稠合的呋喃化合物的制作方法

专利名称：稠合的呋喃化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种可用作药剂，特别是作为活化的血液凝固因子X抑制剂的稠合的呋喃化合物，或者其药学上可接受的盐。
背景技术：
近年来，随后生活习惯的西方化和人口老龄化，血栓栓塞类疾病，例如心肌梗死、脑梗死和外周动脉血栓形成，逐年增加，其治疗的社会重要性越来越高。
血栓栓塞类疾病的治疗中，抗凝血药治疗以及溶解纤维蛋白治疗和抗血小板治疗是治疗和预防血栓形成的药物疗法的一部分。(Sogorinsho412141-2145，1989)。特别是安全持续地长期给药，以及抗凝血药活性的可靠和适当表达是预防血栓形成所必需的。香豆素衍生物，特别是新双香豆素钾，作为唯一的可口服的抗凝血药，在全世界经常使用。但是，由于其作用机理而产生的特性，其药效需要很长时间才能表现出来，尽管表现药效的浓度范围相对较窄，其在血液中的半衰期非常长，而且有效剂量还表现出明显的个体差异。因此，其抗凝血活性很难控制(Journalof Clinical Pharmacology，1992，第32卷，196-209页；NEW ENGLANDJOURNAL OF MEDICINE，1991，第324卷，26期，1865-1875页)。另外，还可能有药物不良反应，例如有出血、恶心、呕吐、腹泻、脱毛等危险，因此，其临床应用是非常困难的，需要开发出有用的且容易处理的抗凝血药。
此外，血液凝固能力的增强是不稳定绞痛、脑梗死、脑栓塞、心肌梗死、肺梗塞、肺栓塞、伯格疾病、深静脉血栓形成、弥漫性血管内凝血、人造心瓣膜移植后血栓形成、血液循环重建后再闭塞和体外循环过程中的血栓形成等的一个显著的病因因素。因此，希望有具有良好剂量反应、低出血风险的、几乎没有副作用的，而且通过口服能够发挥足够作用的卓越抗凝血药(Thrombosis Research，1992，第68卷，507-512页)。
凝血酶不仅参与了血液凝固连锁反应最后阶段的纤维蛋白原向纤维蛋白的转化，而且深入参与了血小板的激活和凝聚(Matsuo，O.，“t-PA andPro-UK”，Gakusaikikaku，1986，5-40页)，其抑制剂作为新药开发的标靶长期以来一直是抗凝血药研究的中心。但是，口服凝血酶抑制剂的生物利用度低，而且还有安全性方面的缺点，例如其一个副作用是有出血倾向(Biomedica Biochimica Acta，1985，第44卷，1201-1210页)，迄今为止，市场上还没有可以口服的凝血酶抑制剂。
活化的血液凝固因子X是外来的和内在的凝固连锁反应共同途径中的一种关键酶。Xa因子在凝固连锁反应中位于凝血酶的上游。因此，抑制Xa因子与抑制凝血酶相比，在凝固系统的抑制中可能更有效和专一(Thrombosis Research，1980，第19卷，339-349页)。
因此，长期以来一直期望对抑制血液凝固因子Xa并显示出杰出的酶选择性和高生物利用度的物质的抗凝血活性进行控制，并且通过口服可以表现出比已有抗凝血药更优良的治疗效果。因此，热切需要开发出可以口服的活化血液凝固因子X的新型抑制剂(FXa抑制剂)。
对活化血液凝固因子X有抑制作用的已知化合物实例包括可用于预防或治疗血栓形成的硫代苯甲酰胺化合物(WO99/42439)。
如下的苯并呋喃化合物是已知的(Indian Journal of HeterocyclicChemistry，1994，第3卷，3247-3252页)，但是该文献没有提及这些化合物对活化的血液凝固因子X的抑制作用。
下式的稠合双环酰胺化合物
具有抑制活化淋巴细胞生长的活性，可用作预防或者治疗自身免疫性疾病的药物，这些化合物是已知的(WO02/12189)。但是WO02/12189也没有提及这些化合物对活化的血液凝固因子X的抑制作用。文中公开了含有吡啶和呋喃的稠环，连在该环上的酰胺和氨基甲酰基被双取代；但是，所有这些化合物中苯环都连在氨基甲酰基的氮原子上，并且同时被X和Y所取代。

发明内容
本发明提供了对活化的血液凝固因子X具有极好的抑制作用的新型稠合呋喃化合物，或者其药学上可接受的盐。
本发明的发明人经过广泛研究，发现如下通式的稠合呋喃化合物对活化的血液凝固因子X具有极好的抑制作用，从而完成了本发明。
即，本发明如下1、一种通式(I)的稠合呋喃化合物 其中，环 是 或者
环X是 或者 Y是任选取代的氨基；任选取代的环烷基；任选取代的芳基；任选取代的饱和杂环基；或者任选取代的不饱和杂环基；A是单键；任选被氧代基取代的亚烷基；烯撑基(alkenylene)；亚烯基(alkenylidene)；或者氧原子；R1A、R1B是相同或者不同的基团，各自为氢；卤素；烷基；卤代烷基；烷氧基；氰基；硝基；或者任选取代的氨基；R1C是氢，烷基或者卤素；R2A、R2B是相同或者不同的基团，各自为氢；卤素；任选取代的烷基；任选取代的烷氧基；任选取代的氨基；硝基；氰基；羟基；羧基；任选取代的烷氧羰基；任选取代的氨基甲酰基；被任选取代的饱和杂环基取代的羰基；任选取代的饱和杂环基；芳基；或者任选取代的不饱和杂环基；R3是氢或者烷基；且R4是氢或者烷基，或者其药学上可接受的盐。
2、根据1的稠合呋喃化合物，其中环
是 或者 其中的符号和上面1中定义的相同，或者其药学上可接受的盐。
3、根据1或者2的稠合呋喃化合物，其中环 是 或者 其中的符号和上面1中定义的相同，或者其药学上可接受的盐。
4、根据1-3任何一项的稠合呋喃化合物，其中Y是任选取代的环烷基或者任选取代的饱和杂环基，或者其药学上可接受的盐。
5、根据上述1-4任何一项的稠合呋喃化合物，其中对Y的“任选取代的环烷基”定义中的取代基是选自任选取代的烷基；任选取代的氨基甲酰基；被任选取代的饱和杂环基取代的羰基；任选取代的氨基；和任选取代的饱和杂环基的一种基团，或者其药学上可接受的盐。
6、根据上述1-5任何一项的稠合呋喃化合物，其中对Y的“任选取代的环烷基”定义中的取代基是选自如下基团的一种基团(1)被选自任选取代的酰基、烷氧羰基和任选取代的烷基的基团所任选取代的氨基；(2)被选自任选取代的酰基和任选取代的烷基的基团所任选取代的氨基烷基；(3)被任选取代的烷基所任选取代的氨基甲酰基；(4)被饱和杂环基取代的羰基；和(5)任选取代的饱和杂环基，或者其药学上可接受的盐。
7、根据上述5或者6的稠合呋喃化合物，其中饱和杂环基是4元-7元饱和杂环基，该杂环基包含选自氮原子、氧原子和硫原子的1-4个杂原子，或者其药学上可接受的盐。
8、根据上述5-7任何一项的稠合呋喃化合物，其中饱和杂环基是选自咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、(2-或3-)吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代、高哌嗪基、高哌啶基、高哌啶子基和吡咯烷基的一种基团，或者其药学上可接受的盐。
9、根据上述1-6任何一项的稠合呋喃化合物，其中对Y的“任选取代的环烷基”定义中的取代基为(1)任选被选自酰基、烷氧羰基、烷基、氨基烷基、烷基取代的氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基和酰氨基烷基的一种基团取代的氨基；(2)被氨基取代的烷基，其中氨基任选被烷基取代；(3)任选被烷基或者氨基烷基一取代或者二取代的氨基甲酰基，其中氨基烷基可以被烷基取代；(4)选自吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、吗啉代羰基、高哌啶基羰基和高哌嗪基羰基的一种基团；或者(5)选自任选被氧代基取代的吡咯烷基、任选被氧代基取代的哌啶基、任选被氧代基取代的哌嗪基、任选被氧代基取代的吗啉代基、任选被氧代基取代的高哌啶基和任选被氧代基取代的高哌嗪基的饱和杂环基，或者其药学上可接受的盐。
10、根据上述1-6任何一项的稠合呋喃化合物，其中对Y的“任选取代的环烷基”定义中的取代基是任选被氧代基取代的吡咯烷基；任选被氧代基取代的吗啉代基；二烷基氨基甲酰基；吡咯烷基羰基；被烷基和酰氨基烷基双取代的氨基；或者二烷基氨基，
或者其药学上可接受的盐。
11、根据上述1-3任何一项的稠合呋喃化合物，其中Y是被任选取代的氨基甲酰基取代的芳基或者不饱和的杂环基，或者其药学上可接受的盐。
12、根据上述1-11任何一项的稠合呋喃化合物，其中A是单键或者亚甲基，或者其药学上可接受的盐。
13、根据上述1-4任何一项的稠合呋喃化合物，其中A是单键或者亚甲基，Y是任选被烷基取代的不饱和杂环基或者饱和杂环基，或者其药学上可接受的盐。
14、根据上述1-3任何一项的稠合呋喃化合物，其中A是1，4-亚丁基，Y是任选取代的饱和杂环基，或者其药学上可接受的盐。
15、根据上述1-14任何一项的稠合呋喃化合物，其中R1A、R1B是相同或者不同的基团，各自为氢，卤素或者烷基，或者其药学上可接受的盐。
16、根据上述1-15任何一项的稠合呋喃化合物，其中R2A、R2B是相同或者不同的基团，各自为氢；卤素；任选取代的烷基；任选取代的烷氧基；任选取代的氨基；氰基；羧基；烷氧羰基；任选取代的氨基甲酰基；被饱和杂环基取代的羰基；或者饱和杂环基，或者其药学上可接受的盐。
17、根据上述16的稠合呋喃化合物，其中饱和杂环基是4元-7元饱和杂环基，该杂环基包含选自氮原子、氧原子和硫原子的1-4个杂原子，或者其药学上可接受的盐。
18、根据上述1-17任何一项的稠合呋喃化合物，其中R2A、R2B是相同或者不同的基团，各自为氢、氟、氯、溴、甲基、羟甲基、甲氧基、氨基、甲基磺酰氨基、乙酰氨基、叔丁氧羰基氨基、二甲基氨基、氰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧乙氧基、二甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-(2-甲氧乙基)氨基甲酰基、吡咯烷基、吡咯烷基羰基、吗啉代羰基或者吗啉代，或者其药学上可接受的盐。
19、根据上述1-18任何一项的稠合呋喃化合物，其中R3是氢，或者其药学上可接受的盐。
20、根据上述1-19任何一项的稠合呋喃化合物，其中R4是氢，或者其药学上可接受的盐。
21、根据上述1-20任何一项的稠合呋喃化合物，其中环X是 或者 其中的符号和上面1中定义的相同，或者其药学上可接受的盐。
22、根据上述21的稠合呋喃化合物，其中环X是 或者 其中的符号和上面1中定义的相同，或者其药学上可接受的盐。
23、根据上述1-22任何一项的稠合呋喃化合物，该化合物选自如下化合物(1)5-氨基-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(2)6-氨基-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(3)N-(4-氯苯基)-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(4)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-[(甲磺酰基)氨基]-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
(5)2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-5-羧酸，(6)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基-环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺，(7)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(8)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(9)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基-环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(10)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(11)N-(4-氯苯基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(12)5-氨基-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(13)5-(乙酰氨基)-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(14)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-氟-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(15)5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(16)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(17)N2-(5-氯吡啶-2-基)-N5，N5-二甲基-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2，5-二甲酰胺，(18)5-(乙酰氨基)-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(19)(2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸叔丁酯，
(20)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-[(甲磺酰基)氨基]-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(21)N-(4-氯苯基)-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(22)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-{[(1-吡啶-4-基哌啶-4-基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(23)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(24)[2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基]氨基甲酸叔丁酯，(25)6-氨基-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(26)6-氨基-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(27)2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-5-羧酸，(28)N2-(5-氯吡啶-2-基)-N5，N5-二甲基-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2，5-二甲酰胺，(29)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-(吗啉-4-基羰基)-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(30)(2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基)-氨基甲酸叔丁酯，(31)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(32)2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-5-羧酸甲酯，(33)5-溴-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(34)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-[(甲磺酰基)氨基]-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
(35)N-(4-氯苯基)-3-({[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(36)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-氰基-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(37)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-氟-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(38)N2-(5-氯吡啶-2-基)-N5-(2-甲氧乙基)-N5-甲基-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2，5-二甲酰胺，(39)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(二甲基氨基)-环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(40)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(41)[2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基]氨基甲酸叔丁酯，(42)5-溴-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(43)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-(吗啉-4-基羰基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(44)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(二甲基氨基)-环己基]羰基}氨基)-5-甲氧基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(45)5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基)羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(46)2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-5-羧酸，(47)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-氰基-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(48)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-氰基-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(49)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
(50)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(51)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(52)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(53)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(二甲基氨基)-环己基]羰基}氨基)-5-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(54)5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(二甲基氨基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(55)N2-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(二甲基氨基)-环己基]羰基}氨基)-N5，N5-二甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2，5-二甲酰胺，(56)2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-5-羧酸甲酯，(57)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(58)5-氨基-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(59)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(60)2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-{[5-(3-氧代吗啉-4-基)戊酰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-5-羧酸，(61)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(二甲基氨基)-环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(62)6-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(63)5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(64)N2-(5-氯吡啶-2-基)-N5，N5-二甲基-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2，5-二甲酰胺，
(65)6-(乙酰氨基)-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(66)[2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基]氨基甲酸叔丁酯，(67)6-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(68)N-(4-甲基苯基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)-环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(69)2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-6-羧酸，(70)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-{[5-(3-氧代吗啉-4-基)戊酰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(71)5-(乙酰氨基)-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(72)N-(4-氯苯基)-3-{[(反式-4-吗啉-4-基环己基)-羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(73)5-溴-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(二甲基氨基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(74)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(二甲基氨基)-环己基]羰基}氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，(75)3-[({反式-4-[[3-(乙酰氨基)丙基](甲基)氨基]-环己基}羰基)氨基]-N-(5-氯吡啶-2-基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(76)反式-N’-(2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)-N，N-二甲基环己烷-1，4-二甲酰胺，(77)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(吡咯烷-1-基羰基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(78)2-{((5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-[({反式-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}羰基)氨基]呋喃并[3，2-b]-吡啶-5-羧酸，(79)2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-({[反式-4-(吡咯烷-1-基羰基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]-吡啶-5-羧酸甲酯，
(80)2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-[({反式4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}羰基)氨基]呋喃并[3，2-b]吡啶-5-羧酸甲酯，(81)2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-({[反式-4-(吡咯烷-1-基羰基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-5-羧酸，(82)N2-(5-氯吡啶-2-基)-3-[({反式-4-[(二甲基氨基)-羰基]环己基}羰基)氨基]-N5-(2-甲氧乙基)-N5-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2，5-二甲酰胺，(83)N2-(5-氯吡啶-2-基)-N5-(2-甲氧乙基)-N5-甲基-3-({[反式-4-(吡咯烷-1-基羰基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2，5-二甲酰胺，(84)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-吡咯烷-1-基-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(85)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-吗啉-4-基-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(86)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)-5-吡咯烷-1-基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(87)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-(二甲基氨基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(88)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-吗啉-4-基-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(89)N-(5-氯吡啶-2-基)-4-(2-甲氧乙氧基)-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺，(90)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-(2-甲氧乙氧基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(91)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(92)N-(5-氯吡啶-2-基)-4-(2-甲氧乙氧基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺，(93)N-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺，(94)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(二甲基氨基)-环己基]羰基}氨基)-5-吡咯烷-1-基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
