预防或治疗心血管疾病、心肺疾病、肺病或肾病的药物组合物的制作方法

专利名称：预防或治疗心血管疾病、心肺疾病、肺病或肾病的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种预防和治疗心血管疾病、心肺疾病、肺病或肾病的方法，特别是对于已诊断患有糖尿病或者怀疑有前期糖尿病(Pradiabete)的患者，用于预防糖尿病和前期糖尿病，或者治疗具有正常血压的患者的代谢综合症和抗胰岛素性。该方法包括向需治疗的人共同给药以有效量的血管紧张素II受体拮抗剂泰米沙坦(Telmisartan)或其多晶型物或盐和辛伐他汀(Simvastatin)。本发明还涉及含有泰米沙坦或其多晶型物或盐和辛伐他汀的合适的药物组合物，作为组合制剂以同时、分开或依次用于预防或治疗所述疾病，还涉及泰米沙坦或其多晶型物或盐和辛伐他汀用于制备一种预防或治疗这些疾病的药物组合物的组合用途。
血管紧张素II(ANG II)在病理生理学中起到重要作用，特别是作为对人的血压升高的强效制剂。已知，ANG II除了升高血压的作用外，还具有促进生长的作用，能引起左心室供血不足、血管增厚、动脉粥样硬化、肾机能衰竭和中风。另一方面，起到缓激肽血管扩张和保护组织的作用。因此，ANGII-拮抗剂适于治疗哺乳动物的高血压和充血性心力衰竭。ANG II拮抗剂的例子在EP 0502314A、EP 0253310A、EP 0323841A、EP 0324377A、US 4355040A和US 4880804A中有所描述。ANG II拮抗剂的实例是坎得沙坦(Candesartan)、依普沙坦(Eprosartan)、依贝沙坦(Irbesartan)、氯沙坦(Losartan)、奥米沙坦(Olmesartan)、特索沙坦(Tasosartan)、缬沙坦(Valsartan)或泰米沙坦。
ANG II-拮抗利的抗高血压和保护肾的作用例如在以下文献中有所描述●W.Wienen等Antihypertensive and renoprotective effects of telmisartanafter long term treatment in hypertensive diabetic(D)rats，2nd Int.Symposium onAngiotensin II Antagonism，February 15-18，1999，伊丽莎白II女王会议中心，伦敦，英国，Book of Abstracts，Abstract No.50；●J.Wagner等Effects of AT 1 receptor blockade on blood pressure and therenin angiotensin system in spontaneously hypertensive rats of the stroke pronestrain，Clin.Exp.Hypertens.，Bd.20(1998)，S.205-221；和●M.Bohm等Angiotensin II receptor blockade in TGR(mREN2)27effects of rennin-angiotensin-system gene expression and cardiovascular functions，J.Hypertens.，Bd.13(8)(1995)，S.891-899。
在早期临床研究已证实ANG II-拮抗剂还有保护肾的作用，例如描述在以下文献中●S.Andersen等Renoprotctive effects of angiotensin II receptor blockadein type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy，Kidney Int.，Bd.57(2)(2000)，S.601-606；●L.M.RuilopeRenoprotction and rennin-angiotensin system blockade indiabetes mellitus，Am.J.Hypertens.，Bd.10(12 PT 2)Suppl.(1997)，S.325-331；和●J.F.E.MannValsartan and the kidneyPresent and future，J.Cardiovasc.Pharmacol.，Bd.33，Suppl.1(1999)，S.37-40。
此外，ANG II-拮抗剂对于内皮机能障碍的作用例如描述在以下文献中●E.L.Schiffrin等Correction of arterial structure and endothelialdysfunction in human essential hypertension by the angiotensin-receptor antagonistIosartan Circulation，Bd.101(14)(2000)，S.1653-1659；●R.M.Touyz等Angiotensin II stimulates DNA and protein synthesis invascular smooth muscle cells from human arteriesrole of extracellularsignal-regulated kinases，J.Hypertens.，Bd.17(7)(1999)，S.907-916；●E.L.SchiffrinVascular remodelling and endothelial function inhypertensive patientsEffects of antihypertensive therapy，Scand.Cardiovasc.J.，Bd.32，Suppl 47(1998)S.15-21；和●PrasadAcute and chronic angiotensin-1 receptor antagonism reversesendothelial dysfunction in atherosclerosis，Circulation，Bd.101(2000)，S2349 ff.。
还公开了ANG II-拮抗剂选择性地阻断AT1-受体，其中起到抗生长作用和组织再生作用的AT2-受体不受影响。
EP 1013273A还描述了AT1-受体-拮抗剂或AT2-受体-调节剂对治疗疾病的用途，所述疾病随着皮下区域的AT1-受体的增加或者在上皮中AT2-受体的增加而出现，特别是治疗各种肺病的用途。
另一方面，已证实高血压通常与高脂血症同时存在。这两种现象被认为是发生常常导致产生不利心血管的心血管病的主要危险因素。高血胆固醇水平和高血脂水平参与动脉粥样硬化的开始，动脉粥样硬化是一种以在动脉，包括冠状动脉、颈动脉和外周动脉的内膜上不规则分布的脂质沉积为特征的病征。这种不规则的脂质分布也是冠心病、心血管病的特征，其严重程度和发病率还因糖尿病的存在、患者的性别、吸烟以及高血压时作为并发症出现的左心室肥大而有影响(Wilson等，Am.J.Cardiol.，Bd.59(14)(1987)，S.91G-94G)。
