专利名称：利用褪黑激素治疗局部缺血性中风的方法
参考相关申请本申请要求于2003年1月31日提交的美国临时申请60/443,918的权益。
背景技术：
中风是一种心血管疾病，它影响向大脑提供血液的血管。中风有四种主要类型两种是由血块或其他的颗粒所引起，另外两种与出血有关。到目前为止，最常见的导致中风的原因是由于血块或颗粒堵塞动脉所引起的脑血栓和脑栓塞。另外两种是由破裂的血管所引起的大脑和蛛网膜下出血所导致。
中风导致组织死亡，是造成死亡的第三大主要原因，也是在发达国家和地区使人丧失劳动能力的主要原因。典型地，在伴随神经学上的或其他症状时，将部缺血性损伤，即由于缺氧，或由于向脑的某一区域的供血中断诊断为中风。在局部缺血性中风中，可以观察到显示组织损伤确定区域的病灶性局部缺血，其常常被界限不明的区域所环绕，这些界限不明的区域随时间的推移易于受到其它损伤。
除其它因素外，导致中风的血液供给中断可能是由于存在血块、动脉硬化、动脉硬化斑块(或其组分)等等。因而，对于中风，优选地，应迅速地提供治疗以避免不可逆的损害。所述的治疗还应该考虑到其致病原因，这是因为，例如在出血所致的中风中，施用药剂以抑制血液凝集会导致由于促进了出血而增加损伤的危险。如果中风是由存在或形成血块所引起，那么治疗即针对溶解或通过其他方法减少血块。一些对局部缺血性中风的治疗包括在发病3小时内利用组织纤溶酶原激活物静脉内溶解血栓，在发病3小时内利用静脉内经修饰的蝰蛇毒急性去纤维蛋白原酶解(defidrinogenation)，或在发病6小时内利用尿激酶原(prourokinase)在动脉内溶解血栓。
急性的血栓溶解或去纤维蛋白原酶解在不足5％的中风病人中是可行的，并且存在由症状性出血转变成急性的梗塞的相当大的风险。例如，静脉内血栓溶解具有十倍的由症状性出血转变为急性梗塞的风险，具有此种并发症的病人存在60％的死亡率。然而静脉内血栓溶解是目前唯一被美国食品和药物管理局批准的急性中风治疗方法。
尽管增强大脑组织对局部缺血/再灌注伤害的耐受度成为一个目标，以补充或替代修复或促进血流的试剂，但迄今为止，临床试验仍未鉴定出安全有效的神经保护剂(neuroprotectant)。从以下总结的各种临床试验可知，不引起不能接受的不良副作用的有希望的神经保护剂候选物几乎不存在。
表针对局部缺血性中风的神经保护剂的临床试验结果
NMDA-型谷氨酸受体拮抗体塞福太 竞争性的NMDA拮抗剂试验终止，副作用阿替加奈 非竞争性的NMDA拮抗剂 试验终止，副作用地佐环平 非竞争性的NMDA拮抗剂 试验终止，副作用(Dizoplcipine)右啡烷 非竞争性的NMDA拮抗剂 试验终止，副作用(Dextrorfan)Racemide 非竞争性的NMDA拮抗剂 计划进行三期
突触前的谷氨酸释放抑制剂
其他的离子通道抑制剂
血液稀释剂(HEMODILUENT)DCL血红蛋白 血液代用品 II期试验、副作用药物 作用方式 结果抑制自由基的抗氧化剂替拉扎特 抑制脂质过氧化作用 没有效果依布硒谷胱甘肽过氧化物酶-样作用没有效果对抗最近损伤的药物恩莫单抗 抗粘着抗体 没有效果、副作用Hu23F2G 抗粘着抗体 没有效果吡拉西坦 膜调节剂 没有综合的效力、新实验进行中胞二磷胆碱抗氧化剂、促进磷脂酰胆碱合 可能有益于中等大小成 的梗塞bFGF 神经营养因子 试验停止、副作用目前还没有可以在将病人送达医院前向病人施用(即使是在亲属的帮助下)的神经保护剂药物。其理由包括静脉负荷剂量的要求、副作用、狭窄的治疗时窗，和对没有中风或患出血性中风的病人可能出现的严重副作用。从而，用对抗血块的试剂治疗出血性中风很可能使损伤严重地恶化。