(95)N2-(5-氯吡啶-2-基)-N5-(2-甲氧乙基)-N5-甲基-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2，5-二甲酰胺，(96)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺，(97)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-(二甲基氨基)-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(98)N-1H-吲哚-6-基-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(99)N-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺，(100)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)-5-吡咯烷-1-基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(101)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-异丙氧基-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(102)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-异丙氧基-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(103)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(二甲基氨基)环己基]羰基}氨基)-5-(2-甲氧乙氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(104)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-吗啉-4-基-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(105)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-(二甲基氨基)-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(106)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(二甲基氨基)-环己基]羰基}氨基)-5-吗啉-4-基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(107)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-(2-甲氧乙氧基)-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(108)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-(二甲基氨基)-3-({[反式-4-(二甲基氨基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(109)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(二甲基氨基)-环己基]羰基}氨基)-5-异丙氧基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，
(110)N-1H-吲哚-6-基-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(111)N-(5-氯吡啶-2-基)-4-氰基-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺，(112)N-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺，(113)N-(5-氯吡啶-2-基)-4-氰基-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺，(114)N-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺，(115)4-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺，和(116)N-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺，或者其药学上可接受的盐。
24、通式(II)的化合物 其中符号和上面1中定义的相同，或者其盐。
25、通式(VI)的化合物 其中符号和上面1中定义的相同，或者其盐。
26、通式(IV)的化合物
其中R是氢，C1-4烷基或者羧基保护基，其他符号和上面1中定义的相同，或者其盐。
27、通式(IX)的化合物 其中R是氢，C1-4烷基或者羧基保护基，其他符号和上面1中定义的相同，或者其盐。
本发明还包含如下发明。
28、一种包含通式(I)化合物或者其药学上可接受的盐的药剂。
29、一种活化血液凝固因子X的抑制剂，该抑制剂包含通式(I)化合物或者其药学上可接受的盐作为活性成分。
30、根据上述29的活化血液凝固因子X的抑制剂，该抑制剂是用于预防或者治疗由血栓和/或栓子引起的障碍的一种药剂。
31、根据上述30的活化血液凝固因子X的抑制剂，其中由血栓和/或栓子引起的障碍选自稳定心绞痛、不稳定心绞痛、脑血栓形成、脑梗死、脑栓塞、短暂性缺血发作(TIA)、缺血性脑血管疾病，例如蛛网膜下出血后的脑血管痉挛、由冠状动脉血栓形成造成的缺血性心脏病、充血性慢性心力衰竭、心肌梗死、急性心肌梗死、肺梗塞、肺栓塞、肺血管疾病、经济类综合症、肾脏疾病(糖尿病性肾脏疾病、慢性肾小球肾炎、IgA肾病等)、动脉粥样硬化伴生的血栓形成(thrombogenesis withatherosclerosis)、外周动脉闭塞、外周静脉闭塞、伯格疾病、深静脉血栓形成、弥漫性血管内凝血(DIC)、合成人造血管移植或者人造心瓣膜或者关节替换后的血栓形成、间歇性跛行、血液循环重建后的血栓形成和再闭塞，例如经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)或者经皮冠状动脉腔内再通术(PTCR)后的血栓形成和再闭塞、全身性炎症反应综合症(SIRS)、多器官功能障碍综合症(MODS)、体外循环中的血栓形成、抽血(blooddrawing)情况下血液凝固、糖尿病性循环障碍、移植排斥、器官保护和移植情况下的功能改善。
32、一种药物组合物，该组合物包含通式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
下面将描述本说明书和权利要求中使用的各个符号所代表的取代基。
(1)在对Y的“任选取代的氨基”定义中的取代基实例包括任选取代的烷基、任选取代的饱和杂环基、酰基等。其中，烷基、任选被烷基取代的哌啶基或者酰基是优选的。
本文中，术语“烷基”含义为，例如，含1-6个碳原子的直链或支链烷基，具体地为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。其中，C1-4烷基是优选的。
“任选被烷基取代的哌啶基”的实例包括任选被含1-6个碳原子的、优选含1-4个碳原子的直链或支链烷基取代的哌啶基，具体为哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基等。
“酰基”的实例包括烷酰基、烷基硫代羰基和烷基磺酰基。术语“烷酰基”是指，例如，含1-6个碳原子的直链或支链烷酰基，具体为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等。术语“烷基硫代羰基”是指，例如，含2-6个碳原子的直链或支链烷基硫代羰基，具体为硫代乙酰基、硫代丙酰基等。术语“烷基磺酰基”是指，例如，含1-6个碳原子的直链或支链烷基磺酰基，具体为甲磺酰基、乙磺酰基等。
(2)Y的“任选取代的环烷基”实例包括可以含取代基的环烷基，取代基例如(a)任选取代的烷基，(b)任选取代的氨基甲酰基，(c)被任选取代的饱和杂环基取代的羰基，(d)任选取代的氨基，(e)任选取代的饱和杂环基等。“环烷基”的实例包括C3-7环烷基，具体为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，而环己基是优选的。
(a)本文中，术语“任选取代的烷基”是指任选被氨基取代的烷基，所述的氨基可以有一个或者两个选自酰基和烷基的取代基。术语“烷基”是指，例如，含1-6个碳原子的直链或支链烷基，具体为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
作为取代基的“酰基”实例包括烷酰基、烷基硫代羰基和烷基磺酰基。术语“烷酰基”是指，例如，含1-6个碳原子的直链或支链烷酰基，具体为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等。术语“烷基硫代羰基”是指，例如，含2-6个碳原子的直链或支链烷基硫代羰基，具体为硫代乙酰基、硫代丙酰基等。术语“烷基磺酰基”是指，例如，含1-6个碳原子的直链或支链烷基磺酰基，具体为甲磺酰基、乙磺酰基等。
作为取代基的“烷基”包括含1-6个碳原子的直链或支链烷基，具体为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
在“任选取代的烷基”中，优选被选自任选取代的酰基和任选取代的烷基所任选取代的氨基烷基，更优选被烷基取代的氨基烷基。
“任选取代的烷基”的具体实例包括氨甲基、甲基氨甲基、二甲基氨甲基、乙基氨甲基、二乙基氨甲基、二乙基氨乙基、乙酰基氨甲基、丙酰基氨甲基、N-乙酰基-N-甲基氨甲基等。
(b)术语“任选取代的氨基甲酰基”是指可以含任选取代的烷基作为取代基的氨基甲酰基。
作为取代基的“烷基”实例包括含1-6个碳原子的直链或支链烷基，具体为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等，而甲基和乙基是特别优选的。烷基可以被下列基团取代氨基，该氨基任选被C1-4烷基一或者二取代；羟基；或者C1-4烷氧基，例如氨基、甲氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羟基、甲氧基、乙氧基等。取代烷基的具体实例包括氨乙基、甲基氨乙基、二甲基氨乙基、羟乙基、羟丙基、甲氧乙基、乙氧乙基、甲氧丙基等。
“任选取代的氨基甲酰基”的具体实例包括氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-(2-羟乙基)氨基甲酰基、N-甲基-N-(2-甲氧乙基)氨基甲酰基、N-甲基-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基、N-乙基-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基等。
(c)术语“被任选取代的饱和杂环基取代的羰基”是指，例如，被包含1-4个，优选1或2个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的任选取代的5元-7元饱和杂环基取代的羰基，具体为咪唑烷基羰基、吡唑烷基羰基、哌啶基羰基、哌啶子基羰基、哌嗪基羰基、吗啉基羰基、吗啉代羰基、硫代吗啉基羰基、硫代吗啉代羰基、高哌嗪基羰基、高哌啶基羰基、高哌啶子基羰基、吡咯烷基羰基等。优选实例包括吡唑烷基羰基、哌啶基羰基、哌啶子基羰基、哌嗪基羰基、吗啉代羰基、高哌啶子基羰基、高哌嗪基羰基等。饱和杂环基可以被如下基团取代任选取代的C1-4烷基(C1-4烷基的取代基任选被C1-4烷基一取代或二取代的氨基、C1-4烷氧基、羟基等)；可以被C1-4烷基一取代或二取代的氨基；C1-4烷氧基；羟基；氧代基等。
(d)术语“任选取代的氨基”是指可以具有例如(i)任选取代的酰基、(ii)烷氧羰基、(iii)任选取代的烷基等的取代基的氨基。
本文中，(i)作为取代基的“任选取代的酰基”的实例包括烷酰基、烷基硫代羰基和烷基磺酰基。术语“烷酰基”是指，例如，含1-6个碳原子的直链或支链烷酰基，具体为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等。术语“烷基硫代羰基”是指，例如，含2-6个碳原子的直链或支链烷基硫代羰基，具体为硫代乙酰基、硫代丙酰基等。术语“烷基磺酰基”是指，例如，含1-6个碳原子的直链或支链烷基磺酰基，具体为甲磺酰基、乙磺酰基等。酰基可以被饱和杂环基(吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基等)、任选被C1-6酰基或者C1-6烷基取代的氨基等取代。
(ii)作为取代基的“烷氧羰基”的实例包括含2-7个碳原子的直链或支链烷氧羰基，具体为甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基等。
(iii)作为取代基的“任选取代的烷基”的实例包括含1-6个碳原子的直链或支链烷基，具体为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。烷基可以有选自羟基、任选取代的氨基、烷氧羰基、氰基和饱和杂环基的取代基。这些取代基中，“任选取代的氨基”是指可以有选自C1-6烷基、C1-6酰基和C2-7烷氧羰基的1个或者2个取代基的氨基，其具体实例包括氨基、甲氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、N-乙酰基-N-甲氨基、N-甲酰基-N-甲氨基、N-乙酰基-N-乙氨基、甲氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基等。术语“烷氧羰基”是指含2-7个碳原子的烷氧羰基，其具体实例包括甲氧羰基、乙氧羰基等。术语“饱和杂环基”是指包含选自氮原子、氧原子和硫原子的1-2个杂原子的任选取代的5元或者6元饱和杂环基，其具体实例包括任选取代的吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基等。
任选取代的氨基的取代基中，优选任选取代的酰基、烷氧羰基和任选取代的烷基，更优选酰基、烷氧羰基、烷基、氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基和酰基氨基烷基。
“任选取代的氨基”的具体实例包括氨基、甲氨基、二甲基氨基、N-乙酰基-N-甲氨基、N-甲酰基-N-甲氨基、N-叔丁氧羰基-N-甲氨基、N-(3-(叔丁氧羰基氨基)丙基)-N-甲氨基、N-(3-氨丙基)-N-甲氨基、N-(3-(乙酰氨基)丙基)-N-甲氨基、N-乙酰氨基、甲氧羰基甲氨基、氰基甲氨基、甲氧羰基氨基等。
(e)术语“任选取代的饱和杂环基”是指，例如，包含1-4个，优选1-2个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4元-7元饱和杂环基，该杂环基可以有例如烷氧羰基、酰基、烷基、氧代基等的取代基，并且可以形成稠环。具体实例包括吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-氧代-噁唑烷基、4-氧代-噁唑烷基、4-氧代-四氢噁嗪基、1，1-二氧代-四氢异噻唑基、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、4-甲基-2-氧代哌嗪基、4-乙酰基-2-氧代哌嗪基、吗啉基、吗啉代基、3-氧代吗啉代基、硫代吗啉基、硫代吗啉代基、高哌嗪基、高哌啶基、高哌啶子基等，优选吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉代基、3-氧代吗啉代基、高哌啶子基、高哌嗪基、2-氧代-噁唑烷基、4-氧代-噁唑烷基、4-氧代-四氢噁嗪基、1，1-二氧代-四氢异噻唑基、2-氧代哌嗪基、4-甲基-2-氧代哌嗪基和4-乙酰基-2-氧代哌嗪基。
(3)Y的“任选取代的芳基”的实例包括可以有取代基的芳基，所述的取代基例如任选取代的烷基、任选取代的氨基甲酰基、被任选取代的饱和杂环基取代的羰基、任选取代的氨基、任选取代的饱和杂环基等。“芳基”的实例包括含6-14个碳原子的芳香烃基，具体为苯基、萘基等，而苯基是优选的。
本文中，芳基上的取代基和Y的“任选取代的环烷基”上的取代基是相同的。上述所有基团中，任选取代的氨基甲酰基是优选的。
(4)用于Y的术语“任选取代的饱和杂环基”是指，例如，包含1-4个，优选1或2个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的任选取代的5元-7元饱和杂环基，该杂环基可以形成稠环。具体实例包括咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代基、硫代吗啉基、硫代吗啉代基、高哌嗪基、高哌啶基、高哌啶子基、吡咯烷基等，优选吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉代基、高哌啶子基和高哌嗪基。饱和杂环基的取代基实例包括(a)任选取代的烷基，(b)任选取代的饱和杂环基，(c)任选取代的酰基，(d)任选取代的不饱和杂环基，(e)氧代基等。
本文中，(a)作为取代基的“烷基”的实例包括含1-6个碳原子的直链或支链烷基，具体为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。该烷基可以有例如不饱和杂环基(吡啶基等)、任选被C1-6烷基取代的氨基等的取代基。
(b)作为取代基的“任选取代的饱和杂环基”的实例是指，例如，包含1或2个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5元或6元饱和杂环基，该杂环基可以有例如氧代基的取代基，其具体实例为哌啶基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基等。饱和杂环基可以以C1-6烷基、C1-6酰基等作为取代基。
(c)作为取代基的“酰基”的实例包括烷酰基、烷基硫代羰基和烷基磺酰基。术语“烷酰基”是指，例如，含1-6个碳原子的直链或支链烷酰基，具体为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等。术语“烷基硫代羰基”是指，例如，含2-6个碳原子的直链或支链烷基硫代羰基，具体为硫代乙酰基、硫代丙酰基等。术语“烷基磺酰基”是指，例如，含1-6个碳原子的直链或支链烷基磺酰基，具体为甲磺酰基、乙磺酰基等。该酰基可以被任选取代的氨基、吡啶基等取代。
(d)作为取代基的“任选取代的不饱和杂环基”的实例包括，例如，包含1或2个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5元或6元不饱和杂环基，具体为吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑啉基等。
“取代的饱和杂环基”的实例包括3-氧代吗啉代基、2-氧代吡咯烷基、1-异丙基哌啶基、1-二甲基氨基甲酰基哌啶基等。
(5)Y的“任选取代的不饱和杂环基”的实例是指，例如，包含1-4个，优选1或2个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的任选取代的5元-7元不饱和杂环基，该杂环基可以形成稠环。具体实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基等。优选实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噁唑基和噻唑基。该不饱和杂环基可以有例如(a)任选取代的氨基，(b)任选取代的氨基烷基，(c)任选取代的饱和杂环基，(d)任选取代的氨基甲酰基等的取代基。
(a)作为取代基的“任选取代的氨基”的实例包括被氨基取代的C1-6烷基，该氨基可以被C1-6烷基取代。
(b)作为取代基的“氨基烷基”的实例包括包含C1-6烷基的氨基烷基，该基团可以有例如C1-6烷基、不饱和杂环基(噁唑烷基等)等的取代基。
(c)作为取代基的“任选取代的饱和杂环基”的实例包括包含1或2个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5元-7元饱和杂环基，具体实例包括高哌嗪基等。
(d)作为取代基的“任选取代的氨基甲酰基”的实例和Y的“环烷基”的取代基中所定义的相同。
A的“亚烷基”的实例包括含1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，具体为亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基等。其中，优选含1-5个碳原子的亚烷基，特别优选亚甲基和1，4-亚丁基。亚烷基可以被氧代基取代，其具体实例包括丙酰基、丁酰基、戊酰基等。
A的“烯撑基(alkenylene)”的实例包括含2-6个碳原子的直链或支链烯撑基，具体为1，2-亚乙烯基、1，3-亚丙烯基、1，4-亚丁烯基、1，5-亚戊烯基等。其中含2-5个碳原子的烯撑基是优选的。
A的“亚烯基(alkenylidene)”的实例包括含2-6个碳原子的亚烯基，具体为1，1-亚乙烯基、1，1-亚丙烯基、1，1-亚丁烯基、1，1-亚戊烯基等。
R1A、R1B的“卤素”的实例包括氟、氯、溴、碘等。
R1A、R1B的“烷基”的实例包括含1-6个碳原子的、优选含1-4个碳原子的直链或支链烷基，具体为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。其中，特别优选甲基。
R1A、R1B的“卤代烷基”的实例包括被卤素取代的含1-6个碳原子的、优选含1-4个碳原子的直链或支链烷基，具体为氯甲基、二氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等。
R1A、R1B的“烷氧基”的实例包括含1-6个碳原子的、优选含1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，具体为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。其中，特别优选甲氧基。
R1A、R1B的“任选取代的氨基”的取代基的实例包括含1-6个碳原子的、优选含1-4个碳原子的直链或支链烷基，具体为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。其中，特别优选甲基。
R1A、R1B的优选取代基是卤素和烷基，特别优选氯和甲基。
R1C的“烷基”和“卤素”的实例和R1A、R1B的“烷基”和“卤素”所定义的相同。R1C的优选取代基是氢。
R2A、R2B的“卤素”的实例包括氟、氯、溴、碘等，优选氟、氯和溴。
R2A、R2B的“任选取代的烷基”的实例包括含1-6个碳原子的、优选含1-4个碳原子的直链或支链烷基，具体为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等，特别优选甲基和乙基。该烷基可以有例如可以被C1-6烷基取代的氨基、羟基、C1-6烷氧基、羧基、C2-7烷氧羰基、任选取代的氨基甲酰基等的取代基。取代的烷基的具体实例包括氨甲基、甲基氨甲基、二甲基氨甲基、羟甲基、2-羟基乙基、甲氧甲基、羧甲基、甲氧羰基甲基、二甲基氨基甲酰基甲基等，特别优选羟甲基。
R2A、R2B的“任选取代的烷氧基”的实例包括含1-6个碳原子的、优选含1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，具体为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。其中，特别优选甲氧基、乙氧基和异丙氧基。该烷氧基可以有例如可以被C1-6烷基取代的氨基、羟基、C1-6烷氧基等的取代基。取代的烷氧基的具体实例包括氨基乙氧基、二甲基氨基乙氧基、羟基乙氧基、甲氧乙氧基等，优选甲氧乙氧基。
R2A、R2B的“任选取代的氨基”的取代基的实例包括C1-6烷基、C1-6酰基(例如烷酰基、烷基硫代羰基、烷基磺酰基)、C2-7烷氧羰基等，具体为氨基、甲氨基、二甲基氨基、乙氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、N-乙酰基-N-甲氨基、N-甲磺酰氨基、N-甲基-N-甲磺酰氨基、甲氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基等，特别优选氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、甲磺酰氨基和叔丁氧羰基氨基。
R2A、R2B的“任选取代的烷氧羰基”的实例包括含2-7个碳原子的直链或支链烷氧羰基，具体为甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等。该烷氧羰基可以有例如羟基、C1-6烷氧基、任选取代的氨基等的取代基。
R2A、R2B的“任选取代的氨基甲酰基”的取代基的实例包括含1-6个碳原子的任选取代的烷基等。烷基可以被氨基或者C1-6烷氧基取代，其中氨基可以被C1-6烷基或者C1-6酰基一取代或者二取代。
氨基甲酰基的具体实例包括氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N-(2-甲氧乙基)-氨基甲酰基、N-甲基-N-甲氧乙基氨基甲酰基、N-(N，N-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基、N-(N，N-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲酰基等。其中，优选N，N-二甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-甲氧乙基氨基甲酰基和N-(N，N-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲酰基。
用于R2A、R2B的术语“被任选取代的饱和杂环基取代的羰基”是指，例如，被任选取代的含1-4个、优选1或2个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5元-7元饱和杂环基取代的羰基。其具体实例包括咪唑烷基羰基、吡唑烷基羰基、哌啶基羰基、哌啶子基羰基、哌嗪基羰基、吗啉基羰基、吗啉代羰基、硫代吗啉基羰基、硫代吗啉代羰基、高哌嗪基羰基、高哌啶基羰基、高哌啶子基羰基、吡咯烷基羰基等，优选吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、哌啶子基羰基、哌嗪基羰基、吗啉代羰基、高哌啶子基羰基、高哌嗪基羰基等。该饱和杂环基可以被氧代基等取代。
用于R2A、R2B的术语“任选取代的饱和杂环基”是指，例如，包含1-4个、优选1或2个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5元-7元饱和杂环基，该杂环基可以有取代基并且可以形成稠环。其具体实例包括咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代基、硫代吗啉基、硫代吗啉代基、高哌嗪基、高哌啶基、高哌啶子基、吡咯烷基等，优选吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉代基、高哌啶子基和高哌嗪基。该饱和杂环基的取代基的实例包括任选取代的烷基、任选取代的饱和杂环基、任选取代的酰基、任选取代的不饱和杂环基、氧代基等，这些取代基和Y的“任选取代的饱和杂环基”所定义的相同。
R2A、R2B的“酰基”的实例包括含6-14个碳原子的芳香烃基，具体为苯基、萘基等。
用于R2A、R2B的术语“任选取代的不饱和杂环基”是指，例如，包含1-4个、优选1或2个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5元-7元不饱和杂环基，该杂环基可以有取代基，具体为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基等。不饱和杂环基可以有取代基，例如任选二取代或一取代的氨基(取代基C1-4烷基，C1-4烷酰基等)，任选取代的烷基(取代基被C1-4烷基一取代或者二取代的氨基，C1-4烷酰基等)等。
R2A、R2B的取代基的优选实例包括氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的氨基、氰基、羧基、烷氧羰基、任选取代的氨基甲酰基或者被任选取代的饱和杂环基取代的羰基。其中，氢、氟、氯、溴、甲基、羟甲基、甲氧基、异丙氧基、氨基、二甲基氨基、甲磺酰氨基、乙酰氨基、叔丁氧羰基氨基、氰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、二甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-甲氧乙基-氨基甲酰基、吗啉代羰基和吡咯烷基羰基是优选的。
“环X”的实例包括如下基团
和 其中(a)-(f)、(k)和(l)是优选的，(a)、(b)和(k)是尤其优选的。特别优选如下基团。
用于R3的术语“烷基”是指，例如，含1-6个碳原子的、优选含1-4个碳原子的直链或支链烷基，具体为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。对于R3，氢是特别优选的。
用于R4的术语“烷基”是指，例如，含1-6个、优选含1-4个碳原子的直链或支链烷基，具体为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。对于R4，氢是特别优选的。
本说明书中，“饱和杂环基”优选是包含至少一个氮原子的任选取代的5元-7元饱和杂环基，特别优选是环中含氮原子的饱和杂环基。
环 优选为 或 本发明的化合物中，上述的(1)-(110)化合物是优选的。
化合物(I)的药学上可接受的盐包括和无机酸形成的盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等；和有机酸形成的盐，有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸等；和酸性氨基酸形成的盐，酸性氨基酸例如天冬氨酸、谷氨酸等；和金属形成的盐，金属例如钠、钾、锂、镁、钙、铝等；和胺形成的盐，胺例如氨、甲胺、乙胺、乙醇胺等；或者和碱性氨基酸形成的盐，碱性氨基酸例如赖氨酸、鸟氨酸等。
