预测肌和骨骼疾病的方法

专利名称：预测肌和骨骼疾病的方法
技术领域：
本发明涉及使用成像方法来用于诊断、预测、监控及管理疾病，特别是在疾病影响到肌和骨骼系统的地方。本发明识别用于诊断、预测、监控及管理疾病(包括肌和骨骼疾病)中的新颖的成像标记。
背景技术：
骨质疏松症和骨关节炎是影响肌和骨骼系统最常见的病症，也是导致运动疼痛和残疾的常见病因。骨质疏松症可出现在人类和动物受试者中(例如，马)。骨质疏松症(OP)和骨关节炎(OA)出现在超过五十岁的相当部分人群中。
美国骨质疏松症基金会估计有四千四百万美国人受到骨质疏松症和低骨量的影响。在1997年，用于与骨质疏松症相关的骨折的估计花费为130亿美元。在2002年，这个数字增加到了170亿美元且预计到2040年会增加到210亿-240亿美元。当前，预期超过50岁的女性当中每两个就有一个将遭受与骨质疏松症相关的骨折的困扰。
成像技术是重要的诊断工具，特别适用于诸如OP和OA的与骨骼相关的病症。当前用于诊断骨质疏松症或估计骨折的渐增风险的骨骼无创性评估的可利用技术包括双能x射线吸收测量法(DXA)(Eastell等人，(1998))New Engl J.Med 338736-746)；定量计算机断层摄影术(QCT)(Cann(1988)Radiology 166509-522)；周边双能x射线吸收测量法(pDXA)(Patel等人，(1999)J Clin Densitom 2397-401)；周边定量计算机断层摄影术(pQCT)(Gluer等人，(1997)Semin NuclMed 27229-247)x射线图像吸收测量法(RA)(Gluer等人，(1997)Semin Nucl Med 27229-247)；和定量超声技术(QUS)(Njeh等人“Quantitative UltrasoundAssessment of Osteoporosis and BoneStatus”，1999，Martin-Dunitz，London England；美国专利第6,077,224号，其全文以引用的方式并入本文中)。(亦参阅，WO 9945845；WO 99/08597；和美国专利第6,246,745号)。
脊骨和髋骨的DXA已使其自身确立为测量BMD最为广泛使用的方法。Tothill，P.和D.W.Pye，(1992)BrJ Radiol 65807-813。DXA的基本原理是测量穿过人体传输的两个不同光子能级的x射线。因为衰减系数取决于原子序数和光子能，所以测量两个能级的传输因子就能推断出两个不同类型组织的区域密度(即，每单元投影面积的质量)。在DXA扫描中，所采用的这些组织分别是骨骼矿物质(羟磷灰石)和软组织。然而，已普遍认识到DXA扫描的准确度受限于软组织的可变成分。因为其较高的氢含量，所以肥组织的衰减系数和瘦组织的衰减系数是不同的。根据若干研究结果，穿过骨骼的x射线束路径中的软组织成分与邻近的软组织参考区域相比而产生的差异导致BMD测量过程中的误差。Tothill，P.和D.W.Pye，(1992)BrJ Radiol，65807-813；Svendsen，O.L.等人，(1995)J Bone Min Res 10868-873。另外，DXA系统体积庞大且价格昂贵，价格范围在75,000美元与150,000美元之间。
定量计算机断层摄影(QCT)通常用于测量脊椎受试者中的骨小梁。Cann(1988)Radiology166509-522。当误差的主要来源是骨髓的可变成分时，一般使用单个kV设置(单能QCT)来执行QCT研究。然而，双kV扫描(双能QCT)也可行。此减少了准确度误差但代价为较差的精度和较高的辐射剂量。然而，和DXA一样，QCT非常昂贵且当前所述设备的使用受限于缺少的研究中心。
定量超声技术(QUS)是一种用于测量周边骨骼的技术。Njeh等人，(1997)Osteoporosis Int77-22；Njeh等人Quantitative UltrasoundAssessment of Osteoporosis and Bone Status，1999年，London，EnglandMartin Dunitz。现在有广泛多种可用设备，且大多数装置将踵作为测量部位。穿过骨骼的声像脉冲由于信号被小梁散射和吸收而强烈衰减。衰减随着频率的增加而线性增加，且所述关系的斜度被称为宽频带超声衰减(BUA；单位dB/MHz)。BUA在患有骨质疏松症的病人体内降低，因为病人跟骨中具有较少的小梁来使信号衰减。除了BUA之外，大多数QUS系统还通过用传播时间(单位m/s)来划分声像传感器之间的距离而测量踵中的音速(SOS)。SOS值在患有骨质疏松症的病人体内减小是因为由于矿化骨骼的损失而使骨骼的弹性模数降低。然而，对QUS测量来说还有若干限制。仍未确定可用QUS成功预测较年轻病人患骨折风险。使用QUS测量的另一个困难是其并不能容易地涵盖于WHO定义的骨质疏松症和骨量减少内。另外，还没有开发出任何干预限度。因而，这些测量不可用于制定治疗决策。
对于QUS来说还具有若干技术限制。许多装置使用将病人的踵定位在固定的传感器之间的脚支架。因而，测量部位并不易于和跟骨的不同尺寸和形状相适合，且病人间测量的实际解剖部位也会变化。一般认为具有相对差的精度的QUS测量使大多数装置不能用于监控病人对治疗的反应。Gluer(1997)J Bone Min Res 121280-1288。
放射照相吸收测量法(RA)是一种多年前用于评估手中的骨密度而开发出来的技术，但所述技术近来重新得到关注。Gluer等人，(1997)Semin Nucl Med 27229-247。使用这种技术，在指骨中测量BMD。手的RA的主要缺点在于相对缺乏高度翻转的骨小梁。出于这个原因，手的RA在侦测骨质疏松症方面具有受限的灵敏度且不能很好地用于监控治疗引起的改变。
诸如上文所述的周边x射线吸收测量法大体上比DXA和QCT便宜，系统价格范围在15,000美元与35,000美元之间。然而，流行病学研究已显示使用周边BMD测量来预测脊骨和髋骨骨折的辨识能力比使用脊骨和髋骨BMD测量的辨识能力低。Cummings等人，(1993)Lancet 34172-75；Marshal等人(1996)Br Med J 3121254-1259。这个的主要原因是这些技术所使用的测量部缺乏骨小梁。另外，响应于激素取代疗法的前臂或手BMD中的改变、双磷酸盐和选择性雌激素接受器调节器相对较小，使得所述测量不大适合主要地测量骨小梁而用于监控治疗的响应。Faulkner(1998)J Clin Densitom 1279-285；Hoskings等人。(1998)N Engl J Med 338485-492。尽管已尝试过从牙科x射线获得与骨骼矿物质相关的信息的尝试(参阅，例如Shrout等人(2000)J.Periodonol.71335-340；Verhoeven等人(1998)Clin Oral Implants Res 9(5)333-342)，但这些不能提供准确和可靠的结果。
另外，当前方法和装置一般不能考虑到骨骼结构分析。参阅，例如Ruttimann等人，(1992)Oral Surg Oral Med Oral Pathol 7498-110；Southard&Southard(1992)Oral Surg Oral Med OralPathol 73751-9；White&Rudolph，(1999)Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 88628-35。
本发明揭示用于预测肌和骨骼疾病的新颖的方法和技术，具体来说，本发明揭示基于从图像(例如放射照相图像)和数据而获得的骨骼矿物质密度和/或骨骼结构信息来获得与疾病相关的准确预测的能力的方法和成分。

发明内容
本发明揭示一种用于分析骨骼矿物质密度、骨骼结构及周围组织中的至少一者的方法。所述方法通常包含(a)获得受试者的图像；(b)在图像上定位所关注的区域；(c)从所关注的区域获得数据；及(d)从选自由步骤c所获得的图像数据的定性和定量的组得到数据。