II型糖尿病是两个病理现象的病症，即，胰腺β细胞的胰岛素分泌减小和目标器官肝脏、骨骼肌肉系统和脂肪组织的抗胰岛素性。通常存在着两种成分的复合型病变。以下疾病被诊断为空腹-高血糖症，即，在10-12小时禁食后，血糖浓度超过每dl血浆125mg葡萄糖的临界值。通过噻唑烷二酮(格列酮，Glitazone)物质类的化合物可以有效治疗II型糖尿病。这些化合物改善循环的胰岛素的利用，因此使血糖值下降(胰岛素敏感剂)。同时，由于反馈原理，升高的胰岛素量被降低，因而减轻了胰腺的负担。胰岛素敏感剂，如曲格列酮(Troglitazone)、罗格列酮(Rosiglitazone)或吡格列酮(Pioglitazone)，通过结合某些被称为PPAR-γ(Peroxisomal Proliferator Activated Receptor)的核受体而发挥作用。
WO 95/06410公开了血管紧张素II受体拮抗剂用于治疗慢性炎症，包括全身性自身免疫性疾病的用途。糖尿病是多种全身自身性免疫性疾病之一。该I型糖尿病被归入自身免疫性疾病，多数是30岁以下的青年人患有，其中，在相应的遗传因素时，在不同的因素影响下，导致随后造成B-细胞病变的胰腺炎，结果胰腺只能产生少量或不产生胰岛素。II型糖尿病不被视为自身免疫性疾病。
由于从诊断角度看，例如每两个II型糖尿病人中出现一例冠心病，因此认为，它是在复杂的代谢失调中糖尿病增多的原因，它可通过一系列危险因素表现，如紊乱的抗葡萄糖性、升高的空腹血糖、抗胰岛素性、高血压，脂质异常症或躯干肥胖症。对于具有高甘油三酸酯和低HDL-胆固醇的病人而言，抗胰岛素性的前驱效价(Pravalenz)是特别突出的。称之为前驱(Pra)II型糖尿病、代谢综合症、综合症X或抗胰岛素综合症。在第一阶段，目标器官的胰岛素反应减小导致胰腺的胰岛素分泌量升高，以使血糖水平保持在正常范围内。多年后，过高的或升高的胰岛素产生使胰岛素通过胰腺的β-细胞的胰岛素流出量不再升高而排出。因此出现紊乱的抗葡萄糖性阶段。机体不再能足够快地达到葡萄糖峰值。最终空腹血糖值保持在高值，患上了糖尿病。
心绞痛是一种因胸部强烈紧缩性疼痛的症状，通常从心前区向左肩并向下向左臂放射，通常使用β-阻断剂、硝酸酯或钙通道阻断剂与一种降脂药的组合疗法进行治疗。通常心绞痛是基于心脏局部缺血引起的，并且通常因冠状动脉疾病引起。经历外科方法来治疗心绞痛的患者通常会伴有再狭窄等并发症，所述再狭窄可以表现为在通过血管成形术所引起的创伤的短期增殖反应，或者也可以表现为在移植血管和血管成形术部分的动脉硬化过程的长期发展。
降低脂质和胆固醇的几种治疗方法是基于阻碍3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A-还原酶(HMG-CoA-还原酶)的酶活性，该还原酶催化从3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A转化为甲羟戊酸酯，该转化是生物合成胆固醇的途径的早期步骤。已知的HMG-CoA-还原酶抑制剂例如是这样的化合物，该化合物来自真菌代谢作用，其采用的名称以“他汀(statin)”结尾。例如，帕伐他汀(Pravastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)或阿托伐他汀(Atorvastatin)。
已知辛伐他汀是3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A-还原酶(HMG-CoA-还原酶)的酶的强效抑制剂，是胆固醇-生物合成的抑制剂，其作用是通过低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)降低而消失。该作用是基于治疗复合型高脂血症(一种临床上常见的致动脉粥样硬化的病变)时的这种分子的吸引活性，并因此预防动脉粥样硬化发展进程。
研究还发现，LDL-C-水平的下降对冠心病起到保护作用(例如参见，“Scandinavian Simvastatin Survival Study”或4S-Studie，公开在The Lancet，Bd.344(1994)，S.1383-1389，或者论文“Prevention of coronary heart disease withprivastatin in men with hypercholesterolemia”，由Shepherd等发表于The NewEngland Journal of Medicine，Bd.333(1995)，S.1301-1307)中。
为了确定他汀类具有防止非胰岛素依赖性糖尿病患者出现心衰、中风和冠心病的保护作用，还进行了其他研究；“Collaborative Atorvastatin DiabetesStudy”或CARDS研究“Atorvastatin Versus Pevascularisation Treatment”、AVERT研究和“Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes trial”或ASCOT研究。
如上所述，由于高血压常常与高脂血症或II型糖尿病征兆一起出现，而且由于该现象是出现(通常导致不利的心血管病变的)心血管疾病的主要危险因素，因此如能提供一种预防并治疗该病症的单一疗法，对患者是有利的。
此外，如果组合疗法也改善预防或治疗心肺疾病、肺病或肾病，则是有利的，已证实，ANG II-拮抗剂对这些疾病是有效的。
本发明的目的是，提供一种既适于治疗高血压，也适于治疗高脂血症的药物，该药物能治疗代谢综合症和抗胰岛素性，同时能够用于治疗明显的II型糖尿病，以及治疗前驱糖尿病的复合型代谢紊乱的最初征兆，因此用于预防II型糖尿病。
已提出了组合疗法和相应的组合物，该组合物含有HMG-CoA-还原酶-抑制剂和ANG II-拮抗剂。
●WO-95/26188描述了一种治疗动脉粥样硬化和降低胆固醇的方法，其中使用了HMG-CoA-还原酶-抑制剂和ANG II-拮抗剂。提到帕伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀，用作有效的HMG-CoA-还原酶-抑制剂。提及氯沙坦，用作有效的ANG II-拮抗剂。
●WO 97/37688描述了HMG-CoA-还原酶-抑制剂和ANG II-拮抗剂用于治疗多种由高血压和动脉粥样硬化引起的疾病的组合用途。提及帕伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀，用作有效的HMG-CoA-还原酶-抑制剂。
●WO 99/11260描述了一种特定的HMG-CoA-还原酶-抑制剂和ANGII-拮抗剂用于降低血压和脂质水平以及用于治疗哺乳动物的心绞痛和动脉粥样硬化的组合用途。特定的HMG-CoA-还原酶-抑制剂是阿托伐沙汀。作为有效的ANG II-拮抗剂，优选提及氯沙坦、依贝沙坦和缬沙坦。提及的ANG II-拮抗剂还有坎地沙坦和依普沙坦。