本发明的化合物(I)可以为季盐形式，这样的季盐落在本发明的化合物(I)范围之内。
本发明的化合物(I)还包括分子内盐、水合物、溶剂化物等。此外，当化合物(I)含有不对称碳原子时，该化合物可以以光学异构体形式存在，本发明包含这些异构体的一种或者混合物。而且，当化合物(I)含有双键或者在环上有两个或者多个取代基的环亚烷基时，其存在形式可以是顺式、反式或者内消旋形式，而当化合物(I)含有诸如羰基的不饱和键时，其可以以互变异构体形式存在。本发明的化合物(I)包含这些异构体的一种或者混合物。
另外，本发明的化合物(I)包含上述化合物的前药。前药的实例包括用常规的保护基对化合物(I)的官能团，例如对氨基或者羧基进行保护而制备的前药。
实施本发明的最佳方式本发明的化合物可以按照如下方法制备。
方法1可以用如下方式来制备本发明的化合物(I)。
其中各符号定义如上。
化合物(I)可以通过使化合物(II)和化合物(III)进行缩合反应来制备。
化合物(II)和化合物(III)的缩合可以采用如下方式进行使用缩合剂对这些化合物进行常规的缩合反应，或者是将化合物(III)转化成活性衍生物(酰基卤、混合酐、活性酯等)，并且和化合物(II)反应。
(1)在对化合物(II)和化合物(III)进行常规的缩合反应的情况下，反应可以在合适的溶剂中进行。适用于该反应的缩合剂包括N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)或者其盐酸盐、羰基二咪唑(CDI)、二苯基磷酰基-叠氮化物(DPPA)、二乙基氰基膦酸酯(DEPC)等。其中，DCC、EDC或其盐酸盐是优选的。
本发明通常在0℃-100℃的温度下进行；但是，如果需要，可以适当选择更高或者更低的温度。本发明的反应时间通常为30分钟-24小时；但是，如果需要，可以适当选择更长或者更短的反应时间。
(2)在使用化合物(III)的活性衍生物的情况下，以常规的方式将化合物(III)转化成活性衍生物，例如，使用卤化剂(亚硫酰氯、亚硫酰溴、草酰氯等)将其转化成酰基卤，使用氯甲酸酯(氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯等)或者酰基氯(2，4，6-三氯苯甲酰氯等)将其转化成混合酸酐，使用1-羟基丁二酰亚胺、1-羟基苯并三唑或者对硝基苯酚等，或者低级醇酯(甲酯、乙酯等)将其转化成活性酯。然后将所得到的活性衍生物和化合物(II)进行缩合反应，缩合反应在合适的溶剂中进行或者不用溶剂，当需要时，在酸清除剂存在下进行。
本缩合反应优选将化合物(III)转化成酰基卤的方法。
当反应涉及向酰基卤的转化时，可以通过加入二甲基甲酰胺等作为催化剂来加速反应。
此外，在上述缩合反应中，可以通过加入4-二甲基氨基吡啶等来促进或加速反应。
需要时使用的酸清除剂包括，例如无机或者有机碱。无机碱的实例包括碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)，碱金属碳酸氢盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾等)和碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)。有机碱的实例包括线性三低级烷基胺(三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺等)，环状三级胺(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等)，芳香族三级胺(N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等)，吡啶，卢剔啶，可力丁等。其中，本反应优选三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。如果在反应中使用酸清除剂，该酸清除剂可以充当溶剂。
本反应通常在-20℃-溶剂回流温度下进行；但是，如果需要，可以适当选择更低的温度。本发明的反应时间通常为30分钟-24小时；但是，如果需要，可以适当选择更长或者更短的反应时间。
在上述缩合反应中使用溶剂的情况下，可以使用不干扰反应的任何惰性溶剂，例如，卤代溶剂(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等)，芳香烃(苯、甲苯、二甲苯等)，醚(乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等)，酯(乙酸乙酯等)，酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)，腈类(乙腈等)，二甲亚砜，吡啶，2，6-二甲基吡啶，水等。还可以使用包含两种或者多种这些溶剂的混合溶剂。溶剂中，优选二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮和吡啶，特别优选二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶及其混合溶剂。
方法2化合物(I)中，Y是被-N(G)R5、-NHR5和-N(R5)CH2R6取代的环烷基的化合物，即分别为化合物(I-a)、(I-b)和(I-c)，可以用如下方式制备。

其中Y1是环亚烷基，R5是氢、烷基、酰基、烷氧羰基或者不饱和杂环基，R6是任选取代的烷基或者不饱和杂环基，G是氨基保护基，例如叔丁氧羰基、苄氧羰基等，其他符号和上面定义的相同。
化合物(I-b)可以通过化合物(II)和化合物(III-a)缩合得到化合物(I-a)，并除去氨基保护基而制备。随后，可以用通式R6CHO的醛对化合物(I-b)进行还原性烷基化而制备化合物(I-c)。
化合物(II)和化合物(III-a)之间的缩合可以在类似于方法1所述的条件下进行。
可以采用合成有机化学领域中通常使用的方法来进行化合物(I-a)的去保护反应。例如，当化合物(I-a)的G是叔丁氧羰基时，可以在合适的溶剂(二噁烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇等)中用酸(例如盐酸、三氟乙酸、甲磺酸等)处理该化合物，得到化合物(I-b)。
可以在还原剂存在下，在合适的溶剂中，将化合物(I-b)和醛(R6CHO)反应来进行化合物(I-b)的还原性烷基化反应。
在还原性烷基化反应中，可以使用不影响酰胺键等的任何还原剂，其实例包括金属还原剂，例如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等。
在还原性烷基化反应中，可以使用不干扰反应的任何惰性溶剂，例如，卤代溶剂(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等)，醚(乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等)，酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)，腈类(乙腈等)，芳香烃(苯、甲苯、二甲苯等)，醇类(甲醇、乙醇、丙醇等)，水等。当需要时，还可以使用包含两种或者多种这些溶剂的混合溶剂。其中，二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、丙醇等是优选的。
还原性烷基化反应通常在-10℃-溶剂回流温度下进行，优选反应温度为冰冷却下的温度-室温。反应时间通常为30分钟-24小时；但是，如果需要，可以适当选择更长或者更短的反应时间。
还可以用金属催化剂(钯-碳、铂-碳、氧化铂、阮内镍等)取代上述还原剂，用氢气进行催化氢化来进行本反应。
本发明中，可以使用不干扰反应的任何惰性溶剂，例如，醚(乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等)，酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)，酯类(乙酸乙酯等)，芳香烃(苯、甲苯、二甲苯等)，醇类(甲醇、乙醇、丙醇等)，水等。如果合适的话，还可以使用包含这些溶剂中两种或者多种的混合溶剂。其中，四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇和乙醇是优选的。
本反应通常在-10℃-溶剂回流温度下进行，优选反应温度为冰冷却下的温度-室温。反应时间通常为30分钟-24小时；但是，如果需要，可以适当选择更长或者更短的反应时间。
此外，为了促进还原性烷基化反应，还可以加入诸如乙酸的有机酸或者诸如盐酸的无机酸。
方法3本发明的化合物(I)还可以通过如下方式来制备。
其中R是氢、C1-4烷基或者羧基保护基，其他符号定义如上。
可以使化合物(IV)和化合物(V)发生缩合反应来制备化合物(I)。
可以采用如下方式进行化合物(IV)和化合物(V)的缩合反应不用溶剂，加热这些化合物，或者在三低级烷基铝(三甲基铝)、二乙基二氢铝酸钠等的存在下，在合适的溶剂中，将化合物(V)转化成相应的铝酰胺化合物，并且和化合物(IV)反应。
反应中，可以使用不干扰反应的任何惰性溶剂，例如，卤代溶剂(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等)，芳香烃(苯、甲苯、二甲苯等)，醚(乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等)，酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)，烃类(己烷等)，二甲亚砜，吡啶，2，6-二甲基吡啶，水等，以及包含这些溶剂中两种或者多种的混合溶剂。其中，二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯和己烷是特别优选的。
本反应可以在从冷却到加热的一个宽的温度范围内进行，例如，从-10℃-溶剂的沸点，特别优选反应温度为冰冷却下的温度-60℃。反应时间根据所用溶剂而变；但是，通常为1-24小时，优选为2-8小时。
方法4化合物(II)中，如下的一种化合物，其中R4是氢，且环 是 或者 其中符号定义如上，即，通式(II-a)的化合物 其中环 是 或者 其他符号定义如上，可以用如下方式制备。
其中Hal是卤素，例如氯、溴等，其他符号定义如上。
(1)化合物(VI-a)的O-烷基化反应，如果需要的话，可以在碱存在下在合适的溶剂中进行。
可用于O-烷基化反应的碱包括，例如，无机和有机碱。无机碱的实例包括碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)，碱金属碳酸氢盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾等)，碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)等。在O-烷基化反应中，卤化物(碘化钠、碘化锂、碘化钾、溴化锂等)，优选碘化物(碘化钠、碘化锂、碘化钾等)和碱一起使用。
有机碱的实例包括线性三低级烷基胺(三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺等)，环状三级胺(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等)，芳香族三级胺(N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、4-二甲基氨基吡啶等)，吡啶，卢剔啶，可力丁等。此外，还可以使用诸如碱金属烷氧化物(甲醇钠、丁醇钾等)的碱。对本反应而言，碱金属碳酸盐是特别优选的。本反应中，这些碱还可以充当溶剂。
O-烷基化反应中，可以使用不干扰反应的任何惰性溶剂，例如，酮类(丙酮、甲基·乙基酮等)，芳香烃(苯、甲苯、二甲苯等)，醚(乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等)，酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)，腈类(乙腈等)，二甲亚砜，吡啶，2，6-二甲基吡啶等。还可以使用包含这些溶剂中两种或者多种的混合溶剂。其中，酮和酰胺是优选的。
本反应通常在冰冷却下的温度-溶剂回流温度的温度下进行。反应时间通常为30分钟-24小时；但是，如果需要，可以适当选择更长或者更短的反应时间。
(2)化合物(VIII-a)的环化反应，如果需要的话，可以在合适的溶剂中、通过用碱处理来进行。
进行环化反应时可以使用和上述O-烷基化反应所述的碱类似的碱，优选使用碱金属碳酸盐、叔丁醇钾或者环状三级胺的碱。
在环化反应中使用溶剂的情况下，可以使用不干扰反应的任何惰性溶剂，例如，酮类(丙酮、甲基·乙基酮等)，芳香烃(苯、甲苯、二甲苯等)，醚类(乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等)，酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)，腈类(乙腈等)，醇类(甲醇、乙醇、丙醇、2-丁醇、叔丁醇等)，二甲亚砜，吡啶，2，6-二甲基吡啶等。还可以使用包含这些溶剂中两种或者多种的混合溶剂。其中，酮类、酰胺和醇类是优选的，特别优选N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮和叔丁醇。
本反应通常在冰冷却下的温度-溶剂回流温度的温度下进行。环化的反应时间通常为30分钟-24小时；但是，如果需要，可以适当选择更长或者更短的反应时间。
方法5化合物(II)中，如下的化合物，其中R4是氢，且环 是 或者
其中符号定义如上，即，通式(II-b)的化合物 其中环 是 或者 其他符号定义如上，可以用如下方式制备。
其中符号定义如上。
(1)化合物(VI-b)和化合物(VII-b)之间的反应，如果需要的话，可以在碱存在下，在合适的溶剂中进行。可用于本反应的碱的实例包括碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)，碱金属氢化物(氢化钠等)和碱金属烷氧化物(甲醇钠、叔丁醇钾等)。其中特别优选氢化钠。溶剂包括酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)和醚类(乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等)。其中，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等是优选的。
(2)化合物(VIII-b)的环化反应可以在类似于方法3中所述环化反应所用条件的条件下进行。
方法6化合物(IV)可以用如下方式制备。
其中符号定义如上。
化合物(IV)可以通过化合物(IX)和化合物(III)的缩合反应来制备。缩合反应可以在类似于方法1中所述的条件下进行。
方法7化合物(IX)中，R4是氢的化合物可以用如下方式制备。

其中符号定义如上。
化合物(IX-a)的制备方法可以是在碱存在下，使化合物(VI-a)和化合物(VII-c)进行O-烷基化，再环化所得到的化合物VIII-c。O-烷基化和环化反应各自的反应可以在类似于方法4中所述的条件下进行。
方法8化合物(VII-a)可以用如下方式制备。
其中符号定义如上。
化合物(VII-a)可以通过如下途径来制备使用缩合剂对化合物(X)和化合物(XI)进行常规的缩合反应，或者将化合物(X)转化成活性衍生物(酰基卤、混合酸酐、活性酯等)，并且和化合物(XI)反应。
本反应可以在类似于方法1所述的条件下进行。特别优选使用化合物(X)的活性衍生物(酰基卤)的方法。
方法9化合物(VII-b)可以用如下方式制备。

其中Ac是乙酰基，其他符号定义如上。
化合物(VII-b)可以通过如下途径来制备按照将卤化物转化成羟基的常规方法，在合适的溶剂中将化合物(VII-a)和乙酸钠反应，并将所得到的化合物(XII)溶剂解或者水解。
本反应中，可以使用不干扰反应的任何惰性溶剂，优选酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)。
本反应通常在0℃-100℃的温度下进行；但是，如果需要，可以适当选择更高或者更低的温度。反应时间通常为30分钟-24小时；但是，如果需要，可以适当选择更长或者更短的反应时间。
化合物(VII-b)可以通过如下途径制备在例如醇(甲醇、乙醇等)、水等的溶剂中，用无机碱等，或者在惰性溶剂中，用碱金属烷氧化物或者无机碱，对化合物(XII)进行处理。可用于本反应的无机碱包括碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾等)，碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)，特别优选碱金属碳酸盐。
可用于本反应的碱金属烷氧化物包括甲醇钠、叔丁醇钾等。
本反应中，可以使用不干扰反应的任何惰性溶剂，例如，醇类(甲醇、乙醇、丙醇、2-丁醇等)，水，酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)，醚类(乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等)等。还可以使用包含这些溶剂中两种或者多种的混合溶剂。其中，甲醇和水是优选的。
方法10化合物(III-a)中，R5是氢的化合物可以用如下方式制备。

其中Ra是烷基，例如甲基，其他符号定义如上。
化合物(XIII-b)可以通过如下途径制备通过Curtius重排反应将化合物(XII)转化成化合物(XIII)，其中在碱存在下，在合适的溶剂中用叠氮化物处理化合物(XII)，如果需要的话，可以加入活化剂，并用醇处理。化合物(XIII-a)可以通过水解化合物(XIII-b)来制备。
可用于Curtius重排反应的碱的实例包括三乙胺、二异丙基乙胺等。
当需要时，可用于Curtius重排反应的活化剂包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸苯酯等。
可用于Curtius重排反应的叠氮化物包括叠氮化钠、二苯基磷酰基叠氮化物等。
可用于Curtius重排反应的溶剂的实例包括甲苯、二甲苯、苯、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇二甲基醚、二甲基甲酰胺、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、叔丁醇等。当使用叔丁醇作为溶剂时，下面的醇处理不是必须要求的，只通过上述处理就可以获得化合物(XIII-b)。
Curtius重排反应通常在-20℃-150℃的温度下进行；但是，如果需要，可以选择更高或者更低的温度。
Curtius重排反应的反应时间通常为30分钟-10小时；但是，如果需要，可以选择更长或者更短的反应时间。
可在制备化合物(XIII-b)时使用的醇的实例包括可以含有苯基的直链或支链C1-4醇，具体为甲醇、乙醇、叔丁醇、苄醇等。
获得化合物(XIII-b)的反应通常在-20℃-溶剂回流温度的温度下进行；但是，如果需要，可以选择更高或者更低的温度。
获得化合物(XIII-b)的反应时间通常为30分钟-24小时；但是，如果需要，可以适当选择更长或者更短的反应时间。
可以通过对化合物(XXX-b)进行合成有机化学领域通常使用的已知的水解反应，将得到的化合物(XIII-b)转化成化合物(XIII-a)。
方法11当本发明的化合物含有氨基时，可以采用合成有机化学领域已知的方法将其N-烷基化或者N-酰化。当本发明的化合物含有氨基甲酰基或者酰胺基时，可以采用合成有机化学领域已知的方法将其N-烷基化。当本发明的化合物含有羧基时，可以采用合成有机化学领域已知的方法将其酯化或酰胺化。当本发明的化合物含有酯或者酰胺时，可以采用合成有机化学领域已知的方法通过水解或者还原将其转化成相应的羧酸、醇和胺。
当本发明的化合物在芳基或者不饱和杂环基上有卤素原子时，可以采用有机合成化学领域已知的方法，例如使用钯或者镍催化剂的偶合反应，将其转化成相应的芳基、不饱和杂环基、任选取代的氨基和烷氧基。当上述偶合反应是在一氧化碳气氛中进行时，可以将其转化成相应的烷氧羰基或者任选取代的氨基甲酰基。
可以采用合成有机化学领域熟知的方法，例如重结晶、柱层析等，来分离和纯化这样制备而获得的本发明化合物。
本发明的化合物(I)或者其药学上可接受的盐对活化的血液凝固因子X有极好的抑制作用，因此，可用于预防和治疗哺乳动物(例如，人、猴、兔、狗、猫、猪、马、公牛、小鼠、大鼠、豚鼠等)中由血栓和栓子引起的各种障碍，这些障碍包括，例如，稳定心绞痛、不稳定心绞痛、脑血栓形成、脑梗死、脑栓塞、短暂性缺血发作(TIA)、缺血性脑血管疾病，例如蛛网膜下出血后的脑血管痉挛、由冠状动脉血栓形成造成的缺血性心脏病、充血性慢性心力衰竭、心肌梗死、急性心肌梗死、肺梗塞、肺栓塞、肺血管疾病、经济类综合症、肾脏疾病(糖尿病性肾脏疾病、慢性肾小球肾炎、IgA肾病等)、动脉粥样硬化伴生的血栓形成(thrombogenesis with atherosclerosis)、外周动脉闭塞、外周静脉闭塞、伯格疾病、深静脉血栓形成、弥漫性血管内凝血(DIC)、合成人造血管移植或者人造心瓣膜或者关节替换后的血栓形成、间歇性跛行、血液循环重建后的血栓形成和再闭塞，例如经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)或者经皮冠状动脉腔内再通术(PTCR)后的血栓形成和再闭塞、全身性炎症反应综合症(SIRS)、多器官功能障碍综合症(MODS)、体外循环中的血栓形成、抽血(blood drawing)情况下血液凝固、糖尿病性循环障碍、移植排斥、器官保护和移植情况下的功能改善等。
本发明化合物的特征在于它显示出对活化的血液凝固因子X的极好的抑制作用，毒性降低，并且只产生很少的在已有抗凝血药中可见的副作用(流血等)。
可以将本发明的化合物(I)或者其药学上可接受的盐复配成包含有效治疗量的化合物(I)和其药学上可接受的载体的药物组合物。药学上可接受的载体包括稀释剂、粘合剂(例如糖桨、阿拉伯胶、明胶、山梨(糖)醇、黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮)，赋形剂(例如，乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钾、山梨(糖)醇、甘氨酸)，润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、硅石)，崩解剂(例如马铃薯淀粉)和湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)等。
本发明的化合物(I)或者其药学上可接受的盐可以口服或者胃肠外给药，并且可以以合适的药物制剂使用。合适的经口给药的制剂的实例包括固体制剂(片剂、颗粒剂、胶囊剂、粉剂等)、溶液、混悬剂和乳剂。合适的胃肠外给药的制剂包括栓剂、注射剂或者用注射用蒸馏水、生理盐水或者葡萄糖溶液等制备的连续输液用制剂、或者吸入剂。
本发明的化合物(I)或者其药学上可接受的盐的剂量可以根据给药途径和患者的年龄、体重和状态，或者疾病的种类或者严重程度而变化，通常为约0.1-50mg/kg/天，优选约0.1-30mg/kg/天。
实施例本发明将通过实施例和参考实施例进行详细说明，但是不应当理解受其限制。
实施例1N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({反式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
将参考实施例2中获得的反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸(22.0g)溶解在亚硫酰氯(150ml)中，在室温下搅拌混合物6小时。减压浓缩反应溶液，将残余物悬浮在氯仿(500ml)中。在冰冷却条件下向悬浮液中以小份形式加入参考实施例24中获得的3-氨基-N-(5-氯吡啶-2-基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺(20.0g)。向其中滴加吡啶(56ml)，将反应溶液温热至室温，并搅拌15小时。在冰冷却条件下向反应溶液中倒入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用氯仿萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压条件下蒸发溶剂。所得到的残余物用NH-硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯/甲醇＝10/1，随后是氯仿)纯化。在温热条件下将所得到的残余物悬浮在乙酸乙酯中。过滤收集沉淀物并干燥，得到标题化合物(32.2g)。APCI-MS M/Z482/484[M+H]+。
将标题化合物进一步用甲磺酸、苯磺酸、硫酸和盐酸以常规方式进行处理，得到标题化合物的相应盐。
甲磺酸盐APCI-MS M/Z482/484[M+H]+二-甲磺酸盐 APCI-MS M/Z482/484[M+H]+苯磺酸盐APCI-MS M/Z482/484[M+H]+二-苯磺酸盐 APCI-MS M/Z482/484[M+H]+硫酸盐 APCI-MS M/Z482/484[M+H]+盐酸盐 APCI-MS M/Z482/484[M+H]+实施例2N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
将参考实施例4中获得的反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己烷羧酸(118mg)溶解在亚硫酰氯(3ml)中，在室温下搅拌混合物12小时。减压浓缩反应溶液，将残余物溶解在氯仿(5ml)中。在冰冷却条件下向溶液中加入参考实施例24中获得的3-氨基-N-(5-氯吡啶-2-基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺(100mg)。向其中加入吡啶(280μl)，将反应溶液温热至室温，并搅拌12小时。向反应溶液中倒入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用氯仿萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压条件下蒸发溶剂。所得到的残余物用NH-硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯，接着是乙酸乙酯/甲醇＝10/1)纯化。将所得到的固体悬浮在乙酸乙酯-乙醚中。过滤收集沉淀物，得到标题化合物(120mg)。APCI-MS M/Z498/500[M+H]+。
实施例3-78采用和实施例2类似的方式处理相应的氨基化合物和羧酸化合物，得到如下化合物。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
实施例792-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-5-羧酸 将实施例39中获得的2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-5-羧酸甲酯(9.40g)悬浮在四氢呋喃(135ml)中，在冰冷却条件下向其中加入1N氢氧化钠水溶液(34ml)。将混合物温热至室温，搅拌3小时。在冰冷却条件下向反应溶液中倒入2N盐酸(17ml)，并减压浓缩反应溶液。将残余物悬浮在水中，过滤收集沉淀物。所得到的固体用水和乙醚洗涤，得到标题化合物(7.83g)。
ESI-MS M/Z540/542[M-H]-实施例80-84采用和实施例79类似的方式处理相应的初始化合物，得到如下化合物。
表20
表21 实施例85N-(5-氯吡啶-2-基)-5-(吗啉-4-基羰基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺 将实施例79中获得的2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-5-羧酸(100mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，向其中依次加入吗啉(32μl)、1-羟基苯并三唑(50mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(71mg)，并在室温下搅拌该混合物15小时。用乙酸乙酯-四氢呋喃稀释反应溶液，并将溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压条件下蒸发溶剂，将所得到的残余物悬浮在乙酸乙酯-乙醚中。过滤收集固体沉淀物，得到标题化合物(109mg)。
APCI-MS M/Z611/613[M+H]+。
实施例86-93采用和实施例85类似的方式处理相应的初始化合物，得到如下化合物。
表22
表23
实施例94[2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基]氨基甲酸叔丁酯 将实施例79中获得的2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-5-羧酸(6.80g)悬浮在叔丁醇(300ml)中。在室温下向悬浮液中加入三乙胺(3.48ml)和二苯基磷酰叠氮化物(5.39ml)，将混合物在100℃下搅拌15小时。减压浓缩反应溶液。残余物用氯仿稀释，用水和饱和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，在减压条件下蒸发溶剂。所得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液氯仿/甲醇＝100/1，随后是20/1)纯化，得到标题化合物(5.64g)。
APCI-MS M/Z613/615[M+H]+。
实施例95-99采用和实施例94类似的方式处理相应的初始化合物，得到如下化合物。
表24
表25 实施例1005-氨基-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐 将实施例94中获得的[2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基]氨基甲酸叔丁酯(5.55g)悬浮在甲醇(20ml)中，在冰冷却条件下向其中加入4N盐酸-二噁烷溶液(50ml)。在室温下搅拌混合物8小时。减压浓缩反应溶液，将所得到的残余物悬浮在乙醚中。过滤收集沉淀物，得到标题化合物(4.67g)。
