取代的烷基酰氨基哌啶的制作方法

专利名称：取代的烷基酰氨基哌啶的制作方法
背景技术：
黑色素-浓集激素(Melanin-concentrating hormone)(MCH)最先是从鲑鱼(硬骨鱼)脑垂体中分离的环肽(Kawauchi等，1983)。在鱼类中，该17个氨基酸肽使黑色素聚集在黑素细胞内并且抑制ACTH的释放，作为α-MSH的功能拮抗剂。哺乳动物MCH(19个氨基酸)在大鼠、小鼠和人类中是高度保守的，表现出100％的氨基酸同一性，但是对其生理作用却知之甚少。已经报告MCH参与各种过程，包括摄食、水平衡、能量代谢、一般的觉醒/注意状态、记忆和认知功能，以及精神障碍(有关综述参见Baker，1991；Baker，1994；Nahon，1994；Knigge等，1996)。近期出版的Nature(Qu等，1996)支持它在摄食或体重调节中的作用，证明与ob/+小鼠相比，MCH在ob/ob小鼠的下丘脑过量表达，并证明禁食进一步增加了肥胖小鼠和处于禁食期的正常小鼠体内的MCH mRNA。当注射到侧脑室时，MCH也刺激正常大鼠的摄食(Rossi等，1997)。也已报告MCH功能性拮抗α-MSH的行为效应(Miller等，1993；Gonzalez等，1996；Sanchez等，1997)；另外，已经表明，应激能增加POMC mRNA水平，同时降低MCH前体preproMCH(ppMCH)mRNA水平(Presse等，1992)。因此，MCH可作为完整的神经肽参与应激反应，以及参与调节摄食和性活动(Baker，1991；Knigge等，1996)。
尽管认为MCH的生物学效应由专一性受体介导，但是尚未充分描述MCH的结合位点。已报道氚化配体([3H]-MCH)表现出专一性结合脑膜，但是无法进行饱和分析，所以既没有测定亲和性也没有测定BmaxDrozdz和Eberle，1995)。对13位酪氨酸进行放射性碘化，导致配体生物学活性明显降低(参见Drozdz和Eberle，1995)。相比之下，MCH类似物的放射性碘化[Phe13，Tyr19]-MCH是成功的(Drozdz等，1995)；配体保留生物学活性并表现出专一性结合不同细胞系，包括小鼠黑素瘤(B16-F1、G4F和G4F-7)、PC12和COS细胞。在G4F-7细胞中，KD＝0.118nM，Bmax～1100位点/细胞。重要的是，α-MSH并不抑制结合，但是大鼠ANF却能微弱抑制结合(ki＝116nM，而天然MCH为12nM)(Drozdz等，1995)。最近报道了在转化的角质细胞(Burgaud等，1997)和黑素瘤细胞(Drozdz等，1998)中的专一性MCH结合，其中光致交联研究表明，受体是膜蛋白，其表观分子量为45-50kD，与受体GPCR超家族的分子量范围相匹配。用该配体进行MCH受体定位的放射自显影研究，尚无报道。
MCH肽的定位和生物学活性表明，MCH受体活性的调节可用于各种治疗性应用。MCH在摄食中的作用就是其潜在临床应用的最好表现。MCH在侧下丘脑表达，这一脑区涉及饥渴的调节(Grillon等，1997)；目前，有效的开胃药即食欲肽(orexin)A和B已经显示出与MCH非常类似的侧下丘脑定位(Sakurai等，1998)。在食物剥夺24小时后的大鼠中，这一脑区的MCH mRNA水平升高(Hervé和Fellman，1997)；注射胰岛素后，观察到MCH免疫活性核周质和纤维的丰度和染色强度显著增加，同时伴随MCH mRNA水平显著增加(Bahjaoui-Bouhaddi等，1994)。与MCH刺激大鼠摄食的能力(Rossi等，1997)相一致的是，观察到在肥胖ob/ob小鼠下丘脑中，MCH mRNA水平被正调节(Qu等，1996)，并且观察到在经瘦蛋白(leptin)治疗的大鼠的下丘脑中MCH mRNA水平是降低的，所述大鼠在食物摄取量和体重增加上也是降低的(Sahu，1998)。在MCH对食物摄取和HPA(下丘脑-垂体/肾上腺轴)激素分泌的影响中，看来作用是黑素皮质激素(melanocortin)系统的功能拮抗剂(Ludwig等，1998)。综合这些数据表明，内源MCH在调节能量平衡和响应应激中的作用，并且提供开发作用于MCH受体的特定化合物的基本原理，用于治疗肥胖症和应激相关障碍。
迄今所有这类研究中，MCH细胞群神经元的主要部分在侧下丘脑和丘脑底部区域占据相当稳定的位置，它们存在于此并且可能是某些所谓“锥体外”运动回路的一部分。它们包括涉及丘脑和大脑皮层即下丘脑区的重要纹状体和离苍白球途径以及底丘脑核、黑质和中脑中心的交互连接(Bittencourt等，1992)。在其定位中，MCH细胞群可提供用于表达下丘脑内部活性的桥连或机制，使其具有适宜而协调的运动活性。它在临床上具有一定价值，因为该MCH系统与运动障碍例如帕金森病(Parkinson’s disease)和亨廷顿舞蹈病(Huntingdon′s Chorea)有关，而且已知锥体外回路也参与其中。
人类遗传连锁研究已经将真实的hMCH基因座定位在第12号染色体(12q23-24)上并且将变体hMCH基因座定位在第5号染色体(5q12-13)上(Pedeutour等，1994)。基因座12q23-24与已经进行作图的常染色体显性小脑共济失调II型(SCA2)一致(Auburger等，1992；Twells等，1992)。该病包括神经变性性疾病，包括橄榄体脑桥小脑萎缩。此外，对于毛囊角化病(Darier′s disease)的基因，已经作图到基因座12q23-24(Craddock等，1993)。毛囊角化病的特征是异常I角质细胞粘附和在某些家族的精神病。由于大鼠和人脑中MCH神经系统的功能模式和神经解剖学模式，MCH基因对于SCA2或毛囊角化病来说，可能是良好的候选者。有趣的是，具有高社会冲击的疾病已经作图到该基因座。的确，负责脊髓性肌萎缩慢性或急性形式的基因已经采用遗传连锁分析定位在染色体5q12-13(Melki等，1990；Westbrook等，1992)。此外，独立证据线索支持将重度精神分裂症基因座定位在染色体5q11.2-13.3上(Sherrington等，1988；Bassett等，1988；Gilliam等，1989)。以上研究表明，MCH在神经变性性疾病和情感障碍中可能起一定作用。
通过观察MCH在其它生物学系统的作用，提出了MCH相关化合物的其它治疗应用。例如，MCH可调节雄性和雌性大鼠的生殖功能。在成年大鼠睾丸生殖细胞中发现了MCH转录产物和MCH肽，
表明MCH可参与干细胞再生和/或早期精母细胞分化(Hervieu等，1996)。直接注射到视前内侧区(MPOA)或腹内侧核(VMN)的MCH，可刺激雌性大鼠的性活动(Gonzalez等，1996)。在切除卵巢并用雌二醇刺激的大鼠中，MCH刺激黄体生成素(LH)释放，而抗MCH抗血清抑制LH释放(Gonzalez等，1997)。先前已经鉴定，含有大量MCH细胞体的未定带是排卵前LH释放的调节位点(MacKenzie等，1984)。已经报道，MCH影响垂体激素(包括ACTH和催产素)的释放。MCH类似物也可用于治疗癫痫。在PTZ癫痫发作模型中，在诱导发作前注射MCH在大鼠和豚鼠中均能阻止癫痫发作活动，这表明含有MCH的神经元可能参与作为PTZ诱导癫痫发作基础的神经回路(Knigge和Wagner，1997)。也已观察到，MCH影响认知功能相关行为。MCH治疗促进消除大鼠的被动回避反应(McBride等，1994)，提高了MCH受体拮抗剂有益于记忆存储和/或保持的可能性。通过导水管周围灰质(PAG)密布的神经分布、通过MCH阳性纤维，支持了MCH在调节或感知疼痛中的可能作用。最后，MCH可能参与液体摄取的调节。在清醒的绵羊中，经ICV输注的MCH产生利尿、促进尿钠排泄和促进尿钾排泄的变化，以响应血浆容量增加(Parkes，1996)。综合MCH存在于脑内体液调节区的解剖数据，结果表明，MCH是参与哺乳动物液体内平衡中心控制的重要肽。
最近已经发表了对MCH的G蛋白偶联受体的鉴定(Chambers等，1999；Saito等，1999)。这些研究小组鉴定MCH为人类孤儿G蛋白偶联受体SLC-1的内源配体(Lakaye等，1998)。已报道该受体(现在称为MCH-1)的大鼠同源物定位在进食行为相关的大鼠脑区(例如下丘脑背内侧和腹内侧)。通过对MCH-1剔除小鼠表型的近期报告，加强了MCH-1和MCH对进食影响之间的联系。两个研究小组(Marsh等，2002；Chen等，2002)均已独立表明，与野生型同窝出生幼鼠相比，小鼠中MCH-1受体基因的定向破坏(MCH-1 剔除)导致动物贪食却消瘦，而且体重减轻。体重减轻是因为代谢增强。各研究小组均证明，MCH-1剔除小鼠抵抗饮食诱导的肥胖症，并普遍表现出体重类似于有规律的喂食的同窝出生幼鼠。
最后，文献中已经描述了MCH-1受体的合成拮抗剂分子。Bednarek等(Bednarek等，2002)已经报道高亲和性MCH-1肽拮抗剂的合成。另外，Takekawa等(Takekawa等，2002)已经描述了小分子MCH-1拮抗剂。该化合物T-226296表现出对MCH-1受体的高亲和性(对大鼠和人MCH-1约为5-9nM)，并且显示出抑制通过脑室内应用MCH而诱导的食物摄取。这些数据证实，用MCH-1受体拮抗剂治疗肥胖症的策略是有效的。
此外，在我们的研究中，我们已经在几种动物模型中试验了MCH1拮抗剂，所述动物模型众所周知可用于预测化合物对人体的功效，参见Borowsky等(2002)。这些实验表明，MCH1拮抗剂可用于治疗肥胖症、抑郁症、焦虑症以及泌尿障碍。
本发明使用的术语“拮抗剂”是指在激动剂存在下与受体结合并降低该受体活性的化合物。就G蛋白偶联受体而言，可以采用任何合适的第二信使系统来检测活化，所述信使系统在表达受体的细胞或组织中与受体偶联。一些具体但非限制性的众所周知的第二信使系统的实例是腺苷酸环化酶、胞内钙活动化、离子通道活化、鸟苷酸环化酶和肌醇磷脂水解。相反，术语“激动剂”是指与激动剂不存在时的受体活性相比，与受体结合并增加受体活性的化合物。
在本发明的一个实施方案中，公开了新型化合物的合成，与其它克隆的G蛋白偶联受体相比，所述化合物选择性结合克隆人黑色素-浓集激素-1(MCH1)受体，并且在体外测定时抑制所述克隆受体的活化。采用不同的培养细胞系，进行下文中描述的体外受体结合测定，所述细胞系各自转染并表达唯一一种克隆受体。
此外，本发明化合物也可用于治疗异常病症，例如进食障碍(肥胖症、贪食症和神经性贪食症)、性/生殖障碍、抑郁症、焦虑症、抑郁焦虑症、癫痫发作、高血压、脑出血、充血性心力衰竭、睡眠障碍或其中MCH1受体的拮抗是有益的其它病症。另外，本发明化合物可用于降低患者体重。此外，本发明化合物可用于治疗泌尿障碍。
发明概述本发明提供具有下列结构的化合物或其药物可接受的盐 其中每个R1独立地为氢；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-NO2；直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7烯基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；芳基；杂芳基；-N(R5)2；-(CH2)mOR5；-COR5；-CO2R5；-OCOR5；-CON(R5)2；-N(R5)COR5；-N(R5)CON(R5)2；-OCON(R5)2或-N(R5)CO2R5；其中R2为氢；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-(CH2)mOR5；-(CH2)mSR5；-NH2；直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基、多氟烷基；芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以被一个或多个R1取代；其中R3为氢；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-(CH2)mOR5；-(CH2)mSR5；直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基、多氟烷基；芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以被一个或多个R1取代；或者其中R2和R3一起可以为-(CH2)p-；其中R4为直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基、C3-C6环烷基、C1-C7烷基-C3-C6环烷基；-N(R5)2或-(CH2)mOR5；其中每个R5独立地为氢；芳基；杂芳基或者直链或支链C1-C7烷基，其中所述烷基可以被芳基或杂芳基取代；其中每个R6独立地为氢；直链或支链C1-C7烷基；其中每个R7独立地为氢；苯基或者直链或支链C1-C7烷基，其中所述烷基可以被苯基取代；其中每个m独立地为0-5的整数，0和5也包括在内；其中n为1-5的整数，1和5也包括在内；
其中p为2-7的整数，2和7也包括在内；其中q为0-2的整数，0和2也包括在内；其中每个X独立地为CR1或N，条件是如果一个X为N，则剩余的X为CR1。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物选自本发明详述中公开的一个具体的化合物。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物是对映体纯的。在本发明的另一个实施方案中，所述化合物是非对映体纯的。在再一个实施方案中，所述化合物是对映体纯的和非对映体纯的。
本发明还提供一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的本发明化合物以及药物可接受的载体。
本发明还提供一种药物组合物，所述组合物是将本发明化合物和药物可接受的载体混合而制备。
本发明还提供一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将本发明化合物和药物可接受的载体混合在一起。
本发明还提供治疗患有选自以下情感障碍的患者的方法抑郁症、重性抑郁症、双相性精神障碍、广场恐怖症、特定恐怖症、社交恐怖症、强迫性障碍、创伤后应激性障碍、急性应激性障碍和焦虑症；所述方法包括给予患者治疗有效量的本发明化合物。在本发明的一个独立的实施方案中，所述障碍是抑郁症或焦虑症。
此外，本发明还提供治疗患有选自以下泌尿障碍的患者的方法尿失禁、欲望性尿失禁、尿频、尿急、夜尿症或遗尿症；所述方法包括给予患者治疗有效量的本发明化合物。在本发明的一个独立的实施方案中，所述障碍是尿失禁。
本发明还提供治疗患有选自以下进食障碍的患者的方法肥胖症、贪食症、神经性贪食症或神经性厌食症；所述方法包括给予患者治疗有效量的本发明化合物。在本发明的一个独立的实施方案中，所述障碍是肥胖症。
发明详述本发明中使用的术语“杂芳基”用于包括含有一个或多个氧原子、硫原子或氮原子的5元不饱和环和6元不饱和环。杂芳基的实例包括但不限于咔唑、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。另外，术语“杂芳基”用于包括可含有一个或多个例如氧、硫和氮的杂原子的稠合双环系。所述杂芳基的实例包括但不限于吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并[b]噻唑基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮杂萘基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、邻苯二甲酰亚胺基和2，1，3-苯并噻唑基。术语“杂芳基”也包括被一个或多个以下基团取代的上述化学部分-F、-Cl、-Br、-I、CN、-NO2、直链或支链C1-C7烷基、直链或支链C1-C7一氟烷基、直链或支链C1-C7多氟烷基、直链或支链C2-C7烯基、直链或支链C2-C7炔基；C3-C7环烷基、C3-C7一氟环烷基、C3-C7多氟环烷基、C5-C7环烯基。术语“杂芳基”还包括含有至少一个氮原子的上述化学部分的N-氧化物。
在本发明中，术语“芳基”为苯基或萘基。
在本发明中，术语直链或支链C1-C7烷基是指具有1-7个碳原子的饱和烃，1和7也包括在内，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。同样，烯基和炔基分别是指包含一个双键和三键的具有2-7个碳原子的所述基团，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。术语C3-C7环烷基是指具有3-7个碳原子的单环碳环，例如环丙基、环戊基、环己基等。术语C1-C7烷基-C3-C6环烷基是指被具有3-7个碳原子的单环碳环(所述碳环通过所述C1-C7烷基部分连接)取代的饱和烷烃，例如甲基-环丙基、乙基-环戊基、正丙基-环己基等。
本发明提供本文所述化合物的任何纯的每种立体异构体。所述立体异构体可包括对映体、非对映体或E型或Z型烯烃或亚胺异构体。本发明也提供立体异构体混合物，外消旋混合物、非对映体混合物或E/Z型异构体混合物。可以以纯形式合成立体异构体Nógrádi，M.；Stereoselective Synthesis，(1987)VCH Editor Ebel，H.和AsymmetricSynthesis，第3卷B5，(1983)Academic Press，Morrison，J.主编)，或者可以通过各种方法来拆分它们，例如结晶和色谱技术(Jaques，J.；Collet，A.；Wilen，S.；Enantiomer，Racemates，and Resolutions，1981，John Wileyand Sons和Asymmetric Synthesis，第2卷，1983，Academic Press，Morrison，J.主编)。此外，本发明化合物可以呈对映体、非对映体、异构体形式，或者两种或多种所述化合物可以形成外消旋或非对映体混合物。
本发明化合物的纯度优选是80％、更优选是90％，最优选是95％。本发明包括药物可接受的盐和所有本文所述化合物的络合物。用于制备这些盐的酸和碱包括但不限于本文所列出的那些酸和碱。所述酸包括但不限于以下无机酸盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和硼酸。所述酸包括但不限于以下有机酸乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、甲磺酸、苯甲酸、乙醇酸、乳酸和扁桃酸。所述碱包括但不限于氨、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、羟乙胺、吗啉、哌嗪和胍。本发明还提供所有本文所述化合物的水合物和多晶型物。
本发明化合物的前体药物包括在本发明范围内。通常，所述前体药物将是本发明化合物的功能性衍生物，所述衍生物在体内易于转化成所需化合物。因此，在本发明中，术语“给药”包括给予患者具体公开的化合物或者没有具体公开的、但可以在体内转化成所述具体化合物的化合物后，治疗各种所述病症。在下列文献中描述了用于选择和制备合适的前体药物衍生物的常规方法，例如载于Design of Prodrugs，H.Bundgaard，Elsevier主编，1985。本发明还包括本发明化合物的代谢物。代谢物包括当本发明化合物引入生物环境中时产生的活性种类。
本发明还提供药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的本发明化合物和药物可接受的载体。在一个实施方案中，所述化合物的用量为约0.01mg至约800mg。在另一个实施方案中，所述化合物的用量为约0.01mg至约500mg。在又一个实施方案中，所述化合物的用量为约0.1mg至约250mg。在另一个实施方案中，所述化合物的用量为约0.1mg至约60mg。在又一个实施方案中，所述化合物的用量为约1mg至约20mg。在又一个实施方案中，所述载体是液体，而所述组合物是溶液剂。在另一个实施方案中，所述载体是固体，而所述组合物是片剂。在另一个实施方案中，所述载体是凝胶，而所述组合物是胶囊剂、栓剂或乳膏剂。在另一个实施方案中，所述化合物可以配制成药物可接受的经皮贴剂部分。在又一个实施方案中，所述化合物可通过喷雾或吸入方式给予患者。本发明也提供将治疗有效量的本发明化合物和药物可接受的载体混合而制备的药物组合物。本发明提供药物组合物的制备方法，所述方法包括将治疗有效量的本发明化合物和药物可接受的载体混合在一起。
固体载体可包括一种或多种也可作为内源性载体的物质(例如营养载体或微量营养载体)、矫味剂、润滑剂、增溶剂、混悬剂、填充剂、助流剂、压片助剂、粘合剂或片剂崩解剂；它也可以是包胶囊材料。在散剂中，所述载体是与微细活性成分混合的微细固体。在片剂中，所述活性成分与合适比例的具有必要压缩性能的载体混合并压制成所需形状和大小。散剂和片剂最好含有99％的活性成分。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体用于制备溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂和加压组合物。活性成分可以溶于或悬浮于药物可接受的液体载体中，例如水、有机溶剂或两者的混合物或药物可接受的油或脂。液体载体可含有其它合适的药用添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、混悬剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。供口服和胃肠外给药用液体载体的合适实例包括水(含有部分上述添加剂，例如纤维素衍生物，最好是羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)和它们的衍生物，以及油(例如分馏的椰子油和花生油)。对于胃肠外给药，载体也可以是含油的酯，例如油酸乙酯或豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体可用于无菌液体形式的组合物，用于胃肠外给药。用于加压组合物的液体载体可以是卤代烃或其它药物可接受的抛射剂。
可通过例如肌内、鞘内、硬膜外、腹膜内或皮下注射，来使用无菌溶液剂或混悬剂的液体药物组合物。无菌溶液剂也可通过静脉内给药。所述化合物可制备成无菌固体组合物，所述组合物可以在给药时周无菌水、盐水或其它合适的无菌注射用介质来溶解或悬浮。载体可包括必要的和惰性粘合剂、混悬剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣剂。所述化合物可以以无菌溶液剂或混悬剂的形式口服给予，所述溶液剂或混悬剂含有其它溶质或悬浮剂(例如制备等渗溶液用的足够的盐水或葡萄糖)、胆盐、阿拉伯胶、明胶、油酸山梨坦、聚山梨酯80(山梨醇油酸酯及其与环氧乙烷共聚的酐)等。
所述化合物也可以以液体或固体组合物形式口服给予。适于口服给药的组合物包括固体形式和液体形式，所述固体形式例如丸剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂和散剂，而所述液体形式例如溶液剂、糖浆剂、酏剂和混悬剂。用于胃肠外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。给药的最佳剂量由本领域技术人员确定，并将随所用的具体化合物、制剂的规格、给药方式和疾病病症进程而变化。取决于待治疗患者的其它导致需要调节剂量的因素包括患者年龄、体重、性别、饮食和给药时间。当用于患者时，“治疗有效量”是当将化合物给予患者时对用药患者所患疾病有疗效且使疾病得以减轻、缓解或消退的量。当用于患者时，“患者”是脊椎动物、哺乳动物或人类。
本发明提供治疗患有异常的患者的方法，其中所述异常因MCH1受体活性降低而得以减轻，所述方法包括给予患者有效量的作为MCH1受体拮抗剂的本发明化合物，以治疗患者的异常。在独立的实施方案中，所述异常是对下列情况的调节类固醇或垂体激素障碍、肾上腺素释放障碍、胃肠疾病、心血管疾病、电解质平衡障碍、高血压、糖尿病、呼吸性疾病、哮喘、生殖功能障碍、免疫障碍、内分泌障碍、肌肉与骨骼障碍、神经内分泌障碍、认知障碍、记忆障碍(例如早老性痴呆)、感觉调节和传导障碍、运动协调障碍、感觉统合异常、运动统合异常、多巴胺能功能障碍(例如帕金森病)、感觉传导障碍、嗅觉障碍、交感神经支配障碍、情感障碍(例如抑郁症和焦虑症)、应激相关障碍、体液平衡障碍、癫痫发作、疼痛、精神病行为(例如精神分裂症)、吗啡耐受、阿片成瘾、偏头痛或泌尿障碍(例如尿失禁)。
对以下抑郁症和焦虑症的描述的目的在于说明本发明化合物的实用性。下面给出的抑郁症和焦虑症的定义见美国《精神障碍诊断与统计手册》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，第4版(DSM-IV；美国精神病学协会(American PsychiatricAssociation)，1994a)或者美国《精神障碍诊断与统计手册》，第3版的修订版(DSM-III-R；American Psychiatric Association，1987)。有关这些障碍的其它信息可在该参考文献以及以下引用的其它文献中找到，所有这些文献都通过引用结合到本文中。抑郁症包括重性抑郁障碍和心境恶劣障碍(American Psychiatric Association，1994a；American Psychiatric Association，1994b)。重性抑郁障碍的特征是出现一次或多次重度抑郁症发作，无任何躁狂或轻躁狂发作史。重度抑郁发作定义为明显而相对持久的抑郁或烦躁心境，此心境常常干扰日常生活(几乎每天，持续至少2周)；它应包括以下8种症状中的至少4种食欲改变、睡眠改变、精神运动性激越或迟滞、对日常活动丧失兴趣或性欲降低、疲乏感增加、内疚感或无意义感、思维迟缓或注意力减退，以及自杀企图或自杀意念(Mecdical EconomicsCompany，2002)。心境恶劣障碍是指一种没有上述重度抑郁发作那么严重但比重性抑郁障碍持续时间长得多且没有高相位的抑郁症类型。
预期本发明化合物将有效用于治疗患者的抑郁症，所述患者是通过采用以下测试而被诊断出患有抑郁症汉密顿抑郁症等级量表(Hamilton Depression Rating Scale，HDRS)、汉密顿抑郁心境项目(Hamilton Depressed mood item)、临床总体印象(Clinical GlobalImpressions，CGI)-疾病严重程度。预期本发明化合物还将有效用于诱导这些测试中测定的某些因子的改善，所述试验例如HDRS子因子评分，包括抑郁心境项目、睡眠障碍因子和焦虑症因子，以及CGI-疾病等级严重程度。预期本发明化合物还将有效用于预防重度抑郁症发作的复发。焦虑症包括惊恐障碍、有或无恐怖症史的广场恐怖症、特定恐怖症、社交恐怖症、强迫性障碍、创伤后应激性障碍、急性应激性障碍和广泛性焦虑症。预期本发明化合物将有效用于治疗患者的所有这些障碍，所述患者经诊断患有这些障碍。强迫性障碍的特征是反复出现和持续性的自我矛盾和/或反复的观念、思维、冲动或想像(强迫性观念)，被认为是过度或不合理的有目的和有意向的行为(强迫性行为)(American Psychiatric Association，1994a)。引起明显痛苦的强迫性观念或强迫性行为是长时间的，或者明显干扰社交功能或职业功能。预期本发明化合物将有效用于治疗患者的强迫性观念和强迫性行为，所述患者经采用合适测试而诊断出患有强迫性障碍，所述测试可包括但不限于下列任一测试Yale Brown强迫症量表(YBOCS)(Goodman，1989)(供成人用)、国立精神卫生研究院的综合OCD量表(National Institute of Mental Health Global OCD Scale，NIMH GOCS)、CGI-疾病严重程度量表。还预期本发明化合物将有效用于诱导改善这些测试所测定的某些因子，例如降低YBOCS总评分中的几点。还预期本发明化合物将有效用于预防强迫性障碍的复发。
惊恐障碍的特征是反复的意外的惊恐发作，并且可与担心另一次发作、担忧发作的影响或结果、和/或发作相关行为的显著变化有关(American Psychiatric Association，1994a)。惊恐发作定义为不连续周期的极度害怕或不安，其中4种(或4种以上)下列症状突然出现并在10分钟之内达到高峰(1)心悸、心里砰砰跳或心跳加快；(2)出汗；(3)震颤或颤抖；(4)感觉气短或气促；(5)窒息感；(6)胸痛或不适；(7)恶心或腹痛；(8)感觉头晕、不稳感、头昏目眩或昏厥；(9)现实感丧失(不真实感)或人格解体(从自身分离)；害怕失去控制；(11)害怕死亡；(12)感觉错乱(麻木或麻刺感)；(13)寒战或热潮红。惊恐障碍可与广场恐怖症有关或者无关，或者可以是非理性的，并且常常不害怕离开公众。预期本发明化合物将会有效用于治疗患者的惊恐障碍，所述患者因惊恐发作频繁发生或经CGI-疾病严重程度量表而诊断出患有惊恐障碍。还预期本发明化合物将有效用于诱导改善这些评价所测定的某些因子，例如降低惊恐发作频率或者消除惊恐发作，在CGI-疾病严重程度量表或CGI-综合改善评分中的1(完全改善)、2(较大改善)或3(少量改善)方面有所改善。也预期本发明化合物将有效用于预防惊恐障碍的复发。
社交焦虑症也称为社交恐怖症，其特征是明显而持久地害怕一种或多种社交或表现情形，其中个人暴露给不熟悉的人或者可能被他人审视(American Psychiatric Association，1994a)。暴露给令人恐惧的环境几乎总会引发焦虑，可接近惊恐发作的强度。回避或带着强烈的焦虑或痛苦忍受令人恐惧的环境。在令人恐惧的环境中回避、焦虑性预期或痛苦明显干扰了个人的正常日常生活、职业或学术功能、或社交活动或关系，或者有明显恐惧相关的痛苦。较低程度地表现出焦虑或害羞，则通常不需要精神药物治疗。预期本发明化合物将有效用于治疗患者的社交焦虑症，所述患者已经采用下列任一测试诊断为患有社交焦虑症Liebowitz社交焦虑症量表(LSAS)、CGI-疾病严重程度量表、汉密顿焦虑症等级量表(HAM-A、汉密顿抑郁症等级量表(HAM-D)、DSM-IV的axis V社会和职业功能评价量表、axis II(ICD-10)世界卫生组织残疾评价，表2(DAS-2)、Sheehan残疾量表、Schneier残疾概况分析、世界卫生组织生活质量-100(WHOQOL-100)或Bobes(1998)中描述的其它测试，所述文献通过引用结合到本文中。还预期本发明化合物将有效用于诱导改善这些测试所测定的结果，例如在Liebowitz社交焦虑症量表(LSAS)、或CGI-综合改善评分中的1(完全改善)、2(较大改善)或3(少量改善)中从基线得到改善。也预期本发明化合物将有效用于预防社会焦虑症的复发。
广泛性焦虑症的特征是过度焦虑和担忧(忧虑性期望)，其持续至少6个月，并且患者难以控制(American Psychiatric Association，1994a)。它必须与以下6种症状中的至少3种有关烦躁不安或感觉紧张或不安、易疲倦、难以集中或意识空白、易激惹、肌紧张、睡眠障碍。该病症的诊断标准详细描述于DSM-IV，所述文献通过引用结合到本文中(American Psychiatric Association，1994a)。预期本发明化合物将有效用于治疗患者的广泛性焦虑症，所述患者经按照DSM-IV中描述的诊断标准诊断出患有该病症。还预期本发明化合物将有效用于减少例如以下的该病症症状过度担忧和焦虑、难以控制的担忧、烦躁不安或感觉紧张或不安、易疲倦、难以集中或意识空白、易激惹、肌紧张或睡眠障碍。也预期本发明化合物将有效用于预防广泛性焦虑症的复发。
创伤后应激性障碍(PTSD)根据在DSM-III-R/IV(AmericanPsychiatric Association，1987，American Psychiatric Association，1994a)中的定义，需要经历创伤性事件和反应，所述创伤性事件包括真实的或威胁性死亡或严重受伤、或威胁自身或他人的肉体完整性；所述反应包括极度害怕、无助或恐惧。经历创伤性事件而引起的症状包括以闯入性思维、闪回或噩梦的形式重现所述事件并在暴露给所述事件的暗示中重新体验强烈的心理痛苦和生理反应；回避能够回忆起创伤性事件的环境，不能回忆所述事件的细节，和/或对一般性反应的麻木，其表现对有意义活动丧失兴趣，疏远他人，局限的情感范围或者对未来失去憧憬；以及自我唤起症状，包括过度、夸大的惊恐反应、睡眠障碍、注意力减退和易激惹或愤怒爆发。PTSD诊断需要这些症状存在至少1个月，并且它们引起临床上显著的痛苦或者在社交、职业或其它重要领域上的功能破坏。预期本发明化合物将有效用于治疗患者的PTSD，所述患者通过采用下列任一测试而诊断出患有PTSD临床医生采用的PTSD量表第2部分(CAPS)、患者用事件影响量表(IES)(Medical Economics Company，2002，第2752页)。还预期本发明化合物将有效用于诱导改善CAPS、IES、CGI-疾病严重程度或CGI-综合改善测试的评分。也预期本发明化合物将有效用于预防PTSD的复发。
在一个优选的实施方案中，本发明提供治疗或控制下列适应症的方法抑郁症、焦虑症、进食/体重障碍和泌尿障碍。抑郁症的实例是重性抑郁障碍或心境恶劣障碍。焦虑症的实例是惊恐障碍、无恐怖症史的广场恐怖症、特定恐怖症、社交恐怖症、强迫性障碍、创伤后应激性障碍、急性应激性障碍或广泛性焦虑症。进食/体重障碍的实例是肥胖症、体重增加、贪食症、神经性贪食症或神经性厌食症。泌尿障碍的实例包括但不限于尿失禁性过度活跃膀胱、欲望性尿失禁、尿频、尿急、夜尿症或遗尿症。过度活跃膀胱和尿急可以与良性前列腺增生有关或者无关。本发明提供改善患者进食行为的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明化合物，以减少患者的食物消耗。本发明也提供治疗进食障碍的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明化合物，以治疗进食障碍。在本发明的一个实施方案中，所述进食障碍是肥胖症、贪食症、神经性贪食症或神经性厌食症。
本发明还提供降低患者体重的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明化合物，以降低患者的体重。本发明也提供控制需要减体重的患者的肥胖症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明化合物，以诱导减轻患者的体重。本发明也提供控制经历了体重减轻的患者的肥胖症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明化合物，以保持所述患者减轻的体重。本发明也提供治疗患者的抑郁症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明化合物，以治疗所述患者的抑郁症。本发明也提供治疗患者的焦虑症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明化合物，以治疗所述患者的焦虑症。本发明也提供治疗患者的抑郁焦虑症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明化合物，以治疗所述患者的抑郁焦虑症。本发明也提供治疗患者的重性抑郁障碍的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明化合物，以治疗所述患者的重性抑郁障碍。本发明也提供治疗患者心境恶劣障碍的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明化合物，以治疗所述患者的心境恶劣障碍。本发明也提供治疗患有强迫性障碍的患者的强迫性观念和强迫性行为的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明化合物，以治疗所述患者的强迫性观念和强迫性行为。本发明也提供治疗伴有或没有广场恐怖症的患者的惊恐障碍的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明化合物，以治疗所述患者的惊恐障碍。本发明也提供治疗患者的社交焦虑症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明化合物，以治疗所述患者的社交焦虑症。本发明也提供治疗患者的广泛性焦虑症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明化合物，以治疗所述患者的广泛性焦虑症。本发明也提供治疗患者的创伤后应激性障碍的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明化合物，以治疗所述患者的创伤后应激性障碍。
预期本发明化合物将有效用于治疗患者的肥胖症(包括体重减轻和保持减轻的体重)，所述患者通过以下一种或多种测试而诊断出患有肥胖症增加的体重指数、增加的腰围(腹内脂肪的指标)、双能X射线吸收测定法(DEXA)和trucal(男性)脂肪量。还预期本发明化合物将有效用于诱导这些测试中某些因子的改善。预期本发明化合物将有效用于治疗患者的泌尿障碍，所述患者罹患欲望性快尿失禁或者混合型尿失禁(主要是欲望性尿失禁)，其证据为每周不必要的发作次数、每天不必要的排尿次数和每次排尿的低容量。还预期本发明化合物将有效用于诱导这些测试中某些因子的改善。
本发明也提供治疗患有以下障碍的患者的方法双相I型障碍或双相Ⅱ型障碍、分裂情感性障碍、伴有抑郁心境的认知障碍、人格障碍、失眠症、睡眠过度、发作性睡病、昼夜节律性睡眠障碍、恶梦症、夜惊症或梦游症。
本发明提供治疗具有欲望性尿失禁、尿急和/或尿频症状的过度活跃膀胱的患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明化合物，以治疗所述患者的过度活跃膀胱。本发明也提供减轻患有过度活跃膀胱的患者的欲望性尿失禁的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明化合物，以减轻所述患者的欲望性尿失禁。
