专利名称：杂芳基5－硫代－β－D－吡喃葡糖苷衍生物及含有该衍生物的糖尿病治疗药的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抑制特异性地存在于肾脏中的参与葡萄糖再吸收的钠依赖性葡萄糖转运体2(SGLT2)的活性的杂芳基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物及以该化合物为有效成分的医药品，特别是糖尿病治疗药。
背景技术：
慢性高血糖在降低胰岛素分泌的同时，降低胰岛素感受性，进一步引发血糖升高，使糖尿病恶化。至今为止，作为糖尿病治疗药，使用双胍类药物、磺酰基脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、胰岛素抵抗性改善剂等。但是，据报道双胍类药物具有乳酸酸中毒的副作用，磺酰基脲类药物具有低血糖的副作用，葡糖苷酶抑制剂具有腹泻及严重的肝功能损伤等副作用。因此，希望开发出不同于现有药物作用机制的新型糖尿病治疗药。
作为从天然物质中分离出来的葡萄糖衍生物的根皮苷抑制肾脏对过量葡萄糖的再吸收，促进葡萄糖排泄，具有降血糖作用(J.Clin.Invest.，第80卷，1037项，1987年；J.Clin.Invest.，第87卷，1510项，1987年)。随后明确上述葡萄糖的再吸收通过存在于肾脏近端肾小管的S1段的钠依赖性葡萄糖转运体2(SGLT2)进行(J.Clin.Invest.，第93卷，397项，1994年)。
在上述背景下，逐步开展对基于SGLT2抑制作用的糖尿病治疗药的研究，报道了多种根皮苷衍生物(参照欧洲专利公开公报EP0850948、国际专利公开公报WO0168660、WO0116147、WO0174834、WO0174835、WO0253573、WO0268439、WO0268440、WO0236602、WO0288157)。另外，如果将根皮苷衍生物口服给药，则存在于小肠中的葡糖苷酶将糖苷键水解，原物质的吸收效率差，降血糖作用弱。因此，开始研究将根皮苷衍生物制成前药进行给药，从而提高吸收效率，或合成糖苷键被转换成碳的化合物防止其分解等(参照美国专利公报US20010041674、国际专利公开公报WO0127128、WO0283066)。
但是，对于葡萄糖的环内氧原子被转换成硫原子的5-硫代葡萄糖的衍生物，由于没有β-选择性葡糖基化的化学合成法，因此还没有涉及杂芳基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷衍生物的报告例。因此，也没有涉及杂芳基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷衍生物的SGLT抑制作用的报告。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型化合物，该化合物能够抑制参与肾脏内的葡萄糖再吸收的SGLT2的活性，促进尿糖排泄，从而表现出降血糖作用。
本发明人等为了解决上述问题进行了深入的探索研究，结果发现能够选择性合成5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的方法，采用上述方法合成杂芳基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷衍生物或其药学上可接受的盐(以下称为“本发明化合物”)，并且确定上述化合物具有SGLT2抑制作用，从而完成了本发明。
即，本发明提供一种下式表示的杂芳基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其药学上可接受的盐或其水合物。
[式中，B为可以被任意取代基取代的杂芳基；
R1A、R2A、R3A及R4A可以相同或不同，表示氢原子、C2-10酰基、C7-10芳烷基、C2-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基C2-10酰基或C1-6烷氧基C2 -6烷氧基羰基；QX表示N或C；XA表示-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、-C(OH)(CH2)n-、-O-(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-NHCO(CH2)n-(n为0-3的整数)、-COCH＝CH-、-S-或-NH-，其中，QX为N时、XA表示-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、-C(OH)(CH2)n-、-CONH(CH2)n-(n为0-3的整数)或-COCH＝CH-；R5、R6、R7、R8及R9可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、可以被选自卤原子及羟基的1个或1个以上(例如1～6个，优选1～4个)取代基取代的C1-6烷基，-(CH2)m’-Q’{式中，m’为0～4的整数；Q’为甲酰基、氨基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可以被卤原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、-NHC(＝O)H、C2-10酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、或N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基}，或可以被1～4个取代基取代的C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷氧基、C7-10芳烷基氨基、杂芳基或4～6元杂环烷基(此处，取代基选自卤原子、羟基、C1-6烷基及C1-6烷氧基)]。
具体实施例方式
根据本发明的其他方案，提供上述化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，其中，XA为-(CH2)n-或-CO(CH2)n-(n为0-3的整数)。
根据本发明的其他方案，提供上述化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，其中，XA为-CH2-或-CO-。
根据本发明的其他方案，提供上述化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，其中，XA为-CH2-。
根据本发明的其他方案，提供上述化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，其中，用式 表示的部分为用下式表示的基团。
[式中，QA～QD中的任1个或1个以上为氮原子，其他独立地表示-C-ZY，其中，QD为C时，环内氮原子中的任一个可被ZX取代(ZX为可以被卤原子取代的C1-6烷基、可以被卤原子取代的C3-7环烷基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、可以被选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、硝基、氰基、羧基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、C2-10酰基氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)氨基羰基及N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基的1个或1个以上(优选为1～4个)取代基取代的苯基或C7-10芳烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或嘧啶基(ZX优选为可以被卤原子取代的C1-6烷基、可以被卤原子取代的C3-7环烷基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、或可以被选自卤原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基的1个或1个以上(优选为1～4个)取代基取代的苯基或C7-10芳烷基)；ZY独立地表示氢原子、卤原子、可以被选自卤原子、羟基及C1-6烷氧基的1个或1个以上取代基取代的C1-6烷基、可以被卤原子取代的C3-7环烷基、羧基或C2-6烷氧基羰基)。]根据本发明的其他方案，提供上述化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，其中，