APCI-MS M/Z513/515[M+H]+。
实施例1015-氨基-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺 将实施例96中获得的(2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(280mg)悬浮在二噁烷(3ml)中。向悬浮液中加入4N盐酸-二噁烷溶液(3ml)。将反应溶液温热至室温，并向其中加入甲醇(2ml)，随后搅拌8小时。减压浓缩反应溶液，将所得到的残余物悬浮在乙醚中。过滤收集沉淀物，得到标题化合物的盐酸盐(266mg)。将所得到的盐酸盐悬浮在氯仿中，并加入饱和碳酸氢钠水溶液。通过过滤收集固体沉淀物，得到标题化合物(88mg)。
APCI-MS M/Z483/485[M+H]+。
实施例102-105采用和实施例100或者101类似的方式处理相应的初始化合物，得到如下化合物。
表26
实施例106N-(5-氯吡啶-2-基)-5-[(甲磺酰基)氨基]-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺 将实施例101中获得的5-氨基-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺(110mg)溶解在吡啶(3ml)中，在冰冷却条件下向其中加入甲磺酰氯(46μl)。在室温下搅拌混合物3小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用氯仿萃取。有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。所得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液氯仿，随后是氯仿/甲醇＝20/1)纯化。将所得到的固体悬浮在乙醚中，过滤收集得到标题化合物(76mg)。
APCI-MS M/Z591/593[M+H]+。
实施例107-114采用和实施例106类似的方式处理相应的初始化合物，得到如下化合物。
表27
表28
实施例115N-(5-氯吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺 将实施例39中获得的2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-5-羧酸甲酯(300mg)悬浮在四氢呋喃(15ml)中，在冰冷却条件下向其中加入硼氢化锂(24mg)，在室温下搅拌混合物20小时。在冰冷却条件下向反应溶液中倒入10％的盐酸，将混合物在室温下搅拌15分钟。将反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。所得到的残余物用NH-硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯，随后是乙酸乙酯/甲醇＝10/1)纯化。将所得到的固体悬浮在乙醚-正己烷中，过滤收集得到标题化合物(80mg)。
APCI-MS M/Z528/530[M+H]+。
实施例116和117采用和实施例115类似的方式处理相应的初始化合物，得到如下化合物。
表29 实施例118(反式-4-{[(2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-羰基}呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)氨基]羰基}环己基)-甲基氨基甲酸叔丁酯 将参考实施例12中获得的反式-4-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]环己烷羧酸(1.30g)溶解在氯仿(30ml)中，向其中加入吡啶(2.80ml)。在冰冷却条件下加入亚硫酰氯(0.38ml)，之后将混合物在室温下搅拌5小时。在冰冷却条件下向所得到的反应溶液中依次加入参考实施例24中获得的3-氨基-N-(5-氯吡啶-2-基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺(1.00g)和吡啶(7.20g)。将反应溶液温热至室温，并搅拌3小时。向反应溶液中倒入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用氯仿萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.71g)。
APCI-MS M/Z528/530[M+H]+。
实施例119N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(甲氨基)-环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺三盐酸盐 将实施例118中获得的(反式-4-{[(2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)氨基]羰基}环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1.55g)溶解在二噁烷(10ml)中，向其中加入4N盐酸二噁烷溶液(20ml)，并在室温下搅拌混合物12小时。减压浓缩反应溶液，将残余物悬浮在乙醚中。过滤收集沉淀物并干燥，得到标题化合物(1.49g)。
APCI-MS M/Z428/430[M+H]+。
实施例120(3-[(反式-4-{[(2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-羰基}呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)氨基]羰基}环己基)(甲基)-氨基]丙基}氨基甲酸叔丁酯
将实施例119中获得的N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(甲氨基)-环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺三盐酸盐(300mg)悬浮在氯仿(7ml)中。在冰冷却条件下向悬浮液中加入3-叔丁氧羰基氨基丙醛(208mg)和三乙胺(334μl)，其中3-叔丁氧羰基氨基丙醛可以是按照文献(Synthesis，1994，37)所述的方法从3-氨基丙醛二乙基乙缩醛通过两步反应而制备的。将混合物搅拌几分钟。在加入三乙酰氧基硼氢化钠(190mg)后，将反应溶液温热至室温，并搅拌2小时。在冰冷却条件下向反应溶液中倒入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用氯仿萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。所得到的残余物用NH-硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯，随后是乙酸乙酯/甲醇＝20/1)纯化，得到标题化合物(291mg)。
APCI-MS M/Z585/587[M+H]+。
实施例1213-[({反式-4-[(3-氨基丙基)(甲基)氨基]环己基}-羰基)氨基]-N-(5-氯吡啶-2-基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺 将实施例120中获得的{3-[(反式-4-{[(2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)氨基]羰基}环己基)(甲基)氨基]-丙基}氨基甲酸叔丁酯(265mg)溶解在二噁烷(3ml)中，向其中加入4N盐酸-二噁烷溶液(6ml)，在室温下搅拌混合物20小时。减压浓缩反应溶液，将残余物悬浮在乙醚中。过滤收集沉淀物。将所得到的固体悬浮在氯仿中，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机层。将有机层用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(206mg)。
APCI-MS M/Z485/487[M+H]+。
实施例1223-[({反式-4-[[3-(乙酰氨基)丙基](甲基)氨基]-环己基}羰基)氨基]-N-(5-氯吡啶-2-基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺 将实施例121中获得的3-[({反式-4-[(3-氨基丙基)(甲基)氨基]环己基}-羰基)氨基]-N-(5-氯吡啶-2-基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺(113mg)和三乙胺(65μl)溶解在氯仿(5ml)中，在冰冷却条件下向其中加入乙酰氯(25μl)。将混合物温热至室温，并搅拌1小时。向反应溶液中倒入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用氯仿萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。所得到的残余物用NH-硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯，随后是乙酸乙酯/甲醇＝10/1)纯化。将所得到的固体悬浮在正己烷-二异丙基醚中，过滤收集得到标题化合物(90mg)。
APCI-MS M/Z527/529[M+H]+。
实施例1236-(乙酰基)氨基-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
采用与实施例122类似的方式处理实施例103中获得的6-氨基-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺(56mg)，得到标题化合物(39mg)。
APCI-MS M/Z555/557[M+H]+。
实施例1244-(反式-4-{[(2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-羰基}呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)氨基]羰基}环己基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯 将参考实施例71中获得的反式-4-[4-(叔丁氧羰基)-2-氧代哌嗪-1-基]环己烷羧酸(370mg)和参考实施例24中获得的3-氨基-N-(5-氯吡啶-2-基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺(327mg)用和实施例118类似的方式进行处理，得到标题化合物(151mg)。
APCI-MS M/Z597/599[M+H]+。
实施例125N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(2-氧代哌嗪-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
将实施例124中获得的4-(反式-4-{[(2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)氨基]羰基}环己基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(220mg)用类似于实施例121的方式进行处理，得到标题化合物(165mg)。
APCI-MS M/Z497/499[M+H]+。
实施例126N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺 将实施例125中获得的N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(2-氧代哌嗪-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺(60mg)和35％甲醛水溶液(19μl)用类似于实施例120的方式进行处理，得到标题化合物(46mg)。
APCI-MS M/Z511/513[M+H]+。
实施例1273-({[反式-4-(4-乙酰基-2-氧代哌嗪-1-基)环己基]-羰基}氨基)-N-(5-氯吡啶-2-基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺 将实施例125中获得的N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(2-氧代哌嗪-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺(50mg)和乙酰氯(9μl)用类似于实施例122的方式进行处理，得到标题化合物(41mg)。
APCI-MS M/Z539/541[M+H]+。
实施例128-138将相应的氨基化合物和羧酸化合物用类似于实施例2的方式进行处理，得到如下化合物。
表30
表31
表32
实施例1392-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-{[5-(3-氧代吗啉-4-基)戊酰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-5-羧酸 将实施例138中获得的2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-{[5-(3-氧代吗啉-4-基)戊酰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-5-羧酸甲酯(115mg)用类似于实施例79的方式进行处理，得到标题化合物(94mg)。
ESI-MS M/Z514/516[M-H]-。
实施例140N2-(5-氯吡啶-2-基)-N5-(甲氧乙基)-N5-甲基-3-([5-(3-氧代吗啉-4-基)戊酰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2，5-二甲酰胺 将实施例139中获得的2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-{[5-(3-氧代吗啉-4-基)戊酰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-5-羧酸(82mg)和N-(2-甲氧乙基)甲胺(28mg)用类似于实施例85的方式进行处理，得到标题化合物(70mg)。
APCI-MS M/Z587/589[M+H]+。
实施例141N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺 将2-氨基-5-甲基吡啶(81mg)溶解在氯仿(5ml)中。在冰冷却条件下加入0.98M三甲基铝-己烷溶液(763μl)，将反应溶液在冰冷却条件下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌0.5小时。向所得到的反应溶液中加入参考实施例79中获得的3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(150mg)，将混合物在室温下搅拌2小时，再在加热条件下在50℃下搅拌5小时。在冰冷却条件下向反应溶液中加入10％的盐酸(3ml)，室温下搅拌混合物0.5小时。然后将反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用氯仿萃取。有机层用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。残余物用NH-硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯，随后是乙酸乙酯/甲醇＝10/1)纯化。将所得到的固体悬浮在乙醚中，过滤收集得到标题化合物(110mg)。
APCI-MS M/Z478[M+H]+。
实施例142-145将相应的酯和氨基化合物用类似于实施例141的方式进行处理，得到如下化合物。
表33
实施例146-149将相应的羧酸和氨基化合物以类似于实施例1或实施例2的方式进行处理，得到如下化合物。
表34
实施例150、151将相应的酯用类似于实施例79的方式进行处理，得到如下化合物。
表35 实施例152、153将相应的羧酸和氨基化合物用类似于实施例85的方式进行处理，得到如下化合物。
表36 实施例154N-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺 将参考实施例88中获得的3-氨基-N-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺(82mg)和参考实施例10中获得的反式-4-吡咯烷-1-基环己烷羧酸盐酸盐(106mg)用类似于实施例2的方式进行处理，得到标题化合物(39mg)。
APCI-MS M/Z498/500[M+H]+。
实施例155、156将实施例81中获得的2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-5-羧酸和相应的氨基化合物用类似于实施例85的方式进行处理，得到如下化合物。
表37 实施例157-185将参考实施例中获得的相应的氨基化合物和羧酸化合物用类似于实施例2的方式进行处理，得到如下化合物。
表38
表39
表40
表41
表42
表43
表44
表45 实施例186-192将相应的酯和氨基化合物用类似于实施例141的方式进行处理，得到如下化合物。
表46
表47 实施例193-202将参考实施例24、87、90和91中获得的相应的氨基化合物和相应的羧酸化合物用类似于实施例2的方式进行处理，得到如下化合物。
表48
表49
表50 实施例203、204将参考实施例79中获得的酯和氨基化合物用类似于实施例141的方式进行处理，得到如下化合物。
表51 实施例205N-(3-氨基-4-氯苯基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺 将实施例204中获得的N-(4-氯-3-硝基苯基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺(50mg)悬浮在乙醇(3ml)中，向其中加入二水合氯化锡(II)(104mg)。将混合物在室温下搅拌15小时，随后在50℃下搅拌5小时，然后在70℃下搅拌7小时。待冷却后，将饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿倒入反应溶液中。然后，在室温下剧烈搅拌混合物。分离有机层，用硫酸钠干燥，并减压蒸发以除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱(洗脱液氯仿，随后是氯仿/甲醇＝10/1)纯化。将所得到的固体悬浮在乙醚中。过滤收集沉淀物，得到标题化合物(32mg)。
APCI-MS M/Z512/514[M+H]+。
实施例206-208将参考实施例125中获得的胺化合物和相应的羧酸用类似于实施例2的方式进行处理，得到如下化合物。
表52 实施例209-211将实施例206-208中获得的化合物用类似于实施例79的方式进行处理，得到如下化合物。
表53 实施例212-214将实施例209-211中获得的化合物用类似于实施例85的方式进行处理，得到如下化合物。
表54 实施例215-355采用和上述实施例类似的方式，获得如下化合物。
表55
表56
表57
表58
表59
表60
表61
表62
表63
表64
表65
表66
表67
表68
表69
表70
表71
表72
表73 参考实施例1反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-环己烷羧酸甲酯 (1)在-30℃下将亚硫酰氯(254ml)滴加到甲醇(1500ml)中，历时约1小时。加完后，将反应混合物在室温下搅拌0.5小时，然后向其中加入反式-环己烷-1，4-二羧酸(500.0g)，将混合物在室温下搅拌17小时。减压浓缩反应溶液。残余物用氯仿稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。所得到的残余物在正己烷中结晶。过滤收集产物并干燥，得到反式-环己烷-1，4-二羧酸二甲酯(545.0g)。
APCI-MS M/Z201[M+H]+。
(2)将上述(1)中获得的反式-环己烷-1，4-二羧酸二甲酯(150.0g)溶解在四氢呋喃(1500ml)中，并在冰冷却的条件下向溶液中滴加28％甲醇钠/甲醇(149g)和水(13.2g)的混和溶液。将反应溶液温热至室温，搅拌3.5小时。然后向其中倒入正己烷(1500ml)，过滤混合物，收集沉淀物。在冰冷却条件下将所得到的固体加到浓盐酸(50ml)、水(450ml)和氯仿(1000ml)的混合液中，并将混合物在室温下搅拌20分钟。分离氯仿层，水层用氯仿萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。所得到的残余物在正己烷中结晶，过滤收集并干燥，得到反式-4-(甲氧羰基)环己烷羧酸(106.0g)。
ESI-MS M/Z185[M-H]-。
(3)将上述(2)中获得的反式-4-(甲氧基羰基)环己烷羧酸(100.0g)溶解在叔丁醇(1000ml)中，向其中加入二苯基磷酰叠氮化物(155g)和三乙胺(78.6ml)。将混合物在约60℃下加热1小时，再加热回流17小时。待冷却后，向反应溶液中加入冰水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将所得到的残余物溶解在甲醇(250ml)中，向其中加入水(750ml)，在冰冷却条件下搅拌混合物。0.5小时后，过滤收集沉淀物，依次用水/甲醇(3∶1，1000ml)和正己烷洗涤并干燥，得到标题化合物(117.0g)。
APCI-MS M/Z275[M+H]+。
参考实施例2反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷-羧酸 (1)将参考实施例1中获得的反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-环己烷羧酸甲酯(234.0g)溶解在二噁烷(500ml)中，向其中加入4N盐酸/二噁烷(500ml)，并在室温下搅拌混合物19小时。减压浓缩反应溶液，将所得到的残余物悬浮在乙醚中。过滤收集沉淀物，得到反式-4-氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐(121.9g)。
APCI-MS M/Z158[M+H]+(2)将上述(1)中获得的反式-4-氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐(45.31g)悬浮在二氯甲烷(1000ml)中，在冰冷却条件下向其中加入4-氯丁酰氯(31.5ml)，随后滴加三乙胺(81.5ml)的二氯甲烷(80ml)溶液。将反应溶液温热至室温，搅拌3小时并减压浓缩。向所得到的残余物中倒入乙酸乙酯和5％盐酸，分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，并用活性碳处理，减压浓缩滤液。将所得到的残余物悬浮在二异丙醚中。过滤收集沉淀物并干燥，得到反式-4-[(4-氯丁酰基)氨基]环己烷羧酸甲酯(38.81g)。
APCI-MS M/Z262/264[M+H]+。
(3)将60％的氢化钠油溶液(9.60g)悬浮在N，N-二甲基乙酰胺(500ml)中，在冰冷却条件下向混合液中以小份形式加入上述(2)中获得的反式-4-[(4-氯丁酰基)氨基]环己烷羧酸甲酯(52.32g)。将反应溶液温热至室温，搅拌24小时，然后向其中倒入饱和氯化铵水溶液和冰水。反应混合物用氯仿萃取。有机层用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。所得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯)纯化，并将残余物悬浮在正己烷/二异丙基醚中。过滤收集产生的晶体，并干燥得到反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯(39.20g)。
APCI-MS M/Z226[M+H]+。
(4)将上述(3)中获得的反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯(39.15g)溶解在甲醇(400ml)中，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(174ml)。在室温下搅拌混合物3小时。在冰冷却条件下用10％的盐酸将反应溶液调节到pH1-2，并用氯化钠饱和，随后用氯仿萃取。有机层用硫酸钠干燥，然后减压蒸发除去溶剂。将所得到的残余物悬浮在少量的乙酸乙酯中，向其中倒入二异丙基醚。过滤收集产生的晶体，用二异丙基醚洗几次并干燥，得到标题化合物(35.94g)。
ESI-MS M/Z210[M-H]-。
参考实施例3反式-4-[乙酰基(甲基)氨基]环己烷羧酸 (1)将参考实施例1中获得的反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸甲酯(30.00g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(150ml)中，并在冰冷却条件下向其中加入60％的氢化钠油溶液(5.60g)。在相同的冷却条件下搅拌0.5小时后，向反应溶液中依次加入甲基碘(14.5ml)和甲醇(0.15ml)。将反应溶液温热至室温并搅拌4小时。在冰冷却条件下，向反应溶液中倒入饱和氯化铵水溶液和冰水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。所得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝10/1，随后是7/1)纯化，得到反式-4-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]环己烷羧酸甲酯(26.33g)。
APCI-MS M/Z272[M+H]+。
(2)将上述(1)中获得的反式-4-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]环己烷羧酸甲酯(26.32g)溶解在二噁烷(100ml)中，并向其中加入4N盐酸/二噁烷溶液(100ml)。将反应溶液在室温下搅拌4小时，并向溶液中倒入二异丙基醚(500ml)。过滤收集沉淀物，用二异丙基醚洗涤并干燥，得到反式-4-(甲氨基)环己烷羧酸甲酯盐酸盐(19.01g)。
APCI-MS M/Z172[M+H]+。
(3)将上述(2)中获得的反式-4-(甲氨基)环己烷羧酸甲酯盐酸盐(18.93g)悬浮在二氯甲烷(400ml)中，并在冰冷却条件下向溶液中加入乙酰氯(8.42ml)，随后滴加三乙胺(38.1ml)的二氯甲烷(40ml)溶液。将反应溶液温热至室温，并搅拌2小时。在加入5％盐酸后，将混合物用二氯甲烷萃取。有机层用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。所得到的残余物用NH-硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯)纯化，得到反式-4-[乙酰(甲基)氨基]环己烷羧酸甲酯(19.05g)。
APCI-MS M/Z214[M+H]+。
(4)将上述(3)中获得的反式-4-[乙酰(甲基)氨基]环己烷羧酸甲酯(19.00g)溶解在甲醇(200ml)中，并向其中加入2N氢氧化钠水溶液(60ml)。然后在室温下搅拌混合物3小时。在冰冷却条件下，通过加入10％的盐酸，将反应溶液调节到pH1-2，用氯化钠饱和，然后用氯仿萃取。有机层用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将所得到的残余物悬浮在少量的乙酸乙酯中，并向混合物中倒入二异丙基醚。过滤收集晶体，用二异丙基醚洗涤几次并干燥，得到标题化合物(16.31g)。
ESI-MS M/Z198[M-H]-。
参考实施例4反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己烷-羧酸 (1)将60％的氢化钠油溶液(6.80g)悬浮在N，N-二甲基乙酰胺(80ml)中，在冰冷却条件下向混合液中滴加2-(苄氧基)乙醇(12.9g)的N，N-二甲基乙酰胺(50ml)溶液，历时10分钟。在室温下搅拌15分钟后，用冰冷却反应溶液，并向其中以小份形式加入氯乙酸(8.13g)。然后在室温下搅拌混合物11小时。减压浓缩反应溶液，向所得到的残余物中加入碳酸氢钠水溶液，混合物用乙醚洗涤。水层用浓盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂，得到[2-(苄氧基)乙氧基]乙酸(18.24g)。
ESI-MS M/Z209[M-H]-。
(2)将上述(1)中获得的2-(苄氧基)乙氧基]乙酸(6.51g)、参考实施例2(1)中获得的反式-4-氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐(5.27g)和1-羟基苯并三唑(5.06g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中。在冰冷却条件下向混合物中依次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(7.10g)和三乙胺(4.50ml)，并在室温下搅拌混合物3天。减压浓缩反应溶液，向所得到的残余物中加入碳酸氢钠水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。所得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝1∶1，随后用乙酸乙酯)纯化，得到反式-4-({[2-(2-苄氧基)乙氧基]乙酰基}氨基)环己烷羧酸甲酯(8.24g)。