本发明也提供减轻患有过度活跃膀胱的患者的尿急的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明化合物，以减轻所述患者的尿急。此外，本发明提供减轻患有过度活跃膀胱的患者的尿频方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明化合物，以减轻所述患者的尿频。本发明也提供治疗患有泌尿障碍的患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明化合物，以治疗所述患者的泌尿障碍。在一些实施方案中，所述泌尿障碍是尿失禁、过度活跃膀胱、欲望性尿失禁、尿频、尿急、夜尿症或遗尿症。本发明提供减轻患者障碍症状的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的MCH1拮抗剂，以减轻所述症状，其中所述MCH1拮抗剂是任一本发明化合物。
在本发明的一个实施方案中，所述患者是脊椎动物、哺乳动物、人类或犬类。在另一个实施方案中，口服给予所述化合物。在再一个实施方案中，所述化合物和食物合在一起给予。在一个优选的实施方案中，本发明提供治疗下列适应症的方法抑郁症、焦虑症、进食/体重障碍以及泌尿障碍。进食/体重障碍的实例是肥胖症、贪食症或神经性贪食症。泌尿障碍的实例包括但不限于尿失禁、过度活跃膀胱、欲望性尿失禁、尿频、尿急、夜尿症或遗尿症。过度活跃膀胱和尿急可能与良性前列腺增生有关或者无关。本发明提供改善患者进食行为的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明化合物，以减少所述患者的食物消耗。本发明也提供治疗患者的进食障碍的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明化合物，以减少所述患者的食物消耗。在本发明的一个实施方案中，所述进食障碍是贪食症、肥胖症或神经性贪食症。在本发明的一个实施方案中，所述患者是脊椎动物、哺乳动物、人类或犬类。在又一个实施方案中，所述化合物和食物合在一起给予。本发明还提供降低患者体重的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明化合物，以降低所述患者的体重。本发明也提供治疗患有抑郁症的患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明化合物，以治疗所述患者的抑郁症。本发明还提供治疗患有焦虑症的患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明化合物，以治疗所述患者的焦虑症。本发明也提供治疗患有抑郁焦虑症的患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明化合物，以治疗所述患者的抑郁焦虑症。
本发明也提供治疗患有以下障碍的患者方法重性抑郁障碍、心境恶劣障碍、双相I型障碍、双相II型障碍、分裂情感性障碍、伴有抑郁心境的认知障碍、人格障碍、失眠症、睡眠过度、发作性睡病、昼夜节律性睡眠障碍、恶梦症、夜惊症、梦游症、强迫性障碍、伴有或没有广场恐怖症的惊恐障碍、创伤后应激性障碍、社交焦虑症、社交恐怖症和广泛性焦虑症。本发明也提供治疗患有泌尿障碍的患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明化合物，以治疗所述患者的泌尿障碍。在一些实施方案中，所述泌尿障碍是尿失禁、过度活跃膀胱、欲望性尿失禁、尿频、尿急、夜尿症或遗尿症。
本发明也提供具有下列结构的化合物或其药物可接受的盐 其中每个R1独立地为氢；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-NO2；直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7烯基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；芳基；杂芳基；-N(R5)2；-(CH2)mOR5；-COR5；-CO2R5；-OCOR5；-CON(R5)2；-N(R5)COR5；-N(R5)CON(R5)2；-OCON(R5)2或-N(R5)CO2R5；其中R2和R3独立地为氢；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-(CH2)mOR5；-(CH2)mSR5；直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基、多氟烷基；芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以被一个或多个R1取代；或者其中R2和R3一起可以为-(CH2)p-；其中R4为氢；直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基；C3-C6环烷基；-N(R5)2或-(CH2)mOR5；其中每个R5独立地为氢；芳基；杂芳基或者直链或支链C1-C7烷基，其中所述烷基可以被芳基或杂芳基取代；其中每个R6独立地为氢；直链或支链C1-C7烷基；其中每个R7独立地为氢；苯基或者直链或支链C1-C7烷基，其中所述烷基可以被苯基取代；
其中R8为氢或直链C1-C7烷基；其中R4和R8一起可以为-(CH2)r-；其中每个m独立地为0-5的整数，0和5也包括在内；其中n为1-5的整数，1和5也包括在内；其中p为2-7的整数，2和7也包括在内；其中q为0-2的整数，0和2也包括在内；其中每个X独立地为CH或N；其中Z为CO；SO2或者可以不存在。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物具有下列结构 在本发明的另一个实施方案中，所述化合物具有下列结构或其药物可接受的盐 其中每个R1独立地为氢；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-NO2；直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7烯基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；芳基；杂芳基；-N(R5)2；-(CH2)mOR5；-COR5；-CO2R5；-OCOR5；-CON(R5)2；-N(R5)COR5；-N(R5)CON(R5)2；-OCON(R5)2或-N(R5)CO2R5；其中R2和R3独立地为氢；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-(CH2)mOR5；-(CH2)mSR5；直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基、多氟烷基；芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以被一个或多个R1取代；或者其中R2和R3一起可以为-(CH2)p-；其中R4为直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基、C3-C6环烷基、C1-C7烷基-C3-C6环烷基、-N(R5)2或-(CH2)mOR5；其中每个R5独立地为氢；芳基；杂芳基或者直链或支链C1-C7烷基，其中所述烷基可以被芳基或杂芳基取代；其中每个R6独立地为氢；直链或支链C1-C7烷基；其中每个R7独立地为氢；苯基或者直链或支链C1-C7烷基，其中所述烷基可以被苯基取代；其中每个m独立地为0-5的整数，0和5也包括在内；其中n为1-5的整数，1和5也包括在内；其中p为2-7的整数，2和7也包括在内；其中q为0-2的整数，0和2也包括在内；其中X为CH或N。
本发明的亚类是这样的化合物其中每个R1独立地为氢；直链或支链C1-C7烷基；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-NO2；直链或支链Cl-C4烷基或多氟烷基；-(CH2)mOR5；-COR5；-CO2R5；-OCOR5；-CON(R5)2；-N(R5)COR5或-N(R5)CON(R5)2；其中R2和R3独立地为氢；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-(CH3)mSR5；直链或支链C1-C7烷基；芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以被一个或多个R1取代；或者其中R2和R3一起可以为-(CH2)p-；其中R4为直链或支链C1-C7烷基；C3-C6环烷基；-N(R5)2或-(CH2)mOR5；其中每个R5独立地为氢或者直链或支链C1-C3烷基，其中所述烷基可以被苯基取代；其中m为0-3；其中n为1-3；其中p为2-5的整数，2和5也包括在内；其中q为0；其中X为CH。
在本发明的亚类中，所述化合物具有下列结构 在本发明的一个实施方案中，所述化合物具有下列结构
在本发明的一个实施方案中，每个R5独立地为氢或者直链或支链C1-C3烷基，其中所述烷基可以被苯基取代；R7独立地为氢或者直链或支链C1-C7烷基；而R4为直链或支链C1-C7烷基。
在本发明的一个实施方案中，每个R1独立地为氢；-F；-Cl；-Br；-I或者直链或支链C1-C7烷基；其中R2为氢或者直链或支链C1-C7烷基。
在一个实施方案中，n＝2。
在本发明的一个实施方案中，R1为氢；-F；-Cl；-Br；-I或者直链或支链C1-C7烷基；R2为氢或者直链或支链C1-C7烷基。
在本发明的一个实施方案中，R2为氢。
在一个实施方案中，R3为OH。
本发明的亚类是具有下列结构式的化合物 在本发明的一个实施方案中，R4为C3-C6环烷基。
在本发明的一个实施方案中，R2和R3各自独立地为氢；-F；-Br或者直链或支链C1-C7烷基。
在本发明的一个实施方案中，R2和R3独立地为氢或者直链或支链C1-C7烷基。
在本发明的一个实施方案中，R2和R3独立地为氢；-F或-Br。
在本发明的一个实施方案中，R2和R3一起为-(CH2)p-；在本发明的一个实施方案中，所述化合物具有下列结构
在本发明的一个实施方案中，R5和R7独立地为氢或者直链或支链C1-C7烷基。
在本发明的一个实施方案中，每个R1独立地为氢；-F；-Cl；-Br；-I或者直链或支链C1-C7烷基；而其中R2为氢或者直链或支链C1-C7烷基。
在本发明的一个实施方案中，R4为直链或支链C1-C7烷基。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物具有下列结构 在本发明的一个实施方案中，所述化合物具有下列结构 在一个实施方案中，R2为氢或-OH；其中R3为被一个或多个R1部分取代的苯基；q＝0。
在一个实施方案中，每个R5独立地为氢或者直链或支链C1-C3烷基，其中所述烷基可以被苯基取代；R7独立地为氢或者直链或支链C1-C7烷基；R4为直链或支链C1-C7烷基。
在一个实施方案中，每个R1独立地为氢；-F；-Cl；-Br；-I或者直链或支链C1-C7烷基。
在一个实施方案中，X为N。
在一个实施方案中，X为CR1。
在一个实施方案中，R2为OH。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物具有下列结构 在一个实施方案中，R3为被一个或多个R1部分取代的苯基；q＝0。
在一个实施方案中，R5和R7独立地为氢或者直链或支链C1-C7烷基；R4为直链或支链C1-C7烷基。
在一个实施方案中，R2为氢；直链或支链C1-C7烷基；或-OH。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物是对映体纯的。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物是非对映体纯的。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物是对映体纯的和非对映体纯的。
本发明还提供一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的本发明化合物以及药物可接受的载体。
本发明还提供一种药物组合物，所述组合物是将本发明化合物和药物可接受的载体混合而制备。
本发明还提供一种药物组合物的制备方法，所述方法包括将本发明化合物和药物可接受的载体混合在一起。
本发明也提供用于治疗患有由MCH1受体介导疾病的患者的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的本发明化合物。
在一个实施方案中，所述治疗有效量约为0.03mg至约300mg之间。
在一个实施方案中，所述障碍为抑郁症、焦虑症、肥胖症或欲望性尿失禁。
本发明也提供治疗患有选自以下障碍的患者的方法抑郁症、焦虑症、欲望性尿失禁或肥胖症，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的本发明化合物。
根据以下实验细节，将会更好地理解本发明。然而，本领域技术人员将会容易理解，所述具体方法和结果仅仅是为了说明本发明，正如在所附权利要求书中更充分地描述一样。
实验部分1.合成方法的实施例通用方法所有反应(除了平行合成反应阵列以外)均在氩气氛下进行，所用试剂，无论是纯试剂还是溶于合适溶剂中，均通过注射器和插管技术转移至反应釜中。平行合成反应阵列用J-KEM加热摇床(Saint Louis，MO)在小管中进行(没有惰性气氛)。无水溶剂购自ALdrichChemical Company并可直接使用。本文所述化合物按照ACD/Name程序(4.0版，Advanced Chemistry Development Inc.，Toronto，Ontario，M5H2L3，Canada)来命名。1H NMR谱用Brüker Avance分光计在400MHz进行记录，用四甲基硅烷作为内标。裂解模式规定如下s＝单峰；d＝双重峰；t＝三重峰；q＝四重峰；五重峰；六重峰；七重峰；br＝宽峰；m＝多重峰。元素分析由Robertson Microlit Laboratories，Inc进行。质谱在Platform II(Fisons)或Quattro Micro(Micromass)分光计上、采用电喷射(ESMS)电离而获得，并报告MH+。薄层色谱(TLC)在预包被硅胶60 F254(0.25mm，EM Separations Tech.)的玻板上进行。制备薄层色谱在预包被硅胶GF(2mm，Analtech)的玻板上进行。快速柱色谱在Merck硅胶60(230-400目)上进行。熔点(mp)在熔点计上用开口毛细管来测定，未进行校正。
实验部分描述的实施例仅用于说明MCH1拮抗剂的合成方法。各反应更详细的描述可见以下流程中的步骤。可通过本文描述的通用合成方法或通过这些方法的改良方法来得到额外的本发明化合物。以下流程中描述的变量的定义在发明概述中有规定。例如变量R4可以是直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基、C3-C6环烷基、C1-C7烷基-C3-C6-环烷基；-N(R5)2或-(CH2)mOR5。此外，为了清楚起见，苯基上(R1)部分的数目限制为1。
流程1 (a)LDA/PhNTf2/THF/-78℃然后0℃过夜。(b)氨基苯基硼酸/Pd(PPh)4/LiCl/Na2CO3/DME-H2O/回流3小时。(c)10％Pd/C/H2/EtOH/室温24-48小时。(d)酰基氯或氨基甲酰氯或氯甲酸酯/碱/THF/0℃然后室温2-3小时。(e)4M HCl的1，4-二噁烷/室温1小时或者TFA/CH2Cl2/室温1-2小时。
流程2方法A 方法B (a)二硼酸二频哪醇酯/KOAc/PdCl2dpf/dppf/80℃过夜。(b)K2CO3/PdCl2dppf/DMF/80℃过夜。(c)10％Pd/C/H2/EtOH/室温24小时至72小时。(d)4M HCl的1，4-二噁烷/室温1小时或TFA/CH2Cl2/室温1-2小时。(e)酰基氯/Et3N/THF/0℃然后室温2-3小时。
流程3方法A 方法B (a)二碳酸二叔丁酯/K2CO3/EtOH/室温过夜。(b)N-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯/K2CO3/NaI/DMF/80-100℃过夜。(c)4M HCl的1，4-二噁烷/0℃1小时或TFA/CH2Cl2/室温1-2小时。(d)N-(正溴烷基)邻苯二甲酰亚胺/K2CO3/NaI/DMF/90℃5小时。(e)N-(正溴烷基)邻苯二甲酰亚胺/二异丙基乙胺/Bu4NI/二噁烷/100℃24小时。(f)水合肼/EtOH/回流4小时。
流程4 (a)NaI/K2CO3/DMF/80-100℃过夜或者二异丙基乙胺/Bu4NI/二噁烷/100℃3小时。(b)酰基氯/碱/H2Cl2/室温2小时。(c)酸/偶联剂/DMF/CH2Cl2/室温过夜。
流程5 (a)邻苯二甲酰亚胺/DEAD/PPh3/THF/室温过夜。(b)NaI/K2CO3/DMF/80-100℃过夜或二异丙基乙胺/Bu4NI/二噁烷/回流过夜。(c)水合肼/EtOH/回流4小时。(d)酰基氯或氨基甲酰氯或氯甲酸酯/碱/THF/0℃然后室温2-3小时。(e)酸/偶联剂/DMF/CH2Cl2/室温过夜。
流程6 (a)HOAc/H2SO4/80℃过夜。
参考方法Clarke，L F.；Hegarty，A.F.；O′Neill，P.J. Org.Chem.1992，57，362-366。
流程7 (a)H2SO4/15℃/2小时。
参考方法Takahashi，Y.；Yoneda，N.；Nagai，H.Chem.Lett，1985，1733-1734。
流程8 (a)酰基氯或氨基甲酰氯或氯甲酸酯/碱/CH2Cl2或者THF/0℃然后室温12小时。
流程9 (a)EDC/DMAP/DMF/CH2Cl2/室温过夜。
流程10 (a)PS碳二亚胺/DMAP/DMF/CH2Cl2/室温过夜。
流程11 (a)(COCl)2或SOCl2。(b)(4S)-(-)-4-异丙基-2-噁唑烷酮/n-BuLi/THF/-78℃至0℃。(c)LHMDS/THF/78℃至0℃/Mel。(d)LiOH/H2O2/THF/H2O/室温。
流程12 (a)通用偶联法如下所示1，1′-羰基二咪唑/CH2CLl2/室温过夜。
或者SOCl2/Et3N/CH2Cl2/室温过夜。
或者DCC/HOBt碱/CH2Cl2/室温过夜。
或者EDCl/DMAP/CH2Cl2/室温过夜。
或者EDCl/HOBt/Et3N/CH2Cl2/室温过夜。
或者氯甲酸异丁酯/NMP/CH2Cl2/-20℃1小时。
流程13 (a)Et1/t-BuONa/THF/室温过夜。(b)RCOOH/EDC/DMAP/CH2Cl2/DMF。
流程14 (a)Et3N/CH2Cl2/室温40分钟。(b)K2CO3/NaI/DMF/80-100℃过夜。
流程15 (a)H2，Pd/C，EtOH，室温12小时。
流程16 (a)K2CO3/PdCl2dppf/DMF/80℃过夜。(b)10％Pd/C/H2/HOAc/室温24小时至72小时。(c)4MHCl的1，4-二噁烷/室温1小时或者TFA/CH2Cl2/室温1-2小时。
流程17 (a)DPPA/Et3N/BnOH/甲苯回流过夜。(b)K2CO3/PdCl2dppf/DMF/80℃(c)10％PdC/H2/ETOAc/室温24小时至72小时。(d)4MHCl的1，4-二噁烷/1小时或TFA/CH2Cl2/室温1-2小时。(e)异丁酰氯/Et3N/THF/0℃然后室温2-3小时。
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流程19合成羧酸的通用方法 b.氰化(KCN，NH4Cl)；然后通过HCl，MeOH； 参见例知WEBER，E；DOERPINGHAUS.N.；CSOEREGH，L.；d.KOH，MeOH然后HCl J Chem soc Parkin Trane 2 [JCPKBH] 1990.(12)2187-2177.
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参见例如Brain，E.G.；Doyle，F.P.；Hardy，K.；J chem Soc[JCSOA9]1962，1445.
流程20合成羧酸的通用方法 a.p-CH3PhSO2Cl(对甲苯磺酰氯)，Et3N；然后通过氰化(KCN，NH4Cl)；然后通过HCl，MeOH；b.氰化(KCN，NH4Cl)；然后通过HCl，MeOH；c.碱例如NaH，卤素-CH2(CH2)mCH2-卤素；d.KOH，MeOH，然后HCl参见例如TATARINOVA，V.I.；VASIL′EV，A.A.；PETROSYAN.V.A.；lzv Akad Nauk SSSR，Ser Khlm [IASKAB]1990.(11)，2646-2848.TODO，Y.；TAKAGI，H.；IINO，F.；FUKUOKA，Y.；IKEDA，Y.；TANAKA，K.；SAIKAWA，I.；NARITA，H.；Chem Pharm BUll[CPSBTAL]1994，42(10)2049-2054.Jaouen，G.；Meyar，A.；Simonneaux，G.；J Chem Soc，Chem Commun[JCCCAT]1975，813.Ann N Y Acad Sci[ANYAA8]1977，295，59.Semmethack，M.F.；Ann N Y Acad Sci[ANYAA9]1977，295，36.
流程21二苯基烷基乙酸衍生物的合成 YONEZAWA，N.；HINO，T.；KINUNO，T.；MATSUKI，T.；IKEEDA，T.；Synth Commun[SYNCAV] 1999.29(10).1887-1695.YAMAZAKI.T.；SAITO，S.；OHWADA，T；SHUDO，K；Tetrahedron Lett[TELEAY]1995.38(32).5749-5752.Patal，S.；Dayagl，S.；J Chem Soc[JCSOA9]1958，3058.
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哌啶侧链合成的通用方法(流程1)4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯在0℃，将正丁基锂(17.6mL，44.2mmol，2.5M的己烷溶液)加入到二异丙胺(96.2mL，44.2mmol)的40mL无水THF溶液中，然后将所得混合物搅拌20分钟。反应混合物冷却至-78℃并且将4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯(Aldrich Chemical Company，40.0mmol)的THF(40mL)滴加到反应混合物中，然后搅拌30分钟。将Tf2NPh(42.0mmol，15.0g)的THF(40mL)滴加到反应混合物中并在0℃搅拌过夜。反应混合物真空浓缩，重新溶于己烷∶EtOAc(9∶1)中，通过氧化铝垫，然后该氧化铝垫用己烷∶EtOAc(9∶1)洗涤。浓缩合并萃取液，得到16.5g所需产物，其中污染了一些原料Tf2NPh。
4-(3-氨基苯基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯在惰性气氛中，将2M Na2CO3水溶液(4.2mL)、4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯(0.500g，1.51mmol)、3-氨基苯基硼酸半硫酸盐(0.393g，2.11mmol)、氯化锂(0.191g，4.50mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.080g，0.075mmol)的二甲氧乙烷(5mL)的脱气混合物回流加热3小时。分离冷却反应混合物的有机层，然后水层用乙酸乙酯洗涤(3×50mL)。干燥并真空浓缩合并的有机溶液。粗产物经色谱(硅胶，己烷∶EtOAc∶二氯甲烷＝6∶1∶1并加入1％异丙胺)，得到0.330g所需产物，其收率为81％。ESMS m/e275.2(M+H)+。
4-[3-(氨基)苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯在室温下，用球形瓶法，将3.10g4-(3-氨基苯基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯(11.3mmol)和1.0g10％Pd/C的200mL乙醇的混合物氢化2天。反应混合物通过硅藻土过滤并用乙醇洗涤。合并的乙醇萃取液经真空浓缩，然后残余物在硅胶上用色谱法进行纯化(二氯甲烷∶甲醇∶异丙胺＝95∶5∶1)，得到2.63g所需产物(84％)ESMS m/e277.2(M+H)+。
4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯在0℃，向14.6g(52.6mmol)4-[3-(氨基)苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯和14.7mL(105mmol)三乙胺的120mL THF的溶液中，缓慢加入4.5mL(63.1mmol)乙酰氯。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。将残余物溶于CH2Cl2中并用H2O洗涤，接着用盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥并经真空浓缩，得到16.6g(52.1mmol，99％)所需产物1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.4-7.20(m，3H)，6.94(d，1H，J＝7.5Hz)，4.21(m，2H)， 2.75(m，2H)，2.62(m，1H)，2.16(s，3H)，1.78(m，2H)，1.58(m，2H)，1.48(s，9H).
N-[3-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺将HCl的二噁烷(4N，5mL)溶液加入到4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(660mg)的无水二氯甲烷(15mL)中。反应混合物在室温下搅拌过夜并经真空浓缩，得到所需产物的盐酸盐(550mg)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.02(d，J＝13.2Hz，2H)，2.11-2.45(m，5H)， 2.67-2.77(m，1H)，3.00-3.10(m，2H)，3.51(d，J＝10.5Hz，2H)，6.94(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20-7.46(m，3H)，7.60(s，1H).
4-[3-(异丁酰氨基)苯基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯C20H28N2O3+0.175 CHCl3的分析计算值C，66.33；H，7.77；N，7.67。实测值C，66.20；H，7.41；N，7.88。4-[3-(异丁酰氨基)苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯ESMS m/e347.2(M+H)+。这些中间体按照上述方法来合成。
2-甲基-N-[3-(4-哌啶基)苯基]丙酰胺在0℃，向2.20g(6.50mmol)4-[3-(异丁酰氨基)苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯的100ml 1，4-二噁烷的搅拌溶液中通入HCl气体达10分钟。让反应混合物升至室温并再通入1小时的HCl气体。真空除去溶剂，残余物溶于50mL水中，并加入KOH小片将其碱化至pH＝13。水溶液用二氯甲烷萃取(3×80mL)。合并的有机萃取液经干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物用柱色谱纯化(硅胶，9∶1∶0.1＝二氯甲烷∶甲醇∶异丙胺)，得到0.700g(收率46％)所需产物ESMS m/e247.2(M+H)+。
采用上述方法，进一步合成下列中间体。
4-[3-(丙酰氨基)苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯ESMS m/e333.4(M+H)+；N-[3-(4-哌啶基)苯基]丙酰胺ESMS m/e233.1(M+H)+。4-{3-[(环丙基羰基)氨基]苯基}-1-哌啶甲酸叔丁酯ESMS m/e345.5(M+H)+；N-[3-(4-哌啶基)苯基]环丙烷甲酰胺ESMS m/e245.0(M+H)+；N-[3-(4-哌啶基)苯基]丁酰胺ESMS m/e247.3(M+H)+；N，N-二甲基-N′-[3-(4-哌啶基)苯基]脲ESMS m/e248.2(M+H)+；3-(4-哌啶基)苯基氨基甲酸异丙酯ESMS m/e263.4(M+H)+；3-(4-哌啶基)苯基氨基甲酸苄酯ESMS m/e311.3(M+H)+；2-甲基-N-[4-(4-哌啶基)苯基]丙酰胺ESMS m/e247.1(M+H)+；N-[4-(4-哌啶基)苯基]丁酰胺ESMSm/e247.2(M+H)+。
合成4-芳基哌啶的通用方法(流程2)4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯在氩气下，在室温下，向装有二硼酸二频哪醇酯(422mg，1.66mmol)、KOAc(444mg，4.53mmol)、PdCl2dppf(37.0mg，3.00mol％)和dppf(25.0mg，3.00mol％)的50mL RB烧瓶中，加入4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯(500mg，1.51mmol)的1，4-二噁烷(10.0mL)的溶液。混合物在80℃加热过夜。冷却至室温后，混合物通过硅藻土过滤，然后硅藻土用EtOAc洗涤(3×20mL)。真空浓缩滤液。所得残余物溶于EtOAc中并用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用快速色谱法纯化(1∶9EtOAc∶己烷)，得到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯(355mg，76％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.60-6.34(br，1H)，4.06-3.86(br，2H)，3.55-3.34(br，2H)，2.35-2.09(br，2H)，1.46(s，9H)，1.26(s，12H)；ESMS m/e310.4(M+H)+.
方法A(流程2)N-(3-溴-4-甲基苯基)-2-甲基丙酰胺在0℃，向1.0g(5.40mmol)3-溴-4-甲基苯胺和0.91mL(6.50mmol)三乙胺的10mL THF的溶液中缓慢加入0.68mL(6.50mmol)2-甲基丙酰氯。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。残余物溶于CH2Cl2中并用H2O洗涤，接着用盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥并经真空浓缩，得到1.37g(5.35mmol，99％)所需产物ESMS m/e255.9(M+H)+。
采用上述方法，进一步合成下列中间体。
N-(3-溴-2-甲基苯基)-2-甲基丙酰胺ESMS m/e255.9(M+H)+。
N(6-溴-2-吡啶基)-2-甲基丙酰胺ESMS m/e242.8(M+H)+。
4-[5-(异丁酰氨基)-2-甲基苯基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯在氩气下，在室温下，向装有4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯(500mg，1.62mmol)、K2CO3(670mg，4.86mmol)和PdCl2dppf(0.190mmol，155mg的50mL RB烧瓶中，加入N-(3-溴-4-甲基苯基)-2-甲基丙酰胺(415mg，1.62mmol)的DMF(10.0mL)溶液。混合物在氩气下加热至80℃过夜。冷却至室温后，混合物通过硅藻土过滤，然后该硅藻土用EtOAc洗涤(3×20mL)。滤液用H2O(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用快速色谱法纯化(20％EtOAc/己烷)，得到4-[5-(异丁酰氨基)-2-甲基苯基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯(360mg，62％)ESMSm/e303.0(M-56+H)+。
4-[5-(异丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯用氢气瓶方法，将4-[5-(异丁酰氢基)-2-甲基苯基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯(335mg，0.930mmol)和10％P/C(35.0mg)的EtOH(20.0mL)在室温下氢化过夜。反应混合物通过硅藻土过滤，然后乙醇洗涤(3×10mL)。真空浓缩合并的萃取液，得到4-[5-(异丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(335mg，100％)ESMS m/e261.0(M+H)+。
2-甲基-N-[4-甲基-3-(4-哌啶基)苯基]丙酰胺向4-[5-(异丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(335mg，0.930mmol)的CH2Cl2(10.0ml)的混合物中，加入TFA(10.0ml)。将反应混合物搅拌2小时，然后真空浓缩。残余物溶于20mL CHCl3/i-PrOH(3∶1)中，然后用5％KOH溶液(10mL)碱化。水层用CHCl3/i-PrOH(3∶1，3×10mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2-甲基-N-[4-甲基-3-(4-哌啶基)苯基]丙酰胺(190mg，78％)ESMSm/e261.0(M+H)+。
采用上述方法，进一步合成下列中间体。
2-甲基-N-[2-甲基-3-(4-哌啶基)苯基]丙酰胺ESMS m/e261.3(M+H)+。2-甲基-N-[6-(4-哌啶基)-2-吡啶基]丙酰胺ESMS m/e248.1(M+H)+。
方法B(流程2)4-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯在氩气下，在室温下，向装有4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯(3.09g，10.0mmol)、K2CO3(4.14g，30.0mmol)和PdCl2dppf(419mg)的250mL RB烧瓶中，加入2-溴-4-硝基茴香醚(2.30g，10mmol)的DMF(10.0mL)溶液。在氩气下，将混合物加热至80℃过夜。冷却至室温后，将水(500mL)加入到所得混合物中。水层用EtOAc萃取(2×200mL)，然后合并的有机萃取液经K2CO3干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用快速色谱法纯化(20％EtOAc/己烷)，得到4-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯(1.51g，46％)ESMS m/e334.9(M+H)。
4-[5-氨基-2-甲氧基苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯采用氢气瓶方法，4-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯(1.30g，3.90mmol)和10％Pd/C(200.0mg)的MeOH∶EtOAc(1∶4，100mL)的溶液在室温下氢化72小时。反应混合物通过硅藻土过滤并用乙醇洗涤(3×100mL)。合并的有机滤液经真空浓缩，得到4-[5-氨基-2-甲氧基苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(1.00g，84％)ESMS m/e307.2(M+H)+。
4-[5-(异丁酰氨基)-2-甲氧基苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(dd，1H，J＝8.8，2.8Hz)，7.25(br，1H)6.80(d，1H，J＝8.4Hz)，4.23(br，2H)， 3.80(s，3H)，3.07(tt，1H，J＝11.8，4.1Hz)，2.89-2.73(m，2H)，2.49(七重峰，1H，J＝6.7Hz)，1.77(d，2H，J＝11.6Hz)，1.64-1.52(m，3H)，1.48(s，9H)，1.25(d，6H，J＝6.8Hz).