还提供了一种用于预测疾病的系统。任何这些系统可包括以下步骤(a)获得受试者的图像数据；(b)从图像数据获得数据，其中所获得的数据为定性和定量数据中的至少一者；及(c)将步骤b中的定性和定量数据中的至少一者与以下的至少一者比较从受试者组获得的定性和定量数据中的至少一者的数据库；从所述受试者获得的定性和定量数据中的至少一者；和从所述受试者在时间Tn时获得的定性和定量数据中的至少一者。
在某些方面中，本文所描述的是诊断、监控和/或预测受试者中的骨骼或关节疾病(例如骨折风险)的方法，所述方法包含以下步骤确定一个或一个以上微结构参数、所述受试者中的关节的一个或一个以上宏观解剖参数或生物机械参数；及将所述参数中的至少两个参数结合以预测骨骼或关节疾病的风险。微结构、宏观解剖和/或生物机械参数可以例如是一个或一个以上表1、2和/或3中所示的测量值/参数。在某些实施例中，结合一个或一个以上微结构参数和一个或一个以上宏观解剖参数。在其它实施例中，结合一个或一个以上微结构参数和一个或一个以上生物机械参数。在其它实施例中，结合一个或一个以上宏观解剖参数和一个或一个以上生物机械参数。在其它实施例中，结合一个或一个以上宏观解剖参数、一个或一个以上微结构参数和一个或一个以上生物机械参数。
在本文所述的任何方法中，比较可包含一个或一个以上所述参数的单变量、二变量和/或多变量静态分析。在某些实施例中，所述方法可进一步包含将所述参数与从已知疾病参数的参考数据库而得到的数据比较。
在本文所述的任何方法中，由受试者获得的图像来确定所述参数。在某些实施例中，所述图像包含一个或一个以上骨骼区(例如，膝盖骨、股骨、胫骨、腓骨、盆骨、脊骨等)。可自动地或手动地将图像划分为两个或两个以上关注区。另外，在本文所述的任何方法中，图像可为例如x射线图像、CT扫描、MRI等且视情况可包括一个或一个以上校正幻像。
在本文所述的任何方法中，预测包括执行经分析数据的单变量、二变量或多变量静态分析和对骨折风险模型参考静态分析值。骨折风险模型可包含，例如从已知的骨折负荷的参考数据库得到的数据和其对应的宏观解剖参数值、微观解剖参数值和/或临床风险因素。
在另一方面中，本发明包括一种确定候选药剂对患有肌和骨骼疾病的受试者预后的影响的方法，其包含根据本文所述的预测方法预测受试者中肌和骨骼疾病的第一风险；对受试者施用候选药剂；根据本文所述的任何预测方法预测受试者中肌和骨骼疾病的第二风险；及比较第一和第二风险，进而确定候选药剂对患疾病的受试者预后的影响。在这些方法中的任何方法中，可以任何形式对受试者施用候选药剂，例如通过注射(肌肉内、皮下、静脉内)，通过口服(例如，吸收)，局部用药、粘膜用药等。另外，候选药剂可以是小分子、药品、生物药品、农业药品和/或其组合。
在其它方面中，本发明包括提供用于辅助预测肌和骨骼疾病(例如，骨折风险)的套件。所述套件通常包含一个软件程序，其使用从图像获得的信息来预测风险或疾病(例如，骨折)。出于比较目的，所述套件还可包括测量值的数据库。另外，出于比较目的，所述套件可包括测量值的数据库的子库。
在这些方法、系统或套件中的任何方法、系统或套件中，可提供额外步骤。所述额外步骤包括，例如增加图像数据。
用于这些步骤的合适的受试者包括，例如哺乳动物、人类和马。受试者的合适的解剖区包括，例如牙齿、脊骨、髋骨、膝盖及骨核x射线。
可采用多种系统来实施本发明。通常在第一计算机上执行所述方法中的任何方法的步骤中的至少一个步骤。尽管这样，在第一计算机上执行所述方法中的任何方法的步骤中的至少一个步骤且在第二计算机上执行所述方法中的任何方法的步骤中的至少一个步骤可能具有一个配置。在这种情形下，第一计算机通常与第二计算机连接。合适的连接包括，例如对等网络、直接链接、企业内部互联网及因特网。
应注意，所揭示的本发明的步骤中的任何步骤或所有步骤都可以连续地或同时重复一次或一次以上并可伴有或不伴有各种方法中的其它步骤的重复。这包括，例如重复定位所关注区的步骤，或获得图像数据的步骤。
数据还可从2D转换到3D到4D且反之亦可；或从2D到4D。可在处理信息的多个点处进行数据转换。举例而言，可在图案评估和/或分析之前或之后进行数据转换。
在任何所述方法下获得的、提取的或生成的数据可与数据库、数据库的子库或先前从所述受试者获得的、提取的或生成的数据比较。举例而言，可为多种受试者确定已知的骨折负荷，且可通过将一个或一个以上宏观解剖或结构参数(表1、2和/或3)与来自和个体匹配的年龄、性别、种族、身高和体重的骨折负荷的参考数据库的数据相关联而使这个数据库的一些或全部用于预测骨折风险。
本发明提供允许从包括电子图像的图像分析骨矿物质密度、骨和/或软骨结构及形态和/或周围组织的方法，且因此允许评估药剂对骨和/或软骨的影响。应注意，可在期望对骨骼和/或软骨产生影响(诸如治疗效果)的药剂以及期望主要影响身体中的其它组织的药剂(但其对骨骼和/或软骨具有次要的或附带的影响)中出现对骨和/或软骨的影响。所述图像(例如，x射线图像)可以是例如牙齿、髋骨、脊骨或其它射线照片且可取自任何哺乳动物。所述图像可具有电子格式。
本发明包括一种从一图像得到与骨结构和/或骨矿物质密度相关的定量信息的方法，其包含(a)获得一图像，其中所述图像视情况包括用于确定骨密度和/或结构的外部标准；及(b)分析步骤(a)中所获得的图像以得到与骨结构相关的定量信息。所述图像取自所关注的区(ROI)。合适的ROI包括，例如髋骨射线照片或从牙科x射线胶片获得的牙齿x射线，包括下颚、上颚或一个或一个以上牙齿。在某些实施例中，可例如使用硒检测器系统、硅检测器系统或计算机放射照相系统获得数字形式的所述图像。在其它实施例中，为了分析，所述图像可以是来自胶片的数字形式，或其它合适的来源。
包括一种方法，其中可测试一个或一个以上候选药剂对骨的影响。此外，所述影响可以是主要影响或次要影响。举例而言，可在施用候选药剂之前评估从受试者获得的图像以预测在不用药剂的情况下出现疾病的风险。在施用候选药剂之后，可如同本文所述而获得和分析受试者的骨骼的相同部分的电子图像以预测肌和骨骼疾病的风险。可接着比较施用候选药剂之前和施用候选药剂之后出现疾病的风险以确定药剂对疾病诊断是否具有任何影响。骨结构的信息可与多种参数相关，包括下文表1、表2和表3中所示的参数。图像或数据也可与图像或数据的数据库(例如，“已知的”图像或数据)比较。候选药剂可例如是分子、蛋白质、肽、天然物质、化学合成物质或其组合和鸡尾酒。通常，一种药剂包括一个或一个以上药物。另外，可评估药剂影响诸如骨折(例如，骨质疏松性骨折)的骨疾病的能力。
在本文所述的方法中的任何方法中，分析可包含使用一个或一个以上计算机程序(或单元)。另外，所述分析可包含在分析图像之前或同时或之后识别图像中一个或一个以上所关注的区(ROI)，而(例如)用于与骨矿物质密度和/或骨结构相关的信息。骨密度信息可以例如是最高、最低或中等密度的区域。骨结构信息可以例如是一个或一个以上表1、表2和表3中所示的参数。可同时地或连续地执行各种分析。另外，当使用两个或两个以上索引时，每个索引可以相等地或不同地或采用其组合进行加权，其中使用两个以上索引。另外，这些方法中的任何方法还可包括为了骨矿物质密度信息使用本文所述的方法中的任何方法来分析图像。
本文所述的方法中的任何方法可进一步包含对从图像获得数据应用一个或一个以上校正因数。举例而言，可将校正因数编程入计算机单元中。所述计算机单元可以与执行图像分析的计算机单元相同或不同的单元。在某些实施例中，校正因数解决了个体受试者中软组织厚度中的差异。
鉴于本文的揭示，本发明的这些和其它实施例对于所属领域的技术人员来说将易于理解。


图1A和图1B是显示从图像提取数据且接着从所述图像得到定量和/或定性数据的步骤的方块图。
图2A到图2C是显示为了分析而取自进一步说明关注区的可能定位的解剖关注区的图像的图。
图3A到图3J说明可能发生的各种异常情况，其包括，例如软骨缺损、骨髓水肿、软骨下硬化、骨赘及囊肿。
图4A和图4B是显示可重复的步骤的图1A的方法的方块图。
图5A到图5E是说明在评估关注区的图像中的图案的过程中所涉及步骤的方块图。
图6A到图6E是说明为了评估而结合施用候选分子或药物从图像得到定量和定性数据的过程中所包括的步骤的方块图。