发明简述本发明公开了对受试者突发的至少一种神经缺损进行及时治疗的方法和系统。上述突发的神经症状是可能的中风，也称作脑血管意外，的指示物。该方法包括在受试者突发上述的至少一种神经缺损后立即对其施用有效量的褪黑激素，优选地，在受试者突发上述的至少一种神经缺损后的3小时内施用。优选地，有效量的褪黑激素是至少约200mg并且少于约1000mg，而对儿童和婴儿所述有效量可能小于约200mg，对于大个子的成年人所述的有效量褪黑激素可能大于约1000mg。但在所有的情况下所述的有效量褪黑激素都不应大于约1500mg。
所述的有效量褪黑激素可以通过多剂量递送，优选在突发神经症状的3小时内。所述的有效量褪黑激素可以与正在施用的阿斯匹林结合递送以减少形成血块的危险，或者施用其它试剂通过减少血块形成或溶解血块以改善血流。一些影响血流的试剂实例包括，雌激素，eNOS诱导剂，L-精氨酸，斯特汀，阿斯匹林，组织血纤维蛋白溶酶原激活剂，经修饰的蝰蛇蛇毒和尿激酶前体。此外，控制和调节血流的试剂和装置也可与褪黑激素结合使用以治疗中风或中风样事件。
上述的方法和系统还包括相应于在计算机辅助的X线断层摄影术扫描，磁共振成像，和脑电图记录中的至少一种的辅助下检测的神经变化，施用有效量的褪黑激素。这种监控对于断定为中风或中风样事件高危受试者是有益的，并且随着技术的发展也逐渐成为经济上可接受的。
可以通过多种方法施用上述有效量的褪黑激素，这些方法包括以液体或固体形式的一种或多种口服递送，以液体或粉末的形式通过饲喂管进行肠道递送，静脉内注射或灌输，通过粘膜例如直肠或口腔粘膜吸收，以及通过经皮贴片递送。
发明详述本发明公开了对受试者突发的至少一种神经缺损进行及时治疗的方法和系统。上述突发的神经症状是可能的中风，也称作脑血管意外，的指示。本发明人发现，在中风后立即施用一种由松果体产生的天然物质，褪黑激素可以使脑组织免受局部缺血相关的损伤，所述的褪黑激素经广泛使用已知是安全的。由于褪黑激素可以在较大的剂量范围安全施用(经试验高达至少50mg/kg)，因此即使是在怀疑中风的情况下也可施用。
基于实验室的观察结果，该方法包括在受试者突发上述的至少一种神经缺损后立即对其施用有效量的褪黑激素，优选地，在受试者突发上述的至少一种神经缺损后的3小时内施用。优选地，有效量的褪黑激素是至少约200mg并且少于约1000mg，而对儿童和婴儿所述有效量可能小于约200mg，对于大个子的成年人所述的有效量褪黑激素可能大于约1000mg。典型地，褪黑激素的量可以是约5mg/kg到约15mg/kg，但50mg/kg的褪黑激素也是有效的。但在几乎所有的人受试者中所述的有效量褪黑激素都不应大于每人约1500mg。
有效量的褪黑激素可以通过多种途径递送，优选地，在突发神经症状的约3小时内施用。所述递送的褪黑激素可与正在进行的预防性施用的褪黑激素结合施用。所述有效量的褪黑激素可与正在施用的阿司匹林结合施用以减少血块形成的危险，或与其它试剂结合施用通过减少血块形成或溶解血块以改善血流。一些影响血流的试剂的实例包括，雌激素，eNOS诱导剂，L-精氨酸，斯特汀，阿斯匹林，组织血纤维蛋白溶酶原激活剂，经修饰的蝰蛇蛇毒和尿激酶前体。此外，控制和调节血流的试剂和装置也可与褪黑激素结合施用以治疗中风或中风样事件。
支持本发明所公开内容的实验室观察，包括利用大鼠所做的试验。在试验研究中，对照组动物接受同样的处理加之腹膜内单独注射载体(即，无褪黑激素)。还有有关褪黑激素有益机制以及其在体外防止局部缺血的其它试验信息。