APCI-MS M/Z350[M+H]+。
(3)将上述(2)中获得的反式-4-({[2-(2-苄氧基)乙氧基]乙酰基}氨基)环己烷羧酸甲酯(5.09g)溶解在乙酸(150ml)中，向其中加入5％钯-碳(1.01g)，在常压下，在氢气气氛中，将混合物在室温下搅拌2.4小时。过滤反应溶液除去催化剂，减压浓缩滤液。将所得到的残余物溶解在氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，并蒸发除去溶剂，得到反式-4-{[(2-羟基乙氧基)乙酰基]氨基}环己烷羧酸甲酯(3.32g)。
APCI-MS M/Z260[M+H]+。
(4)将上述(3)中获得的反式-4-{[(2-羟基乙氧基)乙酰基]氨基}环己烷羧酸甲酯(1.37g)溶解在氯仿(15ml)中，在冰冷却条件下向其中加入三乙胺(890μl)。然后在相同温度下滴加甲磺酰氯(450μl)。将反应溶液在冰冷却条件下搅拌3小时，用水稀释，并用氯仿萃取。有机层用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂，得到反式-4-[({2-[(甲磺酰基)氧基]乙氧基}乙酰基)氨基]-环己烷羧酸甲酯(1.83g)。
APCI-MS M/Z338[M+H]+。
(5)将上述(4)中获得的反式-4-[({2-[(甲磺酰基)氧基]乙氧基}乙酰基)氨基]-环己烷羧酸甲酯(1.08g)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(15ml)中，在冰冷却条件下向其中加入60％氢化钠油溶液(135mg)，并在室温下搅拌混合物16小时。减压浓缩反应溶液，向所得到的残余物中加入水和过量的氯化钠，接着用氯仿萃取。有机层用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。所得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝1∶1，随后是乙酸乙酯)纯化，得到反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己烷羧酸甲酯(715mg)。
APCI-MS M/Z242[M+H]+。
(6)将上述(5)中获得的反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己烷羧酸甲酯(500mg)用类似于参考实施例2(4)的方式进行处理，得到标题化合物(322mg)。
ESI-MS M/Z226[M-H]-。
参考实施例5反式-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)环己烷-羧酸 (1)将参考实施例2(1)中获得的反式-4-氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐(5.00g)溶解在氯仿(60ml)中，在冰冷却条件下向其中加入三乙胺(11ml)，随后滴加2-氯乙基氯代甲酸酯(3.3ml)的氯仿(10ml)溶液。在室温下搅拌2.5小时后，向反应溶液中加入5％盐酸，并用氯仿萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，然后减压蒸发除去溶剂。将所得到的残余物悬浮在氯仿/二异丙基醚中。过滤收集沉淀物并干燥，得到反式-4-{[(2-氯乙氧基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯(5.11g)。
APCI-MS M/Z264/266[M+H]+。
(2)将上述(1)中获得的反式-4-{[(2-氯乙氧基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯(3.70g)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(50ml)中，在冰冷却条件下向其中加入60％氢化钠油溶液(630mg)。然后在室温下搅拌混合物16.5小时。向反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水和饱和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压蒸发除去溶剂，所得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝1/1，接着用乙酸乙酯)纯化，得到反式-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)环己烷羧酸甲酯(1.83g)。
APCI-MS M/Z228[M+H]+。
(3)将上述(2)中获得的反式-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)环己烷羧酸甲酯(1.84g)用类似于参考实施例2(4)的方式进行处理，得到标题化合物(1.75g)。
ESI-MS M/Z212[M-H]-。
参考实施例65-(2-氧代吡咯烷-1-基)戊酸 (1)将5-氨基戊酸(7.35g)溶解在甲醇(50ml)中，在冰冷却条件下向其中滴加亚硫酰氯(4.9ml)。然后将反应溶液温热至室温，搅拌17小时。减压浓缩反应溶液。将所得到的残余物悬浮在乙醚中，过滤收集沉淀物，得到5-氨基戊酸甲酯盐酸盐(9.93g)。
APCI-MS M/Z132[M+H]+。
(2)将上述(1)中获得的5-氨基戊酸甲酯盐酸盐(1.68g)悬浮在氯仿(20ml)中，在冰冷却条件下向悬浮液中加入三乙胺(2.54g)，随后滴加4-氯丁酰氯(1.55g)。将反应溶液温热至室温，搅拌2小时。将冰水倒入反应溶液中，用氯仿萃取混合物。有机层用10％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压蒸发除去溶剂，得到5-[(4-氯丁酰基)氨基]-戊酸甲酯(2.34g)。
APCI-MS M/Z236/238[M+H]+。
(3)将上述(2)中获得的5-[(4-氯丁酰基)氨基]-戊酸甲酯(2.33g)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(20ml)中，在冰冷却条件下将60％氢化钠油溶液(0.47g)分成小份加入到溶液中。将反应溶液温热至室温，搅拌20小时，并减压蒸发除去溶剂。所得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液氯仿，接着用氯仿/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到5-(2-氧代吡咯烷-1-基)戊酸甲酯(2.15g)。
APCI-MS M/Z200[M+H]+。
(4)将上述(3)中获得的5-(2-氧代吡咯烷-1-基)戊酸甲酯(1.00g)溶解在甲醇(20ml)中，向其中加入4N的氢氧化钠水溶液(2.5ml)。将反应溶液温热至室温，搅拌18小时。用乙醚洗涤反应溶液，向其中加入2N的盐酸(5.0ml)，随后减压浓缩。所得到的残余物用氯仿萃取，硫酸钠干燥。减压蒸发除去溶剂，得到标题化合物(0.90g)。
ESI-MS M/Z184[M-H]-。
参考实施例75-(3-氧代吗啉-4-基)戊酸 (1)将参考实施例6(1)中获得的5-氨基戊酸甲酯盐酸盐(3.35g)、参考实施例4(1)中获得的[2-(苄氧基)乙氧基]乙酸(4.63g)和1-羟基苯并三唑(3.78g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(80ml)中。在冰冷却条件下向混合物中依次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(5.37g)和三乙胺(3.35ml)，并将混合物在室温下搅拌2天。减压浓缩反应溶液，所得到的残余物用冰水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水依次洗涤，硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。所得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝1∶1，接着用乙酸乙酯)纯化，得到5-({[2-(苄氧基)乙氧基]乙酰基}氨基)戊酸甲酯(5.56g)。
APCI-MS M/Z324[M+H]+。
(2)将上述(1)中获得的5-({[2-(苄氧基)乙氧基]乙酰基}氨基)戊酸甲酯(5.54g)溶解在四氢呋喃(60ml)中，并向其中加入20％的碳载氢氧化钯(0.5g)。然后在常压下，在氢气氛下，将混合物在室温下搅拌4小时。过滤反应溶液除去催化剂，然后减压浓缩滤液，得到5-{[(2-羟基乙氧基)乙酰基]氨基}戊酸甲酯(3.76g)。
APCI-MS M/Z234[M+H]+。
(3)将上述(2)中获得的5-{[(2-羟基乙氧基)乙酰基]氨基}戊酸甲酯(1.17g)溶解在氯仿(15ml)中，在冰冷却条件下向其中加入三乙胺(0.84ml)。然后在相同温度下将甲磺酰氯(0.43ml)滴加到混合物中。将反应溶液温热至室温，搅拌1小时，然后将冰水倒入其中，随后用氯仿萃取。有机层用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂，得到5-[({2-[(甲磺酰基)氧基]乙氧基}-乙酰基)氨基]戊酸甲酯(1.51g)。
APCI-MS M/Z312[M+H]+。
(4)将上述(3)中获得的5-[({2-[(甲磺酰基)氧基]乙氧基}-乙酰基)氨基]戊酸甲酯(1.48g)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(22ml)中，在冰冷却条件下向其中加入60％氢化钠油溶液(0.20g)。然后在室温下搅拌混合物18小时。将冰水倒入反应溶液中，并用氯仿萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。所得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝1/1，接着是乙酸乙酯)纯化，得到5-(3-氧代吗啉-4-基)戊酸甲酯(0.93g)。
APCI-MS M/Z216[M+H]+。
(5)将上述(4)中获得的5-(3-氧代吗啉-4-基)戊酸甲酯(500mg)溶解在甲醇(10ml)中，向其中加入氢氧化钠(0.40g)的水溶液(2ml)。然后将反应溶液温热至室温，并搅拌17小时。将反应溶液减压浓缩，用2N盐酸中和，再减压浓缩。所得到的残余物用氯仿萃取，硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂，得到标题化合物(0.35g)。
ESI-MS M/Z200[M-H]-。
参考实施例8反式-4-(二甲基氨基)环己烷羧酸盐酸盐 (1)将参考实施例2(1)中获得的反式-4-氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐(93.0g)溶解在甲醇(1000ml)中，并向其中加入35％的甲醛水溶液(95.4ml)、乙酸钠(39.4g)和10％钯/碳(10g)。然后在大气压的氢气压力下，将混合物在室温下搅拌3.5小时。过滤除去不溶物质，减压浓缩滤液。向所得到的残余物中倒入20％的碳酸钾水溶液(500ml)，用氯仿萃取混合物。有机层用硫酸钠和碳酸钾干燥，并减压蒸发除去溶剂。所得到的残余物用NH-硅胶柱色谱(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到反式-4-二甲基氨基环己烷羧酸甲酯(87.3g)。
APCI-MS M/Z186[M+H]+(2)将上述(1)中获得的反式-4-(二甲基氨基)环己烷羧酸甲酯(27.6g)溶解在二噁烷(300ml)和水(100ml)中，向其中加入6N的盐酸(50ml)。将混合物加热回流4小时。向混合物中再加6N盐酸(50ml)，再将反应混合物加热回流1小时。减压浓缩反应溶液，用甲苯进行共沸蒸馏。将所得到的残余物悬浮在二异丙基醚中。过滤收集沉淀物，用二异丙基醚洗涤并干燥，得到标题化合物(27.5g)。
APCI-MS M/Z172[M+H]+。
参考实施例9反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己烷羧酸盐酸盐 (1)将反式-4-(氨甲基)环己烷羧酸(6.29g)悬浮在甲醇(32ml)中，在冰冷却条件下向其中滴加亚硫酰氯(6ml)。将反应溶液温热至室温，搅拌过夜，并减压浓缩至干燥，得到反式-4-(氨甲基)-环己烷羧酸甲酯盐酸盐(8.69g)。
APCI-MS M/Z172[M+H]+。
(2)将上述(1)中获得的反式-4-(氨甲基)-环己烷羧酸甲酯盐酸盐(8.69g)悬浮在二氯甲烷(400ml)中，向其中加入三乙胺(11.2ml)。然后将混合物在室温下搅拌几分钟，在冰冷却条件下向其中加入35％的甲醛水溶液(15.9ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(25.43g)。将反应溶液温热至室温并搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入溶液中，用氯仿萃取混合物。有机层用水和饱和盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到反式-4-[(二甲基氨基)甲基]-环己烷羧酸甲酯(7.42g)。
APCI-MS M/Z200[M+H]+。
(3)将上述(2)中获得的反式-4-(二甲基氨基)甲基]-环己烷羧酸甲酯(7.41g)溶解在二噁烷(140ml)中，向其中加入2N的盐酸(70ml)。然后将混合物加热回流3小时。待冷却后，减压浓缩反应溶液。所得到的残余物用甲苯进行共沸蒸馏，干燥所得到的产物，得到标题化合物(8.45g)。
APCI-MS M/Z186[M+H]+。
参考实施例10反式-4-吡咯烷-1-基环己烷羧酸盐酸盐 将参考实施例2(1)中获得的反式-4-氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐(10g)、1，4-二碘丁烷(19.2g)和碳酸钠(16.4g)悬浮在四氢呋喃(300ml)和N，N-二甲基乙酰胺(60ml)的混合液中，并将混合物在70℃下搅拌20小时。减压浓缩反应溶液。将残余物溶解在乙酸乙酯/水中，并分离有机层。有机层用水和饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压蒸发除去溶剂。所得到的残余物用NH-硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯/己烷＝1/5)纯化，得到反式-4-吡咯烷-1-基环己烷羧酸甲酯(10.9g)。
APCI-MS M/Z212[M+H]+。
(2)向上述(1)中获得的反式-4-吡咯烷-1-基环己烷羧酸甲酯(10.9g)的二噁烷(150ml)溶液中加入2N盐酸(80ml)，将混合物在110℃下搅拌3小时，同时蒸发甲醇。减压浓缩反应溶液。将所得到的残余物悬浮在乙醚中，过滤收集得到标题化合物(11.1g)。
APCI-MS M/Z198[M+H]+。
参考实施例11反式-4-吗啉-4-基环己烷羧酸盐酸盐 (1)将参考实施例2(1)中获得的反式-4-氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐(47.5g)、双(2-氯乙基)醚(34.5ml)、碳酸钠(77.9g)和碘化钠(88g)悬浮在四氢呋喃(1400ml)和N，N-二甲基乙酰胺(280ml)的混合液中。然后将混合物加热回流18小时。将双(2-氯乙基)醚(23ml)和碘化钠(22g)加到反应溶液中，再将混合物回流6小时。减压浓缩反应溶液。将残余物溶解在乙酸乙酯/水中，分离有机层。有机层用水和饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压蒸发除去溶剂。所得到的残余物用NH-硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯/己烷＝1/30，接着是乙酸乙酯/己烷＝1/5，然后为1/3)纯化，得到反式-4-吗啉-4-基环己烷羧酸甲酯(53.9g)。
APCI-MS M/Z228[M+H]+。
(2)向上述(1)中获得的反式-4-吗啉-4-基环己烷羧酸甲酯(53.8g)的二噁烷(750ml)溶液中加入2N盐酸(400ml)，将混合物在110℃下搅拌4小时，同时蒸发甲醇。浓缩反应溶液。将所得到的残余物悬浮在乙醚中，过滤收集得到标题化合物(54.8g)。
APCI-MS M/Z214[M+H]+。
参考实施例12反式-4-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]-环己烷羧酸
将参考实施例3(1)中获得的反式-4-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]环己烷羧酸甲酯(44.78g)溶解在甲醇(300ml)中，向其中加入2N的氢氧化钠水溶液(100ml)。然后在室温下搅拌混合物6小时。减压浓缩反应溶液。在冰冷却条件下向残余物中加入冰水、乙酸乙酯和10％的盐酸，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水和饱和盐水依次洗涤，硫酸钠干燥并减压蒸发除去溶剂。将所得到的残余物悬浮在少量乙酸乙酯中，向混合物中倒入正己烷。过滤收集得到的晶体，用正己烷/二异丙基醚洗涤几次并干燥，得到标题化合物(39.20g)。
ESI-MS M/Z256[M-H]-。
参考实施例13[反式-4-(二甲基氨基)环己基]乙酸盐酸盐 (1)将氢氧化钾(12.8g)溶解在水(30ml)中，向其中加入乙醚(45ml)。在冰冷却条件下向所得到的混合物中加入N-亚硝基-N-甲脲(5.07g)。在相同的冷却条件下搅拌反应溶液10分钟，分离有机层并用氢氧化钾干燥，得到重氮甲烷的乙醚溶液。
在氩气氛下，将参考实施例12中获得的反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-环己烷羧酸(3.0g)悬浮在乙醚(40ml)中，在-10℃下向其中加入三乙胺(1.89ml)，随后滴加氯甲酸叔丁酯(1.75ml)。将反应溶液在-10℃下搅拌30分钟，并在-10℃下将重氮甲烷的乙醚溶液滴加到反应溶液中。然后将反应溶液温热到室温，并搅拌15小时。在冰冷却下，将10％的柠檬酸水溶液倒入溶液中，分离有机层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。所得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯/己烷＝1/3，随后用乙酸乙酯/己烷＝1/2)纯化，得到[反式-4-(2-重氮乙酰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(1.86g)。
APCI-MS M/Z285[M+NH4]+。
(2)在氩气氛下，在耐光反应器中将上述(1)中获得的[反式-4-(2-重氮乙酰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(1.62g)溶解在甲醇(30ml)中，将混合物冷却到-25℃。向反应溶液中加入苯甲酸银(153mg)的三乙胺(2.4ml)溶液，将混合物温热至室温并搅拌3小时。减压浓缩反应溶液。将所得到的残余物溶解在乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤。混合物用硫酸钠干燥，蒸发除去溶剂，得到{反式-[4-(N-叔丁氧羰基)氨基]环己基}乙酸甲酯(1.25g)。
APCI-MS M/Z289[M+NH4]+。
(3)向(2)中获得的{反式-[4-(N-叔丁氧羰基)氨基]环己基}乙酸甲酯(1.23g)的1，4-二噁烷(8ml)溶液中加入4N盐酸/二噁烷溶液(8ml)，在室温下搅拌混合物5小时。减压浓缩反应溶液至干燥，得到(反式-4-氨基环己基)乙酸甲酯盐酸盐(898mg)。
APCI-MS M/Z172[M+H]+。
(4)在冰冷却条件下，将三乙胺(1.2ml)加到上述(3)中获得的(反式-4-氨基环己基)乙酸甲酯盐酸盐(895mg)的二氯甲烷(30ml)悬浮液中，搅拌混合物。然后在冰冷却条件下依次加入35％的甲醛水溶液(1.71ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.74g)。将反应溶液温热至室温，并搅拌6小时。在冰冷却条件下倒入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压蒸发除去溶剂，得到[反式-4-(二甲基氨基)环己基]乙酸甲酯(771mg)。
APCI-MS M/Z200[M+H]+。
(5)向上述(4)中获得的[反式-4-(二甲基氨基)环己基]乙酸甲酯(760mg)的二噁烷(25ml)溶液中加入1N盐酸(15ml)，加热回流混合物3小时。减压浓缩反应溶液，将所得到的残余物悬浮在乙醚中。过滤收集沉淀物并干燥，得到标题化合物(795mg)。
APCI-MS M/Z186[M+H]+。
参考实施例14哌啶-4-基乙酸乙酯盐酸盐
将(吡啶-4-基)乙酸乙酯(50.00g)溶解在乙酸(500ml)中，向其中加入氧化铂(3.44g)。在55psi的氢气氛下，将混合物在室温下振动20小时。过滤除去不溶物，减压浓缩滤液。将所得到的残余物溶解在二噁烷(200ml)中，向其中加入4N盐酸/二噁烷(400ml)。然后减压蒸发混合物以除去溶剂。将所得到的残余物悬浮在乙醚/二异丙基醚中，过滤收集沉淀物。所得物用二异丙基醚洗涤并干燥，得到标题化合物(61.80g)。
APCI-MS M/Z172[M+H]+。
参考实施例15(1-异丙基哌啶-4-基)乙酸盐酸盐 (1)将参考实施例14中获得的(哌啶-4-基)乙酸乙酯盐酸盐(11.12g)溶解在乙醇(150ml)中，向其中加入2-碘代丙烷(6.4ml)和碳酸钾(22.2g)。然后将混合物加热回流过夜。过滤除去不溶物，减压浓缩滤液。残余物用氯仿稀释，依次用水和饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。所得到的残余物用NH-硅胶柱色谱(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到(1-异丙基-哌啶-4-基)乙酸乙酯(9.87g)。
APCI-MS M/Z214[M+H]+。
(2)向上述(1)中获得的(1-异丙基-哌啶-4-基)乙酸乙酯(9.77g)中加入水(33ml)和浓盐酸(66ml)，并将混合物加热回流24小时。减压浓缩反应溶液，残余物用甲苯进行共沸蒸馏。过滤收集所得到的残余物，用二异丙基醚洗涤，然后干燥，得到标题化合物(9.76g)。
APCI-MS M/Z186[M+H]+。
参考实施例161-异丙基哌啶-4-羧酸盐酸盐
将哌啶-4-羧酸乙酯用类似于参考实施例15的方式进行处理，得到标题化合物。
APCI-MS M/Z172[M+H]+。
参考实施例171-吡啶-4-基哌啶-4-羧酸 将4-氯吡啶盐酸盐(9.55g)和三乙胺(26.0ml)溶解在乙醇(10ml)和水(30ml)中，向其中加入异烟酸乙酯(10.00g)。然后在密封管中将反应溶液在150℃下加热96小时。待冷却后，将乙醇加到反应溶液中，过滤除去不溶物。减压浓缩滤液，将所得到的残余物悬浮在氯仿中。过滤收集沉淀物，在水/N，N-二甲基甲酰胺中重结晶，得到标题化合物(10.34g)。
APCI-MS M/Z207[M+H]+。
参考实施例18反式-4-(4-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)环己烷羧酸 (1)在冰冷却条件下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(742mg)和1-羟基苯并三唑(523mg)加到参考实施例2(1)中获得的反式-4-氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐(500mg)、三乙胺(540μl)和乙醇酸(295mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。然后将混合物在室温下搅拌15小时。浓缩反应溶液，将饱和碳酸氢钠溶液倒入其中，接着用氯仿萃取。有机层用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。所得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液氯仿～甲醇/氯仿＝1/20)纯化，得到反式-4-(乙醇酰氨基)环己烷羧酸甲酯(602mg)。
APCI-MS M/Z216[M+H]+。
(2)将上述(1)中获得的反式-4-(乙醇酰氨基)环己烷羧酸甲酯(280mg)、低聚甲醛(280mg)和一水合对甲苯磺酸(45mg)加到甲苯(5ml)中，并在100℃下搅拌4小时。待冷却后，将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水和饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压蒸发除去溶剂。所得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯/己烷＝1/1～乙酸乙酯)纯化，得到反式-4-(4-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)环己烷羧酸甲酯(190mg)。
APCI-MS M/Z228[M+H]+。
(3)向上述(2)中获得的反式-4-(4-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)环己烷羧酸甲酯(330mg)的甲醇(5ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(2.9ml)。然后在温室下搅拌混合物3小时。浓缩反应溶液，用2N盐酸酸化，并向其中加入氯化钠，接着用氯仿萃取。有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂。将所得到的残余物悬浮在乙醚中，过滤收集得到标题化合物(288mg)。
ESI-MS M/Z221[M-H]-。
参考实施例19反式-4-(4-氧代-1，3-噁嗪烷-3-基)环己烷羧酸 (1)在冰冷却条件下，向参考实施例2(1)中获得的反式-4-氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐(1.0g)、三乙胺(1.1ml)、30％的3-羟基丙酸水溶液(1.86ml)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.19g)和1-羟基苯并三唑(837mg)，然后将混合物在室温下搅拌20小时。浓缩反应溶液，向残余物中倒入饱和碳酸氢钠水溶液，随后用氯仿萃取。有机层用硫酸钠干燥，并蒸发除去溶剂。所得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯)纯化，得到反式-4-[(3-羟基丙酰基)氨基]环己烷羧酸甲酯(534mg)。
APCI-MS M/Z230[M+H]+。
(2)将上述(1)中获得的反式-4-[(3-羟基丙酰基)氨基]环己烷羧酸甲酯(530mg)、低聚甲醛(530mg)和一水合对甲苯磺酸(85mg)加到甲苯(10ml)中，并在100℃下搅拌混合物4小时。待冷却后，将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯倒入混合液中，过滤分离不溶物。分离滤液的有机层，并用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用水和饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。所得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯)纯化，得到反式-4-(4-氧代-1，3-噁嗪烷-3-基)环己烷羧酸甲酯(306mg)。
APCI-MS M/Z242[M+H]+。
(3)向上述(2)中获得的反式-4-(4-氧代-1，3-噁嗪烷-3-基)环己烷羧酸甲酯(300mg)的甲醇(5ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(2.5ml)。然后在温室下搅拌混合物4小时。浓缩反应溶液，用2N盐酸酸化，并向其中加入氯化钠，接着用氯仿萃取。有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂。将所得到的残余物悬浮在乙醚中，过滤收集得到标题化合物(252mg)。
ESI-MS M/Z226[M-H]-。
参考实施例20反式-4-(1，1-二氧异噻唑烷-2-基)环己烷羧酸 (1)将参考实施例2(1)中获得的反式-4-氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐(4.08g)悬浮在氯仿(50ml)中，在冰冷却条件下向其中加入三乙胺(8.8ml)。随后，在相同温度下滴加3-氯丙磺酰氯(3.35ml)的氯仿(20ml)溶液，历时20分钟。在室温下搅拌2小时后，向反应溶液中加入5％的盐酸，混合物用氯仿萃取。有机层用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将所得到的残余物悬浮在二异丙胺中，过滤收集沉淀物，得到反式-4-{[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-环己烷羧酸甲酯(6.14g)。
APCI-MS M/Z315/317[M+H]+。