采用上述方法，合成下列另外的中间体。
N-[4-甲氧基-3-(4-哌啶基)苯基]-2-甲基丙酰胺ESMS m/e277.2(M+H)+。N-[4-氟-3-(4-哌啶基)苯基]-2-甲基丙酰胺ESMS m/e265.2(M+H)+。N-[2-氟-5-(4-哌啶基)苯基]-2-甲基丙酰胺ESMS m/e265.4(M+H)+。N-[4-氟-3-(4-哌啶基)苯基]丁酰胺ESMS m/e265.2(M+H)+。N-[2-氟-5-(4-哌啶基)苯基]丁酰胺ESMS m/e265.4(M+H)+。
N-[4-甲氧基-3-(4-哌啶基)苯基]丁酰胺
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.34(dd，1H，J＝8.1，3.3Hz)，7.25(d，1H，J＝3.3Hz)，6.82(d，1H，J＝8.1Hz)，3.76(s，3H)，3.10-2.92(m，4H)，2.66(dt，2H，J＝12.6，2.6Hz)，2.64-2.56(m，1H)，2.27(t，2H，J＝7.4Hz)，1.76-1.44(m，6H)，0.95(t，3H，J＝7.4Hz).
N-[2-羟基-5-(4-哌啶基)苯基]-2-甲基丙酰胺通过用于N-[4-甲氧基-3-(4-哌啶基)苯基]-2-甲基丙酰胺的方法，采用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯和4-溴-2-硝基苯酚并用异丁酰氯酰化而制备ESMS m/e263.4(M+H)+。
合成N-(正氨基烷基)哌啶的通用方法(流程3)方法A(流程3)3-溴丙基氨基甲酸叔丁酯3-溴丙胺氢溴酸盐(10.9g，49.8mmol)、BOC2O(11.4g，52.3mmol)和K2CO3(20.6g，149.4mmol)的乙醇(100ml)的溶液在室温下搅拌过夜。沉淀的盐经过滤除去，滤液经真空浓缩。残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤，接着用盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥并经真空浓缩，得到11.2g(46.9mmol，94％)所需产物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.07(br，1H)，3.31(t，2H，J＝6.6Hz)，3.12(表观br q，2H，J＝6.0Hz)，1.92(五重峰，2H，J＝6.6Hz)，1.30(s，9H).
3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基-1-哌啶基}丙基氨基甲酸叔丁酯N-[3-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺(550mg，2.1mmol)、3-溴丙基氨基甲酸叔丁酯(550mg，2.3mmol)、K2CO3(1.10g，8.9mmol)、二异丙基乙胺(1.50mL)和少量晶体KI的二噁烷(20mL)的混合物在回流温度下加热2天。沉淀的盐经过滤除去，滤液经真空浓缩，粗产物在硅胶上用色谱法进行纯化，得到所需产物(340mg；43％)ESMS m/e376.2(M+H)+。
N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}乙酰胺将三氟乙酸(1.0mL)加入到3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基氨基甲酸叔丁酯(340mg)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中，然后反应混合物在室温下搅拌5小时。反应混合物通过加入10％KOH水溶液而碱化至pH 12，然后真空除去二氯甲烷。水层冷冻干燥，得到固体，该固体用甲醇萃取。除去溶剂，得到所需产物(120mg)，为油状物1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(m，1H)，7.38(d，1H，J＝7.7Hz)，7.24(t，1H，J＝7.7Hz)，6.99(d，1H，J＝7.7Hz)，3.11(d，2H，J＝11.6Hz)，2.84(t，2H，J＝6.6Hz)，2.59-2.52(m，1H)，2.50(t，2H，J＝6.6Hz)，2.18-2.09(m，2H)，2.13(s，3H)，1.90-1.72(m，6H).
采用上述方法，合成下列另外的中间体。
N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺ESMS m/e304.3(M+H)+。N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺ESMS m/e318.3(M+H)+。N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酰胺ESMS m/e322.4(M+H)+。N-{6-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基}-2-甲基丙酰胺ESMS m/e305.2(M+H)+。N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}-2-甲基丙酰胺ESMSm/e322.4(M+H)+。N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}丁酰胺ESMS m/e322.3(M+H)+。
方法B(流程3)步骤1将哌啶1(1.00当量，0.0226mmol)、N-(正溴烷基)邻苯二甲酰亚胺(1.50当量，0.0338mmol)、Bu4NI(200mg)和二异丙基乙胺(5.00当量，0.113mmol)的二噁烷(200mL)的混合物在99℃加热24小时。反应用TLC分析(95∶5 CH2Cl2∶甲醇)来监控。必要时，将额外的0.0113mmol合适的溴烷基邻苯二甲酰亚胺加入到反应混合物中，然后继续再加热48小时。让反应混合物冷却至室温，滤出铵盐，减压除去溶剂。粗产物用色谱法进行纯化(硅胶)，得到所需的N-(n-邻苯二甲酰亚胺基烷基)哌啶2。
步骤2通过将邻苯二甲酰亚胺保护的胺2溶液与过量的水合肼(10当量)的乙醇(0.5-1.0M)一起在90℃加热4小时，完成步骤1的N-(n-邻苯二甲酰亚胺基烷基)哌啶的脱保护。反应混合物用TLC监控至完成为止。反应一结束，将所得混合物冷却至室温，不溶性副产物通过硅藻土过滤除去，滤液进行真空浓缩。粗产物用色谱法进行纯化(二氯甲烷-甲醇-异丙胺)，得到所需的N-(正氨基烷基)哌啶3。
采用上述方法，合成下列另外的中间体。
N-(3-{1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-4-哌啶基}苯基)-2-甲基丙酰胺ESMS m/e420.2(M+H)+。N-(3-{1-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基]-4-哌啶基}苯基)-2-甲基丙酰胺ESMS m/e434.4(M+H)+。N-(3-{1-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁基]-4-哌啶基}苯基)-2-甲基丙酰胺ESMS m/e448.4(M+H)+。N-(3-{1-[5-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)戊基]-4-哌啶基}苯基)-2-甲基丙酰胺ESMS m/e462.4(M+H)+。N-(3-{1-[6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)己基]-4-哌啶基}苯基)-2-甲基丙酰胺ESMS m/e476.4(M+H)+。
N-{3-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺按照方法B(流程3)的步骤2，采用N-(3-{1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-4-哌啶基}苯基)-2-甲基丙酰胺和水合肼而制备ESMSm/e290.2(M+H)+。
采用上述方法，合成下列另外的中间体。
N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺ESMSm/e304.1(M+H)+。N-{3-[1-(4-氨基丁基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺ESMS m/e318.2(M+H)+。N-{3-[1-(5-氨基戊基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺ESMS m/e332.2(M+H)+。N{3-[1-(6-氨基己基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺ESMS m/e346.3(M+H)+。N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.29(m，2H)，7.14(t，1H，J＝7.9Hz)，6.90(d，1H，J＝7.9Hz)，3.27(s，2H)，3.06-2.97(m，2H)，2.63(t，2H，J＝6.8Hz)，2.50-2.26(m，6H)，2.04(dt，2H，J＝12.1，2.7Hz)，1.81(m，3H)，1.80-1.60(m，6H).
N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}环丙烷甲酰胺ESMS m/e302.3(M+H)+。N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2，2-二甲基丙酰胺ESMS m/e318.3(M+H)+。N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-3-甲基丁酰胺ESMS m/e3018.3(M+H)+。N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-3，3-二甲基丁酰胺ESMS m/e332.3(M+H)+。
采用上述方法，合成下列另外的中间体。
N′-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-N，N-二甲基脲1H NMR(400MHZ，CD3OD)δ7.36(s，1H)，7.32-7.25(m，1H)，7.21(t，1H，J＝7.9Hz)，6.92(d，1H，J＝7Hz)，3.33(s，6H)，3.17-3.07(m，2H)，2.75(t，2H，J＝6,9)，2.58-2.44(m，3H)，2.14(dt，2H，J＝11.8，2.7Hz)，1.93-1.67(m，8H).
3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基氨基甲酸异丙酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(宽s，1H)，7.16(d，1H，J＝5.3Hz)，7.08(t，1H，J＝8.3Hz，6.80(d，1H，J＝7.4Hz)，4.89-4.79(m，1H)，3.21(五重峰，1H，J＝1.6Hz)，3.03-2.95(m，2H)，2.61(t，2H，6.8Hz)，2.46-2.31(m，3H)，2.01(dt，2H，J＝11.7，2.8Hz)，1.78-1.57(m，7H)，1.19(d，6H，J＝6.2Hz).
3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基氨基甲酸苄酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60-7.30(m，9H)，7.08(dt，1H，J＝7.5，1.4Hz)，5.34(s，2H)， 4.09(五重峰，1H，J＝5.7Hz)，3.30-3.10(m，4H)，2.65(t，2H，J＝7.8Hz)，2.28(dt，2H，J＝12，1.4Hz)，2.07-1.85(m，7H).
N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲氧基苯基}-2-甲基丙酰胺ESMS m/e334.6(M+H)+。N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲氧基苯基}丁酰胺1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.46-7.57(m，1H)，6.97(s，1H)，6.77(d，1H，J＝8.8Hz)，3.88-3.80(m，2H)，3.78(s，3H)，3.12-2.74(m，4H)，2.46(t2H，J＝6.6Hz)，2.39(t，2H，J＝7.3Hz)，2.07-1.94(m，2H)，1.87-1.44(m，9H)，1.02(t，3H，J＝7.4Hz).
N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4哌啶基]-2-羟基苯基}-2-甲基丙酰胺1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.12-6.08(m，1H)，7.70-7.66(m，2H)，7.44(d，1H，J＝2.2Hz)，2.79-2.55(m，3H)，2.39-2.28(m，3H)2.26(d，2H，J＝11.6Hz)，1.98(dt，2H，J＝12，2.5Hz)，1.74-1.53(m，6H)，1.11(d，6H，J＝6.8Hz).
流程4的通用方法步骤1N-(3-{1-[(3R)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-哌啶基}苯基)-2-甲基丙酰胺在室温下，向25mL RB烧瓶中，加入(R)-(+)-3-氯-1-苯基-1-丙醇(0.545g，3.19mmol，99％ee，Aldrich Chemical Co.)、2-甲基-N-[3-(4-哌啶基)苯基]丙酰胺(0.748g，3.04mmol)、碳酸钾(0.420g，3.04mmol)、碘化钠(0.684g，4.56mmol)和DMF(6.0mL)。在100℃搅拌3小时后，TLC显示反应完成。让反应混合物冷却至室温，倾入到水(50mL)中，然后水层用二氯甲烷萃取(3×20mL)。合并的有机萃取液用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物用快速色谱法纯化(1∶1＝己烷∶乙酸乙酯并含1％异丙胺)，得到所需产物(1.09g，收率94％)，为浅黄色固体1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.46-7.35(m，6H)，7.27(m，2H)，6.98(表观d，1H，J＝7.6Hz)，5.02(表观dd，1H，J＝4.4，8.1Hz)，3.18(表观dd，2H，J＝2.5，12.5Hz)，2.74(m，2H)，2.50(m，2H)，2.30-2.10(m，6H)，1.80(m，2H)，1.25(d，6H，J＝7.1Hz)；ESMS m/e381.2(M+H)+.
步骤2参见流程8-10的通用偶联条件。
流程5的通用方法步骤12-[(1S)-3-氯-1-苯基丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮按照Srebnik，M.；Ramachandran，P.V.；Brown，H.C.J.Org.Chem.1988，53，2916-2920描述的通用方法来制备。将邻苯二甲酰亚胺(0.147g，1.0mmol)、(R)-(+)-3-氯-1-苯基-1-丙醇(0.171g，1.0mmol)、三苯膦(0.262g，1.0mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.174g，1.0mmol)的5.0mL THF在室温下搅拌24小时。反应混合物经真空浓缩。残余物用戊烷洗涤(3×50mL)，将合并的戊烷萃取液浓缩，然后用色谱法进行纯化(硅胶，己烷∶EtOAc＝8∶1作为洗脱液)，得到所需产物(0.121g，50％)，为黄色固体
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(表观dd，2H，J＝2.9Hz)，7.70(表观dd，2H，J＝2.9Hz，7.56(m，2H)，7.39-7.27(m，3H)，5.64(表观dd，1H，J＝7.0，9.2Hz)，3.57(m，2H)，3.05(m，1H)，2.82(七重峰，1H，J＝7.0Hz)；ESMS m/e300.1(M+H)+.
步骤2N-(3-{1-[(3S)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基丙基]-4-哌啶基}苯基)-2-甲基丙酰胺将碳酸钾(29.2mg，0.211mmol)、碘化钠(47.5mg，0.317mmol)、2-甲基-N-[3-(4-哌啶基)苯基]丙酰胺(51.8mg，0.211mmol)和2-[(1S)-3-氯-1-苯基丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(63.1mg，0.211mmol)的DMF(5.0mL)的混合物在100℃搅拌3小时，此时TLC表明，反应已完成。让反应混合物冷却至室温，倾入到水(50mL)中，然后水层用二氯甲烷萃取(3×30mL)。合并的有机萃取液用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩。粗产物用制备TLC纯化[2.5％NH3(2.0M的甲醇溶液)的CHCl3]，得到所需产物(74.1mg，77％)，为粘稠油状物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(表观dd，2H，J＝2.9Hz)，7.89(表观dd，2H，J＝2.9Hz)，7.56(表观dt，3H，J＝2.9，7.3Hz)，7.33(m，4H)，7.21(t，1H，J＝7.8Hz，7.09(s，1H)，6.81(表观d，1H，J＝7.8Hz)，5.49(表观dd，1H，J＝5.5，9.5Hz)，2.98(d，1H，J＝9.5Hz)，2.87(m，2H)，2.50(七重峰，1H，J＝6.7Hz)，2.40-2.35(m，4H)，1.94(m，2H)，1.70-1.50(m，4H)，1.25(d，6H，J＝7.9Hz)；ESMS m/e510.4(M+H)+.
步骤3参见流程3/方法B的通用脱保护条件。
步骤4参见流程8-10的通用偶联条件。
流程6的通用方法双(4-氟苯基)乙酸.氟苯(13.6g，0.142mol)和乙醛酸一水合物(2.35g，0.0255mol)溶于温热的乙酸(30.0mL)中。将混合物在冰/水浴中冷却，并滴加浓硫酸(20.0mL)达0.5小时。所得浓红色稠悬浮液在80℃搅拌12小时，然后冷却至室温。加入水(300mL)并用氢氧化钾小片和10％KOH溶液将pH调至3。水溶液用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，然后合并的有机萃取液用盐水(100mL)洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到所需产物(5.18g，82％)，为红色固体，该固体无需进一步纯化就可用于下一步骤1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.45(br s，1H)，7.31-7.25(m，4H)，7.06-7.0(m，4H)，5.01(s，1H).
流程7的通用方法双(4-甲基苯基)乙酸.向250mL RB烧瓶中，加入4，4′-二甲基二苯基甲醇(1.06g，5.00mmol)和97％硫酸(44.0mL)。混合物用冰/水浴冷却至15℃，然后在0.5小时通过附加的漏斗滴加甲酸(12.0mL)。所得泡沫溶液在15℃搅拌2小时。加入水(300mL)并用氢氧化钾小片和10％KOH溶液将pH调至3。水溶液用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，然后合并的有机萃取液用盐水(100mL)洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到所需产物(0.281g，26％)为浅黄色固体，该固体无需进一步纯化就可用于下一步骤1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.28-6.99(m，8H)，6.96(br s，1H)，4.94(s，1H)，2.29(s，6H).
流程8的通用方法N-[3-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]-2-甲基丙酰胺。将2，2-二苯基乙酰氯(0.300mmol，69.2mg)、N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺(0.250mmol，75.8mg)和三乙胺(0.500mmol，50.5mg)的混合物溶于THF(2.00mL)中，然后在室温下，将混合物在Orbital J-KEM摇床上振荡12小时。反应混合物经真空浓缩，残余物用制备TLC纯化(硅胶，CH2Cl2∶NH3(2.0M的MeOH)100∶5)，得到所需产物(83.3mg，收率62％)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(s，1H)，7.33-7.21(m，13H)，6.94(m，2H)，4.88(s，1H)，3.39(t，2H，J＝5.6Hz)，2.93(d，2H，J＝11.3Hz)，2.52-2.36(m，4H)，1.97(t，2H，J＝11.3Hz)，1.83-1.58(m，6H)，1.24(d，6H，J＝7.6Hz)；
C32H39N3O2+HCl+0.19CHCl3的分析计算值C，69.44；H，7.27；N，7.55。实测值C，69.44；H，7.43；N，7.43；ESMS m/e498.4(M+H)+。
流程9的通用方法N-(3-{4-[3-(异丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-2，2-二苯基丙酰胺.将2，2-二苯基丙酸(0.200mmol，45.2mg)、N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺(0.200mmol，60.7mg)、1-[3-(二甲氨基)丙基]3-乙基碳二亚胺(EDC，0.400mmol，62.0mg)和4-二甲氨基吡啶(5.00mg)的混合物溶于CH2Cl2/DMF(1.00/0.100mL)中，然后在室温下，将混合物在Orbital J-KEM摇床上振荡12小时。反应混合物经真空浓缩，用制备TLC纯化[硅胶，CH2Cl2∶NH3(2.0M的MeOH)100∶5]，得到所需产物(43.8mg，收率42％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.43(br，1H)，7.43-7.39(br，1H)， 7.39-7.18(m，12H)，6.89(d，1H，J＝7.7Hz)，6.23(br，1H)3.42-3.32(M，2H)，2.85(d，2H，J＝10.8Hz)，2.50(五重峰，1H，J＝7.4Hz)，2.45-2.36(m，1H)，2.28(t，2H，J＝6.4Hz)，1.99(s，3H)，1.96-1.82(m，2H)，1.78-1.60(m，4H)，1.60-1.47(m，2H)，1.23(d，6H，J＝7.0Hz)；ESMS m/e512.4[M+H]+.
流程10的通用方法在聚丙烯Robbins “Reactor Blocks”48孔板上构建酰胺文库。
将PS-CDI树脂(300mg，2.00当量，购自Argonaut Technologies)放入该“Reactor Blocks”48孔板的每孔中。向每孔加入胺(0.200mmol)和羧酸(0.22mmol)的3.00mL CH2Cl2和DMF(10∶1)。密封Reactor Blocks并在Robbins烤箱(FlexChem)中在室温下旋转12小时。溶液平行过滤到Robbins接收板中，然后树脂用CH2Cl2(2.0mL)和MeOH(1.0mL)洗涤。滤液和洗涤液经减压浓缩，得到所需产物，用1H NMR和ESMS进行分析。
2-(4-氯苯基)-2-甲基-N-(3-{4-[3-(丙酰氨基)苯基-1-哌啶基}丙基)丙酰胺按照流程10中概述的通用方法，采用2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺来制备
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.50(s，1H)，7.34-7.19(m，6H)，6.96(d，1H，J＝7.8Hz)，6.72-6.67(m，1H)，3.42(q，2H，J＝7.1Hz)，3.31(q，3H，J＝5.4Hz)，2.49-2.35(m，5H)，2.08-1.95(m，2H)，1.82-1.74(m，2H)，1.71-1.62(m，3H)，1.56(s，6H)，1.24(t，3H，J＝7.8Hz)；ESMS m/e470.3[M+H]+.
流程11的通用方法(4S)-3-[(4-氟苯基)乙酰基]-4-异丙基-1，3-噁唑烷-2-酮在氩气下，在-78℃，向(4S)-4-异丙基-1，3-噁唑烷-2-酮(2.0g，15.5mmol)的无水THF(20mL)溶液中，滴加2.5 M n-BuLi的己烷(6.2mL，15.5mmol)溶液。在-78℃搅拌15分钟后，加入(4-氟苯基)乙酰氯(2.55mL，18.6mmol)。所得反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后在0℃搅拌15分钟，用饱和NH4Cl(5mL)猝灭并经真空浓缩。残余物溶于EtOAc(100mL)，用饱和Na2CO3洗涤，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用快速色谱法进行纯化(10％-15％EtOAc/己烷)，得到2.83g(10.7mmol，69％)(4S)-3-[(4-氟苯基)乙酰基]-4-异丙基-1，3-噁唑烷-2-酮1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.25(m，2H)，7.10(t，2H，J＝8.5Hz)，4.46-4.41(m，1H)，4.36-4.15(m，4H)， 2.40-2.28(m，1H)，0.88(d，3H，J＝7.6Hz)，0.79(d，3H，J＝7.6Hz)；ESMS m/e266.2(M+H)+.
(4S)-3-[(4-氯苯基)乙酰基]-4-异丙基-1，3-噁唑烷-2-酮在氩气下，在-78℃，向(4S)-4-异丙基-1，3-噁唑烷-2-酮(2.0g，15.5mmol)的无水THF(20mL)溶液中，滴加2.5 M n-BuLi的己烷(6.2mL，15.5mmol)溶液。在-78℃搅拌15分钟后，加入(4-氯苯基)乙酰氯(2.70mL，21.8mmol)。所得反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后在0℃搅拌15分钟，用饱和NH4Cl(5mL)猝灭并经真空浓缩。残余物溶于EtOAc(100mL)，用饱和Na2CO3洗涤，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用快速色谱法进行纯化(10％-15％EtOAc/己烷)，得到2.33g(8.29mmol，53％)(4S)-3-[(4-氯苯基)乙酰基]-4-异丙基-1，3-噁唑烷-2-酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.22(m，4H)，4.45-4.41(m，1H)，4.35-4.16(m，4H)，2.39-2.29(m，1H)，0.89d，3H，J＝7.2Hz)，0.80(d，3H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e282.2(M+H)+.
(4R)-3-[(4-氟苯基)乙酰基]-4-异丙基-1，3-噁唑烷-2-酮在氩气下，在-78℃，向(4R)-4-异丙基-1，3-噁唑烷-2-酮(5.2g，40.3mmol)的无水THF(100mL)溶液中，滴加2.5 M n-BuLi的己烷(17.0mL，42.5mmol)溶液。在-78℃搅拌15分钟后，加入(4-氟苯基)乙酰氯(6.34mL，46.4mmol)。所得反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后在0℃搅拌15分钟，用饱和NH4Cl(15mL)猝灭并经真空浓缩。残余物溶于EtOAc(200mL)中并用饱和Na2CO3洗涤，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用快速色谱法进行纯化(10％-15％EtOAc/己烷)，得到8.35g(31.5mmol，78％)(4R)-3-[(4-氟苯基)乙酰基]-4-异丙基-1，3-噁唑烷-2-酮1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.25(m，2H)，7.10(t，2H，J＝8.5Hz)，4.46-4.41(m，1H)，4.36-4.15(m，4H)，2.40-2.28(m，1H)，0.88(d，3H，J＝7.6Hz)，0.79(d，3H，J＝7.6Hz)；ESMS m/e266.1(M+H)+.
(4R)-3-[(4-氯苯基)乙酰基]-4-异丙基-1，3-噁唑烷-2-酮在氩气下，在-78℃，向(4R)-4-异丙基-1，3-噁唑烷-2-酮(5.3g，41.1mmol)的无水THF(100mL)溶液中，滴加2.5 M n-BuLi的己烷(17.0mL，42.5mmol)溶液。在-78℃搅拌15分钟后，加入(4-氯苯基)乙酰氯(2.70mL，21.8mmol)。所得反应混合物在-78℃搅拌30分钟然后在0℃搅拌15分钟，用饱和NH4Cl(15mL)猝灭并经真空浓缩。残余物溶于EtOAc(200mL)中并用饱和Na2CO3洗涤，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用快速色谱法进行纯化(10％-15％EtOAc/己烷)，得到6.48g(23.1mmol，56％)(4R)-3-[(4-氯苯基)乙酰基]-4-异丙基-1，3-噁唑烷-2-酮1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.22(m，4H)，4.45-4.41(m，1H)，4.35-4.16(m，4 H)，2.39-2.29(m，1H)，0.89d，3H，J＝7.2HZ)，0.80(d，3H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e282.1(M+H)+.
(4S)-3-[(2S)-2-(4-氟苯基)丙酰基]-4-异丙基-1，3-噁唑烷-2-酮在氩气下，在-78℃，向(4S)-3-[(4-氟苯基)乙酰基]-4-异丙基-1，3-噁唑烷-2-酮(2.81g，10.6mmol)的无水THF(40mL)溶液中，在10分钟内滴加1.0M NaHMDS的THF(11.7mL，11.7mmol)溶液。在-78℃搅拌1小时后，加入MeI(3.30mL，53.0mmol)。所得反应混合物在-78℃搅拌1小时，再在-40℃搅拌2小时，用HOAc(32mmol)的乙醚(20mL)猝灭，经硅藻土过滤。滤液经真空浓缩，将残余物溶于CH2Cl2(100mL)中并用H2O洗涤，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用快速色谱法进行纯化(5％-10％EtOAc/己烷)，得到2.40g(8.60mmol，81％)(4S)-3-[(2S)-2-(4-氟苯基)丙酰基]-4-异丙基-1，3-噁唑烷-2-酮1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.31(m，2H)7.02-6.96(m，2H)，5.13(q，1H，J＝7.7Hz)，4.38-4.33(m，1H)，4.18-4.13(m，2H)2.48-2.37(m，1H)，1.49(d，3H，J＝7.3Hz)，0.91(表观t，6H，J＝6.9Hz)；ESMS m/e280.2(M+H)+.
(4S)-3-[(2S)-2-(4-氯苯基)丙酰基]-4-异丙基-1，3-噁唑烷-2-酮在氩气下，在-78℃，向(4S)-3-[(4-氯苯基)乙酰基]-4-异丙基-1，3-噁唑烷-2-酮(1.07g，3.81mmol)的无水THF(30mL)溶液中，在10分钟内滴加1.0M NaHMDS的THF(4.20mL，4.20mmol)溶液。在-78℃搅拌1小时后，加入MeI(1.19mL，19.1mmol)。所得反应混合物在-78℃搅拌1小时，再在-40℃搅拌2小时，用HOAc(11.4mmol)的乙醚(20mL)猝灭，经硅藻土过滤。滤液经真空浓缩，将残余物溶于CH2Cl2(50mL)中并用H2O洗涤，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用快速色谱法进行纯化(5％-10％EtOAc/己烷)，得到0.68g(2.30mmol，60％)(4S)-3-[(2S)-2-(4-氯苯基)丙酰基]-4-异丙基-1，3-噁唑烷-2-酮1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.23(m，4H)，5.11(q，1H，J＝7.9Hz)，4.35(五重峰，1H，J＝3.7Hz)，4.16-4.09(m，2H)，2.46-2.36(m，1H)，1.49(d，3H，J＝7.3Hz)，0.91(表观t，6H，J＝6.9Hz)；ESMS m/e296.2(M+H)+.
(4R)-3-[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]-4-异丙基-1，3-噁唑烷-2-酮在氩气下，在-78℃，向(4R)-3-[(4-氟苯基)乙酰基]-4-异丙基-1，3-噁唑烷-2-酮(4.24g，16.0mmol)的无水THF(80mL)溶液中，在10分钟内滴加1.0M NaHMDS的THF(17.6mL，17.6mmol)溶液。在-78℃搅拌1小时后，加入MeI(5.0mL，80.0mmol)。所得反应混合物在-78℃搅拌1小时，再在-40℃搅拌2小时，用HOAc(48mmol)的乙醚(20mL)猝灭，经硅藻土过滤。滤液经真空浓缩，然后残余物溶于CH2Cl2(200mL)中并用H2O洗涤，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用快速色谱法进行纯化(5％-10％EtOAc/己烷)，得到2.59g(9.28mmol，58％)(4R)-3-[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]-4-异丙基-1，3-噁唑烷-2-酮1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.31(m，2H)，7.02-6.96(m，2H)，5.13(q，1H，J＝7.7Hz)，4.38-4.33(m，1H)，4.18-4.13(m，2H)，2.48-2.37(m，1H)，1.49(d，3H，J＝7.3Hz)，0.91(表观t，6H，J＝6.9Hz)；ESMS m/e280.2(M+H)+.
(4R)-3-[(2R)-2-(4-氯苯基)丙酰基]-4-异丙基-1，3-噁唑烷-2-酮在氩气下，在-78℃，在10分钟内，向(4R)-3-[(4-氯苯基)乙酰基]-4-异丙基-1，3-噁唑烷-2-酮(2.80g，9.96mmol)的无水THF(80mL)溶液中，滴加1.0M NaHMDS的THF(11.0mL，11.0mmol)溶液。在-78℃搅拌1小时后，加入MeI(1.9mL，30.0mmol)。所得反应混合物在-78℃搅拌1小时，再在-40℃搅拌2小时，用HOAc(30.0mmol)的乙醚(20mL)猝灭，经硅藻土过滤。滤液经真空浓缩，然后残余物溶于CH2Cl2(100mL)中并用H2O洗涤，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用快速色谱法进行纯化(5％-10％EtOAc/己烷)，得到1.58g(5.35mmol，54％)(4R)-3-[(2R)-2-(4-氯苯基)丙酰基]-4-异丙基-1，3-噁唑烷-2-酮1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.23(m，4H)，5.11(q，1H，J＝7.9Hz)，4.35(五重峰1H，J＝3.7Hz)，4.16-4.09(m，2H)，2.46-2.36(m，1H)，1.49(d，3H，J＝7.3Hz)，0.91(表观，t，6H，J＝6.9Hz)；ESMS m/e296.1(m+H)+.
(2S)-2-(4-氟苯基)丙酸在0℃，向(4S)-3-[(2S)-2-(4-氟苯基)丙酰基]-4-异丙基-1，3-噁唑烷-2-酮(2.40g，8.60mmol)的160mL THF/H2O(3∶1)溶液中，加入30％H2O2(7.8mL，68.8mmol)，接着加入LiOH(722mg，17.2mmol)。所得混合物在0℃搅拌2小时，并在0℃用1.5NNa2SO3水溶液(51mL)猝灭过量的过氧化物。用NaHCO3水溶液缓冲至pH 9-10并蒸发THF后，通过EtOAc萃取(50mL×3)回收噁唑烷酮手性助剂。水层用3N HCl酸化并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到0.92g(5.47mmol，64％)(2S)-2-(4-氟苯基)丙酸；[α]D＝+70°(C＝1，MeOH)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.2-11.4(br，1H)，7.31-7.24(m，2H)，7.04-6.97(m，2H)，3.72(q，1H，J＝7.3Hz)，1.49(d，3H，J＝7.3Hz)；ESMS m/e167.2(M-H)+.
(2S)-2-(4-氯苯基)丙酸在0℃，向(4S)-3-[(2S)-2-(4-氯苯基)丙酰基]-4-异丙基-1，3-噁唑烷-2-酮(678mg，2.30mmol)的45mL THF/H2O(3∶1)溶液中，加入30％H2O2(2.1mL，18.4mmol)，接着加入LiOH(193mg，4.6mmol)。所得混合物在0℃搅拌2小时，并在0℃用1.5N Na2SO3水溶液(51mL)猝灭过量的过氧化物。用NaHCO3水溶液缓冲至pH 9-10并蒸发THF后，通过EtOAc萃取(50mL×3)回收噁唑烷酮手性助剂。水层用3N HCl酸化并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到0.36g(1.96mmol，85％)(2S)-2-(4-氯苯基)丙酸[α]D＝+67°(C＝1，MeOH)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.2-10.8(br，1H)，7.32-7.23(m，4H)，3.72(q，1H，J＝7.3Hz)，1.50(d，3H，J＝7.3Hz)；ESMS m/e1832(M-H)+.