●WO 00/45818描述了HMG-CoA-还原酶-抑制剂和ANG II-拮抗剂用于改善糖尿病性神经病，尤其是改善糖尿病患者的神经传导速度和神经血液流动的组合用途。提及的可能组合的实例是由他汀类的帕伐他汀、辛伐他汀、斯伐他汀(Cerivastatin)、氟伐他汀、阿托伐他汀以及他汀(E)与ANG II-拮抗剂类的氯沙坦、依贝沙坦、缬沙坦和坎地沙坦(其中优选坎地沙坦)一起所形成的混合物。
●WO 01/15674描述了肾素-血管紧张素-系统的抑制剂与其他抗高血压药、降胆固醇药、利尿药或阿司匹林的组合，用于防止心血管疾病事件，如中风、充血性心力衰竭、心血管死亡、心肌梗死、绞痛加剧、心脏停搏、血管再生过程等，糖尿病和糖尿病并发症。提及的有效组合的实例是由血管紧张素-转化-酶(ACE)的抑制剂，即采用的名称以“-pril”结尾的化合物，如卡托普利(Captopril)、咪达普利(Imidapril)、雷米普利(Ramipril)等，与降胆固醇含量的洛伐他汀、帕伐他汀、辛伐他汀或氟伐他汀所形成的混合物。
本发明中令人惊奇地发现，血管紧张素II受体拮抗剂泰米沙坦及其盐除了已知的降血压作用外，还能使细胞系统中的基因表达升高，已知由该基因的转录是通过PPARγ受体控制。为了可比较的条件以保证这种效果，本发明借助稳定转化的细胞系(参见实施例2)来观察和定量化。这里涉及CHO-细胞，其表示具有两个基因构件(Genkonstrukten)的转化结果。第一个构型是编码Photinus pyralis的萤光素酶基因(de Wet JR，Mol Cell Biol(1987)7725)，它是在一种合成的启动子控制下，以Hefe Gal4-结合位点五次重复进行的(参见Genbank-SequenzAF058756)。第二个构件编码由人PPARγ2转录因子的配体结合域(参见，Genbank-SequenzU79012)以及Hefe GAL4DNA结合域(氨基酸1-147；Sadowski I，Nucleic Acids Res(1989)177539)所形成的融合蛋白。
已知PPARγ控制的基因的转录的诱导是由已知用作抗糖尿病药的噻唑烷二酮(例如，罗格列酮(Rosiglitazone))进行的，并通过其结合在PPARγ受体上及其活化而起作用的。本文所用的测试体系可定量作为转化的细胞系的诱导的萤光素酶活性的作用。与预期相反，泰米沙坦对萤光素酶活性的诱导不出所料同样是通过活性物质结合到受体PPARγ而进行。在不同的测试体系中不能证实泰米沙坦与PPARγ受体的结合。因此设想，当不存在高亲合的合成PPARγ-配体时，由血管紧张素II受体拮抗剂泰米沙坦引起PPARγ的辅因子蛋白质的亲合性提高，也会导致辅因子蛋白质的补充。这引起一种由辅因子介导的对基因转录的活化，该基因由PPARγ受体控制。由于这基因的诱导对噻唑烷二酮的抗糖尿病作用负责，因此得出，通过泰米沙坦诱导同样基因而开展一种可比较的抗糖尿病作用。因此，泰米沙坦不仅适于治疗高血压，而且适于治疗和预防II型糖尿病。其中包括治疗和预防代谢综合症、综合症X或抗胰岛素性综合症。
发现泰米沙坦及其盐的这种新的治疗作用意味着，可用其制备一种治疗人或哺乳动物的药物，用其预防或治疗心血管疾病、心肺疾病、肺病或肾病，尤其是当已诊断为II型糖尿病或者怀疑为前驱糖尿病时，或者尽管血压正常，但包含代谢综合症或抗胰岛素性存在的其余数据。其还适于治疗和预防II型糖尿病和前驱II型糖尿病。其中包括治疗和预防代谢综合症、综合症X或抗胰岛素性综合症。特别有意义的是治疗人，其中预防或治疗与高脂血症或动脉粥样硬化结合的高血压，或者治疗哮喘、支气管炎或间质性肺病。
以空腹血糖值(每dl血浆超过125mg葡萄糖)证实II型糖尿病，血液中葡萄糖值的测定是一种在药物常规分析中的标准方法。耐葡萄糖性测试是这样进行，空腹摄入75g葡萄糖后2小时，糖尿病人的每dl血浆中的血糖值超过200mg葡萄糖。在耐葡萄糖性测试中，待研究人员在10-12小时禁食后口服75g葡萄糖，在服用葡萄糖前以及服用后1或2小时直接测定血糖值。对于健康的人，服用前每dl血浆的血糖值为60和110mg之间，服用后一小时每dl血浆的血糖值低于200mg，服用后2小时每dl血浆的血糖值低于140mg。如果2小时后该值在140和200mg之间，则也表明有紊乱的耐葡萄糖性。
前驱糖尿病存在的特别明显标志是，由抗胰岛素性得到证实。如果一个人保持葡萄糖的体内环境稳定时所需胰岛素的量是其他的2-3倍，而不出现直接的病理现象，则该人患有前驱糖尿病。血糖正常-血胰岛素过多的Clamp-测试是最有效的测定抗胰岛素性的方法。在组合的胰岛素-葡萄糖-输注技术范围内测定胰岛素与葡萄糖的比例。如果葡萄糖指数低于试验的背景域的25％，则该人有抗胰岛素性(WHO定义)。比Clamp-试验更经济的是所谓的小模型，该模型中，静脉内的抗葡萄糖性-测试过程中，在固定的时间间隔测量血液中的胰岛素浓度和葡萄糖浓度，并由此计算抗胰岛素性。另一种测定方法是数学的HOMA-模型。通过空腹-血浆-葡萄糖和空腹-胰岛素-浓度来计算抗胰岛素性。这些方法中是不可能区分肝脏的和外周的抗胰岛素性。这些方法很少适用于日常实际中的抗胰岛素性评价。在日常临床上，通常引入其他参数来评价抗胰岛素性。为此，优选引入患者的甘油三酸酯-浓度，因为升高的甘油三酸酯-水平与抗胰岛素性的存在是明显相关的。
当空腹血糖值超过每dl血浆110mg葡萄糖的最大正常值，但不超过与糖尿病有关的每dl血浆125mg葡萄糖的临界值时，怀疑存在前驱糖尿病。前驱糖尿病的另一标志是紊乱的抗葡萄糖性，即，在抗葡萄糖性测试中，空腹服用75g葡萄糖后2小时，血糖值为每dl血浆有140-200mg葡萄糖。
甘油三酸酯的血液值大于150mg/dl时，也可能存在前驱糖尿病。低的HDL-胆固醇的血液值进一步强化了这种怀疑。对于女性，每dl血浆低于40mg的值，对于男性，每dl血浆低于50mg的值，被认为是低的。测定血液中甘油三酸酯和HDL-胆固醇的方法同样是医药分析的标准方法，例如在ThomasL(Hrsg.)Labor und Diagnose”，TH-Books Verlagsgesellschaft mbH，Frankfurt/Main，2000中有所描述。如果空腹血糖值同时超过每dl血浆110mg葡萄糖，则更强化了对前驱糖尿病的怀疑。如果测得的血液值在临界值范围内，还可将腰围与臀围的比值作为辅助的判断手段。若该比值对女性超过0.8或者对男性超过1，则表明需治疗。
如果还必须治疗高血压，则特别指出，泰米沙坦可用于治疗糖尿病或可能的前驱糖尿病。当收缩血压的值超过140mm Hg并且舒张血压的值超过90mm Hg时，就是这种情形。如果一个病人已患有明显的糖尿病，目前推荐将收缩血压的值降到130mm Hg以下，舒张血压的值降到80mm Hg以下。为了达到上述值，视各自的具体情况，可使用血管紧张素II受体拮抗剂与利尿药或钙拮抗剂的组合。术语“利尿药”包括噻嗪(Thiazide)或噻嗪类似物，如氢氯噻嗪(HCTZ)、克氯帕米(Clopamide)、利多速尿(Xipamide)或氯噻酮(Chlorthalidone)、醛固醇-拮抗剂，如螺内酯(Spironolacton)或者Eplerenone，作为适于治疗高血压的其他利尿药，如利尿磺胺(Furosemide)和苯吡磺苯酸(Piretanide)，以及其与氨氯吡咪(Amiloride)和氨苯喋啶(Triamteren)的组合。