(2)将上述(1)中获得的反式-4-{[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-环己烷羧酸甲酯(3.08g)溶解在四氢呋喃(40ml)中，并在冰冷却条件下滴加叔丁醇钾(1.35g)的四氢呋喃(20ml)溶液，历时10分钟。在室温下搅拌3.5小时后，再在冰冷却条件下加入叔丁醇钾(370mg)，在室温下搅拌混合物过夜。将反应溶液倒入5％的盐酸(100ml)中，水层用过量的氯化钠饱和，随后用氯仿萃取。有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂。所得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝1/2，接着用乙酸乙酯)纯化，得到反式-4-(1，1-二氧异噻唑烷-2-基)-环己烷羧酸甲酯(1.42g，APCI-MS M/Z279[M+NH4]+)和标题化合物(0.56g)。
ESI-MS M/Z246[M-H]-。
参考实施例212-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)乙酰胺 将氯乙酰氯(95.5ml)溶解在二氯甲烷(500ml)中，在冰冷却条件下向其中滴加2-氨基-5-氯吡啶(128.6g)和三乙胺(169ml)的二氯甲烷(1000ml)悬浮液。将反应溶液温热至室温并搅拌0.5小时。减压浓缩反应溶液，向其中倒入冰水，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并用活性炭处理。在过滤除去不溶物后，减压浓缩滤液，并将所得到的残余物悬浮在二异丙基醚中。过滤收集沉淀物，用二异丙基醚洗涤并干燥，得到标题化合物(153.4g)。
APCI-MS M/Z205/207[M+H]+。
参考实施例22N-(5-氯吡啶-2-基)-2-羟基乙酰胺
(1)将参考实施例21中获得的2-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)乙酰胺(30.68g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(500ml)中，向其中加入乙酸钠(24.55g)。然后将混合物在60℃下搅拌5小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，并依次用水和饱和盐水洗涤。将溶液用硫酸镁干燥，用活性碳处理，并减压浓缩滤液。将所得到的残余物悬浮在正己烷中，并过滤收集晶体。用正己烷洗涤晶体，并干燥得到2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基乙酸酯(30.58g)。
APCI-MS M/Z229/231[M+H]+。
(2)将上述(1)中获得的2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基乙酸酯(30.36g)悬浮在甲醇(1200ml)中，在冰冷却条件下向其中加入碳酸钾(22.0g)。将反应溶液温热至室温，搅拌0.5小时，并减压浓缩。向所得到的残余物中倒入乙酸乙酯(1500ml)和冰水(1000ml)，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将所得到的残余物悬浮在少量的乙酸乙酯中，向其中倒入二异丙基醚。过滤收集沉淀的晶体，用二异丙基醚洗涤并干燥，得到标题化合物(22.85g)。
APCI-MS M/Z187/189[M+H]+。
参考实施例23N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(2-氰基吡啶-3-基)氧基]乙酰胺 将按照文献(Synthesis 1983，316)所述方法获得的2-氰基-3-羟基吡啶(35.0g)溶解在丙酮(800ml)中，向其中加入参考实施例21中获得的2-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)乙酰胺(62.6g)、碳酸钾(60.0g)和碘化钠(45.8g)。然后将混合物加热回流2小时。待冷却后，将水和乙酸乙酯倒入反应混合物中，过滤除去不溶物。然后分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压蒸发除去溶剂，将所得到的残余物悬浮在乙醚中。过滤收集沉淀物，得到标题化合物(80.3g)。
APCI-MS M/Z289/291[M+H]+。
参考实施例243-氨基-N-(5-氯吡啶-2-基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺 将参考实施例23中获得的N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(2-氰基吡啶-3-基)氧基]乙酰胺(80.0g)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(700ml)中，向其中加入碳酸钠(35.2g)。然后将混合物在100℃下搅拌10小时。待冷却后，将反应溶液减压浓缩，使其体积减少1/3。在倒入冰水后，过滤收集沉淀物。将所得到的固体悬浮在乙酸乙酯中，并过滤收集。所得物用氯仿和乙醚依次洗涤并干燥，得到标题化合物(48.5g)。
APCI-MS M/Z289/291[M+H]+。
参考实施例254-氯烟酸腈 (1)在冰冷却条件下向二异丙胺(20.0g)的四氢呋喃(200ml)溶液中滴加1.6M的正丁基锂/正己烷溶液。然后在相同的冷却条件下搅拌混合物30分钟。用干冰-丙酮冷却反应混合物，向其中滴加4-氯吡啶(20.4g)的四氢呋喃(100ml)溶液。然后在相同的冷却条件下再搅拌混合物20分钟。将所得到的反应溶液一次性倒入碎干冰中，然后温热至室温。用冰冷却反应溶液，加入氢氧化钠使其碱化，接着进行减压浓缩。将所得到的残余物溶解在水中，并用二氯甲烷洗涤。水层用冰冷却，并用浓盐酸酸化。过滤收集沉淀物并干燥，得到4-氯烟酸盐酸盐(21.4g)。
(2)将上述(1)中获得的4-氯烟酸盐酸盐(500mg)溶解在亚硫酰氯(6ml)中，向其中加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)。然后将反应溶液加热回流12小时。待冷却后，减压浓缩反应溶液至干燥。将所得到的残余物悬浮在二氯甲烷(10ml)中，在冰冷却条件下向其中加入氯化铵(152mg)和三乙胺(1.8ml)。然后在相同的冷却条件下搅拌混合物2小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯化钠，并用氯仿萃取混合物。有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。经硅胶柱色谱(洗脱液氯仿，接着用氯仿/甲醇＝20/1～10/1)纯化，得到4-氯烟酰胺(211mg)。
APCI-MS M/Z157/159[M+H]+。
(3)将上述(2)中获得的4-氯烟酰胺(210mg)悬浮在磷酰氯(7ml)中，将混合物在100℃下加热2小时。待冷却后，减压浓缩反应溶液。在冰冷却条件下向所得到的残余物中倒入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿。然后将混合物温热至室温，并搅拌1小时。分离有机层，用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂。所得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液氯仿，随后用氯仿/甲醇＝20/1)纯化，得到标题化合物(115mg)。
1H-NMR(CDCl3，300MHZ)δ8.86(1H，d，J＝0.4Hz)，8.71(1H，d，J＝5.4Hz)，7.51(1H，dd，J＝5.4，0.4Hz)。
参考实施例26N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(3-氰基吡啶-4-基)氧基]乙酰胺 将参考实施例22中获得的N-(5-氯吡啶-2-基)-2-羟基乙酰胺(142mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，在冰冷却条件下向其中加入60％的氢化钠油溶液(61mg)。将反应溶液温热至室温，搅拌15分钟，再用冰冷却，随后加入参考实施例25中获得的4-氯烟酸腈(105mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液。将反应溶液在室温下搅拌1小时，并在冰冷却条件下向其中倒入水，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂。将所得到的残余物悬浮在正己烷/二异丙基醚中，过滤收集并干燥，得到标题化合物(200mg)。
APCI-MS M/Z289/291[M+H]+。
参考实施例273-氨基-N-(5-氯吡啶-2-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
将参考实施例26中获得的N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(3-氰基吡啶-4-基)氧基]乙酰胺(195mg)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(5ml)中，向其中加入碳酸钠(86mg)。然后将混合物在100℃下搅拌3小时。待冷却后，减压浓缩反应溶液，并将冰水倒入所得到的残余物中。过滤收集沉淀物，用水洗，然后用乙醚洗涤，得到标题化合物(171mg)。
APCI-MS M/Z289/291[M+H]+。
参考实施例28N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(4-氰基吡啶-3-基)氧基]乙酰胺 (1)将3-氨基异烟酸乙酯(5.55g)悬浮在水(70ml)中，向其中加入浓硫酸(4.0ml)。用冰冷却反应溶液，向其中滴加亚硝酸钠(2.79g)的水(30ml)溶液。将反应溶液在相同的冷却条件下搅拌20分钟，然在90℃下搅拌80分钟。用水(100ml)稀释反应溶液，并加入饱和碳酸氢钠水溶液将溶液调节到pH8-9，随后用氯仿萃取。有机层用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。所得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到3-羟基异烟酸乙酯(2.64g)。
APCI-MS M/Z168[M+H]+。
(2)将上述(1)中获得的3-羟基异烟酸乙酯(1.60g)溶解在乙醇(30ml)中，在冰冷却条件下向其中鼓氨气泡。向反应溶液中加入四氢呋喃(50ml)，再向混合物中鼓氨气泡。将反应溶液温热至室温，并搅拌3小时。停止鼓氨气泡，将混合物在室温下搅拌2.5天。减压浓缩反应溶液至干燥，得到3-羟基异烟酰胺(1.35g)。
ESI-MS M/Z137[M-H]-。
(3)将吡啶(1.20ml)滴加到三氟乙酸酐(3.10g)的二氯甲烷(30ml)溶液中，并将上述(2)中获得的3-羟基异烟酰胺(683mg)的二氯甲烷(10ml)悬浮液分成小份在冰冷却条件下加入其中。将反应溶液温热至室温，搅拌13小时，然后向其中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液。分离水层，并减压浓缩至干，得到3-羟基异烟酸腈粗品。然后，将所得到的粗产物悬浮在丙酮(50ml)中，向其中加入参考实施例21中获得的2-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)乙酰胺(1.08g)、碳酸铯(3.03g)和碘化钠(0.78g)，将混合物加热回流19小时。待冷却后，将水、四氢呋喃和乙酸乙酯倒入混合物中，过滤除去不溶物。分离有机层，用硫酸镁干燥，减压蒸发除去溶剂。所得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝1/1，接着是1/2)纯化，得到标题化合物(87mg)。
APCI-MS M/Z289/291[M+H]+。
参考实施例293-氨基-N-(5-氯吡啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺 将参考实施例28中获得的N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(4-氰基吡啶-3-基)氧基]乙酰胺溶解在N，N-二甲基乙酰胺(5ml)中，向其中加入碳酸钠(39mg)。然后在100℃下搅拌混合物3小时。待冷却后，用水稀释反应溶液。过滤收集沉淀物，用水洗，干燥，得到标题化合物(47mg)。
APCI-MS M/Z289/291[M+H]+。
参考实施例30N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]乙酰胺
将参考实施例22中获得的N-(5-氯吡啶-2-基)-2-羟基乙酰胺(187mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，向其中加入60％的氢化钠油溶液(80mg)。将反应溶液搅拌15分钟，向其中加入2-氯烟酸腈(139mg)。在室温下搅拌反应溶液1小时，在冰冷却下向其中依次加入饱和氯化铵水溶液和水。过滤收集沉淀物，依次用水和二异丙基醚洗涤并干燥，得到标题化合物(212mg)。
APCI-MS M/Z289/291[M+H]+。
参考实施例313-氨基-N-(5-氯吡啶-2-基)呋喃并[2，3-b]-吡啶-2-甲酰胺 将参考实施例30中获得的N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]乙酰胺溶解在N，N-二甲基乙酰胺(3ml)中，向其中加入碳酸钠(92mg)。然后将混合物在100℃下搅拌过夜。向混合物中再加碳酸钠(90mg)，再次将混合物在100℃下搅拌过夜。待冷却后，向反应溶液中倒入冰水。过滤收集沉淀物，将其溶解在氯仿/甲醇中，并用硫酸钠干燥。减压蒸发除去溶剂，将所得到的残余物悬浮在正己烷/乙酸乙酯中。过滤收集沉淀物，得到标题化合物(111mg)。
APCI-MS M/Z289/291[M+H]+。
参考实施例323-氯吡嗪-2-腈 将吡嗪-2-腈(26.36g)溶解在甲苯(187ml)/N，N-二甲基甲酰胺(19ml)，并在冰冷却条件下向其中滴加磺酰氯(135g)。加完后，将反应溶液逐步温热至室温，并搅拌过夜。分离甲苯层，残余的红色油状物用乙醚萃取。合并有机层，用冰冷却，在向其中倒入冰水后，加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和。分离有机层，水层用乙醚萃取。合并有机层，用水洗涤，硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。所得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到标题化合物(16.58g)。
1H-NMR(CDCl3，300MHZ)δ8.66(1H，d，J＝2.4Hz)，8.61(1H，d，J＝2.4Hz)。
参考实施例33N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(3-氰基吡嗪-2-基)氧基]乙酰胺 将参考实施例22中获得的N-(5-氯吡啶-2-基)-2-羟基乙酰胺(1.34g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中，向其中加入60％的氢化钠油溶液(574mg)。在室温下搅拌反应溶液15分钟，再次用冰冷却，并加入参考实施例32中获得的3-氯吡嗪-2-腈(1.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液。将反应溶液在室温下搅拌1小时，在冰冷却条件下向其中倒入水，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将所得到的残余物悬浮在正己烷-二异丙基醚中。过滤收集沉淀物并干燥，得到标题化合物(1.92g)。
APCI-MS M/Z290/292[M+H]+。
参考实施例347-氨基-N-(5-氯吡啶-2-基)呋喃并[2，3-b]吡嗪-6-甲酰胺 将参考实施例33中获得的N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(3-氰基吡嗪-2-基)氧基]乙酰胺(1.90g)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(20ml)中，向其中加入碳酸钠(834mg)，在100℃下搅拌混合物3天。待冷却后，减压浓缩反应溶液，将水倒入残余物中。过滤收集沉淀物，用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物(0.38g)。
APCI-MS M/Z290/292[M+H]+。
参考实施例355-羟基吡啶-2-羧酸甲酯1-氧化物 在冰冷却条件下向5-羟基吡啶-2-羧酸甲酯(5.30g)的二氯甲烷(75ml)悬浮液中加入间氯过苯甲酸(＞65％，11.0g)，在室温下搅拌混合物5小时。减压浓缩反应溶液。将残余物悬浮在乙酸乙酯中，并过滤收集得到标题化合物(4.62g)。减压浓缩母液，所得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液氯仿～甲醇/氯仿＝1/5)纯化。将所得到的固体悬浮在乙酸乙酯/乙醚中，并过滤收集得到标题化合物(0.68g)。
APCI-MS M/Z170[M+H]+。
参考实施例366-氰基-5-羟基吡啶-2-羧酸甲酯 将参考实施例35中获得的5-羟基吡啶-2-羧酸甲酯1-氧化物(5.18g)、氰化钠(4.50g)和三乙胺(29.9ml)加到N，N-二甲基甲酰胺(55ml)中，向其中加入氯代三甲硅烷(19.4ml)，历时20分钟。将混合物在80℃下搅拌28小时。将反应溶液冷却至室温，过滤除去不溶物，并减压浓缩滤液。向残余物中加入甲醇(150ml)，于室温下搅拌混合物30分钟，并减压蒸发除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱(洗脱液氯仿～甲醇/氯仿＝1/5)纯化。将所得到的固体悬浮在乙醚中，过滤收集得到标题化合物(4.66g)。
ESI-MS M/Z177[M-H]-。
参考实施例37-43
将相应的初始化合物用类似于参考实施例35的方式进行处理，得到如下化合物。
表74 参考实施例44-50将相应的初始化合物用类似于参考实施例36的方式进行处理，得到如下化合物。
表75 参考实施例51-58将相应的初始化合物用类似于参考实施例23的方式进行处理，得到如下化合物。
表76
表77 参考实施例59-66将相应的初始化合物用类似于参考实施例24的方式进行处理，得到如下化合物。
表78 参考实施例673-氨基-2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-羰基}呋喃并[3，2-b]吡啶-5-羧酸
将参考实施例63中获得的3-氨基-2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}呋喃并[3，2-b]吡啶-5-羧酸甲酯(800mg)悬浮在四氢呋喃/甲醇(3∶1，40ml)中，向其中加入1N的氢氧化钠水溶液(11.5ml)。然后在室温下搅拌混合物2天。用1N盐酸(11.5ml)中和反应溶液，并用水稀释。过滤收集沉淀固体，干燥，得到标题化合物(615mg)。
ESI-MS M/Z331/333[M-H]-。
参考实施例68将相应的初始化合物用类似于参考实施例67的方式进行处理，得到如下化合物。
表79 参考实施例693-氨基-N2-(5-氯吡啶-2-基)-N5，N5-二甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2，5-二甲酰胺 将参考实施例67中获得的3-氨基-2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-羰基}呋喃并[3，2-b]吡啶-5-羧酸(605mg)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，向其中依次加入二甲胺盐酸盐(297mg)、1-羟基苯并三唑(492mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(698mg)和三乙胺(634μl)。然后在室温下搅拌混合物24小时。减压浓缩反应溶液。向所得到的残余物倒入饱和碳酸氢钠水溶液和水。过滤收集沉淀固体，用水和乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物(621mg)。
APCI-MS M/Z360/362[M+H]+。
参考实施例70将相应的初始化合物用类似于参考实施例69的方式进行处理，得到如下化合物。
表80 参考实施例71反式-4-[4-(叔丁氧羰基)-2-氧代哌嗪-1-基]环己烷羧酸 (1)将参考实施例2(1)中获得的反式-4-氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐(1.22g)悬浮在二氯甲烷(10ml)中，向其中加入三乙胺(1.76ml)并将混合物搅拌几分钟。在冰冷却条件下依次加入(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g)的二氯甲烷(5ml)溶液和三乙酰氧基硼氢化钠(1.46g)，将反应溶液温热至室温，并搅拌15小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应溶液中，并用氯仿萃取混合物。有机层用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将所得到的残余物(2.33g)的一部分(1.71g)用硅胶柱色谱(洗脱液氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到反式-4-({2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}氨基)-环己烷羧酸甲酯(793mg)。
APCI-MS M/Z301[M+H]+。
(2)将参考实施例71(1)中获得的反式-4-({2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}氨基)-环己烷羧酸甲酯(785mg)溶解在氯仿(8ml)中，在冰冷却条件下向其中加入三乙胺(1.82ml)和氯乙酰氯(249μl)。然后在室温下搅拌混合物2小时。再用冰冷却反应溶液，向其中补充氯乙酰氯(62μl)。将混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中倒入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取混合物。有机层用水和饱和盐水依次洗涤，硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。所得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝2/1，随后是1/1)纯化，得到反式-4-[{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-(氯乙酰基)氨基]-环己烷羧酸甲酯(568mg)。
APCI-MS M/Z377/379[M+H]+。
(3)将参考实施例71(2)中获得的反式-4-[{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-(氯乙酰基)氨基]-环己烷羧酸甲酯(560mg)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(5ml)中，在冰冷却条件下向其中加入60％的氢化钠油溶液(119mg)。然后在相同的冷却条件下将反应溶液搅拌0.5小时。在冰冷却条件下依次将饱和氯化铵水溶液和水倒入反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水和饱和盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。所得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到4-[反式-4-(甲氧羰基)环己基]-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(302mg)。
APCI-MS M/Z341[M+H]+。
(4)将参考实施例71(3)中获得的4-[反式-4-(甲氧羰基)环己基]-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(385mg)溶解在甲醇(8ml)中，在冰冷却条件下向其中加入1N氢氧化钠水溶液(3.4ml)。将反应溶液在室温下搅拌20小时，并减压浓缩。向残余物中倒入水和氯仿，加入2N盐酸来酸化水层。分离有机层，用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压蒸发除去溶剂，得到标题化合物(375mg)。
ESI-MS M/Z325[M-H]-。
参考实施例722-[(6-溴-2-氰基吡啶-3-基)氧基]-N-(5-氯吡啶-2-基)乙酰胺 (1)将2-氰基-3-羟基吡啶(3.00g)溶解在乙腈/水(5∶1，90ml)中，在冰冷却条件下将N-溴琥珀酰亚胺(5.34g)分成小份加入其中。然后在相同冷却条件下搅拌混合物2小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水依次洗涤，并用硫酸钠干燥。减压蒸发除去溶剂，得到6-溴-3-羟基吡啶-2-腈粗产物(6.26g)。
ESI-MS M/Z197/199[M-H]-。
(2)将参考实施例72(1)中获得的6-溴-3-羟基吡啶-2-腈(6.20g)用类似于参考实施例23的方式进行处理，得到标题化合物(4.36g)。
APCI-MS M/Z367/369[M+H]+。
参考实施例733-氨基-5-溴-N-(5-氯吡啶-2-基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺 将参考实施例72中获得的2-[(6-溴-2-氰基吡啶-3-基)氧基]-N-(5-氯吡啶-2-基)乙酰胺(4.00g)用类似于参考实施例24的方式进行处理，得到标题化合物(2.96g)。
APCI-MS M/Z367/369[M+H]+。
参考实施例742-氯-N-(4-氯苯基)乙酰胺
将5-氯苯胺(7.03g)用类似于参考实施例21的方式进行处理，得到标题化合物(10.18g)。
APCI-MS M/Z204/206[M+H]+。
参考实施例75N-(4-氯苯基)-2-[(2-氰基吡啶-3-基)氧基]乙酰胺 将2-氰基-3-羟基吡啶(2.00g)和参考实施例74中获得的2-氯-N-(4-氯苯基)乙酰胺用类似于参考实施例23的方式进行处理，得到标题化合物(4.58g)。
APCI-MS M/Z288/290[M+H]+。
参考实施例763-氨基-N-(4-氯苯基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺 将参考实施例75中获得的N-(4-氯苯基)-2-[(2-氰基吡啶-3-基)氧基]乙酰胺用类似于参考实施例24的方式进行处理，得到标题化合物(2.98g)。
APCI-MS M/Z288/290[M+H]+。
参考实施例77[(2-氰基吡啶-3-基)氧基]乙酸甲酯
将2-氰基-3-羟基吡啶(5.00g)溶解在丙酮(50ml)中，向其中加入溴代乙酸甲酯(7.0g)和碳酸钾(6.3g)。将混合物加热回流1.5小时。待冷却后，向反应溶液中倒入冰水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将所得到的残余物悬浮在乙醚/正己烷中，过滤收集固体，得到标题化合物(7.91g)。
APCI-MS M/Z193[M+H]+。
参考实施例783-氨基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯 将参考实施例77中获得的[(2-氰基吡啶-3-基)氧基]乙酸甲酯(4.00g)溶解在四氢呋喃(100ml)中，在冰冷却条件下将60％的氢化钠油溶液(1.53g)分成小份加入。将反应溶液温热至室温，并搅拌1小时。在冰冷却条件下将反应溶液倒入氯化铵/柠檬酸水溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将所得到的残余物悬浮在正己烷中，过滤收集固体，得到标题化合物(2.96g)。
APCI-MS M/Z193[M+H]+。
参考实施例793-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯 将参考实施例4中获得的反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己烷羧酸(3.55g)溶解在亚硫酰氯(20ml)中。然后在室温下搅拌混合物15小时。减压浓缩反应溶液，残余物用甲苯进行共沸蒸馏并溶解在氯仿(25ml)中。在冰冷却条件下，将参考实施例78中获得的3-氨基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(2.00g)和吡啶(1.68ml)依此次序加入，将反应溶液温热至室温，并搅拌5小时。在冰冷却条件下将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应溶液中，并用氯仿萃取混合物。有机层用水和饱和盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。残余物用NH-硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯，接着用乙酸乙酯/甲醇＝5/1)纯化。将所得到的固体悬浮在乙醚/正己烷中，过滤收集得到标题化合物(3.54g)。
APCI-MS M/Z402[M+H]+。