图7A到图7D是说明将所得定量和定性信息与数据库或先前所获得的信息比较的过程中所涉及步骤的方块图。
图8A到图8D是说明比较将图像转换为正常和患病组织的图案的过程中所涉及步骤的方块图。
图9是显示在展开恶化图案和使用用于恶化图案的数据库的过程中使用一个或一个以上装置的图。
图10描述实例1中所分析的关注区(ROI)。
图11描述15个尸体的髋骨和股骨的生物机械测试的结果。
图12A到图12B是描述由生物机械测试和负荷产生的尸体股骨中的实例性诱导骨折的x射线图像的再现。
图13是描述DXA股骨颈部骨骼矿物质密度(BMD)与在15个新鲜尸体髋骨样品中所评估的生物机械骨折负荷相互关系的曲线图。
图14A到图14C是描述骨骼结构与机械骨折负荷相互关系的曲线图。图14A描述最大骨髓间隔与骨折负荷的相互关系。图14B描述最大骨髓间隔(对数)与骨折负荷的相互关系。图14C描述小梁面积的百分比与骨折负荷的相互关系。
图15A到图15C是描述宏观解剖特征与生物机械骨折负荷的相互关系的曲线图。图15A描述皮层厚度与骨折负荷的相互关系。图15B描述髋骨轴线长度(HAL)与骨折负荷的相互关系。图15C描述皮层厚度(标准差)与骨折负荷的相互关系。
图16是使用骨骼结构和宏观解剖参数的组合描述多变量分析且显示预测的骨折负荷与实际的骨折负荷的相互关系的曲线图。
具体实施例方式
给出以下描述使所属领域的技术人员能理解并使用本发明。对所述实施例的各种修改对于所属领域的技术人员来说将变得显而易见，且在不脱离由附加权利要求所界定的本发明的精神和范畴的情况下，本文所界定的一般原理可应用于其它实施例和应用。因而，本发明并非欲受限于所显示的实施例，而是符合与本文所揭示的原理和特征相一致的最广泛的范畴。到必要实现完全理解所揭示的本发明的程度，在此申请案中所引用的所有颁予的专利、专利公开案及专利申请案的说明内容和图式都以引用的方式并入本文。
除非另有指示，否则本发明的实施采用当前所属领域的成像和图像处理的常规方法。所述技术在文献中已有详细阐述。参阅，例如WO 02/22014，X-Ray Structure DeterminationA PracticalGuide，第二次出版，编者Stout和Jensen，1989，John Wiley&Sons出版社；Body CTA PracticalApproach，编者Slone，1999，McGraw-Hill出版社；The Essential Physics of Medical Imaging，编者Bushberg，Seibert，Leidholdt Jr&Boone，2002，Lippincott，Williams&Wilkins；X-ray DiagnosisA Physician′s Approach，编者Lam，1998Springer-Verlag出版社；Dental RadiologyUnderstandingthe X-Ray Image，编者Laetitia Brocklebank 1997，Oxford University Press出版社；和DigitalImage Processing，编者Kenneth R.Castleman，1996Prentice Hall出版社；The Image ProcessingHandbook，编者John C.Russ，第三次出版，1998，CRC Press；Active ContoursThe Application ofTechniques from Graphics，Vision，Control Theory and Statistics to Visual Tracking of Shapes inMotion，编者Andrew Blake，Michael Isard，1999Springer Verlag。如所属领域的技术人员将理解的，因为成像领域正在持续发展，所以当前使用的成像方法可随时间实现改进。因而，当前使用的任何成像方法或技术适用于本发明的教示的应用以及可在以后得到改进的技术。不再提供成像方法的其它详细描述以避免使本发明变得晦涩。
如图1A中所示，第一步是(例如)在人体内定位受试者的部分主体用于研究98。用于研究而定位的主体部分是解剖上所关注的区(RAI)。在定位用于研究的主体部分的过程中，确定(例如)在特定位置(例如髋骨、牙齿、脊骨等)截取主体的一个图像或一系列图像。图像包括，例如常规的x射线图像、x射线合成、超声波(包括A扫描、B扫描和C扫描)、计算机断层摄影术(CT扫描)、核磁共振成像(MRI)、光学相干断层摄影术、单光子发射断层摄影术(SPECT)和正电子发射断层摄影术，或所属领域的技术人员所发现的有用于实施本发明的其它成像工具。一旦截取图像，就可将关注区(ROI)定位在图像100内。可使用算法来自动将关注区置于特定图像中。参阅(例如)描述在股骨中自动放置ROI的实例1。图像数据是从图像102提取的。最终，从所述图像数据120中提取定量和/或定性数据。从图像中提取的定量和/或定性数据包括(例如)表1、表2或表3中所示的参数和测量值。
定位部分主体用于研究98的每个步骤，视情况定位关注区100、获得图像数据102及得到数据120在需要时可分别重复一次或一次以上99、101、103、121。
如图1B中所示，视情况可通过应用图像处理技术(诸如噪声过滤或扩散过滤)来提高图像数据，以促进进一步的分析。与图1中所示的过程相似，定位部分主体用于研究98，视情况定位关注区100、获得图像数据102、提高图像数据104及得到数据120在需要时可分别重复一次或一次以上99、101、103、121。
表1使用定量和定性图像分析方法测量的代表性参数





如所属领域的技术人员将了解的，表1中所示的参数和测量是用于说明目的。显而易见，术语微结构参数、微构造、微解剖结构、微结构及小梁构造可交换使用。另外，在不脱离本发明的范畴的情况下，可使用其它参数和测量、比率、导出值或指数来提取与ROI相关的定量和/或定性信息。另外，在不脱离本发明的范畴的情况下，在使用多个ROI或多个导出数据时，所测量的参数可以是相同的参数或不同的参数。另外，需要时可结合或比较来自不同的ROI的数据。
可执行基于如下文所研究的解剖结构而选择的其它测量。
一旦从图像中提取了数据，就可用其评估疾病的严重程度及确定疾病的等级(例如，轻度、中度、重度或一个数值或指数)。信息还可用来监控疾病的进展和/或已采取的任何干预步骤的功效。最终，信息可用于预测疾病的进展或在临床试验中随机化病人组。
图2A说明取自显示为202的RAI的图像200。如图2A中所示，在图像中已识别出单一关注区(ROI)210。ROI 210可占据整个图像200，或几乎整个图像。如图2B中所示，在一个图像中可识别出一个以上ROI。在此实例中，在图像200的一个区中描述第一ROI 220，且在所述图像中描述第二ROI 222。在此实例中，这些ROI都没有重叠或邻接。如所属领域的技术人员将了解的，图像200中所识别的ROI的数目并不限于所描述的两个。现在参看图2C，显示了出于说明目的而显示两个ROI的另一实例。在此实例中，第一ROI 230与第二ROI 232部分重叠。如所属领域的技术人员将了解的，在使用多个ROI处可组织任何或所有的ROI，使得不发生重叠，邻接但不重叠，部分重叠，完全重叠(例如第一ROI完全位于第二经识别的ROI内)，及其组合。此外，每个图像200的ROI的数目范围可以从一个(ROI1)到n个(ROIn)，其中n是待分析的ROI的数目。
骨密度、微构造、微解剖和/或生物机械(例如，使用限定的元件模型得到的)分析可应用于具有预定尺寸和形状和位置的区域内。这个关注区也可被称作“窗口”。可在图像的不同位置处在窗口内重复应用处理过程。举例而言，可产生取样点的范围，且在这些点执行分析。每个参数的分析结果均可存储在矩阵空间中，例如在其位置对应于发生分析的取样点的位置处，进而形成参数的空间分布图(参数图)。取样点随着整个图像上的变化的密度可具有规则的间隔或不规则的间隔。窗口可具有可变的尺寸和形状，来(例如)解决不同的病人尺寸和解剖。