例如，以约5到约15mg/kg的剂量单次通过腹膜内(i.p.)注射褪黑激素进行预处理，在约72小时显著减少了40％的梗塞体积，且不影响成年Sprague-Dawley大鼠永久的和3-小时血管内的大脑中动脉闭塞(MCAO)中风模型的系统血液动力学参数和区域性脑血流量。事实上，当由3-小时血管内MCAO在成年Sprague-Dawley大鼠中诱导突发局部缺血后1小时或更短时间内开始单次注射5mg/kg的褪黑激素即可显示出褪黑激素治疗的有效性。在局部缺血第24和48小时的第二和第三剂量的加入，倾向于促进梗塞体积的减小，但不能延长对于局部缺血的治疗时窗超过约3小时。显然地，在高达约50mg/kg的剂量也没有产生任何不良的影响的证据。与所观察到的褪黑激素施用安全性相一致，在约4个月每日口服大量褪黑激素剂量约300mg显示抑制妇女排卵但没有明显的副作用。
应当明确的是，尽管本申请上下文中描述了特定量的褪黑激素，但所公开的量并非意在提供褪黑激素有效量的上限或下限。对本领域技术人员而言显而易见的各种变化也应包括在本发明的范围之内。而且，尽管此处所描述的机制代表了目前的观点，并非意在是本发明限定在任何单独基于褪黑激素，或褪黑激素与其它物质，如抗凝血和抗炎症因子或装置相结合的保护机理的具体理论。其它感兴趣的细节可参见下述参考文献，这些文献均全文引入作为参考。
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权利要求
1.一种治疗受试者突发的至少一种神经缺损的方法，该方法包括在受试者突发神经缺损之后立即对其施用有效量的褪黑激素。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述有效量的褪黑激素是至少约200mg。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述有效量的褪黑激素是至多约1500mg。
4.如权利要求1所述的方法，其中进一步包括以多剂量递送有效量的褪黑激素的步骤。
5.如权利要求1所述的方法，其中有效量的褪黑激素是在突发神经症状后约3小时以内递送的。
6.如权利要求1所述的方法，其进一步包括在相应于计算机辅助的X线断层摄影术扫描，磁共振成像，和脑电图记录中的至少一种辅助检测的神经变化，施用有效量的褪黑激素。
7.如权利要求1所述的方法，其进一步包括与预防性施用的褪黑激素结合施用有效量褪黑激素。
8.如权利要求1所述的方法，其进一步包括与至少一种改善血流的试剂一起施用有效量的褪黑激素。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述改善血流的至少一种试剂，所述的试剂选自雌激素，eNOS诱导剂，L-精氨酸，斯特汀，阿斯匹林，组织血纤维蛋白溶酶原激活剂，经修饰的蝰蛇蛇毒和尿激酶前体。
10.如权利要求8所述的方法，其中，所述改善血流的试剂与有效量的褪黑激素分别施用。
11.如权利要求1所述的方法，其中，有效量的褪黑激素由一种或多种选自下述的方法施用以液体或固体形式的口服递送，以液体或固体的形式通过饲喂管进行肠道递送，静脉内注射或灌输，通过粘膜例如直肠或口腔粘膜进行吸收，以及通过经皮贴片递送。
全文摘要
本发明涉及治疗受试者突发的至少一种神经缺损的方法。上述突发的神经症状是可能的中风，也称作脑血管意外，的指示。该方法包括在受试者突发上述的至少一种神经缺损后立即对其施用有效量的褪黑激素，优选地，在受试者突发上述的至少一种神经缺损后的3小时内施用。优选地，有效量的褪黑激素是至少约200mg并且少于约1000mg，而对儿童和婴儿所述有效量小于约200mg，对于大个子的成年人所述的有效量褪黑激素可能大于约1000mg。但在所有的情况下所述的有效量褪黑激素都不应大于约1500mg。
文档编号A61K31/405GK1744893SQ200480003312
公开日2006年3月8日 申请日期2004年2月2日 优先权日2003年1月31日
发明者张德辉, 彭树勋 申请人:弗西蒂技术有限公司, 欧亚生物科技有限公司