参考实施例80反式-4-[(二甲基氨基)羰基)]环己烷羧酸 (1)将参考实施例1(2)中获得的反式-4-(甲氧羰基)环己烷羧酸(20.0g)溶解在氯仿(200ml)中，在冰冷却条件下向其中加入二甲胺盐酸盐(10.5g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(24.7g)和三乙胺(26.0g)。然后在室温下搅拌混合物17小时。将冰水倒入反应溶液中，并用氯仿萃取混合物。有机层依次用10％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压蒸发除去溶剂，所得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液氯仿，接着用氯仿/甲醇＝20/1)纯化，得到反式-4-[(二甲基氨基)羰基]-环己烷羧酸甲酯(20.1g)。
APCI-MS M/Z214[M+H]+。
(2)将参考实施例80(1)中获得的反式-4-[(二甲基氨基)羰基]-环己烷羧酸甲酯(20.0g)溶解在甲醇(100ml)中，向其中加入氢氧化钠(7.50g)的水(40ml)溶液。然后在室温下搅拌混合物18小时。减压浓缩反应溶液，残余物用冰水稀释，并用乙醚洗涤。所得到的水层用10％盐酸酸化，用氯仿萃取两次。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得到的残余物悬浮在正己烷中，过滤收集得到标题化合物(15.7g)。
ESI-MS M/Z198[M-H]-。
参考实施例81反式-4-(吡咯烷-1-基羰基)环己烷羧酸 (1)将参考实施例1(2)中获得的反式-4-(甲氧羰基)环己烷羧酸(20.0g)溶解在氯仿(200ml)中，在冰冷却条件下向其中加入吡咯烷(9.2g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(24.7g)和三乙胺(13.6g)。然后在室温下搅拌混合物17小时。将冰水倒入反应溶液中，并用氯仿萃取混合物。有机层依次用10％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。所得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液氯仿，随后用氯仿/甲醇＝20/1)纯化，得到反式-4-(吡咯烷-1-基羰基)-环己烷羧酸甲酯(11.8g)。
APCI-MS M/Z240[M+H]+。
(2)将参考实施例81(1)中获得的反式-4-(吡咯烷-1-基羰基)-环己烷羧酸甲酯(11.7g)溶解在甲醇(50ml)中，向其中加入氢氧化钠(3.95g)的水(20ml)溶液。然后在室温下搅拌混合物18小时。减压浓缩反应溶液。残余物用冰水稀释，并用乙醚洗涤。所得到的水层用10％的盐酸酸化，并用氯仿萃取两次。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得到的残余物悬浮在正己烷中，过滤收集得到标题化合物(10.1g)。
ESI-MS M/Z224[M-H]-。
参考实施例82反式-4-(吗啉-4-基羰基)环己烷羧酸 (1)将参考实施例1(2)中获得的反式-4-(甲氧羰基)环己烷羧酸(800mg)溶解在氯仿(30ml)中，在冰冷却条件下向其中加入吗啉(560mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.24g)和三乙胺(650mg)。然后在室温下搅拌混合物19小时。将冰水倒入反应溶液中，并用氯仿萃取混合物。有机层依次用10％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。所得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液氯仿，随后用氯仿/甲醇＝30/1)纯化，得到反式-4-(吗啉-4-基羰基)-环己烷羧酸甲酯(897mg)。
APCI-MS M/Z256[M+H]+。
(2)将参考实施例82(1)中获得的反式-4-(吗啉-4-基羰基)-环己烷羧酸甲酯(860mg)溶解在甲醇(40ml)中，向其中加入4N氢氧化钠水溶液(1.68ml)。然后在室温下搅拌混合物18小时。减压浓缩反应溶液。残余物用冰水稀释，用10％的盐酸中和，并用氯仿萃取。有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂得到标题化合物(638mg)。
ESI-MS M/Z240[M-H]-。
参考实施例83反式-4-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)-氨基]羰基}环己烷羧酸 (1)将参考实施例1(2)中获得的反式-4-(甲氧羰基)环己烷羧酸(8.84g)溶解在氯仿(100ml)中，在冰冷却条件下向其中加入1-羟基苯并三唑(7.14g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(10.00g)和N，N，N’-三甲基乙二胺(5.33g)。然后在室温下搅拌混合物4小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应溶液中，并用氯仿萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。所得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液氯仿/甲醇/28％氨水＝200/10/1)纯化，得到反式-4-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]羰基}-环己烷羧酸甲酯(11.98g)。
APCI-MS M/Z271[M+H]+。
(2)将参考实施例83(1)中获得的反式-4-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]羰基}-环己烷羧酸甲酯(6.32g)溶解在甲醇(20ml)中，向其中加入1N的氢氧化钠水溶液(25ml)。在室温下搅拌混合物3小时。向反应溶液中加入1N的盐酸(25ml)，并减压浓缩反应溶液。冻干残余物，得到包含等摩尔氯化钠的标题化合物粗品(6.71g)。
APCI-MS M/Z257[M+H]+。
参考实施例846-吗啉-4-基-6-氧代己酸 (1)将己二酸一甲酯(3.20g)溶解在氯仿(70ml)中，在冰冷却条件下向其中加入吗啉(2.61g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(5.75g)和三乙胺(3.04g)。然后在室温下搅拌混合物19小时。将冰水加入反应溶液中，并用氯仿萃取混合物。有机层依次用10％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸发除去溶剂，得到6-吗啉-4-基-6-氧代己酸甲酯(4.63g)。
APCI-MS M/Z230[M+H]+。
(2)将参考实施例84(1)中获得的6-吗啉-4-基-6-氧代己酸甲酯(4.60g)溶解在甲醇(20ml)中，向其中加入氢氧化钠(1.61g)的水(8ml)溶液。在室温下搅拌混合物19小时。减压浓缩反应溶液，残余物用2N盐酸中和。减压浓缩残余物，并用氯仿萃取。有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，得到标题化合物(4.11g)。
ESI-MS M/Z214[M-H]-。
参考实施例855-吗啉-4-基-5-氧代戊酸酯 将戊二酸酐(1.14g)溶解在四氢呋喃(20ml)中，向其中加入吗啉(0.87g)。然后在室温下搅拌混合物19小时。减压浓缩反应溶液，残余物用氯仿稀释，并用10％盐酸洗涤。有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，得到标题化合物(1.05g)。
ESI-MS M/Z200[M-H]-。
参考实施例86N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(2-溴-3-氰基吡啶-4-基)氧基]乙酰胺 (1)将2-溴-3-氰基-4(1H)吡啶酮(参考文献M.Mittelback等，Arch.Pharm.，1985，318，481-486)(837mg)悬浮在丙酮(30ml)中，向其中加入碳酸钾(853mg)、参考实施例21中获得的2-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)乙酰胺(1.22g)和碘化钠(900mg)。将混合物加热回流2小时20分钟。在进一步加入碳酸钾(150mg)、参考实施例21中获得的2-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)乙酰胺(221mg)和碘化钠(162mg)之后，再将反应混合物加热回流45分钟。让反应溶液冷却到室温，并将其倒入水中。过滤收集沉淀固体。将所得到的固体溶解在四氢呋喃中，用硫酸钠干燥并减压蒸发除去溶剂。将所得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液氯仿/甲醇＝50/1，随后是30/1，再用9/1)纯化，并悬浮在氯仿/二异丙基醚中。过滤收集沉淀物，得到标题化合物(669mg)。
APCI-MS M/Z367/369[M+H]+。
参考实施例873-氨基-4-溴-N-(5-氯吡啶-2-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺 将参考实施例86中获得的N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(2-溴-3-氰基吡啶-4-基)氧基]乙酰胺(429mg)用类似于参考实施例24的方式进行处理，得到标题化合物(260mg)。
APCI-MS M/Z367/369[M+H]+。
参考实施例883-氨基-4-甲氧基-N-(5-氯吡啶-2-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺 将参考实施例87中获得的3-氨基-4-溴-N-(5-氯吡啶-2-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺(125mg)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，在冰冷却条件下向其中加入甲醇(200μl)和60％的氢化钠油溶液(69mg)。在室温下搅拌混合物3.5小时。向反应溶液中加入柠檬酸水溶液，过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(82mg)。
APCI-MS M/Z319/321[M+H]+。
参考实施例893-氨基-N-(5-氯吡啶-2-基)-4-(2-甲氧乙氧基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺 将参考实施例87中获得的3-氨基-4-溴-N-(5-氯吡啶-2-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺(508mg)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，在冰冷却条件下向其中加入2-甲氧乙醇(2ml)和60％的氢化钠油溶液(280mg)。在室温下搅拌混合物20小时，并将反应溶液加到柠檬酸水溶液中。过滤收集沉淀的固体，用水和乙醇洗涤，减压干燥，得到标题化合物(377mg)。
APCI-MS M/Z363/365[M+H]+。
参考实施例903-氨基-N-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
将参考实施例87中获得的3-氨基-4-溴-N-(5-氯吡啶-2-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺(1.09g)悬浮在10％的1，4-二噁烷水溶液(30ml)中，在室温下向其中加入三甲基硼氧环烷(0.57ml)和碳酸钾(1.67g)。将反应溶液脱气并用氩气置换，向其中加入四(三苯膦)钯(0)(416mg)。将混合物进一步脱气并用氩气置换，在110℃下搅拌21小时。在加入水后，用包含少量甲醇的氯仿萃取反应溶液。有机层用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。残余物用NH-硅胶柱色谱(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝3/1，随后用1/1)纯化，得到标题化合物(775mg)。
APCI-MS M/Z303/305[M+H]+。
参考实施例913-氨基-N-(5-氯吡啶-2-基)-4-氰基呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺 对参考实施例87中获得的3-氨基-4-溴-N-(5-氯吡啶-2-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺(103mg)和氰化锌(24mg)在N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中的悬浮液进行脱气并用氩气置换，向其中加入四(三苯膦)钯(0)(23mg)。将混合物再次脱气并用氩气置换，在80℃下搅拌4天。向反应溶液中加入水和氯仿，过滤除去不溶物。分离有机层并用硫酸钠干燥。并减压蒸发除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝70/30，随后用40/60)纯化，得到标题化合物(21mg)。
APCI-MS M/Z314/316[M+H]+。
参考实施例923-(苄氧基)-6-溴吡啶-2-腈
将参考实施例72(1)中获得的6-溴-3-羟基吡啶-2-腈(53.8g)溶解在丙酮(550ml)中，向其中加入苄基溴(35.6ml)和碳酸钾(43.1g)。然后将混合物加热回流4小时。待冷却后，将水(600ml)加到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。水层用乙酸乙酯萃取一次，和先前的有机层合并。将溶液用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压蒸发除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝5/1，随后用3/1)纯化。将所得到的残余物悬浮在乙醚/正己烷中，过滤收集固体，得到标题化合物(24.1g)。
APCI-MS M/Z289/291[M+H]+。
参考实施例933-(苄氧基)-6-(二甲基氨基)吡啶-2-腈 将参考实施例92中获得的3-(苄氧基)-6-溴吡啶-2-腈(2.50g)加到甲苯(25ml)中，向其中加入2mol/l的二甲胺/四氢呋喃溶液(8.65ml)、磷酸三钾(2.75g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(158mg)和2-(二环己基膦基)联苯(243mg)。在密封管中将反应溶液在80℃下加热24小时，向其中加入2mol/l的二甲胺-四氢呋喃溶液(8.65ml)、磷酸三钾(1.38g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(79mg)和2-(二环己基膦基)联苯(122mg)，接着在密封管中再在80℃下加热24小时。待冷却后，将水倒入反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱(洗脱液正己烷/氯仿＝1/2)纯化，得到标题化合物(1.29g)。
APCI-MS M/Z254[M+H]+。
参考实施例943-(苄氧基)-6-(甲氨基)吡啶-2-腈
将参考实施例92中获得的3-(苄氧基)-6-溴吡啶-2-腈(2.00g)和2mol/l的甲胺/四氢呋喃溶液(26.0ml)用类似于参考实施例93的方式进行处理，得到标题化合物(0.34g)。
APCI-MS M/Z240[M+H]+。
参考实施例95[5-(苄氧基)-6-氰基吡啶-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯 将参考实施例94中获得的3-(苄氧基)-6-(甲氨基)吡啶-2-腈(335mg)溶解在氯仿(7ml)中，在冰冷却条件下向其中加入二碳酸二叔丁酯(321mg)和4-二甲基氨基吡啶(34mg)。将混合物在室温下搅拌2小时，接着在50℃下搅拌2小时。将二碳酸二叔丁酯(321mg)和4-二甲基氨基吡啶(17mg)加到反应溶液中，并将混合物加热回流5小时。此外，向反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(642mg)和4-二甲基氨基吡啶(137mg)，将混合物在60℃下搅拌15小时。在加入二碳酸二叔丁酯(920mg)和4-二甲基氨基吡啶(171mg)后，将混合物加热回流10小时。让反应溶液冷却，向其中倒入水，接着用氯仿萃取。有机层用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压蒸发除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝5/1，接着为2/1)纯化，得到标题化合物(156mg)。
APCI-MS M/Z340[M+H]+。
参考实施例963-(苄氧基)-6-吗啉-4-基吡啶-2-腈
将参考实施例92中获得的3-(苄氧基)-6-溴吡啶-2-腈(1.00g)加到甲苯(10ml)中，向其中加入吗啉(362μl)、磷酸三钾(1.03g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(63mg)和2-(二环己基膦基)联苯(97mg)。在氩气气氛下将反应溶液在80℃下搅拌24小时，向其中加入吗啉(362μl)、磷酸三钾(1.03g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(63mg)和2-(二环己基膦基)联苯(97mg)。将混合物在80℃下搅拌24小时。待冷却后，将水倒入反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压蒸发除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱(洗脱液正己烷/氯仿＝2/1)纯化，得到标题化合物(0.62g)。
APCI-MS M/Z296[M+H]+。
参考实施例973-(苄氧基)-6-吡咯烷-1-基吡啶-2-腈 将参考实施例92中获得的3-(苄氧基)-6-溴吡啶-2-腈(2.00g)和吡咯烷(3.46ml)用类似于参考实施例96的方式进行处理，得到标题化合物(1.30g)。
APCI-MS M/Z280[M+H]+。
参考实施例983-(苄氧基)-6-(2-甲氧乙氧基)吡啶-2-腈 将参考实施例92中获得的3-(苄氧基)-6-溴吡啶-2-腈(100mg)加到甲苯(2ml)中，向其中加入碳酸铯(169mg)、乙酸钯(II)(1.6mg)、2-(二叔丁基膦基)-1，1’-联萘(外消旋)(3.4mg)和2-甲氧乙醇(55μl)。在70℃下搅拌混合物24小时。待冷却后，将水倒入反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压蒸发除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝3/1，随后是2/1)纯化，得到标题化合物(84mg)。
APCI-MS M/Z285[M+H]+。
参考实施例993-(苄氧基)-6-异丙氧基吡啶-2-腈 将参考实施例92中获得的3-(苄氧基)-6-溴吡啶-2-腈(2.00g)和2-丙醇(3.96ml)用类似于参考实施例98的方式进行处理，得到标题化合物(1.53g)。
APCI-MS M/Z269[M+H]+。
参考实施例1006-(二甲基氨基)-3-羟基吡啶-2-腈 将参考实施例93中获得的3-(苄氧基)-6-(二甲基氨基)吡啶-2-腈(1.28g)溶解在乙醇(50ml)中，向其中加入20％的氢氧化钯/碳(0.13g)。在常压氢气气氛下将混合物在室温下搅拌2小时。过滤除去催化剂。减压浓缩滤液并干燥，得到标题化合物(0.88g)。
APCI-MS M/Z164[M+H]+。
参考实施例101-105将相应的初始化合物用类似于参考实施例100的方式进行处理，得到如下化合物。
表81
参考实施例106-111将相应的初始化合物用类似于参考实施例23的方式进行处理，得到如下化合物。
表82
参考实施例1123-氨基-N-(5-氯吡啶-2-基)-5-(二甲基氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺 将参考实施例106中获得的N-(5-氯吡啶-2-基)-2-{[2-氰基-6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]氧基}乙酰胺(1.59g)悬浮在叔丁醇(50ml)中，向其中加入叔丁醇钾(54mg)。将混合物加热回流2小时。待冷却后，将水倒入反应溶液中，过滤收集沉淀的固体。所得到的固体用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物(1.16g)。
APCI-MS M/Z332/334[M+H]+。
参考实施例113-117将相应的初始化合物用类似于参考实施例112的方式进行处理，得到如下化合物。
表83 参考实施例118和119将相应的羧酸和参考实施例78中获得的3-氨基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯用类似于参考实施例79的方式进行处理，得到如下化合物。
表84 参考实施例1203-氨基-4-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺 (1)用25％的溴化氢/乙酸对文献中已知的2-氯-4-甲氧基-3-腈(参考M.Mittelback等，Arch.Pharm.，1985，318，481-486)进行脱甲基反应，得到2-氯-3-氰基-4(1H)-吡啶酮固体粗品。
ESI-MS M/Z153/155[M-H]-。
(2)将上述(1)中获得的2-氯-3-氰基-4(1H)-吡啶酮用类似于参考实施例23的方式进行处理，得到N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(2-氯-3-氰基吡啶-4-基)氧基]乙酰胺固体粗品。
APCI-MS M/Z323/325[M+H]+。
(3)将上述(2)中获得的N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(2-氯-3-氰基吡啶-4-基)氧基]乙酰胺用类似于参考实施例112的方式进行处理，得到标题化合物固体粗品。
APCI-MS M/Z323/325[M+H]+。
参考实施例1214-(苄氧基)-2-溴吡啶-3-腈 将2-溴-3-氰基-4(1H)-吡啶酮用类似于参考实施例92的方式进行处理，得到标题化合物。
APCI-MS M/Z289/291[M+H]+。
参考实施例1224-(苄氧基)-2-(丙氧羰基)吡啶-3-腈 将参考实施例121中获得的4-(苄氧基)-2-溴吡啶-3-腈(500mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，在室温下向其中加入1-丙醇(20ml)和三乙胺(410μl)，将混合物用氩气置换。向反应溶液中加入1，3-双(二苯膦基)丙烷(114mg)和乙酸钯(62mg)，将混合物脱气并用一氧化碳置换。将混合物在一氧化碳气氛下在90℃下搅拌19.5小时，用水稀释反应溶液，并用氯仿萃取。有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝4/1，接着为1/1)纯化，得到标题化合物(200mg)。
APCI-MS M/Z297[M+H]+。
参考实施例1234-羟基-2-(丙氧羰基)吡啶-3-腈
将参考实施例122中获得的4-(苄氧基)-2-(丙氧羰基)吡啶-3-腈(199mg)用类似于参考实施例100的方式进行处理，得到标题化合物(149mg)。
APCI-MS M/Z207[M+H]+。
参考实施例124N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(2-丙氧羰基-3-氰基吡啶-4-基)氧基]乙酰胺 将参考实施例123中获得的4-羟基-2-(丙氧羰基)吡啶-3-腈(145mg)用类似于参考实施例23的方式进行处理，得到标题化合物(67.3mg)。
APCI-MS M/Z375/377[M+H]+。
参考实施例1253-氨基-N-(5-氯吡啶-2-基)-4-(丙氧羰基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺 将参考实施例124中获得的N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(2-丙氧羰基-3-氰基吡啶-4-基)氧基]乙酰胺(65mg)用类似于参考实施例112的方式进行处理，得到标题化合物(68mg)。
APCI-MS M/Z375/377[M+H]+。
实验实施例1对活化的血液凝固因子X的抑制作用底物溶液的制备方法如下将浓度为0.625mM(终浓度0.5mM)的生色底物S-2222溶解在包含200mM氯化钠和0.1％牛血清清蛋白的Tris缓冲液(pH8.4)中。另外将试验化合物溶解在包含10％二甲亚砜的缓冲液中而制备试验化合物溶液。将试验化合物溶液(25μl)加到底物溶液(200μl)中。在对照组中，使用25μl包含10％二甲亚砜的缓冲液代替试验化合物溶液。
在37℃下预温热3分钟后，将25μl以0.5U/ml浓度溶解在缓冲液中的人FXa(Enzyme Research Laboratories，Inc.)加到反应混合物(FXa的终浓度0.05U/ml)中开始反应。在37℃下反应5分钟的过程中，在96孔微量培养板读出器(Spectra MAX250，Molecular Devices)上连续监测405nm处的吸光度，并以吸光度的增加作为FXa活性的一个指标。为了评估试验化合物的FXa抑制活性，使用分析软件(GraphPad Prism，GraphPad Software，Inc.)计算试验化合物与对照组相比，对FXa活性有50％抑制作用的浓度(IC50值)。下面表85显示了结果中的一个实例。
表85

本发明化合物所显示出的50％抑制浓度(IC50值)小于1Mm，并且其中优选的化合物所显示出的IC50值小于20nM。因此，本发明的化合物显示出了对活化的血液凝固因子X的极好的抑制作用。
工业应用通式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐毒性小且安全，对活化的血液凝固因子X有极好的抑制作用。因此，化合物(I)可以用作用于预防和治疗由血栓或栓子引起的疾病的药剂。
权利要求