可例如使用取样点的间隔或密度(和参数图的分辨率)来确定窗口之间的重叠量。因而，在需要较高分辨率的区域中设置较高的取样点的密度且在中等的分辨率已足够的区域中设置较低的取样点的密度，以此改进处理效率。窗口的尺寸和形状可确定参数的局部特征。优选设置窗口的尺寸使得其能包围大部分的经测量的结构。一般避免窗口的尺寸过大以确保不会丢失局部特征。
窗口的形状可发生变化以具有相同的经测量的局部结构的定向和/或几何形状，从而最小化结构夹的数量且最大化局部特征。因而，可使用2D和/或3D窗口，及其组合，其取决于图像和所需要数据的性质。
在另一实施例中，骨密度、微构造、宏观解剖和/或生物机械(例如，使用限定的元件模型得到)分析可应用于具有预定尺寸和形状和位置的区域内。所述区域一般经选择以包括大多数或所有的研究中的解剖区域且，优选地，可基于逐像素(例如，在2D或3D图像的情况下)或在横截面或体积图像(例如使用MR和/或CT而获得的3D图像)情况下的逐三维像素来评估参数。或者，可对像素或三维像素簇应用分析，其中簇的尺寸通常经选择以代表空间分辨率与处理速度之间的折衷。每种类型的分析可产生一个参数图。
参数图可基于图像或窗口中的一个或一个以上参数的测量值；然而，也可使用统计方法得到参数图。在一个实施例中，所述统计比较可包括数据与参考人口的比较，例如，使用Z得分或T得分。因而，参数图可包括Z得分或T得分的显示。
还可得到与待测量处相关的其它测量。举例而言，测量可针对于牙齿、脊骨、髋骨、膝盖或骨核。表2中显示合适的特定部位测量的实例。
表2特定部位骨参数的测量


如所属领域的技术人员将了解的，测量和图像处理技术可应用于微构造和宏观解剖结构。表3中显示这些测量的实例表3可应用于微构造和宏观解剖结构上的测量



如上文所述，分析还可包括一个或一个以上其它技术，其包括(例如)Hough变换、平均像素强度分析、像素强度变化分析、软组织分析等。参阅，例如共同拥有的国际申请案WO 02/30283。
校正密度通常是指转换为其实际材料密度或表示为密度已知的参考材料的密度的图像中的特征的密度值的测量。所述参考材料可以是金属、聚合物、塑料、骨骼、软骨等，且可以是成像目标的一部分或在获得图像期间置于成像视野中的校正幻像。
所提取的结构通常是指从图像得到的特征的简化的或放大的表示。一个实例是由消背景和设置阀值而产生的小梁图案的二进制图像。另一个实例是通过应用边缘滤波器和设置阀值而产生的皮层骨的二进制图像。二进制图像可在灰度级图像上叠加以产生所关注结构的灰度级图案。
距离变换通常是指应用于二进制图像上的操作，其中产生代表每个0像素到最接近的1像素的距离的图。可通过欧几里德量值、街道区距离、拉普拉斯距离或棋盘距离来计算距离。
所提取结构的距离变换通常是指应用于所提取结构的二进制图像上的距离变换操作，诸如那些上文所讨论的关于校正密度的操作。
所提取结构的骨骼通常是指1像素宽的图案的二进制图像，其代表所提取结构的中心线。这是通过以数学形态学或其它方法对所提取结构的图像应用骨架法或中间变换操作而产生的。
通常通过对每个骨骼像素执行像素相邻分析而从所提取结构的骨骼得到骨骼段。这个分析将每个骨骼像素分为节点像素或骨骼段像素。一个节点像素在其8个相邻处具有两个以上像素。一个骨骼段是连续8个相连的骨骼段像素的链。由至少一个节点像素分隔两个骨骼段。
如所属领域技术人员普遍已知的分隔段通常被应用到灰度级图像来特征化所关注结构的灰度级连续性。由所述方法所产生的统计学的段尺寸是例如上文表3中所列举的尺寸。然而，如所属领域的技术人员将了解的，在不脱离本发明的范畴的情况下可使用其它方法。
现参看图3A，显示了软骨缺损300的横截面。交叉影线带302对应于具有软骨缺失的区域。图3B是图3A中所示的软骨缺损的俯视图。
图3C说明第一横截面尺寸中的软骨缺损的深度310，且虚线说明原始软骨表面312的投影位置。通过比较这两个值，可计算出软骨缺损深度与软骨缺损宽度的比率。
图3D说明软骨的深度320以及软骨缺损的宽度322。比较这两个值可以确定软骨深度与软骨缺损宽度的比率。
图3E显示软骨缺损的深度310以及软骨的深度320。提供虚线说明原始软骨表面312的投影位置。类似于上文所作出的测量，可计算出各种测量值的比率。
现参看图3F，其显示了股骨330和胫骨332上的骨髓水肿区域。可在T2加权MRI扫描上测量水肿阴影面积。或者，可在一个或一个以上薄片上测量面积。可接着使用多个薄片或3D捕获使这些测量沿着整个关节延伸。从这些测量可确定或得到体积。
图3G显示髋臼340和股骨342中的软骨下硬化面积。可在(例如)T1或T2加权MRI扫描或在CT扫描上测量所述硬化。可在一个或一个以上薄片上测量所述面积。其后，可接着使用多个薄片或3D捕获使所述测量沿着整个关节延伸。从这些值可确定或得到软骨下硬化的体积。出于说明目的，在每个表面上可显示单个硬化。然而，所属领域的技术人员将了解在单个关节表面上可出现一个以上的硬化。
图3H显示股骨350和胫骨352上的骨赘。骨赘显示为交叉影线区域。类似于图3G中所示的硬化，可在(例如)T1或T2加权MRI扫描或在CT扫描上测量骨赘。可在一个或一个以上薄片上测量面积。其后，可接着使用多个薄片或3D捕获使所述测量沿着整个关节延伸。从这些值可确定或得到骨赘的体积。另外，单个骨赘354或骨赘群356可包括在任何测量中，所属领域的技术人员将了解，在不脱离本发明的范畴的情况下，如所示的，群可取自单个关节表面或取自相对的关节表面。
现参看图3I，其显示了软骨下囊肿区域360、362、364。类似于图3G中所示的硬化，可在(例如)T1或T2加权MRI扫描或在CT扫描上测量所述骨赘。可在一个或一个以上薄片上测量面积。其后，可接着使用多个薄片或3D捕获使所述测量沿着整个关节延伸。从这些值可确定或得到囊肿的体积。另外，单个骨赘366或骨赘群366′可包括在任何测量中，所属领域的技术人员将了解，在不脱离本发明的范畴的情况下，如所示的，群可取自单个关节表面或取自相对的关节表面。
图3J说明撕裂的半月板组织区域(交叉影线部分)372、374，如从顶部370和横截面371所见的。再次类似于图3G中所示的硬化，可在(例如)T1或T2加权MRI扫描或在CT扫描上测量撕裂的半月板组织。可在一个或一个以上薄片上测量面积。其后，可接着使用多个薄片或3D捕获使所述测量沿着整个关节延伸。从这些值可得到撕裂的体积。可得到诸如撕裂的半月板组织与正常的半月板组织的表面积或体积比以及撕裂的半月板与相对的关节面的表面积比率。
如图4A所示，可重复122视情况定位ROI 100，从ROI提取图像数据102、及从所提取的图像数据得到定量的和/或定性的图像数据的过程。或者，或另外，可重复124定位ROI 100的过程。所属领域的技术人员将了解，需要时这些步骤可以适当的次序重复一次或一次以上，以获得与ROI相关的足够数量的定量和/或定性数据或独立提取或评估参数。另外，所使用的ROI可与用于第一过程中的ROI或图像中最新识别的ROI相同。另外，需要时可分别重复如图1A所示的101、103、121定位关注区100、获得图像数据102、及得到定量的和/或定性的图像数据的步骤。尽管此处并未描述，如上文相关于图1A所讨论的，在不脱离本发明的情况下，可在定位关注区100之前执行定位用于研究的主体的一部分98的其它步骤。另外，可以重复所述步骤99。
图4B说明图4A中所示的过程，并具有增强图像数据104的其它步骤。另外，需要时增强图像数据104可重复一次或一次以上105。需要时增强图像数据104的过程可重复一次或一次以上126。
现参看图5A，其显示了一个过程，其中视情况定位所关注区100。尽管此处并未描述，但如上文相关于图1A而讨论的，在不脱离本发明的情况下，可在定位所关注区100之前执行定位用于研究的主体的一部分98的其它步骤。另外，所述步骤可以重复99。一旦定位了所关注区100，且从ROI提取了图像数据102，便可将所提取的图像数据转换为2D图案130，3D图案132或4D图案133，其可例如包括速率或时间以有利于数据分析。在转换为2D 130、3D 132或4D图案133之后，评估图案的图像140。另外，需要时，可将图像从2D转换为3D 131，或从3D转换为4D 131′。尽管并未说明而避免使图变得模糊不清，所属领域的技术人员将了解在本发明中所说明的这个过程或任何过程中可出现2D与4D之间的类似转换。