(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸在0℃，向(4R)-3-[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]-4-异丙基-1，3-噁唑烷-2-酮(2.59g，9.28mmol)的160mLTHF/H2O(3∶1)溶液中，加入30％H2O2(8.4mL，74.2mmol)，接着加入LiOH(780mg，18.6mmol)。所得混合物在0℃搅拌2小时，并在0℃用1.5N Na2SO3水溶液(54mL)猝灭过量的过氧化物。用NaHCO3水溶液缓冲至pH 9-10并蒸发THF后，通过EtOAc萃取(50mL×3)回收噁唑烷酮手性助剂。水层用3N HCl酸化并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到1.43g(8.51mmol，92％)(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸D＝-61.5°(C＝1.04，MeOH)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.2-11.4(br，1H)，7.31-7.24(m，2H)，7.04-6.97(m，2H)，3.72(q，1H，J＝7.3Hz)，1.49(d，3H，J＝7.3Hz)；ESMSm/e167.2(M-H)+.
(2R)-2-(4-氯苯基)丙酸在0℃，向(4R)-3-[(2R)-2-(4-氯苯基)丙酰基]-4-异丙基-1，3-噁唑烷-2-酮(1.58g，5.35mmol)的45mL THF/H2O(3∶1)溶液中，加入30％H2O2(4.9mL，42.8mmol)，接着加入LiOH(449mg，10.7mmol)。所得混合物在0℃搅拌2小时，并在0℃用1.5N Na2SO3水溶液(31mL)猝灭过量的过氧化物。用NaHCO3水溶液缓冲至pH 9-10并蒸发THF后，通过EtOAc萃取(50mL×3)回收噁唑烷酮手性助剂。水层用3N HCl酸化并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到0.97g(5.27mmol，98％)(2R)-2-(4-氯苯基)丙酸；[α]D＝-64.8°(C＝1.05，MeOH)1H NMR(400MHz.CDCl3)δ12.2-10.8(br，1H)，7.32-7.23(m，4H)，3.72(q，1H，J＝7.3Hz)，1.50(d，3H，J＝7.3Hz)；ESMS m/e183.2(M-H)+.
流程12的通用方法中间体RCOOH是市售的，或者可以从本领域技术人员已知的各种中间体制备而来。例如，α-取代的芳基乙酸可以通过相应的α-取代芳基乙腈或α-取代的芳基乙酸酯水解而制备(Rieu等，1986.Tetrahedron 42(15)4095-4131，所述参考文献通过引用结合到本文中)。
对映体纯的取代芳基乙酸可以通过不对称合成或酶动力学拆分来制备(Evans，载于Asymmetric Synethesis，Morrison主编，1984.第3卷，Academic Press，New York；Li等，2001.TetrahedronAsymmetry 12，3305-3312，所述参考文献通过引用结合到本文中)。
对映体纯的α-羟基羧酸可以通过不对称合成或动力学拆分来制备(Chang等，1999.Org.Lett.13 2061-2063；Deng等，2002.J.Am.Chem.Soc.124(12)2870-2871；Bull等，2003.TetrahedronAsymmetry 14，1407-1446，所述参考文献通过引用结合到本文中)。
对映体的纯度可以通过NMR或HPLC来确定(Parker，1991.Chem.Rev.91 1441-1457，所述参考文献通过引用结合到本文中)。在文献中已知许多制备酸中间体的其它方法，本领域技术人员可以采用这些方法来制备它们。
流程13的通用方法步骤1一个25mL RB烧瓶中，装有乙基碘(1.00mmol，156mg)、N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺(1.00mmol，303mg)、叔丁醇钠(2.00mmol，192mg)和THF(5.00mL)。在室温下，将混合物在Orbital J-KEM摇床上振摇12小时。反应混合物经真空浓缩并用制备TLC进行纯化[硅胶，CH2Cl2∶NH3(2.0M的MeOH)100∶5]，得到所需产物(28.5mg，收率9％)1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ7.47(s，1H)，7.40-7.30(m，1H)，7.23-7.19(m，1H)，7.01-6.95(m，2H)，3.70(q，2H，J＝6.0Hz)，3.10-3.02(m，2H)，2.81-2.75(m，2H)，2.50-2.41(m，4H)，2.09-2.01m，2H)，1.83-1.67(m，3H)，1.24(d，7H，J＝6.0Hz)，1.08(t，3H，J＝6.0Hz).
步骤2参见流程9。
流程14的通用方法N-(3-溴丙基)-2，2-二苯基乙酰胺向3-溴丙胺氢溴酸盐(2.91g，13.3mmol)的10mL CH2Cl2的搅拌混合物中，加入2.8mL三乙胺(20.0mmol)。反应混合物在室温下搅拌10分钟，接着加入二苯基乙酰氯(2.56g，11.1mmol)和三乙胺(2.8mL，20mmol)的CH2Cl2(10mL)。反应混合物在室温下搅拌40分钟，然后周200mL CH2Cl2稀释。溶液用0.5N HCl水溶液(100mL×3)、水(50mL)、NaHCO3(饱和，100mL)和NaCl(饱和)洗涤，经MgSO4干燥。除去溶剂，得到为浅黄色固体的粗产物(3.33g，91％)，该产物无需进一步纯化就可以用于下一步骤1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56-7.45(m，.10H)，5.88-6.69(br，1H)，4.92(s，1H)，3.47-3.39(m，2H)，3.35(t，2H，J＝6.4Hz)，2.16-1.98(m，2H).
N-[4-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]-2-甲基丙酰胺将2-甲基-N-[4-(4-哌啶基)苯基]丙酰胺(50.0mg，2.0mmol)、N-(3-溴丙基)-2，2-二苯基乙酰胺(64.2mg，0.2mmol)、K2CO3(55.0mg，4.0mmol)和NaI(45.0mg，0.3mmol)的2mL DMF的混合物在室温下搅拌10分钟，接着加热至80-90℃达12小时。让反应混合物冷却至室温，用制备TLC纯化(硅胶，EtOAc/NH3(2M的MeOH)；95∶5)，得到N-[4-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]-2-甲基丙酰胺(15.7mg，32％，无色油状物)ESMS m/e498.3(M+H)+。
流程15的通用方法N-{3-[4-(3-氨基苯基)-1-哌啶基]}-2，2-二苯基乙酰胺在室温下，一个装备了氢气瓶的25mL RB烧瓶中，装有3-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基氨基甲酸苄酯(78.7mg，0.140mmol)、Pd/C(10mol％，14.8mg)和乙醇(2.00mL)。所得混合物在室温下搅拌12小时并通过硅藻土垫过滤。该硅藻土用二氯甲烷洗涤(3×5mL)，然后滤液经真空浓缩。残余物用制备TLC进行纯化[硅胶，CH2Cl2∶NH3(2.0M的MeOH)100∶5]，得到N-{3-[4-(3-氨基苯基)-1-哌啶基]}-2，2-二苯基乙酰胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.08(m，15H)，4.59(s，1H)，3.38-3.31(m，1H)，3.24-3.15(m，2H)，2.71-2.84(m，1H)，2.49-2.28(m，3H)， 2.08-1.89(m，3H)，1.84-1.49(m，6H)；ESMS m/e428.3(M+H)+.
流程16的通用方法1-溴-2，4-二氟-5-硝基苯在0℃，向1-溴-2，4-二氟苯(6.0mL，53.0mmol)的浓H2SO4(38.5mL)的悬浮液中滴加内部温度保持在20℃以下的浓HNO3(34.0mL)。所得混合物在0℃搅拌30分钟，然后缓慢倾入到冰水中，同时剧烈搅拌。分离水相并用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用5％KOH水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到12.2g(51.5mmol，97％)1-溴-2，4-二氟-5-硝基苯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(t，1H，J＝7.4Hz)，7.13(dd，1H，J＝7.7，10.3Hz).
2-溴-1，3，5-三氟-4-硝基苯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.05-6.98(m，1H)；ESMS m/e256.2(M+H)+.
5-溴-2，4-二氟苯胺向1-溴-2，4-二氟-5-硝基苯(5.04g，21.3mmol)的EtOH(100mL)、THF(50mL)、NH4Cl(饱和)(25mL)和H2O(25mL)的溶液中加入铁粉(5.0g，89.5mmol)。混合物回流2小时，然后通过硅藻土过滤。滤垫用EtOAc洗涤(3×50mL)。浓缩滤液，让残余物在EtOAc和盐水之间分配。有机层经MgSO4干燥并浓缩。用快速色谱法进行纯化(5-10％EtOAc/己烷)，得到2.6g(59％)5-溴-2，4-二氟苯胺ESMS m/e208.2(M+H)+。
3-溴-2，4，6-三氟苯胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.85-6.76(m，1H)，3.78-3.51(br，2H).
N-(5-溴-2，4-二氟苯基)-2-甲基丙酰胺在0℃，向2.6g(12.6mmol)5-溴-2，4-二氟苯胺和2.1mL(15.1mmol)三乙胺的50mL THF溶液中，缓慢加入1.6mL(15.1mmol)异丁酰氯。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。残余物溶于EtOAc中并用H2O、饱和Na2CO3水溶液和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥并经真空浓缩，得到3.3g(11.8mmol，94％)N-(5-溴-2，4-二氟苯基)-2-甲基丙酰胺ESMS m/e278.1(M+H)+。
N-(3-溴-2，4，6-三氟苯基)-2-甲基丙酰胺ESMS m/e296.3(M+H)+。
4-[2，4-二氟-5-(异丁酰氨基)苯基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯在氩气下，在室温下，向装有4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯(3.31g，10.7mmol)、K2CO3(4.44g，32.1mmol)和PdCl2dppf(870mg，1.07mmol)的250mLRB烧瓶中，加入N-(5-溴-2，4-二氟苯基)-2-甲基丙酰胺(3.28g，11.8mmol)的DMF(100mL)溶液。在氩气下，将混合物加热至80℃过夜，冷却至室温，通过硅藻土过滤，然后将硅藻土用EtOAc洗涤(3×20mL)。滤液用H2O(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用快速色谱法进行纯化(10％-20％EtOAc/己烷)，得到2.4g(6.31mmol，59％)4-[2，4-二氟-5-(异丁酰氨基)苯基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯ESMS m/e379.3(M-H)+。
4-[2，4，6-三氟-3-(异丁酰氨基)苯基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯ESMS m/e397.6(M-H)+。
4-[2，4-二氟-5-(异丁酰氨基)苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯4-[2，4-二氟-5-(异丁酰氨基)苯基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯(2.40g，6.31mmol)和10％Pd/C(500mg)的EtOAc(40.0mL)和MeOH(10.0mL)溶液在室温下氢化(200psi)过夜。反应混合物通过硅藻土过滤，用乙醇洗涤(3×10mL)。合并的萃取液经真空浓缩，得到2.04g(5.34mmol，85％)4-[2，4-二氟-5-(异丁酰氨基)苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯ESMSm/e383.2(M+H)+。
N-[2，4-二氟-5-(4-哌啶基)苯基]-2-甲基丙酰胺在室温下，向4-[2，4-二氟-5-(异丁酰氨基)苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(6.54g，17.1mmol)的1，4-二噁烷(40.0mL)溶液中，加入4M HCl的1，4-二噁烷(160mL)。反应混合物搅拌1小时，然后真空浓缩。残余物溶于100mL H2O中，然后用10％KOH溶液(50mL)碱化。水层用CHCl3/i-PrOH萃取(3∶1，3×150mL)。合并的有机萃取液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到4.72g(16.7mmol，98％)N-[2，4-二氟-5-(4-哌啶基)苯基]-2-甲基丙酰胺ESMS m/e283.3(M+H)+。
2-甲基-N-[2，4，6-三氟-3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)苯基]丙酰胺ESMS m/e299.5(M+H)+。2-甲基-N基-[2，4，6-三氟-3-(4-哌啶基)苯基]丙酰胺ESMS m/e301.3(M+H)+。
流程17的通用方法5-溴-3-吡啶基氨基甲酸苄酯向5-溴烟酸(20.0g，99.0mmol)的甲苯(200mL)悬浮液中，加入二苯基磷酰基叠氮化物(25.6mL，118.8mmol)和Et3N(16.6mL，118.8mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入苄醇(15.4mL，148.5mmol)。所得混合物在室温下搅拌1小时，然后回流过夜。冷反应混合物用H2O、NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。用快速色谱法纯化(15-50％EtOAc/己烷)，得到22.2g(72.5mmol，73％)5-溴-3-吡啶基氨基甲酸苄酯ESMS m/e307.0(M+H)+。
4-{5-[(苯基甲氧基)羰基氨基]-3-吡啶基}-1，2，5，6-四氢吡啶甲酸叔丁酯ESMS m/e410.2(M+H)+。4-(5-氨基-3-吡啶基)-1-哌啶甲酸叔丁酯ESMS m/e278.3(M+H)+。4-[5-(异丁酰氨基)-3-吡啶基]-1-哌啶甲酸叔丁酯ESMS m/e348.3(M+H)+。2-甲基-N-[5-(4-哌啶基)-3-吡啶基]丙酰胺ESMS m/e248.3(M+H)+。
流程18的通用方法双(4-氟苯基)(羟基)乙酸向从10.2g KOH和50ml 50％EtOH制备的溶液中，加入1，2-双(4-氟苯基)-1，2-乙二酮(10.0g，40.6mmol)，然后混合物在回流温度加热过夜。冷却至室温后，混合物用乙醚洗涤(100mL×2)。水层冷却至0℃，用12N HCl(20mL)酸化，然后用CH2Cl2萃取(150mL×2)。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到9.15g(34.7mmol，85％)双(4-氟苯基)(羟基)乙酸ESMS m/e263.2(M-H)+。
羟基[双(4-甲基苯基)]乙酸
向从10.6g KOH和50ml 50％EtOH制备的溶液中，加入1，2-双(4-甲基苯基)-1，2-乙二酮(10.0g，42.0mmol)，然后混合物在回流温度加热过夜。冷却至室温后，混合物用乙醚洗涤(100mL×2)。水层冷却至0℃，用12N HCl(20mL)酸化，然后用CH2Cl2(150mL×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到9.56g(37.3mmol，89％)羟基[双(4-甲基苯基)]乙酸ESMS m/e255.3(M-H)+。
实施例1 N-{3-[1-(3-{[双(4-氟苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程9中描述的方法，从双(4-氟苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例11H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(s，1H)，7.39-7.31(m，3H)，7.29-7.21(m，5H)，7.02-6.96(m，4H)，4.80(s，1 H)，3.40(q，2H，J＝4.5Hz)，2.94(d，2H，J＝10.2Hz)，2.51-2.38(m，4H)，1.97(dt，2H，J＝1.8，10.4Hz)，1.81(m，2H)，1.68(五重峰，2H，J＝6.8Hz，)，1.59(m，3H)，1.23(d，6H，J＝6.9Hz)；ESMS m/e534.3(M+H)+；(盐酸盐)C32H37F2N3O2·HCl·0.20 CHCl3的分析计算值C，65.11；H，6.48；N，7.07。实测值C，65.30；H，6.50；N，6.96。
实施例2 N-{3-[1-(3-{[双(4-氯苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程9中描述的方法，从双(4-氯苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例2
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(s，1H)，7.34-7.13(m，12H)，4.75(s，1H)，3.41(q，2H，J＝4.5Hz)，2.94(d，2H，J＝10.2Hz)，2.51-2.40(m，4H)，1.97(m，2H)，1.82(m，2H)，1.68(五重峰2H，J＝6.8Hz)，1.59(m，3H)，1.25(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e566.2(M+H)+.
实施例3 N-(3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基)丙基)-2，2-二苯基乙酰胺按照流程8中描述的方法，从二苯基乙酰氯和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}乙酰胺，制备实施例31H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.40(s，1H)，7.32-7.20(m，12H)，6.96(t，1H，J＝4.8Hz)，6.91(d，1H，J＝7.6Hz)，4.87(s，1H)，3.39(dd，2H，J＝6.0，12.4Hz)，2.90(d，2H，J＝11.6Hz)，2.43(m，1H)，2.36(t，2H，J＝6.4Hz)，2.11(s，3H)，1.94(m，2H)，1.76(d，2H，J＝12.4Hz)，1.68(t，2H，J＝6.8Hz)，1.60(dd，2H，J＝1.2，8.4Hz)；ESMS m/e470.3(M+H)+.
实施例4 N-[3-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基)-4-哌啶基)-4-甲基苯基]-2-甲基丙酰胺按照流程8中描述的方法，从二苯基乙酰氯和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基-4-甲基苯基)-2-甲基丙酰胺，制备实施例41H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.23(m，12H)，7.14(br，1H)，7.08(d，1H，J＝8.4Hz)，6.90(br，1H)，4.91(s，1H)，3.41(dd，2H，J＝6.4，12.4Hz)，2.95(d，2H，J＝12.4Hz)，2.66(m，1H)，2.47(m，1H)，2.40(t，2H，J＝6.4Hz)，2.28(s，3H)，2.03-1.97(m，2H)，1.74-1.62(m，6H)，1.22(d，6H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e512.3(M+H)+.
实施例5
N-[3-(1-{3-[(2，2-二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]丁酰胺按照流程8中描述的方法，从二苯基乙酰氯和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺，制备实施例51H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(s，1H)，7.35-7.23(m，12H)，7.20(s，1H)，6.95(d，2H，J＝7.6Hz)，4.90(s，1H)，3.41(dd，2H，J＝5.6，11.6Hz)，2.94(d，2H，J＝11.6Hz)，2.48(m，1H)，2.40(t， 2H，J＝6.4Hz)，2.34(t，2H，J＝7.2Hz)，1.98(t，2H，J＝11.2Hz)，1.82-1.60(m，8H)，1.02(t，3H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e498.3(M+H)+.
实施例6 N-[6-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)-2-吡啶基]-2-甲基丙酰胺按照流程8中描述的方法，从二苯基乙酰氯和N-{6-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例61H NMR(400MHz，CDCl3).δ8.07(d，1H，J＝8.0Hz)，7.71-7.63(m，3H)，7.42-7.23(m，10H)，6.89(d，1H，J＝7.6Hz)，4.96(s，1H)，3.41(dd，2H，J＝5.6，7.6Hz)，3.00(d，2H，J＝11.6Hz)，2.60(m，1H)，2.47(t，2H，J＝6.4Hz)，2.45(m，1H)，2.06-2.01(m，2H)，1.89-1.64(m，6H)，1.13(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e499.3(M+H)+.
实施例7 2-(4-氯苯基)-2-甲基-N-(3-{4-[3-(丙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)丙酰胺按照流程10中描述的方法，从2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺，制备实施例71H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.50(s，1H)，7.34-7.19(m，6H)，6.96(d，1H，J＝7.8Hz)，6.72-6.67(m，1H)，3.42(q，2H，J＝7.1Hz)，3.31(q，3H，J＝5.4Hz)，2.49-2.35(m，5H)，2.08-1.95(m，2H)，1.82-1.74(m，2H)，1.71-1.62(m，3H)，1.56(s，6H)，1.24(t，3H，J＝7.8Hz)；ESMS m/e470.3(M+H)+.
实施例8 2-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[3-(异丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-2-甲基丙酰胺按照流程9中描述的方法，从2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例81H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.32-7.24(m，7H)，6.91(d，1H，J＝7.2Hz)，6.67(m，1H)，3.31(q，2H，J＝5.5Hz)，2.92-2.85(m，2H)，2.53(七重峰，1H，J＝6.7Hz)，2.43(tt，1H，J＝11.6，3.0Hz)，2.33(t，2H，J ＝6.7Hz)，1.91(dt，2H，J＝11.7，1.8Hz)，1.78-1.72(m，2H)，1.65-1.59(m，2H)，1.56(s，6H)，1.52-1.45(m，2H)，1.25(d，6H，J＝6.7Hz)；ESMS m/e484.3(M+H)+；(盐酸盐)C28H38ClN3O2·HCl·0.30 CHCl3的分析计算值C，61.10；H，7.12；N，7.55。实测值C，60.90；H，7.20；N，7.64。
实施例9 N-{3-[1-(3-{[溴(苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程9中描述的方法，从溴(苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例9ESMS m/e500.0(M+H)+。
实施例10 N-[3-(1-(3-[(2-溴-2-苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]丙酰胺按照流程10中描述的方法，从溴(苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺，制备实施例10ESMS m/e486.1(M+H)+。
实施例11 N-(3-{4-[3-(异丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-2，2-二苯基庚酰胺按照流程9中描述的方法，从2，2-二苯基庚酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例111H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.45(s，1H)，7.40(m，1H)，7.37-7.19(m，11H)，6.88(d，1H，J＝7.3Hz)，6.34(t，1H，J＝4.5Hz)，3.34-3.27(m，3H)，2.94-2.87(m，2H)，2.52(七重峰，1H，J＝6.9Hz)，2.46-2.34(m，4H)，2.27(t，2H，J＝6.9Hz)，2.00-1.91(m，2H)，1.77-1.69(m，2H)，1.69-1.52，(m，5H)，1.30-1.20(m，12H)；ESMSm/e568.4(M+H)+.
实施例12 N-(3-{4-[3-(异丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-2，2-二苯基丁酰胺按照流程9中描述的方法，从2，2-二苯基丁酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例121H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(s，1H)，7.44-7.39(m，2H)，7.37-7.28(m，8H)，7.27-7.20(m，3H)，6.89(d，1H，J＝7.4Hz)，6.43(t，1H，J＝4.5Hz)，3.35-3.27(m，2H)，2.90-2.82(m，2H)，2.51(七重峰，1H，J＝6.8Hz)，2.49-2.35(m，4H)，2.24(t，2H，J＝6.3Hz)，1.89(t，2H，J＝10.2Hz)，1.75-1.68(m，2H)，1.66-1.58(m，2H)，1.57-1.45(m，2H)，1.24(d，8H，J＝6.7Hz)，1.27-1.23(m，2H)；ESMS m/e526.3(M+H)+.
实施例13 N-[3-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]-3-甲基丁酰胺按照流程8中描述的方法，从二苯基乙酰氯和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-3-甲基丁酰胺，制备实施例13
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.79-10.51(br，1H)，8.85-8.67(m，1H)，8.01-7.81(br，1H)，7.70(d，1H，J＝7.2Hz)，7.47-7.14(m，11H)，6.89(d，1H，J＝7.2Hz)，5.03(s，1H)，3.53-3.26(m，4H)，2.96-2.80(m，2H)，2.78-2.52(m，3H)，2.44-2.14(m，2H)，2.26(d，2H，J＝6.0Hz)，2.14-1.94(m，3H)，1.94-1.76(m，2H)，1.10(d，6H，J＝6.4Hz)；ESMS m/e512.3(M+H)+；(盐酸盐)C33H42ClN3O2·0.60 CAH2Cl2的分析计算值C，67.36；H，7.27；N，7.01。实测值C，67.08；H，7.57；N，7.36。
实施例14 N-[3-(1-{3-[(2-_基-2-苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]丙酰胺按照流程9中描述的方法，从_基(苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺，制备实施例14ESMS m/e526.3(M+H)+。
实施例15 2，2-二苯基-N-(3-{4-[3-(丙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)丁酰胺按照流程10中描述的方法，从2，2-二苯基丁酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺，制备实施例151H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.38(m，1H)，7.37-7.29(m，9H)，7.28-7.21(m，4H)6.90(d，1H，J＝8.2Hz)，6.43(t，1H，J＝4.1)，3.32(q，2H，J＝6.5Hz)，2.95-2.89(m，2H)，2.45(q，2H，J＝7.9Hz)，2.43-2.35(m，3H)，2.27(t，2H，J＝6.5Hz)，2.01-1.92(m，2H)，1.78-1.59(m，6H)，1.24(t，3H，J＝7.9Hz)，0.79(t，3H，J＝6.5Hz)；ESMS m/e512.3(M+H)+.
实施例16
N-{3-[1-(3-{[(乙硫基)(二苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程9中描述的方法，从(乙硫基)(二苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例16ESMS m/e658.6(M+H)+。
实施例17 N-[3-(1-{3-[(2，2-二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]环丙烷甲酰胺按照流程8中描述的方法，从二苯基乙酰氯和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}环丙烷甲酰胺，制备实施例171H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26-9.09(br，1H)，8.12-7.91(br，1H)，7.69(d，1H，J＝7.2Hz)，7.63-7.42(br，1H)，7.43-7.12(m，11H)，6.88(d，1H，J＝7.2Hz)，5.03(s，1H)，3.53-3.27(m，4H)，2.99-2.84(m，2H)，2.84-2.58(m，3H)，2.40-2.16(m，2H)，2.16-1.98(m，2H)，1.98-1.83(m，2H)，1.78-1.64(m，1H)，1.10-0.97(m，2H)，0.90-0.76(m，2H)；ESMS m/e496.3(M+H)+.
实施例18 N-[3-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基}-2，2-二甲基丙酰胺按照流程8中描述的方法，从二苯基乙酰氯和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2，2-二甲基丙酰胺，制备实施例181H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51-7.41(s，1H)，7.34-7.10(m，13H)，6.99-6.80(m，2H)，4.81(s，1H)， 3.40-3.26(m，2H)，2.98-2.78(m，2H)，2.50-2.25(m，3H)，1.98-1.82(m，2H)，1.79-1.68(M，2H)，1.68-1.45(m，4H)，1.23(s，9H)；ESMS m/e512.3(M+H)+.
实施例19 N-[3-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]-3，3-二甲基丁酰胺按照流程8中描述的方法，从二苯基乙酰氯和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-3，3-二甲基丁酰胺，制备实施例191H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.73-10.50(br，1H)，8.63-8.48(m，1H)，7.97-7.77(br，1H)，7.70(d，1H，J＝7.2Hz)，7.45-7.11(m，11H)，6.89(d，1H，J＝7.2Hz)，5.01(s，1H)， 3.46-3.26(m，4H)，2.97-2.77(m，2H)， 2.77-2.50(m，3H)，2.42-2.17(m，2H)，2.25(s，2H)2.14-1.94(m，2H)，1.93-1.78(m，2H)，1.00(s，9H)；ESMS m/e526.4(M+H)+；(盐酸盐)C34H44ClN3O2·0.31 CHCl3的分析计算值C，68.77；H，7.45；N，7.01。实测值C，68.51；H，7.40；N，7.39。
实施例20 N-[3-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)-4-甲氧基苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程8中描述的方法，从二苯基乙酰氯和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲氧基苯基}-2-甲基丙酰胺；制备实施例20ESMS m/e528.3(M+H)+。
实施例21 N-{3-[1-(3-{[2，2-双(4-氟苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺按照流程10中描述的方法，从双(4-氟苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺，制备实施例21ESMS m/e520.3(M+H)+。
实施例22 N-[3-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)-4-甲氧基苯基]丁酰胺按照流程8中描述的方法，从二苯基乙酰氯和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲氧基苯基}丁酰胺，制备实施例22ESMS m/e528.4(M+H)+。
实施例23 N-{3-[1-(3-{[双(4-氟苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-4-甲氧基苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程9中描述的方法，从双(4-氟苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4哌啶基]-4-甲氧基苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例23ESMS m/e564.4(M+H)+。
实施例24 N-[3-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)-4-氟苯基]-2-甲基丙酰胺按照流程8中描述的方法，从二苯基乙酰氯和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例241H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.47(dd，1H，J＝2.4，6.4Hz)，7.34-7.21(m，11H)，7.06(t，1H，J＝4.8Hz)，6.91(t，1H，J＝10.0Hz)，4.90(s，1H)，3.38(dd，2H，J＝6.0，11.6Hz)，2.90-2.87(m，2H)，2.74(m，1H)，2.50(m，1H)，2.36(t，2H，J＝6.8Hz)，1.96(dt，2H，J＝2.8，12.0Hz)，1.73-1.62(m，6H)，1.20(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e516.3(M+H)+.
实施例25 N-[3-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)-4-氟苯基]丁酰胺按照流程8中描述的方法，从二苯基乙酰基氯和-N{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}丁酰胺，制备实施例251H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.39(dd，1H，J＝2.8，6.8Hz)，7.33-7.21(m，11H)，7.00(t，1H，J＝5.6Hz)，6.92(t，1H，J＝9.2Hz)，4.89(S，1H)，3.38(dd，2H，J＝6.4，12.0Hz)，2.91-2.88(m，2H)，2.74(m，1H)，2.36(t，2H，J＝6.4Hz)，2.29(t2H，J＝7.6Hz)，1.97(dt，2H，J＝2.4，11.6Hz)，1.77-1.62(m，8H).0.97(t，3H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e516.3(M+H)+.
实施例26 N-{3-[1-(3-{[双(4-氟苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-4-甲氧基苯基}丁酰胺按照流程9中描述的方法，从双(4-氟苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲氧基苯基}丁酰胺，制备实施例26ESMS m/e564.4(M+H)+。
实施例27 N-{3-[1-(3-{[2，2-双(4-氟苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺按照流程10中描述的方法，从双(4-氟苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺，制备实施例27
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.69(t，1H，J＝5.2Hz)，7.52(s，1H)，7.38(d，1H，J＝8.0Hz)，7.30-7.27(m，4H)，7.20(t，1H，J＝8.0Hz)，7.00-6.95(m，4H)，6.89(d，1H，J＝8.0Hz)，4.90(s，1H)， 3.37(dd，2H，J＝6.0，11.6Hz)，3.05(d，2H，J＝11.2Hz)，2.55(t，2H，J＝6.8Hz)，2.49(m，1H)，2.33(t，2H，J＝7.2Hz)，2.17(m，2H)，1.79-1.69(m，8H)，0.97(t，3H，J＝7.6Hz)；ESMS m/e534.4(M+H)+.
实施例28 N-(3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-2，2-双(4-氟苯基)乙酰胺按照流程10中描述的方法，从双(4-氟苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}乙酰胺，制备实施例281H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(s，1H)，7.83(br s，1H)，7.41-7.85(m，12H)，4.90(s，1H)，3.36(dd，2H，J＝5.6，12.0Hz)，3.18(d，2H，J＝11.6Hz)，2.69(t，2H，J＝6.4Hz)，2.53(m，1H)，2.34(m，2H)，2.15(s，3H)，1.96-1.79(m，6H)；ESMS m/e506.4(M+H)+.
实施例29 N-{6-[1-(3-{[双(4-氟苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基}-2-甲基丙酰胺按照流程10中描述的方法，从双(4-氟苯基)乙酸和N-{6-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例291H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，1H，J＝8.4Hz)，7.99(m，1H)，7.84(s，1H)，7.63(t，1H，J＝8.0Hz)，7.39-7.32(m，4H)，7.03-6.97(m，4H)，6.87(d，1H，J＝7.6Hz)，4.91(s，1H)，3.39(dd，2H，J＝5.2，11.2Hz)，3.07(d，2H，J＝11.6Hz)，2.62(m，1H)，2.55(t，2H，J＝6.4Hz)，2.34(m，1H)，2.16(t，2H，J＝11.2Hz)，1.93-1.73(m，6H)，1.16(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e535.4(M+H)+.
实施例30 N-(3-{4-[3-(异丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-2，2-二苯基丙酰胺按照流程9中描述的方法，从2，2-二苯基丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例301H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(s，1H)，7.42(S，1H)，7.39-7.18(m，12H)，689(d，1H，J＝7.7Hz)，6.23(m，1H)，3.35(q，2H，J＝6.4)，2.85(d，2H，J ＝ 10.8Hz)，2.5(五重峰，1H，J＝7.4Hz)2.45-2.36(m，1H)，2.28(t，2H，J＝6.4Hz)，1.99(s，3H)，1.91-1.82(m，2H)，1.75-1.68(m，2H)，1.65(t，2H，J＝6.4Hz)，1.60-1.47(m，2H)，1.23(d，6H，J＝7.0Hz)；ESMS m/e512.4(M+H)+.