本发明表明，对于因高血压而进行治疗的人，如果需预防前驱糖尿病的发展或者治疗明显的糖尿病，则血管紧张素II受体拮抗剂泰米沙坦始终是可取的。
所有高血压(继发性高血压)中只有10％能确定明确的原因，例如肾病。通过治疗并排除该原因，通常可消除继发性高血压。但涉及原发性高血压的所有情况的近90％，还不知道其准确的原因，因此不可能直接治愈。高血压的消极作用可通过改变生活习惯和进行正确治疗而减少。看起来，分别或同时出现的各种危险因素的协同作用导致高血压。尤其是，应密切观察高血压与脂肪代谢和糖代谢紊乱同时出现的情况。这些病变在开始通常并不明显，但可借助甘油三酸酯和葡萄糖较高的血液值以及HDL-胆固醇较低的血液值而获悉。在后一段时期，可看到慢慢增加的肥胖。表明该病变由增加的抗胰岛素性引起。胰岛素越少起作用，脂肪代谢和糖代谢就越混乱。最后，所有这些病变的组合增加了患有糖尿病以及过早患有或死于心脏病或血管病的可能性。
由于原发性或自发性高血压是多因素疾病，因此，看来抗胰岛素性或胰岛素过多不太可能是高血压的单一因素。不过大量观察表明，胰岛素代谢的缺陷使血压过高，因此易于患高血压。本文中称之为高血压性抗胰岛素。所以，约50％正常体重的高血压病人和第一顺序血压正常的亲属已被证实存在抗胰岛素性。与瘦的高血压病人相比，在肥胖病人中不仅发现较高的抗胰岛素性，而且高血压和胰岛素过多之间也有密切联系。
由此推测，饮食过量的人中，大约世界上有三分之一的人发生高血压以及脂肪代谢和糖代谢紊乱一起出现的情况，并且该数值还在增加。因此需要一种药物，以在此情形下该药物有助于，尽可能在早期阶段延缓和阻止所述代谢紊乱的发展，并同时避免高血压有害健康的作用。
本发明公开一种药物，用该药物不但可同时治疗高血压和高脂血病，而且可治疗明显的II型糖尿病或者前驱糖尿病复合的代谢紊乱的最初征兆。该新颖的药物组合物特别适于治疗和预防上述的高血压性抗胰岛素，其是指血液循环中循环的胰岛素不充分利用，并伴有由此引起的高血压。因此，本发明还包括在治疗患者的高血压和高脂血症的患者中预防糖尿病。当前驱糖尿病外还存在所述征兆之一时，立即使用泰米沙坦(Telmisartan)和辛伐他汀(Simvastatin)的组合物以控制高血压、高脂血症或高血压性抗胰岛素，由此可以延缓或避免出现明显的II型糖尿病。
泰米沙坦及其合适的盐还显示●不在体外结合在人的PPARγ受体的配体结合域，但●当将其加入稳定转化的PPARγ-受体细胞系的培养基中时，引起对萤光素酶活性的诱导，它a)表达一种由人PPARγ转录因子的配体结合域以及Hefe GAL4 DNA结合域构成的融合蛋白，和b)含有在五次重复的Hefe GaL4结合位点控制下的萤光素酶基因。
在实施例2中描述了这种PPARγ-受体细胞系的制备。
如果在α筛选(Ullmann EF等，Proc Natl Acad Sci USA(1994)915426-5430)中不能加以证实，则在体外不存在结合到人PPARγ2受体的配体结合域。代替α筛选，也可进行SPA-试验(Mukherjee R等，J Steroid Biochem Mol Biol(2002)81217-225)或NMR-试验(Johnson BA等，J Mol Biol(2000)298187-194)。通常，这些方法中没有一种方法能证实在受体的结合。
联合使用血管紧张素II受体阻断剂与一个或多个其他的治疗有效物质是有意义的或是必须的，泰米沙坦是一种优选的血管紧张素II受体阻断剂，因为其以单独的有效物质有降血压和抗糖尿病的组合作用，或者可预防糖尿病。因此，由泰米沙坦与HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀配制的有效物质组合物在用于治疗心血管疾病、心肺疾病、肺病或肾病方面是重大的改进，其中在同时必须治疗高血压、高脂血症、前驱糖尿病或明显的II型糖尿病、骨质疏松或阿尔茨海默以及糖尿病的预防，更是如此。
据观察，与单独给药ANG II-拮抗剂或HMG-CoA-还原酶-抑制剂相比，通过共同给药有效量的泰米沙坦或其多晶型物或盐与有效量的辛伐他汀，对于预防或治疗需治疗者所患有的心血管疾病、心肺疾病、肺病或肾病，能够以高有效度而达到令人惊奇的优点，不依赖于有效物质泰米沙坦已知的降血压活性，也不依赖于有效物质辛伐他汀已知的抗高脂血症活性。这样，例如可控制基质-金属蛋白酶MMP-9的表达，该蛋白酶强化表达慢性支气管炎或II型糖尿病。也可抵制促进炎症的细胞素CD40L的提高的血浆值。CD40L的提高的血浆值是已知的心血管病的危险因素。
还观察到，所述组合物能改善对内皮功能的预防或治疗，对于既要控制血压又要控制脂质水平的病人而言，可以起到保护病人的器官、组织和血管的作用。这样，可以改善动脉的弹性，并能在皮肤中增强产生NO，NO是内皮功能的基因标记。
还观察到，该组合物能特别有效地预防或治疗以下症状适应征(A)，其以肯定方式，通过抑制AT1-受体介导的作用，和保持由AT2-受体介导的血管紧张素II(ANG II)的作用，和抑制HMG-CoA-还原酶-的作用，而受到影响，因此，其也强化由缓激肽介导的作用，并能达到抗高脂血症作用；或者适应征(B)，其随着皮下区域AT1-受体的增加或者上皮中AT2-受体的增加而出现。
合适的适应征(A)选自以下的适应征治疗混合型高血压和高脂血症；减少出现中风、急性心肌梗死或者心血管死亡，特别是对于具有发生较高的缺陷性心血管病或中风危险的病人而言；提供肾保护作用，例如肾机能不全或糖尿病性肾病；防止左心室肥大、血管增厚，例如防止血管手术后的血管壁增厚，改善心脏移植后存活的可能性，防止血管成形术后动脉再狭窄，预防或治疗致动脉粥样化病变，如动脉粥样硬化，保护冠脉疾病，防止动脉粥样化发展并预防糖尿病性血管病；降低胆固醇，降低血浆-纤维蛋白原和血浆-粘性，阻碍平滑肌细胞的增殖，降低巨噬细胞氧化LDL的能力，保护心肌细胞缺氧性(hypoxische)病变和降低纤维蛋白溶酶原激活物-抑制剂-1(PAI-1)；预防或治疗局部缺血性外周循环病变和心肌局部缺血(心绞痛)；和防止心肌梗塞后出现心机能不全。
合适的适应征(B)选自以下的适应征阻塞性呼吸道病、慢性阻塞性肺病，如支气管炎或慢性支气管炎、肺气肿，例如由于哮喘、囊肿性纤维化、间隙性肺病、肺癌、肺部血管病，和呼吸器(forcierter)呼吸时的气流升高的阻力；成人呼吸困难综合症(ARDS)，减少肺癌和乳腺癌时上皮的增殖能力、治疗败血综合症、肺损伤，如肺炎、抽吸(Absaugen)胃内物质、胸部创伤、休克、烧伤、脂肪栓塞、心肺旁路术、O2-中毒、出血性胰腺炎、间隙性和支气管肺泡炎症，尤其是，当其随着基质-金属蛋白酶，如MMP-9升高的表达而出现时，上皮细胞和间隙性细胞的增殖、骨胶原富集和纤维化增殖。