如所属领域的技术人员将了解的，转换步骤是可选的且所述过程可直接从从ROI 102提取图像数据直接到134评估数据图像140。评估图案的数据包括(例如)执行上文表1、表2或表3中所述的测量。
另外，在过程的任何阶段，定位所关注区100、获得图像数据102、及评估图案141的步骤可分别执行一次或复数次101、103、141。如所属领域的技术人员将了解的，可重复所述步骤。举例而言，在评估图案140之后，可获得其它图像数据135，或可定位另一关注区137。在实现所需的数据分析所需要的任何组合中，这些步骤可视需要重复数次。
图5B说明替代图5A中所示过程的过程，其包括在将图像或图像数据转换为2D 130、3D 132或4D 133图案之前增强图像数据104的步骤。需要时可重复105增强图像数据104的过程。图5C说明替代图5B中所示过程的实施例。在这个过程中，增强图像数据104的步骤发生在将图像或图像数据转换为2D 130，3D 132或4D 133图案之后。仍然，在需要时可重复105增强图像数据104的过程。
图5D说明替代图5A中所示过程的过程。在定位用于研究的主体的一部分及成像之后，接着将所述图像转换为2D图案130、3D图案132或4D 133图案。在转换为2D、3D或4D图像之后，所关注区100视情况可位于所述图像内且可接着提取数据102。可接着在所提取的图像数据中评估图案140。如图5A的过程，转换步骤是可选的。此外，需要时，图像可按需要在2D、3D 131与4D 131′之间转换。
类似于图5A，需要时某些或所有过程可重复一次或一次以上。举例而言，需要时定位用于研究的主体的一部分98、定位所关注区100、获得图像数据102、及评估图案140可分别重复一次或一次以上99、101、103、141。仍然，步骤可以重复。举例而言，在评估图案140之后，可获得其它图像数据135，或可定位另一关注区137和/或定位用于研究的主体的另一部分。在实现所需数据分析的所需要的任何组合中，这些步骤可视需要重复数次。
图5E说明替代图5D中所示过程的过程。在这个过程中，可增强图像数据104。增强图像数据的步骤可出现在转换143之前、在定位所关注区145之前、在获得图像数据102之前，或在评估图案149之前。
类似于图5A，需要时某些或任何过程可重复一次或一次以上，包括增强图像数据104的过程，其显示为105。
所述方法还包含获得骨或关节图像，视情况将所述图像转换为二维或三维或四维图案，且使用一个或一个以上表1、表2和/或表3中指定的参数来评估正常、患病或异常组织的程度的量或所关注体积或区域中的恶化程度的量。通过在起始时间T1执行这种方法，可得到用于诊断一个或一个以上病症或用于了解病症的阶段或确定病症的严重程度的信息。这些信息还可用于确定例如具有骨质疏松症或关节炎的病人的预后。通过在起始时间T1和稍后的时间T2执行这种方法，可确定例如在所关注区或体积中的改变，且接着促进适当步骤的评估以采取治疗方法。另外，若受试者已经接受了治疗或若治疗是在时间T1后起始的，那么可监控治疗的功效。通过在随后的时间T2-Tn执行所述方法，可获得其它数据，其可有助于预测疾病的进展以及所采取的任何干预步骤的功效。如所属领域的技术人员将了解的，可在规则的时间间隔或不规则的时间间隔或其组合而采取随后的测量。举例而言，可在T1处执行分析，并在起始紧接的一个月后的T2处进行测量。一个月接一个月测量模式可以执行一年(12个一个月的时间间隔)，且以6个月的时间间隔和接着12个月的时间间隔随后紧接着执行。或者，作为实例，可在一个月执行三个起始测量，随后是紧接单个的六个月，其后在起始紧接12个月之前再次紧接一个或一个以上的月。规则的和不规则的时间间隔的组合是无穷尽的，且不再进一步讨论以使本发明变得含糊不清。
另外，可测量一个或一个以上表1、2和3中所列举的参数。可单独分析测量或可例如使用诸如线性回归建模或关联的统计方法来组合数据。可对实际的和预测的测量值进行比较和关联。亦参阅实例1。
用于评估受试者中的骨骼或关节的病症的方法可为全自动的，使得可在不干预的情况下自动完成一个或一个以上表1、表2或表3中所指定的参数的测量。自动评估接着可包括诊断、进度、预后或监控疾病或监控治疗的步骤。如所属领域的技术人员将了解的，可使用诸如分段和记录的图像处理技术进行全自动的测量。这个过程可包括(例如)种子成长、界定阈值、图集和基于模型的分段方法，通电电线法、活动的和/或可变形的轮廓法、轮廓跟踪、基于纹理的分段方法、刚性的和非刚性的表面或体积记录，例如基于实际的信息或其它类似测量。所属领域的技术人员将易于认识到用于全自动地评估表1、表2和表3中所指定的参数和测量值的其它技术和方法。
或者，用于评估受试者中的骨骼或关节病症的方法可为半自动的，使得可半自动地(即，有干预)执行一个或一个以上诸如表1中所指定的参数的测量。半自动评估接着允许人的干预和(例如)品质控制，及利用所述参数的测量来诊断、进度、预后或监控疾病或监控治疗。可使用诸如分段和记录的图像处理技术进行半自动地测量。这可包括种子成长、界定阈值、图集和基于模型的分段方法，通电电线法、活动的和/或可变形的轮廓法、轮廓跟踪、基于纹理的分段方法、刚性的和非刚性的表面或体积记录，例如基于实际的信息或其它类似测量。所属领域的技术人员将易于认识到用于半自动地评估表1、表2和表3中所指定的参数的其它技术和方法。
现参看图6A，其显示了一个过程，借此如上文有关于图1所示的使用者定位ROI 100、从ROI 102提取图像数据，且接着从所提取的图像数据得到定量和/或定性图像数据120。在得到定量和/或定性的图像数据的步骤之后，对病人施用候选试剂150。候选试剂可以是其效果正待研究的任何试剂。试剂可包括由病人施用或口服的任何物质，例如分子、药品、生物药品、农业药品的或其组合，包括鸡尾酒，一般认为其可影响可在所关注区中所测量的定量和/或定性参数。这些试剂不限于意欲治疗影响肌和骨骼系统的疾病的试剂，而且本发明意欲涵盖任何及所有试剂而不考虑预定的治疗部位。因而适当的试剂是借此可通过成像侦测效果的任何试剂。需要时定位所关注区100、获得图像数据102、从图像数据获得定量和/或定性数据120及施用候选试剂150的步骤可分别重复一次或一次以上101、103、121、151。
图6B显示增强图像数据104的其它步骤，其还可视情况在需要时重复105数次。
如图6C中所示，这些步骤可重复一次或一次以上152以确定候选试剂的效果。如所属领域的技术人员将了解的，重复152的步骤可出现在如图6B中所示的定位所关注区的阶段，或其可出现在如图6D中所示的获得图像数据153或从图像数据获得定量和/或定性的数据154的阶段。
图6E显示增强图像数据104的其他步骤，需要时其可视情况进行重复105。
如前所述的，需要时，某些或所有图6A到图6E中所示的过程可重复一次或一次以上。举例而言，需要时，定位所关注区100、获得图像数据102、增强图像数据104、获得定量和/或定性数据120、评估图案140和施用候选试剂150可分别重复一次或一次以上101、103、105、121、141、151。
在有关于图6而描述的情况下，在施用候选试剂之前得到图像。然而，如所属领域的技术人员将了解的，并不总是可以在施用候选试剂之前得到图像的。在这些情况下，通过评估来自所提取的图像到所提取的图像的参数中的变化而随着时间确定进展。
现参看图7A，其显示了借此首先施用候选试剂150的过程。其后，所关注区定位在所得到图像中100且提取图像数据102。一旦提取了图像数据，就从图像数据提取定性和/或定量数据120。在这种情形下，因为首先施用了候选试剂，所以将得到的定量和/或得到的定性数据与数据库160或数据库的子库作比较，数据库包括具有类似的跟踪参数的受试者的数据。如图7B中所示，在获得图像数据的步骤之后，可增强图像数据104。需要时，可视情况重复此过程105。