实施例31 1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[3-(异丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)环戊烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，从1-(4-氯苯基)环戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例311H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.42(m，1H)，7.33-7.24(m，7H)，6.94 (d，1H，J＝7.1Hz)，6.58-6.52(m，1H)，3.26(q，2H，J＝6.1Hz)，2.90(d，2H，J＝10.8Hz)，2.56-2.40(m，4H)，2.29(t,2H，J＝6.3Hz)，2.03-1.87(m，6H)，1.83-1.76(m，4H)，1.60(dd，4H，J＝6.8，4.6Hz)，1.25(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e510.4(M+H)+.
实施例32 N-{3-[1-(3{[双(4-氟苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程9中描述的方法，从双(4-氟苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例321H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)7.98(s，1H)，7.59(d，1H，J＝1.8Hz)，7.54-7.51(m，1H)，7.32(m，3H)，7.21-7.18(m，1H)，6.99-6.94(m，5H)，4.87(s，1H)，3.36(q，2H，J＝5.8Hz)，2.92-2.97(m，2H)，2.68-2.58(m，1H)，2.5(五重峰，1H，J＝7.2Hz)，2.37(t，2H，J＝5,7Hz)，2.25(s，3H)，2.01-1.92(m，2H)，1.71-1.52(m，6H)，1.16(d，6H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e548.4(M+H)+.
实施例33 N-[3-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酰胺按照流程8中描述的方法，从二苯基乙酰基氯和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例331H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(d，1H，J＝8.0Hz)，7.35-7.19(m，11H)，7.09-7.02(m，3H)，4.90(s，1H)，3.41(dd，2H，J＝5.6，11.6Hz)，2.99(d，2H，J＝12.8Hz)，2.72(m，1H)，2.59(m，1H)，2.43(t，2H，J＝6.4Hz)，2.19(s，3H)，2.06-2.00(m，2H)，1.75-1.60(m，6H)，1.30(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e512.5(M+H)+.
实施例34 N-{3-[1-(3-{[双(4-甲基苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程9中描述的方法，从双(4-甲基苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例341H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(s，1H)，7.29(d，2H，J＝6.1Hz)，7.13(m，8H)，6.93(d，1H，J＝7.5Hz)，6.83-6.78(m，1H)， 7.27-7.21(m，1H)，4.81(s，1H)，3.40-3.34(m，2H)，2.91(d，2H，J＝11.6Hz)，2.53-2.41(m，2H)，2.36(t，2H，J＝6.6Hz)，2.29(s，6H)，1.99-1.88(m，2H)，1.78(d，3H，J＝12.9Hz)，1.67(t，2H，J＝6.6Hz)，1.62-1.56(m，1H)，1.24(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e526.4(M+H)+.
实施例35 N-{3-[1-(3-{[双(4-氟苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程10中描述的方法，从双(4-氟苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例351H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(dd，1H，J＝2.8，6.4Hz)，7.53(s，1H)，7.49(brs，1H)，7.31-6.92(m，10H)，4.81(s，1H)，3.40(dd，2H，J＝5.6，11.2Hz)，2.93(d，2H，J＝11.6Hz)，2.76(m，1H)，2.49(m，1H)，2.42(t，2H，J＝6.0Hz)，2.02-1.96(m，2H)，1.77(d，2H，J＝11.6Hz)，1.69-1.62(m，4H)，1.22(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e552.3(M+H)+.
实施例36 1-(4-氟苯基)-N-(3-{4-[3-(异丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)环戊烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，从1-(4-氟苯基)环戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例361H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.33(dd，2H，J＝5.8，3.6Hz，)，7.29-7.26(m，2H) 7.25-7.20(m，1H)，7.02-6.95(m，2H)，6.93(d，1H，J＝7.1Hz)，6.54-6.49(m，1H)，3.26(q，2H，J＝6.5Hz)，3.22-3.14(m，1H)，2.90(d，1H，J＝12.0Hz)，2.55-2.37(m，4H)，2.29(t，2H，J＝6.5Hz)，2.06(s，4H)，2.00-1.90(m，3H)，1.82-1.75(m，4H)，1.73-1.66(m，3H)，1.65-1.57(m，4H)，1.25(d，6H，J＝6.7Hz)；ESMS m/e494.3(M+H)+；C30H40FN3O2·0.10 CHCl3·0.650 DMF的分析计算值C，70.92；H，8.27；N，8.64。实测值C，70.83；H，8.11；N，8.93。
实施例37 2-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[3-(异丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)丙酰胺按照流程9中描述的方法，从2-(4-氯苯基)丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例371H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，2H，J＝6.5Hz)，7.26(3，6H)，7.05-6.99(m，1H)，6.94(d，1H，J＝7.1Hz)，3.37-3.25(m，2H)，2.89(d，1H，J＝9.6Hz)，2.57-2.43(m，2H)，2.37(t，2H，J＝6.1Hz)，2.22-2.16(m，2H)，2.00-1.91(m，2H)，1.89-1.77(m，2H)，1.69-1.58(m，4H)，1.48(d，3H，J＝7.0Hz)，1.24(d，6H，J＝7.0Hz)；ESMS m/e470.3(M+H)+.
实施例38 1-(2-氯-4-氟苯基)-N-(3-{4-[3-(异丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)环戊烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，从1-(2-氯-4-氟苯基)环戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例381H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.52(s，1H)， 7.45-7.36(m，1H)， 7.34-7.29(m，1H)，7.23(t，1H，J＝8.0Hz)，7.17-7.13(m，1H)，6.95-6.90(m，2H)，6.00-5.94(m，1H)，3.30(q，2H，J＝6.4Hz)，2.92-2.84(m，2H)，2.57-2.38(m，3H)，2.47-2.39(m，1H)，2.31(t，1H，J＝7.2Hz)，1.95-1.73(m，7H)，1.68-1.48(m，8H)，1.24(d，6H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e528.3(M+H)+.
实施例39 N-{4-[1-(3{[(3，4-二氯苯基)(甲氧基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程9中描述的方法，从(3，4-二氯苯基)(甲氧基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例39
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.02-7.94(m，1H)，7.54(d，2H，J＝10.1Hz)，7.41(d，1H，J＝8.5Hz)，7.34-7.19(m，4H)，6.97(d，1H，J＝7.0Hz)，4.56(s，1H)，3.83(s，3H)，3.09-3.01(m，2H)， 2.55-2.39(m，4H)，2.17(s，1H)，2.08-1.95(m，3H)，1.91-1.77(m，4H)，1.74-165(m，2H)，1.22(d，6H，J＝6.6Hz)；ESMS m/e520.2(M+H)+.
实施例40 1-(4-氟苯基)-N-(3-{4-[3-(异丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)环己烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，从1-(4-氟苯基)环己烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例401H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(s，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.30-7.20(m，2H)，7.05-6.96(m，3H)，6.85-6.79(m，1H)，3.28(q，2H，J＝6.3Hz)，2.95-2.87(m，2H)，2.57-2.41(m，2H)，2.36-2.28(m，4H)，2.06(s，1H)，1.96-1.84(m，4H)，1.83-175(m，2H)，1.71-1.54(m，9H)，1.24(d，6H，J＝7.1Hz)；ESMS m/e508.3(M+H)+.
实施例41 1-(2，4-二氯苯基)-N-(3-{4-[3-(异丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)环丙烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，从1-(2，4-二氯苯基)环丙烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例411H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(s，1H)，7.49(s，1H)，7.44(d，1H，J＝2.0Hz)，7.35(s，1H)，7.28-7.19(m，3H)，6.92(d，1H，J＝7.6Hz)，5.69-5.62(m，1H)，3.26(q，2H，J＝6.7Hz)，2.89-2.82(m，2H)，2.54(quintet，1H，J＝6.7Hz)，2.47-2.37(m，1H)，2.32-2.26(m，3H)，1.97-1.88(m，2H)，1.79-1.69(m，4H)，1.66-1.56(m，4H)，1.24(d，6H，J＝6.7Hz)，1.05-1.01(m，1H)；ESMSm/e516.2(M+H)+；
实施例42 2-(4-氟苯基)-N-(3-{4-[3-(异丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)丙酰胺按照流程9中描述的方法，从2-(4-氟苯基)丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例421H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(s，2H)，7.32-7.22(m，4H)，7.01-6.92(m，3H)，6.90-6.83(m，1H)，3.50(q，1H，J＝7.1Hz)，3.39-3.28(m，2H)，2.93-2.86(m，1H)，2.55-2.42(m，2H)，2.40-2.34(m，2H)，2.16(s，1H)，2.01-1.91(m，2H)，1.89-1.77(m，2H)，1.72-1.54(m，4H)，1.49(d，3H，J＝7.0Hz)，1.24(d，6H，J＝7.0Hz)；ESMSm/e454.3(M+H)+；C27H36FN3O2·1.1 CH3OH的分析计算值C，69.04；H，8.33；N，8.60。实测值C，69.06；H，8.61；N，8.79。
实施例43 1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[3-(异丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)环丁烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，从1-(4-氯苯基)环丁烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例431H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(s，1H)，7.41(s，1H)，7.34-7.21(m，6H)，6.93(s，1 H)， 6.48(s，1H)，3.31-3.24(m，2H)，2.94-2.86(m，2H)，2.86-2.76(m，2H)，2.57-2.37(m，4H)，2.33-2.26(m，2H)，2.12-2.02(m，1H)，1.97-1.87(m，3H)，1.82(s，1H)，1.79(s，1H)，1.70-1.56(m，4H)，1.24(d，6H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e496.3(M+H)+；C29H38ClN3O2·0.550 CHCl3的分析计算值C，63.18；H，6.92；N，7.48。实测值C，63.22；H，6.90；N，7.48。
实施例44
1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[3-(异丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)环丙烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，从1-(4-氯苯基)环丙烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例441H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(s，1H)7.40(s，1H)，7.36-7.30(m，5H)，7.27-7.20(m，1H)，6.93(d，1H，J＝7.6Hz)，5.70-5.63(m，1H)，3.24(q，2H，J＝6.6Hz)，2.84(d，2H，J＝11.4Hz)，2.52(五重峰，1H，J＝7.2Hz)，2.47-2.37(m，1H)，2.26(t，2H，J＝7.2Hz)，1.92(t，2H，J＝11.6Hz)，1.75(d，2H，J＝12.5Hz)，1.65-1.53(m，6H)，1.25(d，6H，J＝7.2Hz)，1.00(q，2H，J＝2.9Hz)；ESMS m/e482.3(M+H)+；C28H36ClN3O2·0.540 CHCl3的分析计算值C，64.93；H，7.08；N，7.96。实测值C，65.00；H，7.22；N，7.81。
实施例45 1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[3-(异丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)环己烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，从1-(4-氯苯基)环己烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例451H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(s，1H)，7.52(s，1H)，7.38-7.35(m，2H)，7.30-7.21(m，4H)，6.93(d，1H，J＝7.2Hz)，6.88-6.83(m，1H)，3.28(q，2H，J＝5.6Hz)，2.95-2.88(m，2H)，2.56-2.41(m，2H)，2.35-2.26(m，3H)，2.07(s，1H)，1.96-1.84(m，4H)，1.83-176(m，2H)，1.70-1.53(m，10H)，1.24(d，6H，J＝7.1Hz)；ESMS m/e524.3(M+H)+.
实施例46 N-(3-{4-[4-氟-3-(异丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-2-(4-氟苯基)丙酰胺按照流程9中描述的方法，从2-(4-氟苯基)丙酸和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例46
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38-8.23(m，1H)，7.48-7.27(m，3H)，7.13-6.94(m，4H)，6.94-6.82(m，1H)，3.62-3.46(m，1H)，3.41-3.26(m，2H)，3.17-3.03(m，1H)，3.02-2.91(m，1H)，2.67-2.35(m，4H)，2.24-1.97(m，2H)，1.95-1.62(m，6H)，1.49(d，3H，J＝7.2Hz)，1.27(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e472.4(M+H)+.
实施例47 1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[4-氟-3-(异丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)环丙烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，从1-(4-氯苯基)环丙烷甲酸和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例471HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.32-8.18(m，1H)，7.43-7.25(m，5H)，7.08-6.93(m，1H)，6.93-6.79(br，1H)，5.74-5.59(br，1H)，3.35-3.15(m，2H)，3.93-2.75(m，2H)，2.65-2.49(m，1H)，2.49-2.34(m，1H)， 2.34-2.19(m，2H)，2.00-1.83(m，2H)，1.82-1.68(m，2H)，1.68-1.48(m，4H)，1.36-1.17(m，2H)，1.27(d，6H，J＝6.8Hz)，1.0(s，2H)；ESMS m/e500.3(M+H)+；(盐酸盐)C28H36Cl2FN3O2·0.45 CHCl3的分析计算值C，57.85；H，6.22；N，7.11。实测值C，57.61；H，6.37；N，7.30。
实施例48 N-{5-[1-(3-{[双(4-氟苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程9中描述的方法，从双(4-氟苯基)乙酸和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例48ESMS m/e552.3(M+H)+。
实施例49 2-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[4-氟-3-(异丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-2-甲基丙酰胺按照流程9中描述的方法，从2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例491HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.34-8.20(m，1H)， 7.46-7.14(m，5H)，7.10-6.95(m，1H)，6.92-6.77(br，1H)，6.74-6.59(br，1H)，3.39-3.25(m，2H)，3.00-2.82(m，2H)，2.67-2.51(m，1H)，2.51-2.40(m，1H)，2.40-2.27(m，2H)， 2.03-1.86(m，2H)，1.85-1.71(m，2H)，1.71-1.57(m，4H)，1.56(s，6H)，1.27(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e502.3(M+H)+.
实施例50 N-{6-[1-(3-{[双(4-氯苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基}-2-甲基丙酰胺按照流程10中描述的方法，从双(4-氯苯基)乙酸和N-{6-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例501H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，1H，J＝8.0Hz)，7.96(br s，1H)，7.77(s，1H)，7.64(t，1H，J＝8.4Hz).7.31-7.26(m，8H)，6.88(dd，1H，J＝0.8，7.6Hz)，4.84(s，1H)，3.39(dd，2H，J＝5.6，11.6Hz)，2.99(d，2H，J＝11.6Hz)，2.59(m，1H)，2.47(t， 2H，J＝6.0Hz)，2.28(m，1H)，2.07-2.00(m，2H)，1.89(dd，2H，J＝2.0，12.4Hz)，1.76-1.67(m，4H)，1.14(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMSm/e567.3(M+H)+.
实施例51 N-(3-{4-[4-氟-3-(异丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-2，2-二苯基丙酰胺按照流程9中描述的方法，从2，2-二苯基丙酸和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例511H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27-8.13(m，1H)，8.04(s，1H)，7.62(s，1H)，7.50-7.39(m，1H)，7.39-7.16(m，7H)，7.12-6.90(m，2H)，6.79-6.60(br，1H)，4.94-4.61(br，1H)，3.60-3.22(m，4H)，2.89-2.76(m，2H)，2.76-2.55(m，4H) 2.55-2.34(m，3H)，2.14-1.82(m，3H)，2.00(s，3H)，1.26(d，6H，J＝6.4Hz)；ESMS m/e 530.4(M+H)+；(盐酸盐)C33H41ClFN3O2·0.24 CHCl3·0.96H2O的分析计算值C，65.23；H，7.11；N，6.86。实测值C，64.96；H，7.36；N，6.87。
实施例52 N-{3-[1-(3-{[双(4-氯苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程9中描述的方法，从双(4-氯苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例521H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.62(d，1H，J＝2.4Hz)，7.53(t，1H，J＝4.8Hz)，7.28-7.22(m，8H)，7.12(dd，1H，J＝2.0，8.4Hz)，7.03(d，1H，J＝8.0 Hz)，4.80(s，1H)， 3.36(dd，2H，J＝6.0，11.6Hz)，2.91(d，2H，J＝14.0Hz)2.64(m，1H)，2.47(m，1H)，2.38(t，2H，J＝5.6Hz)2.24(s，3H)，2.00-1.93(m，2H)，1.70-1.56(m，6H)，1.16(d，6H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e580.3(M+H)+.
实施例53 N-{3-[1-(3-{[2，2-双(4-氯苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺按照流程10中描述的方法，从双(4-氯苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺，制备实施例53
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(s，1H)，7.58(s，1H)，7.49(brs，1H)，7.28-7.21(m，10H)，6.91(m，1H)， 4.77(s，1H)3.38(dd，2H，J＝6.0，11.6Hz)，2.93(d，2H，J＝11.6Hz)，2.46(m，1H)，2.41(t，2H，J＝6.0Hz)，2.31(t，2H，J＝7.2Hz)，1.98(dt，2H，J＝1.6，12.0Hz)；1.82-1.66(m，6H)，1.58-1.54(m，2H)，0.98(t，3H，J＝7.6Hz)；ESMS m/e566.3(M+H)+.
实施例54 N-{3-[1-(3-{[双(4-氯苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程10中描述的方法，从双(4-氯苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例541H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62-7.57(m，3H)，7.27(s，8H)， 7.23-7.19(m，1H)，6.94(dd，1H，J＝8.8，10.0Hz)，4.78(s，1H)，3.39(dd，2H，J＝6.0，11.6Hz)，2.93(d，2H，J＝11.6Hz)，2.77(m，1H)，2.48(m，1H)，2.42(t，2H，J＝6.0Hz)，1.99(dt，2H，J＝1.6，11.6Hz)，1.77(d，2H，J＝11.2Hz)，1.69-1.61(m，4H)，1.22(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e584.2(M+H)+.
实施例55 N-(3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-2，2-双(4-氯苯基)乙酰胺按照流程10中描述的方法，从双(4-氯苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}乙酰胺，制备实施例551H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(s，1H) 7.39(brs，1H)，7.31-7.22(m，11H)，6.94-6.92(m，1H)，4.76(s，1H)，3.39(dd，2H，J＝6.4，12.0Hz)，2.97(d，2H，J＝10.0Hz)，2.49(m，1H)，2.44(t，2H，J＝6.4Hz)，2.17(s，3H)，2.05-1.99(m，2H)，1.83(d，2H，J＝13.2Hz)，1.71(m，2H)，1.61(m，2H)；ESMS m/e538.3(M+H)+.
实施例56 N-[5-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)-2-氟苯基]-2-甲基丙酰胺按照流程8中描述的方法，从二苯基乙酰氯和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基1-2-甲基丙酰胺，制备实施例561H NMR(400MHz，CD3OD，)δ7.80-7.64(m，1H)，7.37-7.09(m，12H)，7.08-6.98(m，1H)，6.98-6.88(br，1H)，4.90(s，1H)，3.47-3.33(m，2H)， 3.33-3.18(m，2H)，3.01-2.81(m，4H)，2.81-2.69(m，1H)， 2.69-2.54(m，1H)2.10-1.66(m，6H)，1.10(d，6H，J＝6.4Hz)；ESMS m/e616.4(M+H)+.
(盐酸盐)C32H39ClFN3O2·0.16 CHCl3的分析计算值C，67.68；H，6.92；N，7.36。实测值C，67.43；H，6.85；N，7.17。
实施例57 N-{3-[1-(3-{[2，2-双(4-氯苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺按照流程10中描述的方法，从双(4-氯苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺，制备实施例57ESMS m/e552.2(M+H)+。
实施例58 1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[3-(丙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)环丁烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(4-氯苯基)环丁烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺，制备实施例58ESMSm/e482.3(M+H)+。
实施例59 2-甲基-N-[3-(1-{3-[(三苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]丙酰胺按照流程9中描述的方法，从三苯基乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例591H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，2H，J＝10.8Hz)7.32-7.17(m，17H)，6.87(d，1H，J＝7.7Hz)，6.32-6.26(m，1H)，3.41(q，2H，J＝6.0Hz)，2.83(d，2H，J＝10.5Hz)，2.48(五重峰， 1H，J＝6.7Hz)，2.43-2.33(m，1H)，2.26(t，2H，J＝6.7Hz)，1.89(t，2H，J＝11.5Hz)，1.73-1.62(m，4H)，1.56-1.44(m，2H)，1.22(d，6H，J＝6.7Hz)；ESMS m/e574.3(M+H)+；C38H43N3O2·0.730 CHCl3的分析计算值C，70.38；H，6.67；N，6.36。实测值C，70.42；H，6.57；N，6.47。
实施例60 1-(4-氟苯基)-N-(3-{4-[3-(丙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)环戊烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(4-氟苯基)环戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺，制备实施例60ESMSm/e480.4(M+H)+。
实施例61 1-(4-氟苯基)-N-(3-{4-[3-(丙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)环己烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(4-氟苯基)环己烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺，制备实施例61ESMSm/e494.4(M+H)+。
实施例62 1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[3-(丙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)环戊烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(4-氯苯基)环戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺，制备实施例62ESMSm/e496.4(M+H)+。
实施例63 1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[3-(丙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)环丙烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(4-氯苯基)环丙烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺，制备实施例63ESMSm/e468.3(M+H)+。
实施例64 2-(4-氟苯基)-N-(3-{4-[3-(丙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)丙酰胺按照流程10中描述的方法，从2-(4-氟苯基)丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺，制备实施例64ESMS m/e440.4(M+H)+。
实施例65 N-[5-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)-2-氟苯基]丁酰胺按照流程8中描述的方法，从二苯基乙酰氯和M-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}丁酰胺，制备实施例651H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33-8.18(m，1H)，7.49-7.10(m，12H)，7.10-6.93(m，1H)，6.90-6.76(br，1H)，4.87(s，1H)，3.44-3.28(m，2H)，3.06-2.89(m，2H)，2.56-2.40(m，3H)，2.40-2.31(m，2H)，2.13-1.93(m，2H)，1.86-1.52(m，8H)，1.01(t，3H，J＝7.6Hz)；ESMS m/e516.6(M+H)+；(盐酸盐)C32H39ClFN3O2·0.25 CHCl3·1.00 H2O的分析计算值C，64.49；H，6.93；N，6.99。实测值C，64.23；H，7.21；N，6.99。
实施例66 1-(4-氟苯基)-N-(3-{4-[6-(异丁酰氨基)-2-吡啶基]-1-哌啶基}丙基)环戊烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(4-氟苯基)环戊烷甲酸和N-{6-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例661H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，1H，J＝8.4Hz)7.79(s，1H)，7.64(t，1H，J＝7.6Hz)，7.38-7.34(m，2H)，7.01-6.97(m，2H)，6.88(d，1H，J＝7.2Hz)，6.53(brs，1H)，3.27(dd，2H，J＝6.0，12.4Hz)，2.94(d，2H，J＝14.0Hz)，2.54-2.48(m，4H)，2.32(t，2H，J＝6.4Hz)，1.99-1.60(m，14H)，1.25(d，6H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e495.3(M+H)+.
实施例67 1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[6-(异丁酰氨基)-2-吡啶基]-1-哌啶基}丙基)环己烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(4-氯苯基)环己烷甲酸和N-{6-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例671HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，1H，J＝8.4Hz)，7.78(brs，1H)，7.65(t，1H，J＝8.0Hz)，7.40-7.38(m，2H)，7.30-7.27(m，2H)，6.88(d，2H，J＝7.6Hz)，3.29(ss，2H，J＝6.0，11.6Hz)，2.96(m，2H)，2.56-2.49(m，2H)，2.36-2.30(m，4H)，2.00-1.75(m，8H)，1.64-1.59(m，8H)，1.25(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e525.3(M+H)+.
实施例68 1-(4-氟苯基)-N-(3-{4-[6-(异丁酰氨基)-2-吡啶基]-1-哌啶基}丙基)环己烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(4-氟苯基)环己烷甲酸和N-{6-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例681HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(d，1H，J＝8.0Hz)，7.79(brs，1H)，7.66(t，1H，J＝8.0Hz)，7.45-7.41(m，2H)，7.04-7.00(m，2H)，6.89(d，1H，J＝7.6Hz)，6.85(brs，1H)，3.30(dd，2H，J＝6.0，12.0Hz)，2.97(d，2H，J＝11.6Hz)，2.57-2.50(m，2H)，2.37-2.32(m，4H)，2.01-1.77(m，8H)，1.65-1.60(m，8H)，1.27(d，6H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e509.3(M+H)+.
实施例69 N-(3-{4-[3-(丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-1-(4-氯苯基)环丙烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(4-氯苯基)环丙烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺，制备实施例69
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.45(s，1H)，7.36-7.34(m，5H)，7.24(t，1H，J＝8.0Hz)，6.94(d，1H，J＝7.6Hz)，5.69(brs，1H)，3.25(dd，2H，J＝6.8，12.8Hz)，2.87(d，2H，J＝11.6Hz)，2.44(m，1H)，2.35(t，2H，J＝7.2Hz)，2.29(t，2H，J＝6.8Hz)，1.95(t，2H，J＝11.2Hz)，1.80-1.74(m，4H)，1.63-1.59(m，6H)，1.03-1.00(m，5H)；ESMS m/e482.3(M+H)+.
实施例70 N-(3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-1-(4-氟苯基)环己烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(4-氟苯基)环己烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}乙酰胺，制备实施例701H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(m，2H)，7.43-7.39(M，2H)，7.30-7.27(m，2H)，7.04-7.00(m，2H)，6.96(d，1H，J＝7.2Hz)，6.77(brs，1H)，3.30(dd，2H，J＝5.6，11.6Hz)，2.95(d，2H，J＝11.6Hz)，2.49(m，1H)，2.34(t，4H，J＝6.4Hz)，2.19(s，3H)，1.99-1.80(m，6H)，1.73-1.60(m，10H)；ESMS m/e480.3(M+H)+.
实施例71 N-(3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-1-(4-氯苯基)环丙烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(4-氯苯基)环丙烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}乙酰胺，制备实施例711H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(s，1H)，7.39-7.34(m，6H)，7.26(t，1H，J＝7.2Hz)，6.96(d，1H，J＝7.6Hz)，5.68(brs，1H)，3.26(dd，2H，J＝6.8，12.8Hz)，2.88(d，2H，J＝13.2Hz)，2.45(m，1H)，2.30(t，2H，J＝7.2Hz)，2.19(s， 3H)，1.96(t，2H，J＝11.6Hz)，1.78(d，2H，J＝12.8Hz)，1.65-1.58(m，6H)，1.02(dd，2H，J＝3.6，6.8Hz)；ESMS m/e454.2(M+H)+.
实施例72 N-(3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-1-(4-氟苯基)环戊烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(4-氟苯基)环戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}乙酰胺，制备实施例721H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(s，1H)，7.38-7.25(m，5H)，7.03-6.97(m，3H)，6.49(brs，1H)3.29(dd，2H，J＝5.6，12.0Hz)，2.98-2.94(m，2H)，2.55-2.49(m，3H)，2.33(t，2H，J＝6.8Hz)，2.20(s，3H)，2.01-1.95(m，4H)，1.86-.162(m，10H)；ESMS m/e466.2(M+H)+.
实施例73 1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[6-(异丁酰氨基)-2-吡啶基]-1-哌啶基}丙基)环丁烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(4-氯苯基)环丁烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例731HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(d，1H，J＝8.0Hz)，7.78(brs，1H)，7.66(t，1H，J＝7.6Hz)，7.37-7.32(m，4H)，6.90(d，1H，J＝7.6Hz)，6.65(brs，1H)，3.30(dd，2H，J＝5.6，11.6Hz)，2.98(d，2H，J＝11.2Hz)，2.88-2.81(m，2H)，2.58-2.43(m，4H)，2.36(t，2H，J＝6.4Hz)，2.10-1.96(m，4H)，1.92-1.78(m，4H)，1.64.(m，2H)，1.25(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e497.2(M+H)+.
实施例74 N-(3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-1-(4-氯苯基)环丁烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(4-氯苯基)环烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}乙酰胺，制备实施例74
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(s，1H)，7.36-7.26(m，7H)，6.97(d，1H，J＝7.2Hz)，6.50(brs，1H)，3.30(dd，2H，J＝6.0，12.0Hz)，2.98-2.95(m，2H)，2.87-2.80(m，2H)，2.53-2.42(m，3H)，2.34(t，2H，J＝6.4Hz)，2.20(s，3H)，2.15-1.82(m，6H)，1.74-.161(m，4H)；ESMS m/e468.2(M+H)+.
实施例75 N-(3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-1-(4-氯苯基)环己烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(4-氯苯基)环己烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}乙酰胺，制备实施例751H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(s，1H)，7.44(s，1H)，7.40-7.37(M，2H) 7.32-7.25(m，4H)，6.96(d，1H，J＝7.2Hz)，6.81(brs，1H)，3.30(dd，2H，J＝5.6，11.6Hz)，2.94(d，2H，J＝12.4Hz)，2.49(m，1H)，2.34(t，4H，J＝6.4Hz)，2.20(s，3H)，1.99-1.81(m，6H)，1.72-1.55(m，10H)；ESMS m/e496.2(M+H)+.
实施例76 1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[6-(异丁酰氨基)-2-吡啶基]-1-哌啶基}丙基)环丙烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(4-氯苯基)环丙烷甲酸和N-{6-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例761HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，1H，J＝8.0Hz)，7.83(s，1H)，7.64(t，1H，J＝7.6Hz)，7.38-7.33(m，4H)，6.89(d，1H，J＝7.6Hz)，5.68(brs，1H)，3.26(dd，2H，J＝6.0，12.4Hz)，2.90(d，2H，J＝11.6Hz)，2.58-2.52(m，2H)2.31(t，2H，J＝6.8Hz)，1.99(t，2H，J＝12.0Hz)，1.85(d，2H，J＝12.8Hz)，1.70-1.59(m，6H)，1.28(d，6H，J＝6.8Hz)，1.01(dd，2H，J＝3.6，6.4Hz)；ESMS m/e483.3(M+H)+.
实施例77 N-{3-[1-(3-{[2-(4-氯苯基)丙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺按照流程10中描述的方法，从2-(4-氯苯基)丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺，制备实施例771H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(s，1H)，7.41(s，1H)，7.30-7.27(m，6H)，6.96(m，2H)，3.51(q，1H，J＝7.2Hz)，3.50-3.30(m，2H)， 3.02(d，1H，J＝10.8Hz)，2.92(d，1H，J＝13.6Hz)，2.50(m，1H)，2.41-2.34(m，4H)，1.99-1.94(m，2H)，1.86-1.56(m，8H)，1.51(d，3H，J＝7.2Hz)，1.02(t，3H，J＝7.6Hz)；ESMS m/e470.3(M+H)+.
实施例78 N-(3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-1-(4-氯苯基)环戊烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(4-氯苯基)环戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}乙酰胺，制备实施例781H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(s，1H)，7.34-7.26(m，7H)，6.97(d，1H，J＝7.6Hz)，6.54(brs，1H)，3.28(dd，2H，J＝5.6，12.0Hz)，2.95(d，2H，J＝12.0Hz)，2.54-2.48(m，3H)，2.33(t，2H，J＝6.8Hz)，2.20(s，3H)，2.00-1.95(m，4H)，1.84-1.60(m，10H)；ESMS m/e482.2(M+H)+.
实施例79 N-(3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰胺按照流程10中描述的方法，从2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}乙酰胺，制备实施例79
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(s，2H)，7.34-7.25(m，6H)，6.95(d，1H，J＝7.2Hz)，6.65(brs，1H)，3.33(dd，2H，J＝6.0，12.0Hz)，2.92(d，2H，J＝12.0Hz)，2.45(m，1H)，2.36(t，2H，J＝6.0Hz)，2.20(s，3H)，1.94(t，2H，J＝12.4Hz)，1.78(d，2H，J＝13.2Hz)，1.65(M，2H)，1.57(s，6H)，1.55-1.46(m，2H)；ESMS m/e456.2(M+H)+.
实施例80 N-{3-[1-(3-{[2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺按照流程9中描述的方法，从2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺，制备实施例80ESMSm/e484.3(M+H)+。
实施例81 1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[5-(异丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)环戊烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(4-氯苯基)环戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例811H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(d，1H，J＝2.0Hz)，7.37-7.34(m，2H)，7.31-7.25(m，4H)，7.09(d，1H，J＝8.0Hz)，6.50(brs，1H)，3.29(dd，2H，J＝6.4，12.0Hz)，2.92(d，2H，J＝11.6Hz)，2.66(m，1H)，2.54-2.48(m，3H)，2.33-2.29(m，5H)，2.03-1.94(m，4H)，1.83-1.59(m，10H)，1.26(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e524.3(M+H)+.