因此，本发明提供一种预防或治疗高血压和高脂血症的方法，尤其是对于被诊断为糖尿病或怀疑为前驱糖尿病的哺乳动物，其中，该方法包括共同给药一种有效量的HMG-GoA-还原酶-抑制剂辛伐他汀与一种有效量的ANGII-拮抗剂泰米沙坦或其多晶型物或盐。
本发明还涉及辛伐他汀和泰米沙坦或其多晶型物或盐在制备一种用于预防或治疗结合有高脂血症的高血压的药物组合物中的复合用途，尤其是当被诊断为有糖尿病或怀疑为前驱糖尿病时。
因此，本发明方法的有利作用主要涉及组合治疗对于器官、组织和血管的保护作用以及对于糖尿病的预防作用。
上述意想不到的优点可归因于，通过辛伐他汀有效阻断因AT1-受体介导的ANG II作用，因AT2-受体介导的ANG II的作用，其通过特定的ANG II-拮抗剂而保持不影响，因缓激肽介导的作用而共同提高，PPARγ类似的转录活化，和实现抗高脂血症的作用。
例如，据观察，共同给药特定的ANG II-拮抗剂泰米沙坦或其多晶型物或盐与特定的HMG-CoA-还原酶-抑制剂辛伐他汀，与单独使用一种该有效物质相比，可起到明显地防止心血管死亡和总死亡率，特别是涉及到中风和急性心肌梗死的作用。
因此，优选的本发明方法在于，为了减少需要治疗的人或非人的哺乳动物，出现中风和急性心肌梗塞，特别是患有明显的II型糖尿病或怀疑有前驱糖尿病或者有高危险的缺陷性心血管病或中风的人，对其共同给药泰米沙坦或其多晶型物或盐与辛伐他汀。
还观察到，组合治疗以及相应的组合物，该组合物含有特定量的HMG-CoA-还原酶-抑制剂辛伐他汀与一定量的ANG II-拮抗剂泰米沙坦或其多晶型物或盐，在控制哺乳动物的血压和高脂血症中具有较高的活性。预期，通过特定组合所达到的协同作用能够令人惊奇地超过相应的传统组合的作用。
用于控制血压和控制脂质的协同组合应理解为，该组合含有一定量的辛伐他汀和一定量的泰米沙坦或该有效物质的多晶型物或盐，其中，单独的各有效物质的量不足以达到由药物组合给药所达到的治疗作用，并且，一定量的治疗药物的组合作用大于采用该量的单个治疗药物所能达到的治疗作用的总和。
本发明的另一主题是包括泰米沙坦或其盐与辛伐他汀的药物的组合物及其制备。在治疗人或非人的哺乳动物中，该组合物用于预防或治疗上述疾病或适应征，其中，该组合物包括泰米沙坦和辛伐他汀，任选地同时含有药物可接受的稀释剂和/或载体，而且在预防或治疗这些疾病或适应征时，是以同时、分开或依次使用的组合剂型进行给药。
有效物质组合通常具有一种或多种配方助剂，如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、蔗糖、碳酸钙、磷酸钙、乳糖、交联羧甲基纤维素钠盐(纤维素羧甲醚钠盐，交联的)、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠、羟基丙基纤维素(低取代的)、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮与其他乙烯基衍生物的共聚物(共聚乙烯吡咯烷酮)、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、微晶纤维素或淀粉、硬脂酸镁、硬脂基富马酸钠、滑石、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、纤维素乙酰邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六烷基硬脂醇、羧甲基纤维素或含脂肪的物质，如硬脂，或其合适的混合物，常用的按处方配制成的制剂，如片剂、糖衣丸、胶囊、粉末、悬浮液或栓剂。
通过混合有效物质与一种或多种助剂，然后进行压制，得到片剂。该片剂也可由多层构成。助剂的实例为●惰性稀释剂，如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、蔗糖、碳酸钙、磷酸钙和乳糖；●崩解剂，如交联羧甲基纤维素钠盐(纤维素羧甲基醚钠盐，交联的)、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠、羟基丙基纤维素(低取代的)和玉米淀粉；●粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮与其他乙烯基衍生物的共聚物(共聚乙烯吡咯烷酮)、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、微晶纤维素或淀粉；●润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂基富马酸钠、滑石；●用于贮存效果的制剂，如羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素和聚乙酸乙烯酯；和●药物允许的着色剂，如有颜色的氧化铁。
在本发明的所有方面中，涉及的ANG II-拮抗剂泰米沙坦是{4′-[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基甲基]-联苯-2-羧酸}或其多晶型物或盐，优选为钠盐。泰米沙坦已有市售，如商品名为Micardis。
泰米沙坦例如在EP 0502314和US 5591762中有所描述。
泰米沙坦的多晶型物例如在WO 00/43370、US 6358986和US 6410742中有所描述。泰米沙坦的盐例如在WO 03/037876中有所描述。
如WO 03/037876所述，下式的泰米沙坦钠盐是以选择方式通过适当选择制备条件制得其多晶型。
泰米沙坦钠盐的晶型的特征在于其熔点T＝245±5℃(由差示扫描量热法测定，使用Mettler-Toledo DSC82-装置；加热速率10K/分钟)。
为了制备泰米沙坦-钠盐，可按照下述一种或两种制备方法进行。
在本发明的所有方面中，涉及的HMG-CoA-还原酶-抑制剂辛伐他汀是{2，2-二甲基-丁酸，1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)-乙基-1-萘基酯}，例如其商品名称为Zocor。
辛伐他汀例如在EP 0033538和US 4444784中有所描述。
共同给药两种有效物质理解为时间上依次给药或同时给药，其中，同时给药是优选的。为了依次给药，将泰米沙坦在给药辛伐他汀之前或之后施用。
可以将有效物质通过口服、经颊、胃肠外、通过吸入、直肠或局部给药，其中，口服给药是优选的。胃肠外给药包括皮下、静脉内、肌内和胸骨内的注射以及输注手段。