或者，如图7C中所示，可将所得定量和/或定性信息与在T1或任何其它时间处得到的图像(如果所述图像有效的话)162作比较。如图7D中所示，增强图像数据的步骤104可跟在获得图像数据102的步骤之后，需要时仍然可重复所述过程105。
如先前所述，需要时，可重复一次或一次以上某些或所有图7A到图7D中所说明的过程。举例而言，需要时，定位所关注区100、获得图像数据102、增强图像数据104、获得定量和/或定性数据120，施用候选试剂150、将定量和/或定性信息与数据库160作比较，将定量和/或定性信息与在前段时间(诸如T1)所得到的图像162作比较，监控治疗170，监控疾病进展172、预测疾病过程174可分别重复一次或一次以上101、103、105、121、151、161、163、171、173、175。需要时，或适当时，如图7B中所示这些步骤中的每个步骤可以一个或一个以上的环进行重复以增强数据收集176、177、178、179、180。
现参看图8A，在从ROI提取图像数据102的步骤之后，可传输所述图像180。可传输到网络中的其它计算机或通过万维网传输到其它网络。在传输所述图像180的步骤之后，将所述图像转换为正常的和患病组织的图案190。正常的组织包括位于经选择用于研究的主体中的未损坏的组织。患病组织包括位于经选择用于研究的主体中的损坏的组织。患病组织也可包括或指的是经选择用于研究的主体中的正常组织的缺乏。举例而言，损坏的或丢失的软骨可认为是患病组织。一旦转换了图像，就进行分析200。图8B说明图8A中所示的过程并具有增强图像数据104的其它步骤。如所属领域的技术人员将了解的，需要时，这个过程可进行重复105。
如图8C中所示，图8A中所说明的传输图像180的步骤是可选的且在本发明的情况下无需实施。如所属领域的技术人员将了解的，可在将所述图像转换为正常的或发病的图案之前分析所述图像。图8D说明图8C中所示的过程并具有增强图像数据104的其它步骤，需要时，其视情况可进行重复105。
如先前所述，需要时，某些或所有图8A到图8D中的过程可重复一次或一次以上。举例而言，需要时，定位所关注区100、获得图像数据102、增强图像数据104、传输图像180、将所述图像转换为正常的或患病的图案190、分析所转换的图像200可分别重复一次或一次以上101、103、105、181、191、201。
图9显示连接的两个装置900、920。无论是第一装置或第二装置都可显影来自所关注区905的图像的恶化图案。类似地，每个装置都可以收集用于产生其它图案或测量值的数据库915。在分析图像、从图像中的关注区显影恶化图案、及产生图案或测量值的数据库或将恶化图案与图案或测量值的数据库作比较的过程中，所述第一和第二装置可互相通信。然而，需要或必要时，可在一个或一个以上装置上执行所有过程。
在这种方法中，以电子方式产生的、或数字化的图像或部分图像可以电子方式从传送装置传送到远离传送装置的接收装置；远距离接收传送图像；使用一个或一个以上表1、表2或表3中所指定的参数将所述传送图像转换为正常或患病或异常组织的图案；及视情况将所述图案传送到分析处。如所属领域的技术人员将了解的，传送装置和接收装置可位于相同的房间或相同的建筑内。所述装置可在对等的网络或因特网上。或者，所述装置可间隔很大的距离，且可通过任何合适的数据传送构件(包括万维网和ftp协议)传送所述信息。
或者，所述方法可包含以电子方式将以电子方式产生的骨或关节的图像或部分图像从传送装置传送到远离传送装置的接收装置；远距离接收传送图像；使用一个或一个以上表1、表2或表3中所指定的参数将传送图像转换为恶化图案或正常或疾病或异常组织的图案；及视情况将所述恶化图案或正常或疾病或异常组织的图案传送到分析处。
因而，本文所述的本发明包括用于肌和骨骼疾病(例如，骨折风险之预后诊断等)之预后诊断的方法和系统。(亦参阅实例1)。图10是一个股骨图像的示意图，其显示经分析以基于一个或一个以上评估表1、2和3中所示的参数来预测骨折风险的各种ROI。
为了作更多准确的预后诊断，在某些实例中需要将从受试者获得的数据与参考数据库作比较。举例而言，当预测骨折风险时，其可适用于编辑各种实例中的实际(已知)的骨折负荷的数据且基于诸如获得样本的受试者的年龄、性别和体重(或其它特征)的临床风险因素而存储结果。这些样本的图像经分析以获得表1、2和3中所示的参数。可使用这些参数的单变量、二变量和/或多变量统计分析形成与骨折负荷相关联的骨折风险模型且将其存储在数据库中。骨折风险模型可包括用于从表1、2和3中所示的参数评估骨折风险的信息。骨折风险模型的一个实例是从具有骨折负荷的这些参数(表1、2、3，年龄、性别、体重等)的多变量线性回归得到的多变量线性模型系数。所属领域的技术人员将了解可使用诸如人工神经网络的其它方法得到骨折风险模型，且可通过诸如人工神经网络的系数的其它形式来表示。可接着从通过参考这个数据库而从骨骼图像获得的测量值来确定病人骨折风险。
所属领域的技术人员已知确定实际的骨折负荷的方法。图11是完整股骨的生物机械测试的示意图。如所示，可在整个测试中采用横截面图像以确定在哪个负荷力下发生骨折。图12B是描述新鲜尸体股骨中的诱导骨折的实例的x射线图像的再现。
本文所描述的分析技术可接着应用到受试者上且使用一个或一个以上本文所述的参数预测骨折风险(或其它疾病)。如图13到16中所示，本文所述的预后诊断方法和已知的预测骨折风险的技术一样准确或比其更准确。图13是描述与骨折负荷相关联的DXA矿物质密度的线性回归分析图。个别的参数与骨折负荷的关联可与DXA作比较(图14和图15)。然而，当结合多个结构参数时，发生骨折处的负荷的预测会更准确。(图16)。因而，本文所述的图像的分析可用于准确预测诸如骨折风险的肌和骨骼疾病。
本发明的另一方面是用于辅助评估受试者的股骨或关节的病症的套件，所述套件包含软件程序，当将其安装在计算机上并执行时，读取使用一个或一个以上以标准图表格式展现的表1、表2或表3中所指定的参数而得到的恶化图案或正常或患病或异常组织的图案，且使计算机读出。所述套件可进一步包括用于校正或诊断受试者的测量值的数据库。可提供一个或一个以上数据库来使使用者能将用于指定受试者的结果与(例如)广泛种类的受试者或具有与研究的受试者相似的特征的受试者的小子集相对的结果作比较。
所提供的系统包括(a)用于以电子方式将骨或关节的恶化图案或正常、患病或异常组织的图案传送到远离传送装置的接收装置的装置；(b)用于远距离接收所述图案的装置；(c)可远距离访问而用于产生人体的骨或关节的其它图案或测量值的数据库，其中所述数据库包括受试者图案或数据的集合，例如人体骨或关节，可组织图案或数据且可参考诸如关节类型、性别、年龄、身高体重、骨尺寸、运动类型和运动距离的特征而进行存取；(d)视情况用于将关联图案传回恶化图案或正常、患病或异常组织的图案的来源的装置。
因而，本文所述的方法和系统利用了测量值(例如来自图像(例如，x射线图像)的骨结构和/或骨矿物质密度的测量值)的数据组的集合。可以电子数据表的形式使记录(例如包括诸如图像(x射线)日期、病人年龄、性别、体重、当前药物治疗、地理位置等的数据属性)公式化。数据库公式可进一步包含通常使用表1、2和3或其组合中所列举的参数计算从一个或一个以上所需的数据点所得到的或计算的数据点。各种所得的数据点可用于提供与随后的数据库处理期间的个体或组相关的信息，且因此通常包括于数据库公式期间。所得的数据点包括(但不限于)以下描述(1)最大值，例如来自相同的或不同的受试者的多个样本中的骨或关节的选定区而确定的骨矿物质密度；(2)最小值，例如来自相同的或不同的受试者的多个样本中的骨或关节的选定区而确定的骨矿物质密度；(3)平均值，例如来自相同的或不同的受试者的多个样本中的骨或关节的选定区而确定的骨矿物质密度；(4)异常高或低的测量值的数目，通过将给定的测量数据点与选定值作比较而确定；等等。其它所得的数据点包括(但不限于)以下描述(1)选定骨结构参数的最大值，由来自相同的或不同的受试者的多个样本中的骨或关节的选定区而确定；(2)选定骨结构参数的最小值，由来自相同的或不同的受试者的多个样本中的骨或关节的选定区而确定；(3)选定骨结构参数的平均值，由来自相同的或不同的受试者的多个样本中的骨或关节的选定区而确定；(4)异常高或低的骨结构测量值的数目，通过将给定的测量数据点与选定值作比较而确定；等等。鉴于本说明书的教示，所属领域的技术人员将了解其它所得的数据点。有效数据和从原始数据得到的数据(或通过分析而得到的数据)的数量提供史无前例的信息量，其与诸如骨质疏松症的与骨相关的疾病的管理非常相关。举例而言，通过不断检查受试者，可评估药物治疗的功效。