实施例82 2-甲基-N-[6-(1-{3-[(三苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)-2-吡啶基]丙酰胺按照流程10中描述的方法，从三苯基乙酸和N-{6-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例821H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，1H，J＝8.0Hz)，7.81(s，1H)，7.63(t，1H，J＝7.6Hz)，7.30-7.24(m，15H)，6.84(d，1H，J＝7.2Hz)，6.33(brs，1H)，3.44(dd，2H，J＝6.4，12.4Hz)，2.89(d，2H，J＝11.6Hz)，2.57-2.49(m，2H)，2.31(t，2H，J＝6.8Hz)，1.95(t，2H，J＝12.0Hz)，1.79-1.58(m，6H)，1.27(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e575.3(M+H)+.
实施例83 N-(3-{4-[6-(异丁酰氨基)-2-吡啶基]-1-哌啶基}丙基)-2，2-二苯基丙酰胺按照流程10中描述的方法，从2，2-二苯基丙酸和N-{6-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例831H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，1H，J＝8.0Hz)，7.80(s，1H)，7.63(t，1H，J＝7.6Hz)，7.35-7.24(m，10H)，6.85(d，1H，J＝8.0Hz)，6.26(t，1H，J＝4.8Hz)，3.38(dd，2H，J＝6.4，12.4Hz)，2.92-2.89(m，2H)，2.55-2.48(m，2H)，2.32(t，2H，J＝6.8Hz)，2.00(s，3H)，1.96(t，2H，J＝11.2Hz)，1.79(d，2H，J＝11.6Hz)，1.72-1.61(m，4H)，1.27(d，6H，6.8Hz)；ESMS m/e513.3(M+H)+.
实施例84 1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[6-(异丁酰氨基)-2-吡啶基]-1-哌啶基}丙基)环戊烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(4-氯苯基)环戊烷甲酸和N-{6-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例841HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.81(s，1H)，7.66(t，1H，J＝7.6Hz)，7.36-7.33(m，2H)，7.30-7.27(m，2H)，6.90(d，1H，J＝6.8Hz)，6.60(brs，1H)，3.28(dd，2H，J＝5.6，12.0Hz)，2.95(d，2H，J＝11.6Hz)，2.55-2.49(m，4H)，2.33(t，2H，J＝6.4Hz)，2.00-1.61(m，14H)，1.26(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e511.3(M+H)+
实施例85 1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[5-(异丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)环己烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(4-氯苯基)环己烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例851H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(d，1H，J＝1.6Hz)，7.42-7.39(m，2H)，7.31-7.21(m，4H)，7.08(d，1H，J＝8.0Hz)，6.78(brs，1H)，3.29(dd，2H，J＝6.0，12.0Hz)，2.93(d，2H，J＝11.6Hz)，2.65(m，1H)，2.50(m，1H)，2.34-2.30(m，4H)，2.28(s，3H)，2.00-1.88(m，4H)，1.74-1.59(m，12H)，1.25(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e538.3(M+H)+.
实施例86 1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[5-(异丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)环丁烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(4-氯苯基)环丁烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例861H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(d，1H，J＝1.6Hz)，7.34(s，4H)，7.28-7.23(m，2H)，7.10(d，1H，J＝8.4Hz)，6.45(brs，1H)，3.31(dd，2H，J＝5.6，11.6Hz)，2.95(d，2H，J＝11.6Hz)，2.88-2.81(m，2H)，2.68(m，1H)，2.54.2.44(m，3H)，2.33(t，2H，J＝6.4Hz)，2.29(s，3H)，2.11-1.90(m，4H)，1.76-1.63(m，6H)，1.26(d，6H，J＝7.2H)；ESMS m/e510.3(M+H)+.
实施例87 N-(3-{4-[3-(丁酰氨基)苯基-1-哌啶基}丙基)-1-(4-氟苯基)环己烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(4-氟苯基)环己烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺，制备实施例87
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(s，1H)，7.44(s，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.29-7.23(m，2H)7.02-6.97(m，2H)，6.93(d，1H，J＝6.8Hz)，6.80(brs，1H)，3.29(dd，2H，J＝5.6，11.6Hz)，2.92(d，2H，J＝11.6Hz)，2.46(m，1H)，2.36-2.30(m，6H)，1.96-1.30(m，18H)，1.01(t，3H，J＝7.6Hz)，ESMS m/e508.3(M+H)+.
实施例88 2-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[6-(异丁酰氨基)-2-吡啶基]-1-哌啶基}丙基)-2-甲基丙酰胺按照流程10中描述的方法，从2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸和N-{6-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例881H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(d，1H，J＝8.4Hz)，7.82(s，1H)，7.67(t，1H，J＝7.6Hz)，7.33-7.27(m，4H)，6.88(d，1H，J＝7.2Hz)，6.57(brs，1H)，3.33(dd，2H，J＝6.0，12.0Hz)，2.94(d，2H，J＝11.6Hz)，2.58-2.53(m，2H)，2.37(t，2H，J＝6.4Hz)，1.97(t，2H，J＝11.2Hz)，1.87(d，2H，J＝13.2Hz)，1.67-1.58(m，4H)，1.57(s，6H)，1.28(d，6H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e485.3(M+H)+.
实施例89 1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[5-(异丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)环丙烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(4-氯苯基)环丙烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例891H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.32(m，7H)，7.08(d，1H，J＝8.4Hz)，5.70(brs，1H)，3.27(dd，2H，J＝6.4，12.4Hz)，2.88(d，2H，J＝11.6Hz)，2.64(m，1H)，2.53(m，1H)，2.31(t，2H，J＝8.8Hz)，2.28(s，3H)，1.99(dt，2H，J＝2.8，11.2Hz)，1.67-1.60(m，8H) 1.27(d，6H，J＝6.8Hz)，1.03(dd，2H，J＝4.0，6.8Hz)；ESMS m/e496.3(M+H)+.
实施例90 2-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[6-(异丁酰氨基)-2-吡啶基]-1-哌啶基}丙基)丙酰胺按照流程10中描述的方法，从2-(4-氯苯基)丙酸和N-{6-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例901H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，1H，J＝8.0Hz)，7.75(s，1H)，7.64(t，1H，J＝7.6Hz)，7.34-7.27(m，4H)，7.22(brs，1H)，6.89(d，1H，J＝7.6Hz)，3.53(q，1H，J＝7.2Hz)，3.36(m，1H)，3.29(m，1H)，3.05(d，1H，J＝11.6Hz)，2.95(d，1H，J＝10.4Hz)，2.58(m，1H)，2.45-2.40(m，3H)，2.02-1.63(m，8H)，1.50(d，3H，J＝7.2Hz)，1.22(dd，6H，J＝1.6，6.8Hz)；ESMS m/e471.2(M+H)+.
实施例91 2-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[5-(异丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)-2-甲基丙酰胺按照流程10中描述的方法，从2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例911H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.27(m，7H)，7.09(d，1H，J＝8.0Hz)，6.59(brs，1H)，3.34(dd，2H，J＝6.4，12.0Hz)，2.93(d，2H，J＝11.6Hz)，2.64(m，1H)，2.54(m，1H)，2.37(t，2H，J＝6.4Hz)，2.28(s，3H)，1.98(t，2H，J＝12.4Hz)，1.71-1.64(m，4H)，1.59(s，6H)，1.61-1.55(m，2H)，1.28(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e498.3(M+H)+实施例92 1-(4-氟苯基)-N-(3-{4-[5-(异丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)环己烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(4-氟苯基)环己烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例921H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.43(m，3H)，7.28-7.22(m，2H)，7.10(d，1H，J＝8.4Hz)，7.06-7.01(m，2H)，6.74(brs，1H)，3.31(dd，2H，J＝6.0，12.0Hz)，2.96(d，2H，J＝11.6Hz)，2.68(m，1H)，2.52(m，1H)，2.36-2.32(m，4H)，2.29(s，3H)，2.03-1.90(m，4H)，1.74-1.61(m，12H)，1.27(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e522.3(M+H)+.
实施例93 1-(4-氟苯基)-N-(3-{4-[5-(异丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)环戊烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(4-氟苯基)环戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例931H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.37(m，3H)，7.29-7.27(m，2H)，7.09(d，1H，J＝8.4Hz)，7.04-7.00(m，2H)，6.47(br s，1H)，3.29(dd，2H，J＝5.6，12.0Hz)，2.94(d，2H，J＝12.0Hz)，2.66(m，1H)，2.54-2.48(m，3H)，2.33-2.30(m，2H)，2.29(s，3H)，2.03-1.95(m，4H)，1.84-1.60(m，10H)，1.26(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e508.3(M+H)+.
实施例94 2-甲基-N-[4-甲基-3-(1-{3-[(三苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]丙酰胺按照流程10中描述的方法，从三苯基乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例941H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(dd，1H，J＝1.6，8.0Hz)，7.35-7.27(m，15H)，7.22-7.20(m，2H)，7.09(d，1H，J＝8.0Hz)，6.25(brs，1H)，3.45(dd，2H，J＝6.8，12.4Hz)，2.90(d，2H，J＝10.8Hz)，2.63(m，1H)，2.52(m，1H)，2.33-2.29(m，2H)，2.28(s，3H)，1.97(t，2H，J＝10.0Hz)，1.72-1.57(m，6H)，1.27(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e588.3(M+H)+.
实施例95 N-(3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-2-(4-氯苯基)丙酰胺按照流程10中描述的方法，从2-(4-氯苯基)丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}乙酰胺，制备实施例951H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(s，1H)，7.36(s，1H)，7.31-7.25(m，6H)，6.98-6.93(m，2H)，3.51-3.48(m，1H)，3.35-3.31(m，2H)，3.03(d，1H，J＝11.6Hz)，2.93(d，1H，J＝11.2Hz)，2.50(m，1H)，2.42-2.38(m，2H)，2.19(s，3H)，2.05-1.96(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.70-1.59(m，4H)，1.51(d，3H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e442.2(M+H)+.
实施例96 N-(3-{4-[5-(异丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)-2，2-二苯基丙酰胺按照流程10中描述的方法，从2，2-二苯基丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例961H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.23(m，13H)，7.08(d，1H，J＝8.8Hz)，6.14(t，1H，J＝5.6Hz)，3.37(dd，2H，J＝6.4，12.0Hz)，2.90(d，2H，J＝11.6Hz)，2.63(m，1H)，2.49(m，1H)，2.31(t，2H，J＝6.8Hz)，2.27(s，3H)，2.02(s，3H)，1.99-1.94(m，2H)，1.71-1.59(m，6H)，1.25(d，6H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e526.3(M+H)+.
实施例97 N-[3-(1-{3-[(2，2，2-三苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]丁酰胺按照流程10中描述的方法，从三苯基乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺，制备实施例97
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，2H，J＝10.4Hz)，7.34-7.21(m，17H)，6.90(d，1H，J＝7.6Hz)，6.31(t，1H，J＝5.2Hz)，3.43(dd，2H，J＝6.4，12.4Hz)，2.87(d，2H，J＝12.0Hz)，2.41(m，1H)，2.31(m，4H)，1.92(t，2H，J＝11.6Hz)，1.79-1.66(m，6H)，1.59-1.52(m，2H)，1.01(t，3H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e574.4(M+H)+.
实施例98 N-[3-(1-{3-[(2，2-二苯基丙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]丁酰胺按照流程10中描述的方法，从2，2-二苯基丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺，制备实施例981H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(s，1H)，7.37-7.22(m，13H)，6.91(d，1H，J＝7.2Hz)，6.24(brs，1H)，3.37(dd，2H，J＝5.6，11.6Hz)，2.88(d，2H，J＝11.6Hz)，2.42(m，1H)，2.32(m，4H)，2.01(s，3H)，1.93(t，2H，J＝11.6Hz)，1.81-1.52(m，8H)，1.01(t，3H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e512.3(M+H)+.
实施例99 N-(3-{4-[3-(丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-1-(4-氯苯基)环己烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(4-氯苯基环己烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺，制备实施例991H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.52(s，1H)，7.38-7.35(m，2H)，7.30-7.22(m，4H)，6.93(d，1H，J＝7.6Hz)，6.87(brs，1H)，3.28(dd，2H，J＝6.0，12.0Hz)，2.92(d，2H，J＝11.6Hz)，2.45(m，1H)，2.36-2.30(m，6H)，1.96-1.33(m，18H)，1.00(t，3H，J＝7.6Hz)；ESMS m/e524.3(M+H)+.
实施例100
2-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[5-(异丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)丙酰胺按照流程10中描述的方法，从2-(4-氯苯基)丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例1001H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，1H，J＝2.0Hz)，7.34-7.28(m，5H)，7.21(dd，1H，J＝2.0，8.0Hz)，7.09(d，1H，J＝8.0Hz)，6.98(brs，1H)，3.55(q，1H，J＝7.2Hz)，3.34(m，2H)，3.02(d，1H，J＝11.6Hz)，2.93(d，1H，J＝11.6Hz)，2.68(m，1H)，2.51(m，1H)，2.39(dt，2H，J＝6.8，2.0Hz)，2.29(s，3H)，2.04-1.97(m，2H)，1.80-1.60(m，6H)，1.52(d，3H，J＝7.2Hz)，1.24(dd，6H，J＝1.6，6.8Hz)；ESMS m/e484.3(M+H)+.
实施例101 N-(3-{4-[3-(丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-1-(4-氟苯基)环戊烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(4-氟苯基)环戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺，制备实施例1011H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(s，1H)，7.37-7.24(m，6H)，7.02-6.95(m，2H)，6.51(brs，1H)，3.28(dd，2H，J＝5.6，11.6Hz)，2.93(d，2H，J.＝11.6Hz)，2.53-2.48(m，3H)，2.37-2.30(m，4H)，1.98-1.92(m，4H)，1.82-1.59(m，12H)，1.02(t，3H，J＝7.6Hz)；ESMS m/e494.3(M+H)+.
实施例102 N-(3-{4-[3-(丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-1-(4-氯苯基)环戊烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(4-氯苯基)环戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺，制备实施例1021H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(s，1H)，7.42(s，1H)，7.34-7.24(m，6H)，6.95(d，1H，J＝7.6Hz)，6.57(brs，1H)，3.28(dd，2H，J＝5.6，11.6Hz)，2.92(d，2H，J＝12.0Hz)，2.53-2.43(m，3H)，2.37-2.29(m，4H)，1.99-1.91(m，4H)，1.83-1.58(m，12H)，1.02(t，3H，J＝7.6Hz)；ESMS m/e510.3(M+H)+.
实施例103 N-(3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-2，2-二苯基丙酰胺按照流程10中描述的方法，从2，2-二苯基丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}乙酰胺，制备实施例1031H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.23(m，14H)， 6.93(d，1H，J＝7.6Hz)，6.20(brs，1H)， 3.37(dd，2H，J＝6.4，12.4Hz)，2.89(d，2H，7.2Hz)，2.45(m，1H)，2.30(m，2H)，2.16(s，3H)，2.01(s，3H)，1.94(t，2H，J＝11.6Hz)，1.76-1.53(m，6H)；ESMS m/e484.2(M+H)+.
实施例104 N-{5-[1-(3-{[双(4-氟苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}丁酰胺按照流程10中描述的方法，从双(4-氟苯基)乙酸和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}丁酰胺，制备实施例1041H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33-8.14(m，1H)，7.89-7.67(br，1H)，7.51-6.60(m，10H)，4.98-4.79(br，1H)，4.75(s，1H)，3.46-3.29(m，2H)，3.29-3.08(m，2H)，2.79-2.63(m，2H)，2.63-2.46(m，1H)，2.46-2.21(m，4H)，1.97-1.60(m，8H)，1.01(t，3H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e552.3(M+H)+.
实施例105 N-(3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-2，2，2-三苯基乙酰胺按照流程10中描述的方法，从三苯基乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}乙酰胺，制备实施例105
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.22(m，19H)，6.91(d，1H，J＝7.6Hz)，6.30(t，1H，J＝5.6Hz)，3.43(dd，2H，J＝6.4，12.0Hz)，2.87(d，2H，J＝12.0Hz)，2.42(m，1H)，2.30(t，2H，J＝6.8Hz)，2.17(s，3H)，1.93(t，2H，J＝11.6Hz)，1.74-1.66(m，4H)，1.60-1.50(m，2H)；ESMS m/e546.2(M+H)+.
实施例106 N-(3-{4-[3-(丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-1-(4-氯苯基)环丁烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(4-氯苯基)环丁烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺，制备实施例1061H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(s，2H)，7.32-7.23(m，6H)，6.95(d，1H，J＝7.6Hz)，6.53(brs，1H)，3.29(dd，2H，J＝6.0，12.4Hz)，2.93(d，2H，J＝10.8Hz)，2.86-2.79(m，2H)，2.48-2.41(m，3H)，2.37-2.30(m，4H)，2.07(m，1H)，1.98-1.61(m，11H)，1.01(t，3H，J＝7.6Hz)；ESMS m/e498.3(M+H)+实施例107 N-(3-{4-[3-(丁酰氨基)-4-氟苯基]-1-哌啶基}丙基)-1-(4-氟苯基)环戊烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(4-氟苯基)环戊烷甲酸和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}丁酰胺，制备实施例1071H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30-8.13(m，1H)，8.09-7.95(br，1H)，7.47-7.26(m，3H)，7.08-6.87(m，3H)，6.75-6.54(br，1H)，3.30-3.07(m，4H)，2.59-2.44(m，3H)，2.44-2.33(m，2H)，2.33-2.19(m，2H)，1.99-1.69(m，16H)，1.02(t，3H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e512.3(M+H)+.
实施例108 N-{5-[1-(3-双(4-氯苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}丁酰胺按照流程10中描述的方法，从双(4-氯苯基)乙酸和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}丁酰胺，制备实施例108ESMSm/e584.2(M+H)+。
实施例109 N-{5-[1-(3-{[双(4-甲基苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}丁酰胺按照流程10中描述的方法，从双(4-甲基苯基)乙酸和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}丁酰胺，制备实施例101H NMR(400MHz，CDCl3)，δ8.30-8.13(m，1H)8.08-7.92(br，1H)，7.43-6.89(m，9H)，6.76-6.61(br，1H)，4.98-4.79(br，1H)，4.70(s，1H)，3.39-3.16(m，4H)，2.83-2.63(m，2H)，2.63-2.47(m，1H)，2.45-2.12(m，4H)，2.27(s，6H)，2.02-1.64(m，8H)，1.02(t，3H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e544.4(M+H)+.
实施例110 N-{5-[1-(3-{[2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}丁酰胺按照流程10中描述的方法，从2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}丁酰胺，制备实施例110
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31-8.12(m，1H)，7.44-7.15(m，5H)，7.12-6.94(m，1H)，6.75-6.61(br，1H)，6.61-6.46(br，1H)，3.35-3.12(m，4H)，2.70-2.47(m，3H)，2.46-2.35(m，2H)，2.35-2.21(m，2H)，1.92-1.67(m，8H)，1.54(s，6H)，1.02(t，3H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e502.3(M+H)+.
实施例111 N-{3-[1-(3-{[2，2-双(4-甲基苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}环丙烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从双(4-甲基苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}环丙烷甲酰胺，制备实施例1111H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24-8.04(br，1H)，8.04-7.95(br，1H)，7.59-6.92(m，10H)，6.90-6.76(m，1H)，4.98-4.82(br，1H)，4.72(s，1H)，3.42-3.25(m，2H)，3.25-3.08(m，2H)，2.75-2.56(m，2H)，2.56-2.40(m，1H)，2.35-2.17(m，2H)，2.26(s，6H)，1.99-1.68(m，6H)，1.57-1.44(m，1H)，1.12-0.99(m，2H)，0.87-0.70(m，2H)；ESMS m/e524.3(M+H)+；(盐酸盐)C34H42ClF2N3O2·0.29 CHCl3的分析计算值C，69.23；H，7.16；N，7.06。实测值C，68.96；H，7.35；N，7.31。
实施例112 1-(4-氯苯基)-N-[3-(4-{3-[(环丙基羰基)氨基]苯基}-1-哌啶基)丙基]环戊烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(4-氯苯基)环戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}环丙烷甲酰胺，制备实施例1121H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03-7.87(br，1H)，7.56-7.02(m，8H)，6.91-6.65(br，1H)，3.30-3.05(m，4H)，2.62-2.38(m，3H)，2.38-2.21(m，2H)，1.98-1.51(m，15H)，1.14-1.01(m，2H)，0.93-0.70(m，2H)；ESMS m/e508.2(M+H)+.
实施例113 N-{3-[1-(3-{[2，2-双(4-氯苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}环丙烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从双(4-氯苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}环丙烷甲酰胺，制备实施例1131H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84-7.80(br，1H)，7.80-7.69(br，1H)，7.64-7.46(br，1H)，7.40-6.90(m，9H)，6.85-6.66(m，1H)，4.94-4.74(br，1H)，4.69(s，1H)，3.41-3.25(m，2H)，3.25-3.07(m，2H)，2.77-2.61(m，2H)，2.61-2.45(m，1H)，2.45-2.17(m，2H)，1.99-1.63(m，6H)，1.61-1.39(m，1H)，1.14-0.94(m，2H)，0.92-0.70(m，2H)；ESMS m/e564.2(M+H)+.
实施例114 N-[3-(1-{3-[(2，2，2-三苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]环丙烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从三苯基乙酸和N-3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基环丙烷甲酰胺，制备实施例114ESMS m/e572.3(M+H)+。
实施例115 N-{3-[1-(3-{[2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}环丙烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}环丙烷甲酰胺，制备实施例115
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94-7.81(br，1H)，7.53-7.40(br，1H)，7.39-7.15(m，6H)，6.82(d，1H，J＝7.2Hz)，6.68-6.49(br 1H)，3.33-3.19(m，2H)，3.19-3.06(m，2H)，2.63-2.39(m，3H)，2.31-2.09(m，2H)，1.89-1.62(m，7H)，1.54(s，6H)，1.13-0.98(m，2H)，0.90-0.72(m，2H)；ESMS m/e482.2(M+H)+.
实施例116 N-{3-[1-(3-{[2-(4-氯苯基)丙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}环丙烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，从2-(4-氯苯基)丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}环丙烷甲酰胺，制备实施例1161H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15-7.95(br，1H)，7.63-7.44(br，1H)，7.39-7.12(m，7H)，6.85(d，1H，J＝6.8Hz)，3.74-3.55(m，1H)，3.45-3.22(M，2H)，3.22-3.12(m，1H)，3.12-3.00(m，1H)，2.66-2.40(m，3H)，2.29-2.09(m，2H)，1.92-1.63(m，6H)，1.64-1.51(m，1H)，1.47(d，3H，J＝6.8Hz)，1.18-0.98(m，2H)，0.91-0.74(m，2H)；ESMS m/e468.2(M+H)+；(盐酸盐)C27H35Cl2N3O2·0.28 CHCl3的分析计算值C，60.91；H，6.61；N，7.81；实测值C，60.66；H，6.90；N，8.19。
实施例117 N-[3-(4-{3-[(环丙基羰基)氨基]苯基}-1-哌啶基)丙基]-1-(2，4-二氯苯基)环丙烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(2，4-二氯苯基)环丙烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}环丙烷甲酰胺，制备实施例1171H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00-7.82(br，1H)，7.52-7.04(m，6H)，6.86(d，1H，J＝7.2Hz)，5.92-5.73-(br，1H)，3.35-3.12(m，4H)，2.74-2.58(m，2H)，2.58-2.42(m，1H)，2.40-2.20(m，2H)，2.01-1.61(m，7H)，1.15-0.90(m，6H)，0.89-0.71(m，2H)；ESMS m/e514.2(M+H)+.
实施例118 1-(4-氯苯基)-N-[3-(4-{3-[(环丙基羰基)氨基]苯基}-1-哌啶基)丙基]环丙烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(4-氯苯基)环丙烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}环丙烷甲酰胺，制备实施例1181H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12-7.88(br，1H)，7.48-7.14(m，7H)，6.85(d，1H，J＝7.2Hz)，5.83-5.66(br，1H)，3.29-3.09(m，4H)，2.66-2.53(m，2H)，2.53-2.40(m，1H)，2.37-2.17(m，2H)，1.95-1.53(m，7H)，1.14-0.91(m，6H)，0.89-0.71(m，2H)；ESMS m/e480.2(M+H)+；(盐酸盐)C28H35Cl2N3O2·0.38 CHCl3分析计算值C，60.64；H，6.34；N，7.47。实测值C，60.38；H，6.57；N，7.80。
实施例119 1-(2-氯-4-氟苯基)-N-[3-(4-{3-[(环丙基羰基)氨基]苯基}-1-哌啶基)丙基]环戊烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(2-氯-4-氟苯基)环戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}环丙烷甲酰胺，制备实施例119ESMS m/e526.2(M+H)+。
实施例120 N-{3-[1-(3-{[2，2-双(4-氟苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}环丙烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从双(4-氟苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}环丙烷甲酰胺，制备实施例1201H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64-7.55(s，1H)，7.55-7.47(s，1H)，7.47-7.37(br，1H)，7.36-7.17(m，6H)，7.05-6.95(m，4H)，6.95-6.87(br，1H)，4.81(s，1H)，3.47-3.35(m，2H)，3.07-2.94(m，2H)，2.58-2.41(m，3H)，2.15-1.99(m，2H)，1.90-1.79(m，2H)，1.79-1.60(m，4H)，1.59-1.44(m，1H)，1.13-0.99(m，2H)，0.90-0.75(m，2H)；ESMS m/e532.2(M+H)+.
实施例121 N-[3-(4-{3-[(环丙基羰基)氨基]苯基}-1-哌啶基)丙基]-1-(4-氟苯基)环戊烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从1-(4-氟苯基)环戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}环丙烷甲酰胺，制备实施例1211HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.94-7.72(br，1H)，7.48-6.84(m，7H)，6.75(d，1H，J＝7.2Hz)，6.68-6.55(br，1H)，3.25-3.05(m，4H)，2.58-2.39(m，3H)，2.33-2.15(m，2H)，2.00-1.48(m，15H)，1.13-1.01(m，2H)，0.93-0.73(m，2H)；ESMS m/e492.3(M+H)+.
实施例122 N-[3-(1-{3-[(2，2-二苯基丁酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]环丙烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从2，2-二苯基丁酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}环丙烷甲酰胺，制备实施例1221H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89-7.74(br，1H)，7.48-7.05(m，13H)，6.89-6.74(d，1H，J＝7.2Hz)，6.46-6.25(br，1H)，3.30-3.15(m，2H)，3.15-3.01(m，2H)，2.38-2.25(m，3H)，2.25-2.09(m，2H)，1.99-1.78(m，3H)，1.78-1.60(m，5H)，1.60-1.47(m，1H)，1.12-1.01(m，2H)，0.90-0.71(m，2H)，0.75(t，3H，J＝7.2Hz)；ESMSm/e524.3(M+H)+.
实施例123 N-[3-(1-{3-[(2，2-二苯基丙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]环丙烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，从2，2-二苯基丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}环丙烷甲酰胺，制备实施例123ESMSm/e510.3(M+H)+。
实施例124 N-{3-[1-(3-{[二氟(苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程9中描述的方法，从2，2-二氟-2-苯基乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例1241H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，2H)，7.68-7.63(m，3H)，7.49-7.39(m，3H)，7.23(d，1H，J＝1.8Hz)，7.07(d，1H，J＝8.3Hz)，3.45(q，2H，J＝4.9Hz)，3.11(d，2H，J＝10.2Hz)，2.76-2.66(m，1H)，2.56(t，2H，J＝5.0Hz)，2.44(六重峰，1H，J＝8.9Hz)，2.28(s，3H)，2.13-2.05(m，2H)，1.82-1.71(m，6H)，1.15(d，6H，J＝6.9Hz)；ESMS m/e4724(M+H)+.
实施例125 N-{3-[1-(3-{[二氟(苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程10中描述的方法，从2，2-二氟-2-苯基乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例125
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.71(s，1H)，7.65-7.62(m，2H)，7.50(s，1H)，7.47-7.40(m，3H)，7.35(d，1H，J＝7.6Hz)，7.22(t，1H，J＝7.2Hz)，6.95(d，1H，J＝7.8Hz)，3.45(q，2H，J＝5.3Hz)，3.10(d，2H，J＝10.9Hz)，2.59-2.45(m，4H)，2.11-2.02(m，2H)，1.89-1.71(m，6H)，1.20(d，6H，J＝6.9Hz)；ESMS m/e458.4(M+H)+.
实施例126 N-[3-(1-{3-[(二苯基乙酰基)(乙基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]-2-甲基丙酰胺按照流程8中描述的方法，从二苯基乙酰氯和N(3-{1-[3-(乙氨基)丙基]-4-哌啶基}苯基)-2-甲基丙酰胺，制备实施例1261H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.21(m，13H)，6.94(m，2H)，4.88(s，1H)， 3.39(m，4H)，2.93(d，2H，J＝10.9Hz)，2.52-2.36(m，7H)，1.97(t，2H，J＝10.9Hz)，1.83-1.58(m，6H)，1.24(d，6H，J＝7.6Hz)；ESMS m/e526.4(M+H)+.
实施例127 2-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[2-氟-5-(异丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-2-甲基丙酰胺按照流程9中描述的方法，从2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例1271HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.73(s，1H)，7.68(s，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.37-7.26(m，3H)，6.93-6.83(m，2H)，3.96-3.61(m，1H)，3.26-3.02(m，4H)，2.69-2.59(m，1H)，2.51-2.40(m，2H)，1.90-1.71(m，4H)，1.63-1.47(m，4H)，1.18(d，6H，J＝6.9Hz)，1.15(s，6H)；ESMS m/e502.1(M+H)+.
实施例128 1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[2-氟-5-(异丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)环戊烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，从1-(4-氯苯基)环戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例1281H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(s，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.27-7.17(m，4H)，7.12-7.09(m，1H)，6.87(t，1H，J＝8.6Hz)，6.49(t，1H，J＝5.4Hz)，3.19(q，2H，J＝5.8Hz)，2.85-2.79(m，2H)，2.73-2.64(m，1H)，2.50-2.35(m，3H)，2.23(t，2H，J＝6.6Hz)，1.92-1.85(m，4H)，1.75-1.48(m，10H)，1.17(d，6H，J＝6.7Hz)；ESMS m/e528.2(M+H)+.
实施例129 N-(3-{4-[2-氟-5-(异丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-1-(4-氟苯基)环戊烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，从1-(4-氟苯基)环戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例1291HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.31-7.20(m，2H)，6.94-6.83(m，4H)，6.46-6.40(m，1H)，3.19(q，2H，J＝5.8Hz)，2.85-2.79(m，2H)，2.73-2.64(m，1H)，2.49-2.38(m，3H)，2.22(t，2H，J＝6.4Hz)，1.94-1.84(m，5H)，1.75-1.47(m，9H)，1.17(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e512.3(M+H)+实施例130 1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[2-氟-5-(异丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)环己烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，从1-(4-氯苯基)环己烷甲酸和n-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例1301HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.40(m，1H)，7.34-7.29(m，3H)，7.24-7.16(m，3H)，6.88(t，1H，J＝8.7Hz)，6.77-6.72(m，1H)，3.21(q，2H，J＝5.6Hz)，2.87-2.81(m，2H)，2.74-2.65(m，1H)，2.44(七重峰，1H，J＝6.7Hz)，2.28-2.21(m，4H)，1.92-1.76(m，4H)，1.69-1.69(m，4H)，1.56-1.47(m，8H)，1.18(d，6H，J＝6.7Hz)；ESMS m/e542.2(M+H)+；C31H41ClFN3O2·HCl·0.20 CHCl3的分析计算值C，62.20；H，7.06；N，6.97。实测值C，62.24；H，7.03；N，6.79。
实施例131 N-(3-{4-[2-氟-5-(异丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-1-(4-氟苯基)环己烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，从1-(4-氟苯基)环己烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例1311HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(s，1H)，7.43(dd，1H，J＝6.9，2.5Hz)，7.36-7.31(m，2H)，7.23-7.17(m，1H)，6.93(t，2H，J＝8.4Hz)，6.87(t，1H，J＝8.9Hz)，6.73-6.68(m，1H)，3.21(q，2H，J＝5.7Hz)，2.87-2.80(m，2H)，2.73-2.65(m，1H)，2.45(七重峰，1H，J＝6.7Hz)，2.30-2.21(m，4H)，1.9-1.77(m，5H)，1.70-1.63(m，3H)，1.56-1.45(m，8H)，1.17(d，6H，J＝6.7Hz)；ESMS m/e526.3(M+H)+.