有效物质可以多种不同的剂型形式通过口服给药，即，有效物质可与不同的药物可接受的惰性载体配制成片剂、胶囊、丸剂、糖果、粉剂、喷剂、含水悬浮液、酏剂、糖浆等。属于这种载体的是固体稀释剂或填料、无菌的水介质和多种无毒的有机溶剂。此外，这些口服的药物制剂可以合适的方式含有增甜剂和/或矫味剂，其中，可使用达到以上目的不同的制剂。一般而言，本发明化合物在这种口服剂型中的浓度范围以总的组合物计为约0.5-约90重量％，以这样的量可形成希望的制剂单位。适合于本发明化合物剂型的、具有受控释放的制剂和装置是技术人员所熟知的。对于口服给药而言，可使用片剂，其含有不同载体，如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙，以及不同的崩解剂，如淀粉，优选为马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐，以及粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，可使用润滑剂，如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石或者相似类型的组合物，同样作为填料以填充软-和硬的明胶胶囊。属于此的还有乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇。如果希望是口服给药的含水悬浮液和/或酏剂，可以使有效物质与不同的增甜物质或矫味物质、着色剂或颜料以及任选的乳化剂和/或水、乙醇、丙二醇、甘油及其不同类的组合物进行结合。
对于胃肠外给药，可使用化合物在芝麻油或花生油中的溶液或者在含水丙二醇中的溶液以及相应药物可接受的盐的无菌水溶液。这种水溶液可任选地以合适的方式进行缓冲，而液体稀释剂任选地可与足够量的食盐或葡萄糖达到等渗压。这种特定的水溶液特别适合静脉内、肌内和皮下注射。在此，很容易根据技术人员已知的常规技术得到无菌的含水介质。例如，一般使用蒸馏水作为液体稀释剂。最终的制剂通过合适的细菌过滤器，例如由烧结玻璃、硅藻土或未玻璃化的陶瓷制得的过滤器得到。优选的过滤器类型为Berkefeld过滤器、Chamberland过滤器和石棉板-金属-Seitz-过滤器，借助真空泵将液体吸入无菌溶器中。进行注射液整个制备过程中的必需步骤时，要使得最终产品处于无菌状态中。
用于经皮给药的特定化合物或组合物的剂型例如是溶液、洗剂、软膏、霜、凝胶、栓剂、缓释剂，以及为此使用的装置。这些剂型特别包括特定的化合物并可含有乙醇、水、渗透强化剂和惰性载体，如成胶材料、矿物油、乳化剂、苄基醇等。
制得的给药形式例如含有2.5-40mg，优选5、10、15、20、25、30、35或40mg的辛伐他汀的等量物。辛伐他汀口服给药的日剂量为约0.625mg(或以体重70kg的人计为0.009mg/kg体重)至约450mg(以体重70kg的人计为6.43mg/kg体重)，胃肠外给药的剂量为约20mg(以体重70kg的人计为0.286mg/kg体重)，优选口服给药的剂量为约1.25mg(以体重70kg的人计为0.018mg/kg体重)至约80mg(以体重70kg的人计为1.428mg/kg体重)。特别优选口服给药的日剂量为约2.5mg(0.036mg/kg体重，以体重70kg的人计)、约5mg(0.071mg/kg体重，以体重70kg的人计)、约10mg(0.143mg/kg体重，以体重70kg的人计)、约20mg(0.286mg/kg体重，以体重70kg的人计)或约40mg(0.571mg/kg体重，以体重70kg的人计)，或者特别是开始时口服给药日剂量为约10mg。
制得的给药形式例如含有20-200mg，优选20、40、80、120、160或200mg泰米沙坦游离酸的等量物。有效物质与HCTZ或氯噻酮混合，这样，该给药形式例如含有10-50mg，优选50、25或12.5mg利尿药。泰米沙坦或其多晶型物或盐，口服给药的日剂量为10mg(或0.143mg/kg体重，以体重70kg的人计)至500mg(7.143mg/1g体重，以体重70kg的人计)，胃肠外给药的剂量为约20mg(0.286mg/kg体重，以体重70kg的人计)，优选口服给药的日剂量为20mg(0.286mg/kg体重，以体重70kg的人计)至100mg(1.429mg/kg体重，以体重70kg的人计)。特别优选口服给药的日剂量为40mg(0.571mg/kg体重，以体重70kg的人计)至80mg(1.143mg/kg体重，以体重70kg的人计)，或者，特别是剂量为约80mg(1.143mg/kg体重，以体重70kg的人计)。
在药物组合中，优选辛伐他汀与泰米沙坦或其多晶型物或盐的比例为1∶100-100∶1(以重量计)。
在特别优选的实施方案中，辛伐他汀与泰米沙坦或其多晶型物或盐一起以如下日剂量口服给药5mg辛伐他汀和40mg泰米沙坦(或其多晶型物或盐)；5mg辛伐他汀和80mg泰米沙坦(或其多晶型物或盐)；10mg辛伐他汀和40mg泰米沙坦(或其多晶型物或盐)；10mg辛伐他汀和80mg泰米沙坦(或其多晶型物或盐)；20mg辛伐他汀和40mg泰米沙坦(或其多晶型物或盐)；20mg辛伐他汀和80mg泰米沙坦(或其多晶型物或盐)。
根据一优选的实施方案，本发明的药物组合物的一个剂量单位中含有0.625mg-450mg的辛伐他汀和10mg-500mg的泰米沙坦，任选还有一种或多种药物可接受的稀释剂和/或载体。
根据另一优选的实施方案，本发明的药物组合物一个剂量单位中含有1.25mg-80mg的辛伐他汀和20mg-100mg的泰米沙坦，任选还有一种或多种药物可接受的稀释剂和/或载体。
本发明的药物组合物另一优选的小组的一个剂量单位中含有2.5mg-20mg的辛伐他汀和40mg-80mg的泰米沙坦，任选还有一种或多种药物可接受的稀释剂和/或载体。
本发明的药物组合物另一优选的小组的一个剂量单位中含有5、10或20mg的辛伐他汀和40或80mg的泰米沙坦，任选还有一种或多种药物可接受的稀释剂和/或载体。
如上所述，本发明还涉及泰米沙坦与辛伐他汀组合使用时的用途，用于制备治疗人或非人的哺乳动物的药物组合物，以预防或治疗上述的适应征。用途应理解为制备上述所有的本发明的药物组合物。
实施例实施例1泰米沙坦、氯沙坦和依贝沙坦体外未结合在PPARγ配体结合域在大肠杆菌中制备含有人PPARγ-配体结合域(LBD)的蛋白质，作为GST-融合蛋白，并用亲合性色层析法进行纯化。
通过在表达载体pGEX-4T-1(Amersham)中另外嵌入限制性片段位点BamH I和Xho I，而亚克隆一DNA片段，其编码人PPARγ2-转录因子的氨基酸205-505(参见Genbank-EintragU79012)，并控制片段的序列。在25℃下，用0.2mM IPTG诱导4小时后，在pGEX载体的推荐的大肠杆菌-StammBL21(DE3)中，进行融合蛋白的表达。诱导后紧接着使细菌沉淀，并在PBS，pH7.4中冷冻(weggefroren)。依French Press的说明，将溶解的GST-PPARγ-LBD-融合蛋白借助GSTrap-柱(Pharmacia)进行纯化。加入20mM还原的谷胱甘肽进行洗脱。
GST-PPARγ-LBD-蛋白质部分借助HiTrap脱盐柱(Pharmacia)除盐，用标准试验法测定蛋白质浓度。