分别收集和计算测量值和所得到的数据点，且可与一个或一个以上数据属性产生关联以形成数据库。有效数据和从原始数据得到的数据(或通过分析而得到的数据)的数量提供史无前例的信息量，其与诸如骨质疏松症或关节炎的与肌和骨骼相关的疾病的管理非常相关。举例而言，通过不断检查受试者，可评估药物治疗的功效。
可使用电子图像自动输入数据属性，且包括(例如)按时间排列的信息(例如日期和时间)。其它属性可包括(但不限于)所使用的图像类型、扫描信息、数字化信息等。或者，可通过受试者和/或操作员输入数据属性，例如受试者识别符，即与特定受试者相关联的特征。这些识别府包括(但不限于)以下描述(1)受试者码(例如，数字或字母数字序列)；(2)人口统计信息，诸如种族、性别和年龄；(3)身体特征，诸如体重、身高和主体质量指数(BMI)；(4)受试者病史的选定方面(例如，疾病状态或病症等)；和(5)与疾病相关联的特征，诸如骨病症的类型，如果有的话；受试者所使用的药物治疗类型。在实施本发明的过程中，通常使用特定受试者以及人口统计表等，受试者的特征来识别每个数据点。
鉴于本说明书的教示，所属领域的技术人员将了解其它数据属性。(还是参阅WO 02/30283，其全文以引用的方式并入本文)。
因而，使用本文所述的方法从正常的控制受试者获得数据(例如骨结构信息或骨矿物质密度信息或关节信息)。这些数据库通常称为“参考数据库”且可例如通过将从受试者获得的信息与参考数据库作比较而用于辅助分析任何给定受试者的图像。一般来说，从正常的控制受试者所获得的信息将经平均化或作统计学上的处理以提供“正常的”测量值的范围。鉴于本文的教示，所属领域的技术人员将了解合适的统计学处理和/或评估。将受试者的信息与参考数据库作比较可用于确定受试者的骨信息是否落在参考数据库中所指定的正常范围之外，或是否在统计学上与正常的控制具有显著不同。
可例如使用各种统计分析来处理上文所述的从图像获得的数据来产生有用的信息。可从一段界定的时期后(例如，几天、几个月或几年)用于个体、或用于个体的组而收集的数据，从所得的数据和从数据属性建立或产生数据库。
举例而言，可通过与数据点相关联的属性将数据汇集、分类、选择、筛选、成簇和分段。存在若干数据开采软件，其可用于执行所需的处理。
可直接查询各种数据中的关系和/或通过统计方法分析数据来评估从处理数据库获得的信息。
举例而言，可建立选定数据组的分布曲线，且为此计算平均值、中间值和模式。此外，可计算数据展开特征，例如可变性、四分位数和标准差。
可通过计算关系系数检查任何所关注变量之间的关系的性质。适用于此的方法包括(但不限于)皮尔逊积差相关系数(Pearson Product Moment Correlation)和斯皮尔曼等级系数(SpearmanRank Correlation)。方差分析允许测试样本组之间的差异以确定选定变量是否对测量的参数具有明显效果。
非参变量测试可用作测试经验数据与试验期望值之间的变化是否归因于机率或归因于检查的变量。这些包括卡方测试、拟合优度卡方测试、2×2列联表、信号测试和υ相关系数。其它测试包括用于关节炎、软骨缺失或骨质疏松性骨折的Z得分、T得分或人寿风险。
在标准的数据开采软件中具有许多有用的工具和分析，其可应用于可根据本发明而产生的数据库的分析。所述工具和分析包括(但不限于)，簇分析、因数分析、决策树、神经网络、规则归纳、数据驱动建模、及数据可视化。数据开采技术的一些更为复杂的方法用于发现更多经验的和数据驱动的关系(相对于理论驱动的关系)。
所属领域的技术人员将易于确定统计的重要性。在分析图像的过程中使用参考数据库有助于诊断、治疗和监控诸如骨质疏松症的骨病症。
对于用于数据分析的统计方法的一般讨论，参阅A.Romano在1997年的Applied Statistics forScience and Industry，出版商为Allyn and Bacon。
优选使用一个或一个以上计算机程序或计算机系统来存储和处理数据。这些系统将通常具有数据存储能力(例如，磁盘驱动、磁带存储、光盘等)。此外，所述计算机系统可以连接到网络或可以是单独的系统。如果连接到网络，那么例如通过使用标准的电子邮件软件的医生或医疗设备，使用数据库查询和更新软件的中央数据库(例如，数据点、所得的数据、和从大量受试者获得的数据属性的数据储存库)，所述计算机系统能将数据传送到与计算机系统连接的网络连接的任何装置。或者，使用者可从医生的办公室或医疗设备，使用具有因特网访问的任何计算机系统进行访问以审阅可用于确定治疗的历史数据。
如果所述网络连接的计算机系统包括万维网应用，那么所述应用包括用于产生数据库语言陈述(例如，SQL陈述)的可执行代码。所述可执行代码通常包括嵌入的SQL陈述。所述应用可进一步包括配置文件，其含有对位于数据库(除了响应于使用者请求而访问的不同的外部和内部数据库之外)上的各种软件实体的指针和地址。所述配置文件还将数据库服务器资源的请求指向适当的硬件，如果数据库服务器是分布在两个或两个以上计算机中的话，那么这些是必要的。
如所属领域的技术人员将了解的，可在起始时间点T1使用一个或一个以上表1、表2和表3中所指定的参数来访问诸如骨质疏松症或关节炎的骨疾病的严重程度。病人可在随后的时间点T2处(当重复了使用一个或一个以上与用于T1处的参数相同的参数而进行的随后的测量时)用作其自身控制。
可作多种数据的比较，其可有助于药物发现、功效、剂量和比较。举例而言，可使用一个或一个以上表1、表2和表3中所指定的参数来在药物发现期间识别先导化合物。举例而言，可在动物研究中测试不同的化合物，且可识别与对(例如)骨或软骨具有最高的治疗功效和最低的毒性相关的先导化合物。可在人体受试者中执行类似的研究，例如FDA I、II或III相试验。或者，或另外，可使用一个或一个以上表1、表2和表3中所指定的参数来确定新化合物的最佳剂量。还应了解，可使用一个或一个以上表1、表2和表3中所指定的参数来比较新的药物与一个或一个以上确定的药物或安慰剂。病人可接着在随后的时间点T2处用作其自身控制。
实例实例1宏观解剖和结构参数与骨折负荷的关系使用15个新鲜尸体的股骨，执行以下分析以确定宏观解剖和结构参数与骨折负荷的关系。
标准化髋骨放射线照相使用校正幻像实现x射线放射线照相上的密度和放大校正。髋骨x射线的参考定向是股骨轴的平均定向。
自动放置关注区开发出一种算法且用于基于股骨近端的几何形状和位置而一致且准确地放置7个所关注区。图10，简而言之，所述算法包括侦测股骨界线，评估轴和颈部轴线、且基于轴线和界线截取点建构ROI。这种方法确保所放置的ROI的尺寸和形状与股骨的大小和形状一致，且因而相对于股骨上的解剖特征而保持一致。
股骨近端的自动分段使用双模式条形图分段算法在髋骨图像上执行全局灰度级阈值限定且产生股骨近端的二进制图像。还在髋骨x射线图像上执行边缘侦测分析，包括股骨近端的轮廓的边缘侦测，其包括将边缘侦测分为若干段且特征化每个段的定向。接着每个边缘段参考期望的股骨近端边缘定向图且参考边缘定位的概率图。移除不与期望的定向一致或处于低概率区域的边缘段。对边缘图像应用形态学操作以连接任何不连续处。所述边缘图像形成一个股骨近端的闭合界线。界线内的区域结合与来自全局阈值界定的二进制图像结合以形成股骨近端的最终面罩。
白动分段和测量股骨皮层在所关注区(ROI)内应用边缘侦测。应用形态学操作来连接边缘不连续处。在闭合的边缘内形成若干段。接着测量每个段的面积和主轴长度。所述区域还可叠加在原始灰度级图像上且测量每个区域内的平均灰度级。所述皮层经识别为与具有最大面积、最大主轴长度和与股骨近端面罩内的所有闭合段的平均灰度级相关的平均灰度级的股骨近端面罩的界线相连的那些段。