1.一种通式(I)的稠合呋喃化合物 其中，环 是 或者 环X是 或者 Y是任选取代的氨基；任选取代的环烷基；任选取代的芳基；任选取代的饱和杂环基；或者任选取代的不饱和杂环基；A是单键；任选被氧代基取代的亚烷基；烯撑基；亚烯基；或者氧原子；R1A、R1B是相同或者不同的基团，各自为氢；卤素；烷基；卤代烷基；烷氧基；氰基；硝基；或者任选取代的氨基；R1C是氢，烷基或者卤素；R2A、R2B是相同或者不同的基团，各自为氢；卤素；任选取代的烷基；任选取代的烷氧基；任选取代的氨基；硝基；氰基；羟基；羧基；任选取代的烷氧羰基；任选取代的氨基甲酰基；被任选取代的饱和杂环基取代的羰基；任选取代的饱和杂环基；芳基；或者任选取代的不饱和杂环基；R3是氢或者烷基；且R4是氢或者烷基，或者其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的稠合呋喃化合物，其中环 是 或者 其中的符号和权利要求1中定义的相同，或者其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或者2的稠合呋喃化合物，其中环 是 或者 其中的符号和权利要求1中定义的相同，或者其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1-3任何一项的稠合呋喃化合物，其中Y是任选取代的环烷基或者任选取代的饱和杂环基，或者其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1-4任何一项的稠合呋喃化合物，其中对Y的“任选取代的环烷基”的定义中的取代基是选自任选取代的烷基；任选取代的氨基甲酰基；被任选取代的饱和杂环基取代的羰基；任选取代的氨基；和任选取代的饱和杂环基的一种基团，或者其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1-5任何一项的稠合呋喃化合物，其中对Y的“任选取代的环烷基”的定义中的取代基是选自如下基团的一种基团(1)被选自任选取代的酰基、烷氧羰基和任选取代的烷基的基团所任选取代的氨基；(2)被选自任选取代的酰基和任选取代的烷基的基团所任选取代的氨基烷基；(3)被任选取代的烷基所任选取代的氨基甲酰基；(4)被饱和杂环基取代的羰基；和(5)任选取代的饱和杂环基，或者其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求5或者6的稠合呋喃化合物，其中饱和杂环基是4元-7元饱和杂环基，该杂环基包含选自氮原子、氧原子和硫原子的1-4个杂原子，或者其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求5-7任何一项的稠合呋喃化合物，其中饱和杂环基是选自咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、(2-或3-)吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代、高哌嗪基、高哌啶基、高哌啶子基和吡咯烷基的一种基团，或者其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1-6任何一项的稠合呋喃化合物，其中对Y的“任选取代的环烷基”的定义中的取代基为(1)被选自酰基、烷氧羰基、烷基、氨基烷基、烷基取代的氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基和酰氨基烷基的一种基团所任选取代的氨基；(2)被氨基取代的烷基，其中氨基任选被烷基取代；(3)任选被烷基或者氨基烷基一取代或者二取代的氨基甲酰基，其中氨基烷基可以被烷基取代；(4)选自吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、吗啉代羰基、高哌啶基羰基和高哌嗪基羰基的一种基团；或者(5)选自任选被氧代基取代的吡咯烷基、任选被氧代基取代的哌啶基、任选被氧代基取代的哌嗪基、任选被氧代基取代的吗啉代基、任选被氧代基取代的高哌啶基和任选被氧代基取代的高哌嗪基的饱和杂环基，或者其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1-6任何一项的稠合呋喃化合物，其中对Y的“任选取代的环烷基”的定义中的取代基是任选被氧代基取代的吡咯烷基；任选被氧代基取代的吗啉代基；二烷基氨基甲酰基；吡咯烷基羰基；被烷基和酰氨基烷基双取代的氨基；或者二烷基氨基，或者其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1-3任何一项的稠合呋喃化合物，其中Y是被任选取代的氨基甲酰基取代的芳基或者不饱和的杂环基，或者其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1-11任何一项的稠合呋喃化合物，其中A是单键或者亚甲基，或者其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1-4任何一项的稠合呋喃化合物，其中A是单键或者亚甲基，Y是任选被烷基取代的不饱和杂环基或者饱和杂环基，或者其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1-3任何一项的稠合呋喃化合物，其中A是1，4-亚丁基，Y是任选取代的饱和杂环基，或者其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1-14任何一项的稠合呋喃化合物，其中R1A、R1B是相同或者不同的基团，各自为氢，卤素或者烷基，或者其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1-15任何一项的稠合呋喃化合物，其中R2A、R2B是相同或者不同的基团，各自为氢；卤素；任选取代的烷基；任选取代的烷氧基；任选取代的氨基；氰基；羧基；烷氧羰基；任选取代的氨基甲酰基；被饱和杂环基取代的羰基；或者饱和杂环基，或者其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求16的稠合呋喃化合物，其中饱和杂环基是4元-7元饱和杂环基，该杂环基包含选自氮原子、氧原子和硫原子的1-4个杂原子，或者其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求1-17任何一项的稠合呋喃化合物，其中R2A、R2B是相同或者不同的基团，各自为氢、氟、氯、溴、甲基、羟甲基、甲氧基、氨基、甲基磺酰氨基、乙酰氨基、叔丁氧羰基氨基、二甲基氨基、氰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧乙氧基、二甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-(2-甲氧乙基)氨基甲酰基、吡咯烷基、吡咯烷基羰基、吗啉代羰基或者吗啉代，或者其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求1-18任何一项的稠合呋喃化合物，其中R3是氢，或者其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求1-19任何一项的稠合呋喃化合物，其中R4是氢，或者其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求1-20任何一项的稠合呋喃化合物，其中环X是 或者 其中的符号和权利要求1中定义的相同，或者其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求21的稠合呋喃化合物，其中环X是 或者 其中的符号和权利要求1中定义的相同，或者其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求1-22任何一项的稠合呋喃化合物，该化合物选自如下化合物(1)5-氨基-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(2)6-氨基-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(3)N-(4-氯苯基)-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(4)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-[(甲磺酰基)氨基]-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(5)2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-5-羧酸，(6)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基-环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺，(7)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(8)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(9)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基-环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(10)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(11)N-(4-氯苯基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(12)5-氨基-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(13)5-(乙酰氨基)-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(14)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-氟-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(15)5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(16)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(17)N2-(5-氯吡啶-2-基)-N5，N5-二甲基-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2，5-二甲酰胺，(18)5-(乙酰氨基)-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(19)(2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸叔丁酯，(20)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-[(甲磺酰基)氨基]-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(21)N-(4-氯苯基)-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(22)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-{[(1-吡啶-4-基哌啶-4-基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(23)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(24)[2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基]氨基甲酸叔丁酯，(25)6-氨基-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(26)6-氨基-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(27)2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-5-羧酸，(28)N2-(5-氯吡啶-2-基)-N5，N5-二甲基-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2，5-二甲酰胺，(29)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-(吗啉-4-基羰基)-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(30)(2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基)-氨基甲酸叔丁酯，(31)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(32)2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-5-羧酸甲酯，(33)5-溴-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(34)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-[(甲磺酰基)氨基]-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(35)N-(4-氯苯基)-3-({[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(36)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-氰基-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(37)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-氟-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(38)N2-(5-氯吡啶-2-基)-N5-(2-甲氧乙基)-N5-甲基-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2，5-二甲酰胺，(39)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(二甲基氨基)-环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(40)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(41)[2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基]氨基甲酸叔丁酯，(42)5-溴-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(43)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-(吗啉-4-基羰基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(44)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(二甲基氨基)-环己基]羰基}氨基)-5-甲氧基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(45)5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基)羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(46)2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-5-羧酸，(47)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-氰基-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(48)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-氰基-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(49)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(50)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(51)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(52)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(53)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(二甲基氨基)-环己基]羰基}氨基)-5-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(54)5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(二甲基氨基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(55)N2-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(二甲基氨基)-环己基]羰基}氨基)-N5，N5-二甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2，5-二甲酰胺，(56)2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-5-羧酸甲酯，(57)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(58)5-氨基-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(59)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(60)2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-{[5-(3-氧代吗啉-4-基)戊酰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-5-羧酸，(61)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(二甲基氨基)-环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(62)6-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(63)5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(64)N2-(5-氯吡啶-2-基)-N5，N5-二甲基-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2，5-二甲酰胺，(65)6-(乙酰氨基)-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(66)[2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基]氨基甲酸叔丁酯，(67)6-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(68)N-(4-甲基苯基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)-环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(69)2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-6-羧酸，(70)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-{[5-(3-氧代吗啉-4-基)戊酰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(71)5-(乙酰氨基)-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(72)N-(4-氯苯基)-3-{[(反式-4-吗啉-4-基环己基)-羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(73)5-溴-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(二甲基氨基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(74)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(二甲基氨基)-环己基]羰基}氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，(75)3-[({反式-4-[[3-(乙酰氨基)丙基](甲基)氨基]-环己基}羰基)氨基]-N-(5-氯吡啶-2-基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(76)反式-N’-(2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)-N，N-二甲基环己烷-1，4-二甲酰胺，(77)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(吡咯烷-1-基羰基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(78)2-{((5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-[({反式-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}羰基)氨基]呋喃并[3，2-b]-吡啶-5-羧酸，(79)2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-({[反式-4-(吡咯烷-1-基羰基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]-吡啶-5-羧酸甲酯，(80)2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-[({反式4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}羰基)氨基]呋喃并[3，2-b]吡啶-5-羧酸甲酯，(81)2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-({[反式-4-(吡咯烷-1-基羰基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-5-羧酸，(82)N2-(5-氯吡啶-2-基)-3-[({反式-4-[(二甲基氨基)-羰基]环己基}羰基)氨基]-N5-(2-甲氧乙基)-N5-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2，5-二甲酰胺，(83)N2-(5-氯吡啶-2-基)-N5-(2-甲氧乙基)-N5-甲基-3-({[反式-4-(吡咯烷-1-基羰基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2，5-二甲酰胺，(84)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-吡咯烷-1-基-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(85)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-吗啉-4-基-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(86)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)-5-吡咯烷-1-基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(87)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-(二甲基氨基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(88)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-吗啉-4-基-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(89)N-(5-氯吡啶-2-基)-4-(2-甲氧乙氧基)-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺，(90)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-(2-甲氧乙氧基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(91)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(92)N-(5-氯吡啶-2-基)-4-(2-甲氧乙氧基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺，(93)N-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺，(94)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(二甲基氨基)-环己基]羰基}氨基)-5-吡咯烷-1-基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(95)N2-(5-氯吡啶-2-基)-N5-(2-甲氧乙基)-N5-甲基-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2，5-二甲酰胺，(96)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺，(97)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-(二甲基氨基)-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(98)N-1H-吲哚-6-基-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(99)N-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺，(100)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)-5-吡咯烷-1-基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(101)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-异丙氧基-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(102)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-异丙氧基-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(103)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(二甲基氨基)环己基]羰基}氨基)-5-(2-甲氧乙氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(104)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-吗啉-4-基-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(105)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-(二甲基氨基)-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(106)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(二甲基氨基)-环己基]羰基}氨基)-5-吗啉-4-基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(107)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-(2-甲氧乙氧基)-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(108)N-(5-氯吡啶-2-基)-5-(二甲基氨基)-3-({[反式-4-(二甲基氨基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(109)N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(二甲基氨基)-环己基]羰基}氨基)-5-异丙氧基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(110)N-1H-吲哚-6-基-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺，(111)N-(5-氯吡啶-2-基)-4-氰基-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺，(112)N-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺，(113)N-(5-氯吡啶-2-基)-4-氰基-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺，(114)N-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺，(115)4-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺，和(116)N-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基-3-{[(反式-4-吡咯烷-1-基环己基)羰基]氨基}呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺，或者其药学上可接受的盐。
24.通式(II)的化合物 其中符号和权利要求1中定义的相同，或者其盐。
25.通式(VI)的化合物 其中符号和权利要求1中定义的相同，或者其盐。
26.通式(IV)的化合物 其中R是氢，C1-4烷基或者羧基保护基，其他符号如权利要求1中所定义，或者其盐。
27.通式(IX)的化合物 其中R是氢，C1-4烷基或者羧基保护基，其他符号如权利要求1中所定义，或者其盐。
全文摘要
本发明提供一种通式(I)的稠合呋喃化合物其中，环X是苯、吡啶等；Y是任选取代的氨基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的饱和杂环基、任选取代的不饱和杂环基；A是单键、低级亚烷基、低级亚烯基、低级烯撑基或者氧原子；R
文档编号A61P7/02GK1723210SQ20048000194
公开日2006年1月18日 申请日期2004年1月8日 优先权日2003年1月9日
发明者川口隆行, 赤塚英则, 饭嵨彻, 渡边达也, 村上润, 三井隆志 申请人:田边制药株式会社