在大肠杆菌中制备含有人RXRα-配体结合域(LBD)的蛋白质，作为Histag-融合蛋白，并用亲合性色层法进行纯化。经过在表达载体pET28c(Novagen)中另外嵌入限制性片段位点BamH I和Not I，亚克隆一DNA片段，其编码人RXRα-转录因子的氨基酸220-461(参见Genbank-Eintrag NM-002957，nt729-1457)，并控制片段的序列。在25℃下，用0.2mM IPTG诱导4小时后，在推荐大肠杆菌-菌株BL21(DE3)的pET载体中，进行融合蛋白的表达。表达后紧接着使细菌沉淀，并在PBS，pH7.4中冷冻。依French Press的说明，将溶解的His-RXRα-LBD-融合蛋白借助HiTrap螯合柱(Pharmacia)进行纯化。经过500mM咪唑梯度(stufe)进行洗脱。His-RXRα-LBD-蛋白质部分借助HiTrap脱盐柱(Pharmacia)除盐，用标准试验法测定蛋白质浓度。
a)α筛选α筛选-试验最初描述在UllmannEF等，Proc Natl Acad SciUSA(1994)915426-5430中。本实施例中进行的测量按照Glickman JF等，JBiomol Screen(2002)73-10的描述进行。试验-缓冲液是由25mM Hepes pH7.4、100mM NaCl、1mM DTT、0.1％Tween-20、0.1％BSA构成的。将3nMGST-PPARγ-LBD-融合蛋白、15nM辅因子CBP的生物素化LXXLL-肽(相对于Mukherjee R等，J Steroid Biochem Moi Biol(2002)81217-225的218页公开的具有另一种N-终端的半胱氨酸的肽)，和每次10μg/ml抗-GST-受体珠或链霉抗生蛋白素-供体珠(Applied Biosystems)，在不同浓度的实验化合物(在DMSO中)存在下的12.5μl总体积中，室温培养4小时。试验最终的DMSO浓度为1％(v/v)。用1％的DMSO溶液作为背景对比(NSB)。在Packard融合-测量仪上进行测量。
与罗格列酮不同，一种文献已知的在LBD结合的PPARγ-激动剂，发现通过逐渐增浓的泰米沙坦、氯沙坦和依贝沙坦(浓度到50μM)，没有直接活化PPARγ-LBD，因此没有明显的LXXLL-肽的补充。
b)SPA-试验在Mukherjee R等，J Steroid Biochem Mol Biol(2002)81217-225中描述了SPA-试验程序。试验缓冲液是由20mM Tris pH7.5、25mM KCl、10mM DTT、0.2％Triton X-100组成的。将30nM GST-PPARγ-LBD-融合蛋白、30nMHis-RXRα-LBD、抗-GST-抗体(1∶600，Amersham Pharmacia)、0.25mg蛋白质A SPA PVT抗体-结合珠(Amersham Pharmacia)、30nM3H-标记的罗格列酮，在用实验化合物稀释的100μl总体积中，在室温培养5小时。
代替放射性的罗格列酮。加入10μM未标记的罗格列酮作为背景对比(NSB)，代替实验化合物，加入所用的溶剂，如DMSO作为最大值(Bmax)。
培养后紧接着将测试物在Hettich Universal 30Rf-离心机中2000Upm下离心5分钟，并在Packard TopCount NXT测量。
与直接的PPARγ-激动剂(与PPARγ-LBD结合)不同，即使是大过量的泰米沙坦、氯沙坦或依贝沙坦，也没有浓度依赖性地抑制由结合位点的放射性罗格列酮。
c)NMR-试验与直接的PPARγ-配体，如罗格列酮不同，在实验化合物泰米沙坦存在下测量PPARγ-LBD的15N TROSY-谱时，实验化合物与结合位点的氨基酸未发生交换作用。在实验化合物存在下，结合位点的氨基酸的定位与未存在配体时一样。
实施例2制备稳定转化的PPARγ-受体细胞系编码人PPARγ2-转录因子的氨基酸205-505(相应于Genbank-SequenzU79012的核苷酸703-1605)的一DNA片段，经另外在载体pFA-CMV(Stratagene)的多克隆位点插入的限制性片段位点BamH I和Hind III，并验证序列。所得的质粒pFA-CMV/hPPARγ2-LBD编码PPARγ-LBD的N-终端，与Gal4 DNA-结合区的读框相同。该质粒还编码抗新霉素。
细胞系CHO-K1(ATCC CCL-61)与质粒pFA-CMV/hPPARγ2-LBD和pFR-Luc(Stratagene)共转染。pFR-Luc编码萤光素酶-基因，在重复五次的HefeGal4-位点的控制下。按照制造者说明，用Lipofectamin2000进行转染。
转染后，在有0.5mg/ml G-418存在下，在介质(Ham′s F12，加有10％牛胚胎血清fotalem Kalberserum)中培养细胞。培养6天后，细胞传代，并在培养基中再保持10天。在显微镜下捡出得到的抗新霉素的克隆体，并在96-孔-板中分开并培养。得到含有质粒(如克隆号10、11、13等)的不同转化的细胞系，将其继续保留在培养基中。
关于荧光素酶基因的可诱导性，通过PPARγ-激动剂，如罗格列酮，研究细胞系，并与由PPARγ-激动剂刺激而升高的萤光素酶信号反应。
实施例3泰米沙坦、氯沙坦和依贝沙坦活化的细胞状的PPARγ从实施例2的转化的克隆体11引出的CHO-K1细胞系被置于(ausgesat)96-孔-平底板中，其密度为3×104细胞/200μl/孔，并在具有10％牛胚胎血清和0.5mg/ml G-418的Ham′s F-12-培养基中培养过夜。24小时后改换到未加入G-418的培养基中。
用合适的溶剂，如DMSO使实验化合物达到100倍于所希望的浓度，并将细胞用已有的基质稀释到1∶00。用所使用的溶剂如DMSO，以相同浓度作为背景对比。
加入物质24小时后弃去上清液(Uberstande)，用每次150μl洗涤缓冲液(25mM Tricine、16.3mM MgSO4，pH7.8)洗涤细胞两次。洗涤步骤后，向每个的测试物加入150μl荧光素酶-试验缓冲液(25mM苜蓿素(Tricine)、0.5mMEDTA，0.54mM NaTPP、16.3mM MgSO4、1.2mM ATP、0.05mM荧光素、56.8mM2-巯基乙醇、0.1％Trition X-100，pH7.8)和50μl洗涤缓冲液。在PackardTopCount NXT上等候五分钟后测量发光度。对开始测量后最初10秒的相对荧光素酶单位(RLU)进行积分，得到荧光素酶-活性。
通过血管紧张素II受体拮抗剂泰米沙坦，能够特别强地活化PPARγ-受体细胞系中的PPARγ-途径。通过其他的血管紧张素II受体拮抗剂，如氯沙坦和依贝沙坦等，首先在较高测试浓度和较小程度地实现活化。
实施例4制剂实施例片剂1通过将泰米沙坦钠盐与助剂和硬脂酸镁直接压制，得到以下组合物的片剂
片剂2通过将泰米沙坦钠盐与助剂和硬脂酸镁直接压制，得到以下组合物的片剂
片剂3氢氯噻嗪(Hvdrochlorothiiazid)、泰米沙坦钠盐、山梨糖醇和红色氧化铁在自由落体混合器(“Free Fall Blender”)中混合，通过O.8mm筛子进行筛分，加入硬脂酸镁后，在自由落体混合器中加工成粉末状的混合物。