实施例132 N-{3-[1-(3-{[双(4-甲基苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程9中描述的方法，从双(4-甲基苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例1321H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.28-7.21(m，1H)，7.12-7.07(m，3H)，7.03-6.99(m，5H)，6.86-6.80(m，1H)，6.79-6.75(m，1H)，4.74(s，1H)，3.33-3.25(m，2H)，2.85-2.77(m，2H)，2.72-2.62(m，1H)，2.40(七重峰，1H，J＝6.7Hz)，2.28(t，2H，J＝6.6Hz)， 2.21(m，6H)，1.94-1.84(m，2H)，1.65-1.52(m，6H)，1.71(d，6H，J＝6.6Hz)；ESMS m/e544.3(M+H)+；C34H42FN3O2·HCl·0.10 CHCl3的分析计算值C，70.17；H，7.35；N，7.10。实测值C，70.35；H，6.99；N，7.10。
实施例133 1-(2-氯-4-氟苯基)-N-(3-{4-[2-氟-5-(异丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)环己烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，从1-(2-氯-4-氟苯基)环己烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例1331H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(dd，1H，J＝6.4，8.5Hz)，7.44-7.38(m，2H)，7.35-7.30(m，1H)，7.13(dd，1H，J＝8.5，3.0Hz)，7.00-6.91(m，2H)，6.05-5.99(m，1H)，3.30(q，2H，J＝5.7Hz)，2.92-2.86(m，2H)，2.80-2.71(m，1H)，2.52(七重峰，1H，J＝6.7Hz)，2.34(t，2H，J＝5.7Hz)，2.30-2.24(m，3H)，2.13-2.05(m，2H)，2.00-1.92(m，2H)，1.86-1.69(m，4H)，1.66-1.43(m，7H)，1.71(d，6H，J＝6.7Hz)；ESMS m/e560.1(M+H)+.
实施例134 1-(2-氯-4-氟苯基)-N-(3-{4-[5-(异丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)环己烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，从1-(2-氯-4-氟苯基)环己烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例134
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(dd，1H，J＝8.9，6.3Hz)，7.32(s，1H)，7.23-7.18(m，2H)，7.06(dd，1H，J＝8.5，3.0Hz)，7.01-6.92(m，2H)，5.99-5.93(m，1H)，3.24(q，2H，J＝5.9Hz)，2.85-2.79(m，3H)，2.59-2.50(m，1H)，2.44(七重峰，1H，J＝7.0Hz)，2.41-2.37(br，1H)，2.26(t，2H，J＝5.7Hz)，2.19(s，3H)，2.07-2.01(m，2H)，1.81-1.69(m，4H)，1.61-1.37(m，10H)，1.17(d，6H，J＝7.0Hz)；ESMS m/e556.1(M+H)+.
实施例135 1-(2-氯-4-氟苯基)-N-(3-{4-[5-(异丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)环戊烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，从1-(2-氯-4-氟苯基)环戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例1351H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(dd，1H，J＝8.7，6.3Hz)，7.32(s，1H)，7.22-7.15(m，2H) 7.06(dd，1H，J＝8.7，3.0Hz)，7.05-6.95(m，2H)，5.90-5.84(m，1H)，3.21(q，2H，J＝5.7Hz)，2.87-2.80(m，2H)，2.59-2.49(m，1H)，2.44(七重峰，1H，J＝6.5Hz)，2.41-2.40(m，2H)，2.26(t，2H，J＝5.7Hz)，2.19(s，3H)，2.04-1.96(m，2H)，1.93-1.85(m，2H)，1.82-1.71(m，3H)，1.64-1.48(m，7H)，1.17(d，6H，J＝6.5Hz)；ESMS m/e542.2(M+H)+.
实施例136 N-{3-[1-(3-{[二氟(苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程9中描述的方法，从2，2-二氟-2-苯基乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例136
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.11(s，1H)，7.61-7.56(m，2H)，7.41-7.34(m，4H)，7.21-7.17(m，1H)，7.14(s，1H)，6.88(t，1H，J＝9.5Hz)，3.39(q，2H，J＝5.7Hz)，3.08-3.01(m，2H)，2.84-2.74(m，1H)，2.50(t，2H，J＝5.1Hz)，2.38(七重峰，1H，J＝7.2Hz)，2.08-1.99(m，2H)，1.81-1.73(m，4H)，1.72-1.64(m，2H)，1.17(d，6H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e476.2(M+H)+.
实施例137 1-(2-氯-4-氟苯基)-N-(3-{4-[2-氟-5-(异丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)环戊烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，从1-(2-氯-4-氟苯基)环戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例137ESMS m/e546.1(M+H)+。
实施例138 1-(2-氯-4-氟苯基)-N-(3-{4-[3-(异丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)环己烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，从1-(2-氯-4-氟苯基)环己烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例1381H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.46(m，1H)，7.45-7.43(m，1H)，7.30(s，1H)，7.22(s，1H)，7.17(t，1H，J＝7.9Hz)，7.07-7.01(m，2H)，6.89-6.84(m，1H)，5.99-5.94(m，1H)，3.21(q，2H，J＝5.7Hz)，2.87-2.80(m，2H)，2.59-2.49(m，1H)，2.44(七重峰，1H，J＝6.5Hz)，2.41-2.40(m，2H)，2.26(t，2H，J＝5.7Hz)，2.04-1.96(m，2H)，1.93-1.85(m，2H)，1.82-1.71(m，4H)，1.64-1.50(m，8H)，1.17(d，6H，J＝6.5Hz)；ESMS m/e542.1(M+H)+.
实施例139 N-{3-[4-(3-{[(二甲氨基)羰基]氨基}苯基)-1-哌啶基]丙基}-2，2-双(4-氟苯基)乙酰胺按照流程9中描述的方法，从双(4-氟苯基)乙酸和N′-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-N，N-二甲基脲，制备实施例139ESMS m/e535.4(M+H)+。
实施例140 3-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基氨基甲酸苄酯按照流程8中描述的方法，从二苯基乙酰氯和3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基氨基甲酸苄酯，制备实施例140ESMS m/e562.5(M+H)+。
实施例141 3-[1-(3-{[双(4-氟苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基氨基甲酸苄酯按照流程9中描述的方法，从双(4-氟苯基)乙酸和3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基氨基甲酸苄酯，制备实施例141ESMS m/e598.5(M+H)+。
实施例142
3-[1-(3-{[2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基氨基甲酸异丙酯按照流程9中描述的方法，从2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸和3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基氨基甲酸异丙酯，制备实施例1421H NMR(400MHz，CDCHl3)δ7.29-7.22(m，3H)，7.20-7.11(m，3H)，7.09-7.06(m，1H)，6.79(d，1H，J＝7.6Hz)，6.61(s，1H)，6.60-6.50(m，1H)，4.94(七重峰，1H，J＝6.7Hz)，4.05(q，1H，J＝6.8Hz)，3.24(q，2H，J＝5.9Hz)，2.86-2.79(m，2H)，2.36(tt，1H，J＝11.9，3.2Hz)，2.27(t，2H，J＝6.3Hz)，1.85(t，2H，J＝11.9Hz)，1.72-1.66(m，2H)，1.60-1.52(m，3H)，1.48(s，6H)，1.23(d，6H，J＝6.7Hz)；ESMS m/e500.2(M+H)+.
实施例143 3-[1-(3-{[双(4-氯苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基氨基甲酸异丙酯按照流程9中描述的方法，从双(4-氯苯基)乙酸和3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基氨基甲酸异丙酯，制备实施例1431H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(s，1H)，7.37(s，1H)，7.23-7.10(m，9H)，7.00(d，1H，J＝7.9Hz)，6.80(d，1H，J＝7.4Hz)，6.60(s，1H)，4.88(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.68(s，1H)，4.05(q，1H，J＝7.3Hz)，3.32(q，2H，J＝5.9Hz)，2.90-2.83(m，2H)，2.44-2.32(m，3H)，1.94-1.86(m，2H)，1.78-1.70(m，2H)，1.80(五重峰，2H，J＝6.4Hz)，1.56-1.43(m，1H)，1.22(d，6H，J＝6.2Hz)；ESMS m/e582.2(M+H)+.
实施例144 3-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基氨基甲酸异丙酯按照流程9中描述的方法，从二苯基乙酰氯和3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基氨基甲酸异丙酯，制备实施例1441H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.12(m，12H)，7.09-7.08(m，1H)，7.00-6.94(m，1H)，6.79(d，1H，J＝7.6Hz)，6.60(s，1H)，4.92(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.79(s，1H)，4.04(q，1H，J＝6.4Hz)，3.30(q，2H，J＝5.8Hz)2.91-2.83(m，2H)，2.42-2.30(m，3H)，1.91(t，2H，J＝11.4Hz)，1.74-1.67(m，2H)，1.65-1.51(m，3H)，1.21(d，6H，J＝6.2Hz)；ESMS m/e514.2(M+H)+.
实施例145 3-[1-(3-{[双(4-甲基苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基氨基甲酸异丙酯按照流程9中描述的方法，从双(4-甲基苯基)乙酸和3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基氨基甲酸异丙酯，制备实施例1451H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(s，1H)，7.18-7.06(m，4H)，7.06-7.00(m，6H)，6.82-6.78(m，2H)，6.62(s，1H)，4.92(七重峰，1H，J＝6.7Hz)，4.72(s，1H)，4.04(q，1H，J＝6.8Hz)，3.32-3.26(m，2H)，2.88-2.81(m，2H)，2.41-2.27(m，3H)，2.21(s，6H)，1.92-1.83(m，2H)，1.74-1.66(m，2H)，1.62-1.48(m，3H)，1.21(d，6H，J＝6.7Hz)；ESMS m/e542.3(M+H)+.
实施例146 3-[1-(3-{[双(4-氟苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基氨基甲酸异丙酯按照流程9中描述的方法，从双(4-氟苯基)乙酸和3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基氨基甲酸异丙酯，制备实施例1461H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(s，2H)，7.30-7.19(m，4H)，7.11-7.07(m，1H)，7.01-6.96(m，5H)，6.88(d，1H，J＝7.7Hz)，6.69(s，1H)，4.97(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，4.79(s，1H)，4.11(q，1H，J＝6.8Hz)，3.39(q，2H，J＝5.6Hz)，2.98-2.92(m，2H)，2.52-2.40(m，3H)，1.98(t， 2H，J＝11.5Hz)，1.85-1.78(m，2H)，1.72-1.54(m，3H)，1.27(d，6H，J＝6.3Hz)；ESMS m/e550.3(M+H)+；C32H37F2N3O3·0.87 HCl的分析计算值C，66.84；H，6.61；N，7.31。实测值C，66.83；H，6.48；N，7.31。
实施例147 3-{1-[3-({[1-(2-氯-4-氟苯基)环己基]羰基}氨基)丙基]-4-哌啶基}苯基氨基甲酸异丙酯按照流程9中描述的方法，从1-(2-氯-4-氟苯基)环己烷甲酸和3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基氨基甲酸异丙酯，制备实施例147ESMS m/e558.1(M+H)+。
实施例148 N-[4-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]-2-甲基丙酰胺按照流程14中描述的方法，从N-(3-溴丙基)-2，2-二苯基乙酰胺和2-甲基-N-[4-(4-哌啶基)苯基]丙酰胺，制备实施例148ESMSm/e498.3(M+H)+。
实施例149 N-[4-(1-{3-[(2，2-二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]丁酰胺按照流程14中描述的方法，从N-(3-溴丙基)-2，2-二苯基乙酰胺和N-[4-(4-哌啶基)苯基]丁酰胺，制备实施例149ESMS m/e498.3(M+H)+。
实施例150 N-[5-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)-2-羟基苯基]-2-甲基丙酰胺按照流程8中描述的方法，从二苯基乙酰氯和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-羟基苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例1501H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.30-7.11(m，10H)，7.10-6.9(m，2H)，6.74(d，1H，J＝8.3Hz)，6.63(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，4.93(s，1H)，3.51(t，1H，J＝5.4Hz)，3.36(五重峰，1H，J＝6.5Hz)，3.24-3.18(m，2H) 3.07-3.00(m，2H)，2.54-2.45(m，3H)，2.37-2.28(m，1H)，2.19-2.09(m，2H)，1.79-1.54(m，4H)，1.25(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e514.3(M+H)+.
实施例151 N-[3-(1-{3-[(3，3-二苯基丙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]环丙烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，从3，3-二苯基丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}环丙烷甲酰胺，制备实施例151ESMSm/e510.4(M+H)+。
实施例152 N-{3-(4-(3-氨基苯基)-1-哌啶基)丙基}-2，2-二苯基乙酰胺按照流程1 5中描述的方法，通过3-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基氨基甲酸苄酯的氢化，制备实施例152ESMS m/e428.3(M+H)+。
实施例153 N-{3-[1-(3-{[(3，4-二氟苯基)(羟基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程12中描述的方法，从(3，4-二氟苯基)(羟基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例153ESMS m/e488.3(M+H)+。
实施例154 N-{3-[1-(3-{[羟基(二苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺将羟基(二苯基)乙酸(100mg，0.44mmol)和1，1′-羰基二咪唑(78mg，0.48mmol)的CH2Cl2(5mL)的混合物在室温下搅拌3小时，然后加入N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺(140mg，0.44mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液。所得混合物在室温下搅拌过夜，真空蒸发，然后溶于EtOAc和1N NaOH的混合液中。分离有机层，用水洗涤两次，经MgSO4干燥并浓缩。残余物用制备TLC纯化(10％2M NH3/MeOH的50％EtOAc/己烷)，得到111mg(0.21mmol，48％)(N-{3-[1-(3-{[羟基(二苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.22(s，1H)，8.14(s，1H)，7.80(s，1H)，7.64-7.48(m，4H)，7.32-7.16(m，6H)，6.95(d，1H，J＝8.0Hz)，6.64(d，1H，J＝8.0Hz)，5.83-5.62(br，1H)，3.54-3.38(m，2H)，3.11-2.94(m，2H)，2.79-2.59(m，1H)，2.57-2.41(m，2H)，2.26(s，3H)，2.29-2.16(m，1H)，2.16-1.91(m，4H)，1.74-1.53(m，4H)，0.86(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e528.4(M+H)+.
实施例155 N-{2，4-二氟-5-[1-(3-{[羟基(二苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程12中描述的方法，从羟基(二苯基)乙酸和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2，4-二氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例1551H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(s，1H)，8.39(t，1H，J＝8.4Hz)，7.62-7.45(m，4H)，7.38-7.18(m，7H)，6.85-6.74(m，1H)，5.43-5.14(br，1H)，3.59-3.39(m，2H)，3.11-2.97(m，2H)，2.97-2.79(m，1H)，2.59-2.45(m，2H)，2.45-2.29(m，1H)，2.14-1.86(m，4H)，1.81-1.56(m，4H)，1.01(d，6H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e550.4(M+H)+.
实施例156 N-{3-[1-(3-{[双(4-氟苯基)(羟基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程12中描述的方法，从双(4-氟苯基)(羟基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例1561H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.44(s，br，1H)，8.18(s，1H)，7.62-7.48(m，4H)，7.32(s，1H)，7.07-7.00(m，1H)，7.00-6.89(m，4H)，6.72-6.53(m，1H)，5.96-5.71(br，1H)，3.55-3.44(m，2H)，3.14-3.02(m，2H)，2.83-2.66(m，1H)，2.63-2.49(m，2H)，2.39-2.22(m，1H)，2.29(s，3H)，2.17-1.98(m，4H)，1.78-1.59(m，4H)，0.92(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e564.4(M+H)+.
实施例157 N-(3-{1-[3-({羟基[双(4-甲基苯基)]乙酰基}氨基)丙基]-4-哌啶基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酰胺按照流程12中描述的方法，从羟基[双(4-甲基苯基)]乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例1571H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80-8.59(s，br，1H)，7.91(s，1H)，7.42(d，4H，J＝8.4Hz)，7.15(s，1H)，7.09(d，4H，J＝8.0Hz)，7.04(d，1H，J＝8.0Hz)，6.96-6.78(br，1H)，5.30-5.05(br，1H)，3.55-3.41(m，2H)，3.15-3.00(m，2H)，2.82-2.64(m，1H)，2.59-2.46(m，2H)，2.40-2.27(m，1H)，2.30(s，6H)，2.28(s，3H)，2.17-1.95(m，4H)，1.83-1.56(m，4H)，1.02(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e556.4(M+H)+.
实施例158 N-{3-[1-(3-{[双(2-氯苯基)(羟基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程12中描述的方法，从双(2-氯苯基)(羟基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例1581H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，7.43-7.18(m，1.1H)，7.05(d，1H，J＝8.0Hz)，5.03(s，1H)，3.60-3.49(m，2H)，3.03-2.91(m，2H)，2.71-2.54(m，1H)，2.54-2.37(m，3H)，2.25(s，3H)，2.08-1.91(m，2H)，1.84-1.63(m，4H)，1.63-1.50(m，2H)，1.17(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e596.3(M+H)+.
实施例159 N-(2，4-二氟-5-{1-[3-({羟基[双(4-甲基苯基)]乙酰基}氨基)丙基]-4-哌啶基}苯基)-2-甲基丙酰胺按照流程12中描述的方法，从羟基[双(4-甲基苯基)]乙酸和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2，4-二氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例159
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78-8.62(s，br，1H)，8.37(t，1H，J＝9.6Hz)，7.40(d，4H，J＝8.4Hz)，7.28(s，1H)，7.09(d，4H，J＝8.0Hz)，6.84-6.74(m，1H)，5.14-4.82(br，1H)，3.55-3.40(m，2H)，3.11-2.94(m，2H)，2.94-2.78(m，1H)，2.59-2.46(m，2H)，2.46-2.36(m，1H)，2.31(s，6H)，2.11-1.91(m，4H)，1.77-1.61(m，4H)，1.04(d，6H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e578.4(M+H)+.
实施例160 N-{5-[1-(3-{[双(4-氟苯基)(羟基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-2，4-二氟苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程12中描述的方法，从双(4-氟苯基)(羟基)乙酸和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2，4-二氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例1601H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(s，br，1H)，8.44-8.33(m，1H)，7.59-7.45(m，4H)，7.39(s，1H)，6.97(t，4H，J＝8.8Hz)，6.80(t，1H，J＝9.6Hz)，5.61-5.36(br，1H)，3.57-3.43(m，2H)，3.14-2.99(m，2H)，2.99-2.84(m，1H)，2.62-2.47(m，2H)，2.47-2.29(m，1H)，2.14-1.93(m，4H)，1.81-1.59(m，4H)，0.98(表观t，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e586.3(M+H)+.
实施例161 2-甲基-N-{4-甲基-3-[1-(3-{[(2S)-2-苯基丙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺按照流程12中描述的方法，从(2S)-2-苯基丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例1611H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.47-7.38(m，1H)，7.37-7.26(m，5H)，7.26-7.18(m，1H)，7.06(d，1H，J＝8.0Hz)，6.74-6.64(m，1H)，3.64-3.50(m，1H)，3.38-3.23(m，2H)，2.92(ABq，2H)，2.70-2.58(m，1H)，2.58-2.42(m，1H)，2.33(t，2H，J＝6.4Hz)，2.26(s，3H)，2.02-1.88(m，2H)，1.76-1.55(m，6H)，1.53(d，3H，J＝7.2Hz)，1.22(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e450.2(M+H)+；2-甲基-N-{4-甲基-3-[1-(3-{[(2S)-2-苯基丙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺的盐酸盐[α]D＝+22.3°(C＝1，MeOH)。
实施例162 (2R)-N-(3-{4-[5-(异丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)-2-苯基丁酰胺按照流程12中描述的方法，从(2R)-2-苯基丁酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例162ESMS m/e464.3(M+H)+；(2R)-N-(3-{4-[5-(异丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)-2-苯基丁酰胺的盐酸盐[α]D＝-24.5°(C＝1.1，MeOH)。
实施例163 (2S)-N-(3-{4-[5-(异丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)-2-苯基丁酰胺按照流程12中描述的方法，从(2S)-2-苯基丁酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例163ESMS m/e464.4(M+H)+；(2S)-N-(3-{4-[5-(异丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)-2-苯基丁酰胺盐酸盐[α]D＝+25.0°(C＝1，MeOH)。
实施例164 2-甲基-N-{4-甲基-3-[1-(3-{[(2R)-2-苯基丙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺按照流程12中描述的方法，从(2R)-2-苯基丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例1641H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(s，1H)，7.44(d，1H，J＝2.0Hz)，7.38-7.26(m，5H)，7.26-7.18(m，1H)，7.08(d，1H，J＝8.0Hz)，6.74-6.63(m，1H)，3.63-3.49(m，1H)，3.38-3.23(m，2H)，2.91(ABq，2H)，2.71-2.58(m，1H)，2.58-2.45(m，1H)，2.32(t，2H，J＝6.4Hz)，2.26(s，3H)，2.05-1.87(m，2H)，1.77-1.55(m，6H)，1.53(d，3H，J＝7.2Hz)，1.22(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e450.4(M+H)+；2-甲基-N-{4-甲基-3-[1-(3-{[(2R)-2-苯基丙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺的盐酸盐[α]D＝-34.3°(C＝1，MeOH)。
实施例165 N-{5-[1-(3{[双(4-氟苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-2，4-二氟苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程10中描述的方法，从双(4-氟苯基)乙酸和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2，4-二氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例1651H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(t，1H，J＝8.4Hz)，7.67-7.57(m，1H)，7.51(s，1H)，7.36-7.25(m，4H)，7.03-6.91(m，4H)，6.81(t，1H，J＝9.6Hz)，4.81(s，1H)，3.45-3.31(m，2H)，2.92(m，2H)，2.83-2.67(m，1H)，2.63-2.47(m，1H)，2.47-2.33(m，2H)，2.05-1.90(m，2H)，1.82-1.72(m，2H)，1.72-1.56(m，4H)，1.22(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e570.2(M+H)+.
实施例166 (2S)-2-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[5-(异丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)丙酰胺按照流程12中描述的方法，从(2S)-2-(4-氯苯基)丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例166D＝+5.2°(C＝1.03，MeOH)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，1H，＝2.0Hz)，7.46(s，1H)，7.34-7.24(m，4H)，7.23-7.17(m，1H)，7.07(d，1H，J＝8.0Hz)，7.04-6.97(m，1H)，3.54(q，1H，J＝7.2Hz)，3.41-3.24(m，2H)，2.95(ABq，2H)，2.72-2.59(m，1H)，2.57-2.45(m，1H)，2.42-2.37(m，2H)，2.27(s，3H)，2.05-1.91(m，2H)，1.82-1.55(m，6H)，1.50(d，3H，J＝6.8Hz)，1.22(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMSm/e484.3(M+H)+.
实施例167 (2R)-2-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[5-(异丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)丙酰胺按照流程12中描述的方法，从(2R)-2-(4-氯苯基)丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例167；[α]D＝-9.3°(C＝-1.65，MeOH)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(s，1H)，7.36-7.24(m，4H)，7.22-7.12(m，2H)，7.08(d，1H，J＝8.0Hz)，6.92(s，1H)，3.53(q，1H，J＝7.2Hz)，3.42-3.23(m，2H)，2.95(ABq，2H)，2.73-2.59(m，1H)，2.57-2.43(m，1H)，2.42-2.33(m，2H)，2.28(s，3H)，2.08-1.92(m，2H)，1.86-1.56(m，6H)，1.51(d，3H，J＝7.2Hz)，1.24(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e484.3(M+H)+.
实施例168 (2S)-2-(4-氟苯基)-N-(3-{4-[5-(异丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)丙酰胺按照流程12中描述的方法，从(2S)-2-(4-氟苯基)丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例168；D＝+13.5°(C＝1.02，MeOH)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58-7.49(m，2H)，7.37-7.29(m，2H)，7.26-7.19(m，1H)，7.06(d，1H，J＝8.0Hz)，7.04-6.92(m，3H)，3.56(t，1H，J＝6.8Hz)，3.43-3.23(m，2H)，2.95(ABq，2H)，2.63-2.59(m，1H)，2.59-2.45(m，1H)，2.37(t，2H，J＝6.0Hz)，2.27(s，3H)，2.07-1.90(m，2H)，1.82-1.57(m，6H)，1.50(d，3H，J＝7.2Hz)，1.22(d，6H，J＝7.2H)；ESMS m/e468.3(M+H)+.
实施例169 (2R)-2-(4-氟苯基)-N-(3-{4-[5-(异丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)丙酰胺按照流程12中描述的方法，从(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例169；[α]D＝-9.1°(C＝1.65，MeOH)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，1H，J＝2.0Hz)，7.37-7.28(m，2H)，7.23-7.14(m，2H)，7.08(d，1H，J＝8.0Hz)，7.05-6.96(m，2H)，6.90-6.82(m，1H)，3.54(q，1H，J＝7.2Hz)，3.43-3.23(m，2H)，2.95(ABq，2H)，2.73-2.59(m，1H)，2.57-2.42(m，1H)，2.42-2.32(m，2H)，2.28(s，3H)，2.07-1.91(m，2H)，1.83-1.57(m，6H)，1.51(d，3H，J＝7.2Hz)，1.23(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e468.3(M+H)+.
实施例170 N-[5-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)-3-吡啶基]-2-甲基丙酰胺按照流程14中描述的方法，从N-(3-溴丙基)-2，2-二苯基乙酰胺和2-甲基-N-[5-(4-哌啶基)-3-吡啶基]丙酰胺，制备实施例1701H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47-8.42(m，1H)，8.21-8.16(m，1H)，8.09(s，1H)，7.59(s，1H)，7.35-7.20(m，10H)，6.87(s，1H)，4.91(s，1H)，3.46-3.36(m，2H)，3.01-2.92(m，2H)，2.62-2.47(m，2H)，2.47-2.37(m，2H)，2.11-1.94(m，4H)，1.86-1.59(m，4H)，1.25(d，6H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e499.4(M+H)+.
实施例171 N-[3-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)-2，4，6-三氟苯基]-2-甲基丙酰胺按照流程14中描述的方法，从N-(3-溴丙基)-2，2-二苯基乙酰胺和2-甲基-N-[2，4，6-三氟-3-(4-哌啶基)苯基]丙酰胺，制备实施例171ESMS m/e552.3(M+H)+。
实施例172 N-{5-[1-(3-{[双(4-氟苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-3-吡啶基}-2-甲基丙酰胺按照流程14中描述的方法，从N-(3-溴丙基)-2，2-双(4-氟苯基)乙酰胺和2-甲基-N-[5-(4-哌啶基)-3-吡啶基]丙酰胺，制备实施例1721H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(s，1H)，8.19(s，1H)，8.17(s，1H)，7.95(s，1H)，7.31-7.20(m，5H)，7.04-6.94(m，4H)，4.82(s，1H)，3.46-3.35(m，2H)，2.98-2.92(m，2H)，2.62-2.48(m，2H)，2.48-2.38(m，2H)，2.09-1.95(m，2H)，1.87-1.76(m，2H)，1.76-1.55(m，4H)，1.25(d，6H，J＝7.6Hz)；ESMS m/e535.4(M+H)+.
实施例173 N-{3-[1-(3-{[双(4-氟苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-2，4，6-三氟苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程14中描述的方法，从N-(3-溴丙基)-2，2-双(4-氟苯基)乙酰胺和2-甲基-N-[2，4，6-三氟-3-(4-哌啶基)苯基]丙酰胺，制备实施例173ESMS m/e588.3(M+H)+。
实施例174 N-{1-{3-[1-(3-{[氨基(二苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}环丙烷甲酰胺按照流程12中描述的方法，从氨基(二苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}环丙烷甲酰胺，制备实施例174ESMS m/e529.4(M+H)+。
实施例175 N-{3-[1-(3-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程12中描述的方法，从(4-氟苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例1751H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，7.32(s，1H)，7.28-7.16(m，3H)，7.04-6.90(m，3H)，6.86(s，1H)，3.47(s，2H)，3.27(q，2H，J＝6.0Hz)，2.95(d，2H，J＝11.6Hz)，2.69-2.53(m，1H)，2.50-2.32(m，3H)，2.19(s，3H)，2.09-1.94(m，2H)，1.74-1.53(m，6H)，1.15(d，6H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e；454.3(M+H)+.