经识别为皮层的所述段接着被骨架化。核实皮层的定向以与股骨近端边缘的定向图一致。将欧几里德距离变换应用到段的二进制图像。采样沿着骨骼的距离变换值的值且确定其平均值、标准差、最小值、最大值和绝对值。
用于特征化小梁结构的分隔段通过确定髋骨图像上的灰度级小梁结构的分隔段特征化骨髓间隔，基本上如Russ的“TheImage Processing Handbook”，第三版，第494页到第501页中所述的。这些分析考虑到骨髓间隔与邻近的小梁结构之间的灰度级对比。测量使用分隔段而产生的骨髓间隔的段的面积、离心率、定向及所述段内的x射线图像上的平均灰度级。确定每个段的平均值、标准差、最小值、最大值和绝对值。另外，评估若干ROI(图10)的各种结构和/或宏观解剖参数。
测量股骨颈部BMD在股骨的股骨颈部区域中执行股骨矿物质密度的DXA分析。
完整股骨的生物机械测试。如下测试每个尸体股骨样本的骨折负荷(n＝15)。首先，以15度的倾斜角放置股骨，且在Instron 1331仪器(Istron公司)向外旋转8度，且在模拟单腿姿态的股骨头处产生一个负荷向量，基本上如Cheal等人的(1992)J.Orthop.Res.10(3)405-422中所述。然后，应用模拟被动膝盖韧带约束的弓形腿/外翻足和扭力抵制运动。接着，使用六度自由度的负荷单元测量失效处的力和移动。随后，以100mm/s的速度对每个样本的股骨头施加轴向压力负荷直到骨折为止。(图12)。连续测量骨折负荷及所得的平衡力和股骨远端处的移动。图11显示生物机械测试的各种结果。
图13到图15中分别显示且确定(1)DXA股骨其次的BMD与骨折负荷之间的关系；(2)骨骼结构与骨折负荷之间的关系；和(3)宏观解剖分析与骨折负荷之间的关系。
还执行多变量线性回归，结合若干结构和宏观解剖参数，包括负荷最大骨髓间隔(r＝0.6线性化的)；RO13的皮层厚度的标准差(r＝0.57)；RO15的最大皮层厚度(r＝0.56)；和RO13的平均的无节点端的长度(r＝0.50)。图16中显示了结果且使用本文所述的分析证明，预测骨折负荷与实际的骨折负荷之间具有良好的关系(r＝0.81，p＜0.001)。所述平均的骨折负荷是5.4千牛顿，且标准差是2.3千牛顿。多变量线性回归的这些统计和系数被存储为骨折负荷参考数据库的数据。
实例22D与3D测量的关系为证明使用2DX射线技术来定量评估小梁结构的方法与使用3DμCT的方法(其用作所述测量的黄金标准)具有一样的效果，执行以下实验。从尸体股骨近端采集骨核(n＝48)。获得标本放射线照相且在所述放射线照相上测量2D结构参数。接着使核经受3DμCT和生物机械测试。分析μCT图像以获得3D微结构测量值。也如本文所述来分析这些核的数字化的2D x射线图像以获得比较性的微结构测量值。
结果显示多个2D参数与3DμCT测量值之间具有良好的关系，包括(例如)2D小梁周长/小梁面积(Tb.P/Tb.A)与3D骨表面积/骨体积(r＝0.92，p＜0.001)之间的关系，和2D小梁分离(Tb.Sp)与3D小梁分离(r＝0.88，p＜0.001)之间的关系。当对数和指数变换用于回归中时，2D Tb.P/Tb.A与2D Tb.Sp也与用于使核骨折的机械负荷的预测参数具有良好的函数关系，且分别r＝-0.84(p＜0.001)和r＝-0.83(p＜0.001)。
这些结果证明来自数字化放射线照相的骨小梁的2D微结构测量与从μ-CT图像3D捕获测量高度关联。因此，可从2D图像准确确定来自数字化放射线照相图像的骨小梁微结构的机械特征。
实例3.使用骨折负荷参考数据库来预测骨折风险使用标准的临床程序和设备暴光尸体骨盆的髋骨x射线图像。显影并数字化放射线照相胶片。接着分析所述图像以获得微结构和宏观解剖参数。使用局部最大间隔、RO13的皮层厚度的标准差、RO15的最大皮层厚度和RO13的平均的无节点端的长度来预测使用存储在骨折负荷参考数据库中的多变量线性回归的系数而需使尸体髋骨骨折的负荷。预测的骨折负荷是7.5千牛顿。这个骨折负荷比骨折负荷参考数据库的平均值高0.98个标准差。(或z得分＝0.98)。这个结果可证明，与参考数据库的人相比，所述受试者具有维持髋骨骨折的相对低的风险。
出于说明和描述目的提供本发明的实施例的以上描述。这并非意味描述详尽或将本发明限制在所揭示的精确形式中。许多修改和变化对于所属领域的技术人员来说将变得显而易见。选择和描述所述实施例以最佳阐释本发明的原理和其实际应用，借此使所属领域的其它技术人员能理解本发明和各种实施例和适合于所涵盖的特定使用的各种修改。期望由以下权利要求和其均等物来界定本发明的范畴。
权利要求
1.一种预测一受试者中的骨或关节疾病的方法，所述方法包含以下步骤确定所述受试者中的一个关节的一个或一个以上微结构参数、一个或一个以上宏观解剖参数或生物机械参数；和结合所述参数中的至少两个参数以预测骨或关节疾病的风险。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述结合包含结合一个或一个以上微结构参数与一个或一个以上宏观解剖参数。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述结合包含结合一个或一个以上微结构参数与一个或一个以上生物机械参数。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述结合包含结合一个或一个以上宏观解剖参数与一个或一个以上生物机械参数。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述结合包含结合一个或一个以上宏观解剖参数、一个或一个以上微结构参数及一个或一个以上生物机械参数。
6.根据权利要求1到5所述的方法，其中所述骨或关节疾病是有骨折风险的。
7.根据权利要求1到5所述的方法，其中所述参数是由所述受试者获得的一个图像中的一个或一个以上所关注区而获得的。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述图像包含一个校正幻像。
9.根据权利要求1到5所述的方法，其中所述参数是选自由一个或一个以上表1、表2及表3中所列的参数组成的群组。
10.根据权利要求1到5所述的方法，其中所述结合包含单变量、二变量或多变量统计学分析。
11.根据权利要求1到5所述的方法，其进一步包含将所述参数与从已知疾病参数的参考数据库中得到的数据作比较。
12.根据权利要求1到5所述的方法，其中所述骨是在一个选自由腿、膝盖、臀、脊柱和手臂组成的群组的区域中的。
13.根据权利要求7所述的方法，其中所述图像是选自由x射线图像、CT图像、超声图像和MRI组成的群组。
14.根据权利要求1到5所述的方法，其进一步包含对所述受试者施用化合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述步骤在两个或两个以上的时间点处进行重复且进一步地，其中一个时间点在使用所述化合物之前。
16.一种确定候选试剂对患有肌和骨骼疾病的受试者预后的效果的方法，其包含根据权利要求1到5所述的方法而预测受试者中的肌和骨骼疾病的第一风险；对所述受试者施用候选试剂；根据权利要求1到5所述的方法而预测所述受试者中的所述肌和骨骼疾病的第二风险；及比较所述第一与第二风险，借此确定所述候选试剂对患有所述疾病的受试者预后的效果。
17.根据权利要求16所述的方法，其中将所述候选试剂施用于所述受试者。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述施用包含口服或注射。
19.根据权利要求16所述的方法，其中所述候选试剂是选自由分子、药品、生物药品、农业药品及其组合组成的群组。
全文摘要
本发明涉及预测受试者的骨或关节疾病的方法。本发明也涉及确定候选药剂对任何受试者患上骨或关节疾病的风险的影响。
文档编号A61B5/00GK1735373SQ200480001891
公开日2006年2月15日 申请日期2004年1月7日 优先权日2003年1月7日
发明者塞卫·刘, 菲利普·兰, 丹尼尔·斯泰尼斯 申请人:成像治疗仪股份有限公司