然后用合适的压片机(如Korsch KEO或Fette P1200)将有效物质和助剂的组合物压制成片剂。制得具有以下组合物的片剂，其中，每片含有的泰米沙坦钠盐的量相当于80mg泰米沙坦游离酸。
在30分钟搅拌(75rpm)后，三次加料的片剂的泰米沙坦钠盐在900ml0.1M磷酸盐缓冲液pH7.5中溶解达92±1.5％、96±1.8％或100±1.0％。30分钟后，在900ml 0.1M HCl(100rpm)中氢氯噻嗪溶解达69±6.3％、72±2.1％或78±1.8％。
实施例5由泰米沙坦制备泰米沙坦钠盐晶体制备泰米沙坦钠盐晶体的原料是泰米沙坦游离酸，其按照常规方法(例如根据EP-0502314)得到。
将154.4g泰米沙坦加入合适的反应容器中的308.8ml甲苯中，悬浮液与27.8g 44.68％氢氧化钠溶液和84.9ml乙醇合并，在78℃下加热约30分钟。然后过滤混合物。任选地，当大量固体残留在过滤器中时，用61.8ml甲苯和15.3ml乙醇组成的混合物洗涤过滤器。
将463.2ml甲苯加入另一反应容器中，回流下加热。在沸点温度下缓慢加入由上述方法得到的滤液，同时进行共沸蒸馏。完全加入后，同样加入任选地由滤器洗涤液得到的溶液，并再次共沸蒸馏。蒸馏混合物，直到温度为103℃。然后将悬浮液冷却到室温。在真空下过滤晶体，用154.4ml甲苯洗涤，并在60℃的循环干燥箱中干燥。
产率154.6g(96％)无色晶体C33H29N4O2Na×0.5H2O 计算值C72.51 H5.72 N10.25试验值C72.57 H5.69 N10.21实施例6由泰米沙坦盐酸盐制备泰米沙坦钠盐晶体制备泰米沙坦盐酸盐将411g叔丁基-4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯-2-羧酸酯悬浮在822ml冰醋酸中，并与213g浓盐酸(37％)水溶液合并。回流下加热混合物。蒸出约640ml溶剂。保留的剩余物缓慢地与约620ml的50-60℃的水合并。混合物中掺入20g活性炭(如Norit SX2Ultra)。所得混合物在恒温下搅拌约10分钟。过滤后，残留物用25ml冰醋酸和约620ml水洗涤3次。所得滤液重新加热到约50-60℃，并混入约2升水。在约23℃下搅拌约12小时后，抽滤所形成的晶体，并用约500ml水洗涤2次，用约900ml丙酮洗涤1次，然后在约60℃下干燥。
产率367g(92.5％)无色晶体熔点278℃
由泰米沙坦盐酸盐制备泰米沙坦-钠盐晶体将55.1g泰米沙坦盐酸盐溶于110.2ml甲苯、5.5ml水和55.1ml异丙醇中。混合物与36.9g甲醇钠(30％，在甲醇中)和2.75g活性炭(如Norit SX 2 Ultra)合并。然后将混合物加热到约75℃。在恒温下，在约30分钟内，蒸出约50ml的溶剂混合物。过滤所得的悬浮液。用约20ml甲苯洗涤残留物。滤液与约5ml水和约150ml甲苯合并。在回流下加热所得混合物。将约150ml溶剂混合物共沸蒸馏(直到102℃)。使混合物在100℃下结晶1小时。抽滤晶体，用约50ml甲苯洗涤，并在约60℃下干燥。
产率53.6g(99％)无色晶体C33H29N4O2Na·0.5H2O计算值C72.51 H5.72 N10.25试验值C72.44 H5.68 N10.20。
权利要求
1.血管紧张素II受体拮抗剂泰米沙坦或其一种盐和HMG-CoA-还原酶抑制剂辛伐他汀的用途，它用于制备用于治疗在其显示需要进行预防或治疗心血管疾病、心肺疾病、肺病或肾病时的人或哺乳动物所使用的药物。
2.根据权利要求1的用途，用于治疗在其显示需要预防或治疗与高脂血症或动脉粥样硬化相结合的高血压时的人。
3.根据权利要求1的用途，用于治疗在其显示需要治疗哮喘、支气管炎或间质性肺病时的人。
4.根据权利要求1的用途，用于治疗在其诊断为II型糖尿病或者怀疑为前驱糖尿病时的人，用于预防糖尿病和前驱糖尿病，或者用于治疗具有正常血压的患者的代谢综合症和抗胰岛素性。
5.根据权利要求1的用途，用于治疗或预防高血压性抗胰岛素性。
6.根据权利要求1的用途，特征在于，用于在空腹血糖值超过每dl血浆110mg葡萄糖的需治疗的人。
7.根据权利要求1的用途，特征在于，用于在甘油三酸酯的血液值超过150mg/dl的需治疗的人。
8.根据权利要求7的用途，特征在于，用于在HDL的血液值，对于女性，每dl血浆低于40mg，对于男性，每dl血浆低于50mg的需治疗的人。
9根据权利要求4的用途，特征在于，用于在收缩血压值超过130mmHg，并且舒张血压值超过80mmHg的需治疗的人。
10.根据权利要求8的用途，特征在于，辛伐他汀口服给药的日剂量为约0.009mg/kg体重至6.43mg/kg体重，泰米沙坦或其多晶型物或盐口服给药的日剂量为约0.143mg/kg至7.143mg/kg体重。
11.根据权利要求8的用途，特征在于，辛伐他汀胃肠外给药的日剂量为约0.286mg/kg体重，泰米沙坦或其多晶型物或盐胃肠外给药的日剂量为约0.286mg/kg体重。
12.治疗在其显示需要预防或治疗心血管疾病、心肺疾病、肺病或肾病，时的人的方法，特征在于用一种含有血管紧张素II受体拮抗剂泰米沙坦或其一种盐和HMG-CoA-还原酶抑制剂辛伐他汀的药物进行给药。
13.用于治疗在其显示需要预防或治疗心血管疾病、心肺疾病、肺病或肾病时的人或哺乳动物所用的药物组合物，该组合物包括泰米沙坦并与辛伐他汀和任选的一种或多种助剂组合。
14.根据权利要求13的药物组合物，特征在于，药物剂型含有20-200mg泰米沙坦和2.5-40mg辛伐他汀。
15.根据权利要求14的药物组合物，特征在于，泰米沙坦与辛伐他汀或其多晶型物或盐的比值为1∶2至1∶16(以重量计)。
16.根据权利要求13的药物组合物，特征在于，两种有效物质还与一种利尿药混合。
17.根据权利要求16的药物组合物，特征在于，药物剂型含有10-50mgHCTZ或氯噻酮。
18.根据权利要求13的药物组合物，特征在于，用有效物质以同时、分开或依次方式进行治疗。
全文摘要
本发明涉及一种预防和治疗心血管疾病、心肺疾病、肺病或肾病的方法，对于需要控制血压和控制脂质水平的症状，特别是对已诊断患有II型糖尿病或者怀疑有前期糖尿病的患者，通过改善内皮功能并对器官、组织和血管保护而实现，该方法还可用于预防糖尿病和前驱糖尿病，或者治疗具有正常血压的患者的代谢综合症和抗胰岛素性。所述方法包括共同给药以有效量的泰米沙坦或其多晶型物或盐和辛伐他汀。本发明还涉及含有泰米沙坦或其多晶型物或盐和辛伐他汀的合适的药物组合物，作为组合制剂以同时、分别或依次使用以预防或治疗所述疾病。
文档编号A61K31/41GK1738665SQ200480002405
公开日2006年2月22日 申请日期2004年1月14日 优先权日2003年1月16日
发明者阿克塞尔·里德尔, 约瑟普－玛利亚·森德拉, 约瑟夫·M·E·莱特, 斯蒂芬·考希克, 迈克尔·马克 申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司