实施例176 N-{5-[1-(3-{[羟基(二苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-3-吡啶基}-2-甲基丙酰胺按照流程12中描述的方法，从羟基(二苯基)乙酸和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-3-吡啶基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例176ESMS m/e515.4(M+H)+。
实施例177 N-{5-[1-(3-{[双(4-氟苯基)(羟基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-3-吡啶基}-2-甲基丙酰胺按照流程12中描述的方法，从双(4-氟苯基)(羟基)乙酸和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-3-吡啶基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例177ESMS m/e551.3(M+H)+。
实施例178 N-(5-{1-[3-({羟基[双(4-甲基苯基)]乙酰基}氨基)丙基]-4-哌啶基}-3-吡啶基)-2-甲基丙酰胺按照流程12中描述的方法，从羟基[双(4-甲基苯基)]乙酸和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-3-吡啶基}-2-甲基丙酰胺，制备实施例178ESMS m/e543.4(M+H)+。
II.通用结构的合成方法实验部分描述的实施例仅用于说明MCH1拮抗剂的合成方法。可通过本文描述的通用合成方法或者通过这些方法的改良方法来得到额外的本发明化合物。通用合成方法中可以引入保护和脱保护策略，以合成含有潜在活性取代基(例如氨基、酰氨基、羧酸和羟基)的额外实施例。所述基团的保护和脱保护的方法是本领域众所周知的，并且可以在例如以下文献中找到Green，T.W.和Wuts，P.G.M.(1991)Protection Groups in Organic Synthesis，第2版John Wiley & Sons，New York。
III.口服组合物作为本发明化合物的口服组合物的一个具体实施方案，将100mg的一种本文所述化合物与足够的微细乳糖一起配制，以提供580-590mg总量来填充0号硬胶囊。
IV.化合物在克隆大鼠MCH1受体上的药理学评价采用以下描述的方案，在克隆的大鼠MCH1受体上评价本发明化合物的药理学特性。
宿主细胞可以采用宽范围的各种宿主细胞，来研究异源表达的蛋白。这些细胞包括但不限于各类哺乳动物系，例如Cos-7、CHO、LM(tk-)、HEK293、Peak rapid 293等；昆虫细胞系，例如Sf9、Sf21等；两栖动物细胞，例如非洲爪蟾卵母细胞；以及其它细胞。COS 7细胞在37℃、5％CO2、在装有补料DMEM (Dulbecco改良Eagle培养基，含有10％小牛血清、4mM谷氨酰胺、100单位/ml青霉素/100μg/ml链霉素)的150mm培养板中生长。COS-7细胞母板每3-4天用胰蛋白酶消化并按1∶6的比例分种。人胚肾293细胞在37℃、5％CO2、在装有补料DMEM(10％小牛血清、4mM谷氨酰胺、100单位/ml青霉素/100μg/ml链霉素)的150mm培养板中生长。293细胞母板每3-4天用胰蛋白酶消化并按1∶6的比例分种。
人胚肾Peak rapid 293(Peakr293)细胞在37℃、5％CO2、在装有补料DMEM(10％胎牛血清、10％L-谷氨酰胺、50μg/ml庆大霉素)的150mm培养板中生长。Peak rapid 293细胞母板每3-4天用胰蛋白酶消化并按1∶12的比例分种。小鼠成纤维LM(tk-)细胞在37℃、5％CO2、在装有补料DMEM(Dulbecco改良Eagle培养基，含有10％小牛血清、4mM谷氨酰胺、100单位/ml青霉素/100μg/ml链霉素)的150mm培养板中生长。LM(tk-)细胞母板每3-4天用胰蛋白酶消化并按1∶10的比例分种。中国仓鼠卵巢(CHO)细胞在37℃、5％CO2、在装有补料HAM氏F-12培养基(10％小牛血清、4mM L-谷氨酰胺和100单位/ml青霉素/100μg/ml链霉素)的150mm培养板中生长。CHO细胞母板每3-4天用胰蛋白酶消化并按1∶8的比例分种。小鼠胚胎成纤维NIH-3T3细胞在37℃、5％CO2、在装有补料Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)(10％小牛血清、4mM谷氨酰胺、100单位/ml青霉素/100μg/ml链霉素)的150mm培养板中生长。NIH-3T3细胞母板每3-4天用胰蛋白酶消化并按1∶15的比例分种。在27℃、没有CO2的情况下，Sf9和Sf21细胞在150mm组织培养皿中、在补充10％胎牛血清的TMN-FH培养基中单层培养。同样在27℃、没有CO2的情况下，HighFive昆虫细胞在150mm组织培养皿中、在补充L-谷氨酰胺的Ex-Cell400TM培养基中培养。在某些情况下，贴壁单层培养的细胞系可转变成悬浮培养，以提高细胞收率并提供大批量均一测定材料供常规受体筛选计划用。
瞬时表达供研究用的DNA编码蛋白可以通过几种方法在各种哺乳动物细胞系、昆虫细胞系、两栖动物细胞系和其它细胞系中瞬时表达，所述方法包括但不限于磷酸钙介导、DEAE-葡聚糖介导、脂质体介导、病毒介导、电穿孔介导和微注射递送。这些方法中的每种都需要取决于DNA、细胞系和后续采用的测定类型的各种实验参数的最佳化。用于Peak rapid 293细胞的磷酸钙法的典型方案描述如下在转染前约24小时收获贴壁细胞并且以3.5×106细胞/皿的密度重新接种到150mm组织培养皿上，让其在37℃、5％CO2孵育过夜。将250μl CaCl2和DNA(15μg DNA，溶于250mM CaCl2)的混合物加入到5ml塑料管中，并在轻柔混合下缓慢加入500μl 2X HBS(280mM NaCl，10mMKCl，1.5mM Na2HPO4，12mM葡萄糖，50mM HEPES)。让混合物在室温下孵育20分钟，使其形成DNA沉淀。然后将DNA沉淀混合物加入到每个培养板的培养基中，在37℃、5％CO2中孵育5小时。孵育后，将5ml培养基(DMEM，10％FBS，10％L-glut和50μg/ml庆大霉素)加入到每个培养板中。然后将细胞在37℃、5％CO2中孵育24-48小时。用于Cos-7细胞的DEAE-葡聚糖法的典型方案描述如下用于转染的细胞在转染前24小时进行分种，以便在转染时提供70-80％汇合的培养瓶。简而言之，将8μg受体DNA加8μg任何所需的附加DNA(例如Gα蛋白表达载体、报道构建体、抗生素抗性标记、模拟载体等)加入到9ml完全DMEM加DEAE-葡聚糖混合物(10mg/ml的PBS)中。接种到T225瓶的Cos-7细胞(分汇合)用PBS洗涤一次，向每瓶中加入DNA混合物。让细胞在37℃、5％CO2中孵育30分钟。孵育后，向每瓶中加入36ml完全DMEM和80μM氯喹，将其再孵育3小时。然后向培养基中通气并通入24ml含10％DMSO的完全培养基达2分钟整，然后再通气。然后细胞用PBS洗涤2次，然后向每瓶中加入30ml完全DMEM。然后让细胞孵育过夜。翌日用胰蛋白酶消化收获细胞，并按待进行的测定类型的需要重新接种。
用于CHO细胞的脂质体介导转染的典型方案描述如下用于转染的细胞在转染前24小时进行分种，以便在转染时提供70-80％汇合的培养瓶。使用总量为10μg的DNA(可包括不同比例的受体DNA加任何所需的附加DNA(例如Gα蛋白表达载体、报道构建体、抗生素抗性标记、模拟载体等)，来转染每75cm2培养瓶的细胞。按照制造商的推荐，进行脂质体介导转染(LipofectAMINE，GibcoBRL，Bethesda，MD)。转染的细胞在转染后24小时收获，并按待进行的测定的需要使用或重新接种。用于Cos-7的电穿孔法的典型方案描述如下用于转染的细胞在转染前24小时进行分种，以便在转染时提供分汇合的培养瓶。通过胰蛋白酶消化收获细胞，重新悬浮在它们的生长培养基中并计数。将4×106细胞悬浮于300μl DMEM中，并放入电穿孔小室中。将8μg受体DNA加8μg任何所需附加DNA(例如Gα蛋白表达载体、报道构建体、抗生素抗性标记、模拟载体等)加入到细胞悬浮液中，将小室放入BioRad Gene Pulser中，加载电脉冲(Gene Pulser设置0.25kV电压，950μF电容)。脉冲后，将800μl完全DMEM加入到每个小室中，并将悬浮液转移到无菌管中。将完全培养基加入到每管中，使终细胞浓度为1×105细胞/100μl。然后按待进行的测定类型的需要来接种细胞。
用于昆虫Sf9细胞的杆状病毒感染的异源蛋白病毒介导表达的典型方案描述如下。本文公开的编码所述受体的DNA的编码区可以亚克隆到pBlueBacIII的已有限制位点或经工程化引入所述多肽编码区5′和3′序列的位点中。为了制备杆状病毒，0.5μg病毒DNA(BaculoGold)和3μg编码多肽的DNA构建体可以通过磷酸钙共沉淀法共转染到2×106草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda)昆虫Sf9细胞中，所述方法在以下文献中有概述Pharmingen(载于″BaculovirusExpression Vector SystemProcedures and Methods Manual″)。然后细胞在27℃孵育5天。可以通过离心收集共转染板的上清液，并纯化重组病毒噬斑。用病毒感染细胞以制备病毒母种的程序以及测定病毒母种滴度的程序描述于Pharmingen的手册。一般而言，类似的原理可通过逆转录病毒、Simliki森林病毒和双链DNA病毒(例如腺病毒、疱疹病毒和痘苗病毒等)用于哺乳动物细胞表达。
稳定表达异源DNA可稳定掺入到宿主细胞中，导致细胞永久性表达外源蛋白。将DNA传递给细胞的方法与以上描述的瞬时表达的方法类似，但需要与辅助基因共转染，以赋予中靶宿主细胞抗药性。由此而得的抗药性可用于选择和维持摄入异源DNA的细胞。抗性基因的种类可包括但不限于新霉素、卡那霉素和潮霉素。为了受体研究的目的，可在但不限于包括CHO、HEK293、LM(tk-)等在内的哺乳动物细胞中，进行异源受体蛋白的稳定表达。
细胞膜的制备对于结合测定，转染细胞沉淀悬浮于冰冷的缓冲液(20mMTris.HCl，5mM EDTA，pH7.4)中，并通过超声匀浆7秒。细胞裂解物在4℃以200xg离心5分钟。然后上清液在4℃以40,000xg离心20分钟。所得沉淀用匀浆缓冲液洗涤一次，然后悬浮于结合缓冲液中(参见用于放射性配体结合的方法)。用Bradford(1976)的方法、使用牛血清白蛋白作为标准，测定蛋白浓度。结合测定通常立即进行，但也可以分批制备膜并在液氮中冷冻贮存待以后使用。
放射性配体结合测定采用质粒pcDNA3.1-rMCH1-f(ATCC专利保藏号PTA-3505)，进行大鼠MCH1受体的放射性配体结合测定。质粒pcDNA3.1-rMCH1-f包含有效连接大鼠MCH1受体编码DNA的哺乳动物细胞表达所需调节元件，使其得以表达。根据国际承认用于专利程序的微生物保藏布达佩斯条约的规定，将质粒pcDNA3.1-rMCH1-f于2001年7月5日保藏于美国典型培养物保藏中心(ATCC)，12301 ParklawnDrive，Rockville，Maryland 20852，U.S.A，ATCC专利保藏号为PTA-3505。也可以按照下文所述，使用质粒pEXJ.HR-TL231(ATCC保藏号203197)来进行结合测定。质粒pEXJ.HR-TL231编码人MCH1受体，根据国际承认用于专利程序的微生物保藏布达佩斯条约的规定，该质粒于1998年9月17日保藏于美国典型培养物保藏中心(ATCC)，12301 Parklawn Drive，Rockville，Maryland 20852，U.S.A.，ATCC保藏号为203197。采用磷酸钙法，将人胚肾Peak rapid 293细胞(Peakr293细胞)用MCH1受体编码DNA瞬时转染，如上所述制备细胞膜。用0.08nM[3H]化合物A(合成化合物A的详细描述如下)，使用含50mMTris pH 7.4、10mM MgCl2、0.16mM PMSF、1mM 1，10-二氮杂菲和0.2％BSA的孵育缓冲液，对来自大鼠MCH1受体转染的Peakr293细胞的膜，进行结合实验。结合在25℃进行90分钟。通过在GF/C玻璃纤维滤器上进行快速真空过滤终止孵育，所述滤器预先浸泡在5％PEI中，用50nM Tris pH 7.4作为洗涤缓冲液。在所有实验中，非特异性结合都指定使用10pM的化合物A。
功能测定用功能测定法，筛选存在内源哺乳动物受体的细胞。不存在内源受体或具有低水平内源受体的细胞可以用外源受体转染，用于功能测定。可以采用各种测定法来筛选受体活化。这些测定法包括例如传统的磷脂酰肌醇、cAMP、Ca++和K+测定法；以及经改良或修改后更高通量、更普遍和更灵敏地测定这些同样的第二信使的系统；以及报道更普遍细胞事件(例如代谢的改变、分化和细胞分裂/增殖)的基于细胞的平台，所述细胞事件是由受体活化引起的；以及高水平的生物测定，所述测定监控参与受体活化的复杂的生理或行为变化，包括例如心血管效应、镇痛效应、开胃效应、抗焦虑效应和镇静效应。
放射性配体结合测定结果使用克隆的大鼠MCH1，测定上述化合物。这些化合物的结合亲和性见表1。
表1
表1(续)
V.放射性标记化合物A的合成化合物A的合成描述如下。化合物A是放射性标记化合物，用于上述放射性配体结合测定。
N-[3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)苯基]乙酰胺将饱和Na2CO3水溶液(25mL)、4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1，2，3，6-四氢-1-吡啶-甲酸叔丁酯(20mmol)、3-乙酰氨基苯基硼酸(30mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(1.15g)的二甲氧基乙烷(40mL)在回流温度下反应过夜，得到4-[3-(乙酰氨基)苯基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯。使用HCl的二噁烷，进行BOC基团的脱保护，接着通过碱化(pH11-12)，得到所需产物。在碱存在下，在二氯甲烷中，从3-溴丙胺氢溴酸盐和BOC2O，制备N-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯。
N-{3-[1-(3-氨基丙基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]苯基}乙酰胺将N-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯和N-[3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)苯基]乙酰胺，在回流二噁烷中与催化性Bu4NI和碱反应，得到3-(4-[3-(乙酰氨基)苯基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶基)丙基氨基甲酸叔丁酯。使用HCl的二噁烷，进行BOC基团的脱保护，接着通过碱化(pH 11-12)，得到所需产物。(4S)-3-({[3-(4-[3-(乙酰氨基)苯基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶基)丙基]氨基}羰基)-4-(3，4-二氟苯基)-6-(甲氧基甲基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶甲酸甲酯将1-(4-硝基苯基)(6S)-6-(3，4-二氟苯基)-4-(甲氧基甲基)-2-氧代-3，6-二氢-1，5(2H)-嘧啶二甲酸5-甲酯(描述于PCT公布号WO 00/37026，公布于2000年6月29日)与N-{3-[1-(3-氨基丙基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]苯基}乙酰胺反应而制备1H NMRδ8.90(t，1H，J＝3.6Hz)，7.75(s，1H)，7.50-7.00(m，8H)，6.68(s，1H)，6.03(brs，1H)，4.67(s，2H)，3.71(s，3H)，3.47(s，3H)，3.38(ABm，2H)，3.16(m，2H)，2.71(t，2H，J＝5.4Hz)，2.56(m，4H)，2.35-1.90(br，2H)，2.17(s，3H)，1.82(p，2H，J＝7.2Hz)；ESMS，612.35(M+H)+.
氚化的(4S)-3-{[(3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)氨基]羰基}-4-(3，4-二氟苯基)-6-(甲氧基甲基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶甲酸甲酯([3H]化合物A)由Amersham Pharmacia Biotech，Cardiff，wales进行这一放射化学合成。在1个大气压下，在5％披钯碳存在下，使(4S)-3-({[3-(4-[3-(乙酰氨基)苯基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶基)丙基]氨基}羰基)-4-(3，4-二氟苯基)-6-(甲氧基甲基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶甲酸甲酯的甲醇溶液，暴露在氚气中并搅拌过夜，得到氚化的(4S)-3-{[(3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)氨基]羰基}-4-(3，4-二氟苯基)-6-(甲氧基甲基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶甲酸甲酯((+)-异构体)。通过反相HPLC纯化(Hypersil ODS，4.6×100mm，甲醇∶H2O∶Et3N10∶90∶1至100∶0∶1，在15分钟内，以1.0mL/min的流速，用放射化学和UV测定)后，该产物在MCH1结合测定中用作放射性配体。用H2气取代3H2，进行同样的过程，得到非放射性的化合物A。
VI.体内方法进行以下体内方法，以预测MCH1拮抗剂治疗肥胖症(3天体重和甜炼奶)、抑郁症(强迫游泳试验)、焦虑症(社会交往试验)和泌尿障碍(DIRC和CSTI)的功效。
MCH1拮抗剂对体重(3天)的影响体重在180-200克的雄性Long Evans大鼠(Charles River)，分成每组4只，在12小时光/暗周期下关养，让其自由饮食。每天在暗周期前1小时和在光周期后2小时，两次通过腹膜内注射给予试验化合物，持续3天。所有大鼠在每天早晨注射后称体重。总结果表示为每天测得的体重(克)(平均±SEM)，用双因素ANOVA进行分析。用单因素ANOVA分析每个时间点的数据，接着用Newman-Keuls事后检验分析。用GraphPad Prism(v2.01)(GraphPad Software，Inc.，SanDiego，CA)分析数据。所有数据都表示为平均值±S.E.M。
MCH1拮抗剂对甜炼奶消耗的影响实验开始，体重在17-19克的雄性C57BL/6小鼠(Charles River)分成每组4只或5只，在12小时光/暗周期下关养，让其自由饮食。连续7天给小鼠称重，并放在单独的笼子中，在进入光周期前2-4小时，让其饮用甜炼奶(Nestle，用水按1∶3稀释)1小时。在每次饮用前后称奶瓶重量，计算消耗的奶量。在试验当天，在食用炼奶前30分钟，给小鼠腹腹内注射试验化合物(3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg，溶于0.01％乳酸)、d-芬氟拉明(10mg/kg，溶于0.01％乳酸)的溶媒(0.01％乳酸)。将试验当天消耗的奶量(ml奶/Kg体重)与前2天检测的每只小鼠基础消耗量进行比较。用单因素ANOVA分析每一时间点的数据。
大鼠的强迫游泳试验(FST)动物所有实验均采用雄性Sprague-Dawley大鼠(Taconic Farms，NY)。每笼饲养5只大鼠并维持在12∶12小时的光-暗周期下。在行为试验前，每天触摸大鼠1分钟，持续4天。
给药在5分钟实验周期开始前的60分钟，让动物随机接受单次腹膜内给予溶媒(2.5％EtOH/2.5％Tween-80)、丙米嗪(阳性对照；60mg/kg)或试验化合物。所有注射均使用1cc结核菌素注射器，用26 3/8号针头(Becton-Dickinson，VWR Scientific，Bridgeport，NJ)。注射量为1ml/kg。
实验设计本研究方法类似于先前的描述(Porsolt等，1978)，只是本方法中水深为31cm。本试验采用更深的水深，是为了防止大鼠用足接触筒底来支撑身体。将大鼠放入盛有23-25℃的水、深度为31cm的单独的有机玻璃圆筒(46cm高×20cm直径)中，进行强迫游泳试验。通常，游泳试验在900小时至1700小时之间进行，并包括起初的15分钟调节试验，24小时后进行5分钟试验。在5分钟试验周期之前60分钟给予药物处理。所有游泳试验后，从圆筒内取出大鼠，用纸巾擦干并在加热笼内放置15分钟，然后放回原先的笼内。所有试验过程都用彩色摄像机摄像并记录，用于后续评分。
行为评分由一位不知道处理条件的人员，在5分钟试验中按每5秒钟间隔评价大鼠的行为。评分的行为是1.不动性—大鼠保持漂浮在水中而不挣扎并且仅有为保持其头部浮在水面所必需的运动；2.攀爬—大鼠用前爪在水中和水面作主动运动，通常向壁攀爬；3.游泳—大鼠作主动游泳运动，不仅仅是作保持其头部浮在水面所必需的运动，例如在圆筒内游来游去；和4.潜水—使大鼠的整个身体淹没在水中。
数据分析对强迫游泳试验数据(不动性、游泳、攀爬、潜水)进行随机单因素ANOVA，并使用Newman-Keuls检验进行事后检验。使用GraphPadPrism(v2.01)(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)分析数据。所有数据都表示为平均值±S.E.M。所有数据都表示为平均值±S.E.M。
小鼠的强迫游泳试验(FST)动物所有实验均采用DBA/2小鼠(Taconic Farms，NY)。在受控环境中，在12∶12小时的光-暗周期下，每笼饲养5只动物。在实验前，每天触摸大鼠1分钟，持续4天。该过程包括用1.5英寸饲管模拟管饲。
给药在游泳试验前1小时，用经口管饲法，让动物随机接受单次给予溶媒(5％EtOH/5％Tween-80)、试验化合物或丙米嗪(60mg/kg)。
实验设计小鼠强迫游泳试验方法类似于以上用于大鼠的描述，但有一些改动。本试验采用的圆筒是1升烧杯(10.5cm直径×15cm高)，其中装有800ml(10cm深)的23-25℃水。对每只小鼠仅进行一次5分钟游泳试验，在1300小时和1700小时之间。在5分钟试验周期之前30-60分钟，给予药物处理。所有游泳试验后，从圆筒内取出小鼠，用纸巾擦干并在加热笼内放置15分钟。所有试验过程都用Sony彩色摄像机摄像并记录，用于后续评分。
行为评分由调查人员在TV显示器上回放试验的2-5分钟中的行为并评分。记录不动(动物漂浮用最少运动保持漂浮)和运动(游泳和超出保持漂浮所需的运动)所耗费的总时间。
数据分析对强迫游泳试验数据(表现不动、运动的时间，以秒计)进行随机单因素ANOVA，并使用Newman-Keuls检验进行事后检验。使用GraphPad Prism(v2.01)(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)分析数据。所有数据都表示为平均值±S.E.M。
社会交往试验(SIT)在试验前，让大鼠适应动物饲养所达5天，然后单独饲养5天。每天触摸动物5分钟。如Kennett等(1997)所述，进行社会交往试验的设计和程序。在试验当天，给予体重匹配的彼此生疏的大鼠对(±5％)相同处理，并放回到它们原来的笼中。将动物随机分成5个处理组，每组5对，并腹膜内给予下列一种处理试验化合物(10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg、溶媒(1ml/kg)或氯氮_(5mg/kg)。在试验前1小时给药。随后将大鼠放入白色有机玻璃试验箱或试验台(54×37×26cm)中达15分钟，所述试验箱(台)的底面划分成24个相等的方格。
用空调产生背景噪声，并保持空间在约74°F。所有过程都用JVC摄像机(GR-SZ1型，Elmwood Park，NJ)以及TDK(HG ultimate brand)或Sony 30分钟录像带进行录像。所有试验都在1300-1630小时之间进行。主动的社会交往定义为理毛、嗅、咬、拳击、跨骑、跟随、爬上或爬下，用秒表(Sportsline型号226，分辨率为1/100秒)进行记录。统计站立(动物用后肢完全支撑起身体)、理毛(舔、咬、抓挠身体)和洗脸(即用上肢重复在脸上运动)动作的次数，以及跨越方格的次数。对被动社会交往(动物躺在其它动物旁边或上面)不进行评分。事后，由不知道每对动物处理情况的观察人员来评价所有行为。每次试验结束，用湿纸巾彻底擦拭试验箱。
动物在12小时的光暗周期下(在0700小时见光)，成对饲养雄性albinoSprague-Dawley大鼠(Taconic Farms，NY)，让其自由饮食。
给药将试验化合物溶于或者100％DMSO或者5％乳酸，v/v(SigmaChemical Co.，St.Louis，MO)中。将氯氮_(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)溶于双蒸水中。溶媒由50％DMSO(v/v)或100％二甲基乙酰胺(DMA)组成。所有药液均在注射前10分钟配制，在试验当天结束时弃去这些药液。药液的给药量为1ml/kg。
数据分析对社会交往数据(交往时间、站立和跨越方格的次数)进行随机单因素ANOVA，并使用Student-Newman-Keuls检验进行事后检验。对数据进行正态性检验(Shapiro-Wilk检验)。使用GBSTAT程序6.5版(Dynamics Microsystems，Inc.，Silver Spring，MD，1997)进行数据分析。
排尿反射的体内模型按照先前的出版物(例如Maggi等，1987；Morikawa等，1992)中描述的“膨胀诱导节律性收缩(distension-induced rhythmic contraction)”(DIRC)模型，以及连续缓慢经囊泡灌注(Continuous Slow TransvesicularInfusion，CSTI)模型，评价化合物对大鼠排尿反射的影响。
DIRC模型体重约300g的雌性Sprague Dawley大鼠经皮下给予尿烷(1.2g/kg)而麻醉。用PE240管在气管插管，以便在整个实验中提供畅通的气道。沿中线切开腹腔，分离出左右输尿管。在远侧结扎输尿管(以防尿液从膀胱内溢出)，并用PE10管在近侧插管。使用4-0号丝线缝合切口，留下PE10管线通向外边用来排尿。通过尿道途径，使用PE50管在尿道开口处向里面插入2.5cm，对膀胱进行插管。该插管用胶带固定在尾部并连接到压力传感器上。为了防止膀胱渗漏，用4-0号丝线将插管牢系在外尿道开口处。为了引发排尿反射，首先给下腹施压，排空膀胱，然后按100增量(最大＝2ml)灌注生理盐水，直到发生自发的膀胱收缩(以每2-3分钟收缩一次的速率，通常为20-40mmHg)。一旦建立了有规则的节律，静脉内或腹膜内给予溶媒(盐水)或试验化合物，用于研究它们对膀胱活动的影响。给予5-HT1A拮抗剂WAY-100635作为阳性对照。数据表示为用药前(基础)、或者用溶媒或试验品后的收缩间隔(以秒计)。
连续缓慢经囊泡灌注(CSTI)大鼠模型本项研究采用体重约300g的雄性Sprague Dawley大鼠。用戊巴比妥钠(50mg/kg，i.p)麻醉大鼠。通过腹部中线切口，暴露膀胱，然后将聚乙烯插管(PE 50)通过膀胱顶上的小切口插入膀胱里面，并将插管用荷包口缝术进行固定。插管另一端在背侧颈部从皮下穿出。同样，将另一插管(PE 50)通过腹部正中旁切口插入腹腔，其游离端在颈部从皮下穿出。用4-0号丝线缝合手术伤口，让动物在适宜的术后护理下恢复。翌日，将动物放在大鼠固定器中。将膀胱插管开口通过一个三通阀连接到压力传感器以及输液泵上。通过以100μl/分钟的速率连续灌注生理盐水，引发膀胱排泄周期。在Power Lab在线数据获取软件上，记录重复排泄收缩。在记录1小时基础排泄模式后，通过胃内导管直接将试验药物或溶媒给予胃里面，并监控排泄周期5小时。在处理前和处理后计算每只动物的排尿压力和频次(以每30分钟的间隔)。根据排尿频次，基于100μl/分钟的恒定灌注，来计算膀胱容量。试验药物的效果表示为给药前基础膀胱容量的百分数。WAY 100635用作阳性对照，用于进行比较。
体内结果-表2MCH1拮抗剂(实施例编号)在下列体内模型中的效果3天体重(3D BW)、小鼠甜炼奶(mSwCM)、小鼠强迫游泳试验(mFST)、大鼠强迫游泳试验(rFST)、DIRC模型或CSTI模型。
A＝相对于溶媒处理对照，在体重增加上有显著降低B＝相对于溶媒处理对照，在奶的消耗上有显著降低C＝相对于溶媒处理动物，当口服给药时在不动性上有显著降低D＝相对于溶媒处理动物，在不动性上有显著降低或者在游泳活动上有显著提高E＝相对于给药前间隔，收缩间隔有显著增加F＝相对于基线容量，大鼠膀胱容量增加。
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权利要求
1.一种具有下列结构的化合物或其药物可接受的盐， 其中每个R1独立地为氢；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-NO2；直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7烯基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；芳基；杂芳基；-N(R5)2；-(CH2)mOR5；-COR5；-CO2R5；-OCOR5；-CON(R5)2；-N(R5)COR5；-N(R5)CON(R5)2；-OCON(R5)2或-N(R5)CO2R5；其中R2为氢；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-(CH2)mOR5；-(CH2)mSR5；-NH2；直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基、多氟烷基；芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以被一个或多个R1取代；其中R3为氢；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-(CH2)mOR5；-(CH2)mSR5；直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基、多氟烷基；芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以被一个或多个R1取代；或者其中R2和R3-起可以为-(CH2)p-；其中R4为直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基、C3-C6环烷基、C1-C7烷基-C3-C6环烷基；-N(R5)2或-(CH2)mOR5；其中每个R5独立地为氢；芳基；杂芳基或者直链或支链C1-C7烷基，其中所述烷基可以被芳基或杂芳基取代；其中每个R6独立地为氢；直链或支链C1-C7烷基；其中每个R7独立地为氢；苯基或者直链或支链C1-C7烷基，其中所述烷基可以被苯基取代；其中每个m独立地为0-5的整数，0和5也包括在内；其中n为1-5的整数，1和5也包括在内；其中p为2-7的整数，2和7也包括在内；其中q为0-2的整数，0和2也包括在内；其中每个X独立地为CR1或N，条件是如果一个X为N，则剩余的X为CR1。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下列结构
3.权利要求2的化合物，其中所述化合物具有下列结构 其中R2和R3各自独立地为氢；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-(CH2)mOR5；-(CH2)mSR5；直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基、多氟烷基；芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以被一个或多个R1取代；或者其中R2和R3一起可以为-(CH2)p-；其中R4为直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基、C3-C6环烷基、-N(R5)2或-(CH2)mOR5；并且X为CH或N。
4.权利要求3的化合物，其中每个R1独立地为氢；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-NO2；直链或支链C1-C7烷基或多氟烷基；-(CH2)mOR5；-COR5；-CO2R5；-OCOR5；-CON(R5)2；-N(R5)COR5或-N(R5)CON(R5)2；其中R2和R3各自独立为氢；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-(CH2)mSR5；直链或支链C1-C7烷基；芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以被一个或多个R1取代；或者其中R2和R3一起可以为-(CH2)p-；其中R4为直链或支链C1-C7烷基；C3-C6环烷基；-N(R5)2或-(CH2)mOR5；其中每个R5独立地为氢或者直链或支链C1-C3烷基，其中所述烷基可以被苯基取代；其中m为0-3的整数，0和3也包括在内；其中n为1-3的整数，1和3也包括在内；其中p为2-5的整数，2和5也包括在内；其中q为0；并且X为CH。
5.权利要求4的化合物，其中所述化合物具有下列结构
6.权利要求5的化合物，其中R7独立地为氢或者直链或支链C1-C7烷基；并且R4为直链或支链C1-C7烷基。
7.权利要求6的化合物，其中每个R1独立地为氢；-F；-Cl；-Br；-I或者直链或支链C1-C7烷基；并且R2为氢或者直链或支链C1-C7烷基。
8.权利要求7的化合物，其中n为2。
9.权利要求8的化合物，其中所述化合物选自 和
10.权利要求4的化合物，其中R2和R3独立地为氢或者直链或支链C1-C7烷基。
11.权利要求10的化合物，其中每个R5独立地为氢或者直链或支链C1-C3烷基；R7独立地为氢或者直链或支链C1-C7烷基；并且R4为直链或支链C1-C7烷基。
12权利要求11的化合物，其中每个R1独立地为氢；-F；-Cl；-Br；-I或者直链或支链C1-C7烷基。
13.权利要求12的化合物，其中n为2。
14.权利要求13的化合物，其中所述化合物选自 和
15.权利要求3的化合物，其中所述化合物具有下列结构
16.权利要求4的化合物，其中R2和R3一起为-(CH2)p。
17.权利要求2的化合物，其中所述化合物具有下列结构 其中R2为氢或-OH。
18.权利要求17的化合物，其中R3为被一个或多个R1部分取代的苯基；q＝0。
19.权利要求18的化合物，其中每个R5独立地为氢或者直链或支链C1-C3烷基，其中所述烷基可以被苯基取代；R7独立地为氢或者直链或支链C1-C7烷基；并且R4为直链或支链C1-C7烷基。
20.权利要求19的化合物，其中每个R1独立地为氢；-F；-Cl；-Br；-I或者直链或支链C1-C7烷基。
21.权利要求20的化合物，其中n为2。
22.权利要求21的化合物，其中X为N。
23.权利要求21的化合物，其中X为CR1。
24.权利要求23的化合物，其中R2为OH。
25.权利要求24的化合物，其中所述化合物选自
26.权利要求2的化合物，其中所述化合物具有下列结构
27.权利要求26的化合物，其中R3为被一个或多个R1部分取代的苯基；q＝0。
28.权利要求27的化合物，其中R5和R7独立地为氢或者直链或支链C1-C7烷基；并且R4为直链或支链C1-C7烷基。
29.权利要求28的化合物，其中R2为氢或-OH。
30.权利要求29的化合物，其中所述化合物具有下列结构
31.权利要求1的化合物，其中所述化合物是对映体纯的。
32.权利要求1的化合物，其中所述化合物是非对映体纯的。
33.一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物和药物可接受的载体。
34.一种药物组合物，所述组合物通过将权利要求1的化合物和药物可接受的载体混合而制备。
35.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1的化合物和药物可接受的载体混合在一起。
36.一种治疗患有选自以下情感障碍的患者的方法抑郁症、重性抑郁症、双相性精神障碍、广场恐怖症、特定恐怖症、社交恐怖症、强迫性障碍、创伤后应激性障碍、急性应激性障碍和焦虑症，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
37.一种治疗患有选自以下泌尿障碍的患者的方法尿失禁、欲望性尿失禁、尿频、尿急、夜尿症或遗尿症，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
38.一种治疗患有选自以下进食障碍的患者的方法肥胖症、贪食症、神经性贪食症或神经性厌食症，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明涉及作为选择性黑色素浓集激素－1(MCH1)受体拮抗剂的化合物。本发明提供一种包含治疗有效量的本发明化合物和药物可接受的载体的药物组合物。本发明提供一种通过将治疗有效量的本发明化合物和药物可接受的载体混合而制备的药物组合物。本发明还提供药物组合物的制备方法，所述方法包括将治疗有效量的本发明化合物和药物可接受的载体混合在一起。本发明也提供降低患者体重的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明化合物，以降低所述患者的体重。本发明还提供治疗患有抑郁症和/或焦虑症的患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明化合物，以治疗所述患者的抑郁症和/或焦虑症。
文档编号A61K31/53GK1735595SQ200480002080
公开日2006年2月15日 申请日期2004年1月6日 优先权日2003年1月14日
发明者M·R·马扎巴迪, J·M·维策尔, C·－A·陈, Y·姜, K·卢 申请人:H·隆德贝克有限公司