用式 表示的部分为用下式表示的吡唑基。
[式中，QA为N、QB为-N-Z1时，或QA为-N-Z2、QB为N时，QC为-C-Z3；或QB为N、QC为-N-Z4时，或QB为-N-Z5、QC为N时，QA为-C-Z6(Z1、Z2、Z4及Z5独立地表示氢原子、可以被卤原子取代的C1-6烷基、可以被卤原子取代的C3-7环烷基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、可以被选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、硝基、氰基、羧基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、C2-10酰基氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)氨基羰基及N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基的1个或1个以上(优选为1～4个)取代基取代的苯基或C7-10芳烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或嘧啶基(Z1、Z2、Z4及Z5优选独立地表示氢原子、可以被卤原子取代的C1-6烷基、可以被卤原子取代的C3-7环烷基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、或可以被选自卤原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基的1个或1个以上(优选为1～4个)取代基取代的苯基或C7-10芳烷基)；Z3及Z6独立地表示氢原子、卤原子、可以被选自卤原子、羟基及C1-6烷氧基的1个或1个以上(优选为1～4个)取代基取代的C1-6烷基、可以被卤原子取代的C3-7环烷基、羧基或C2-6烷氧基羰基)。]根据本发明的其他方案，提供上述化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，其中，用式 表示的部分是用下式表示的吡啶基。
[式中，Q1～Q4中的任一个为N，其他独立地表示-C-Z7(Z7表示氢原子、卤原子、可以被卤原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、C2-10酰基氨基、C2-10酰基或可以被卤原子取代的C3-7环烷基)。]根据本发明的其他方案，提供上述化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，其中，用式 表示的部分是用下式表示的嘧啶基。
[式中，Q1及Q3为N时，Q2及Q4独立地表示-C-Z8；或Q2及Q4为N时，Q1及Q3独立地表示-C-Z9(Z8及Z9独立地表示氢原子、卤原子、可以被卤原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、C2-10酰基氨基、C2-10酰基或可以被卤原子取代的C3-7环烷基)。]根据本发明的其他方案，提供上述化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，其中，用式 表示的部分为下式表示的哒嗪基。
[式中，在Q1～Q4中，Q1及Q2、Q2及Q3、或Q3及Q4为N，其他表示-C-Z10(Z10独立地表示氢原子、卤原子、可以被卤原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、C2-10酰基氨基、C2-10酰基或可以被卤原子取代的C3-7环烷基)。]根据本发明的其他方案，提供上述化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，其中，用式 表示的部分为下式表示的吡嗪基。
[式中，Q1～Q4中，Q1及Q4为N，其他表示-C-Z11(Z11独立地表示氢原子、卤原子、可以被卤原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、C2-10酰基氨基、C2-10酰基或可以被卤原子取代的C3-7环烷基)。]根据本发明的其他方案，提供一种用下式表示的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其药学上可接受的盐。
(式中，ZA表示氢原子、C1-6烷基、被卤原子取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、苄基、C2-10酰基或C2-6烷氧基羰基；ZB为C1-6烷基或被卤原子取代的C1-6烷基；R5B～R9B可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、被卤原子取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、被卤原子取代的C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；R4B表示氢原子、C2-10酰基或C2-6烷氧基羰基。)根据本发明的其他方案，提供以上述任一种5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其药学上可接受的盐或其水合物为有效成分的医药品。
根据本发明的其他方案，提供一种作为钠依赖性葡萄糖转运体2的活性抑制剂的上述医药品。
根据本发明的其他方案，提供一种作为糖尿病、糖尿病相关疾病或糖尿病性合并症的预防或治疗药的上述医药品。
根据本发明的其他方案，提供一种医药品，该医药品由上述任一种5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其药学上可接受的盐或其水合物与从下述药物中选择的至少一种药剂组合而成，所述药剂为选自PPARγ激动剂、PPARα/γ激动剂、PPARδ激动剂及PPARα/γ/δ激动剂的胰岛素增敏剂、葡糖苷酶抑制剂、双胍类药物、胰岛素分泌促进剂、胰岛素制剂及二肽基肽酶IV抑制剂。
根据本发明的其他方案，提供一种医药品，该医药品由上述任一种5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其药学上可接受的盐或其水合物与从下述药物中选择的至少一种药剂组合而成，所述药剂为羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、贝特类(fibrate)化合物、角鲨烯合成酶抑制剂、酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂、低密度脂蛋白受体促进剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂及食欲抑制剂。
本发明中使用的技术用语定义如下(定义中，“Cx-y”表示其后连接的基团具有x-y个碳原子)。
“杂芳基”是指含有选自O、S及N中的1个或1个以上杂原子的芳香族杂环基，优选在其环系中具有5～10个原子的上述芳香族杂环基。例如可以举出吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、(1，2，3)-及(1，2，4)-三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、噁二唑基、呋咱基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并[b]苯硫基、苯并噻二唑基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基等。
另外，“杂芳基”中也包括芳香族杂环基被部分饱和的具有单环的缩合环。例如可以举出2，3-二氢-1H-吲哚基、2，3-二氢-1H-吲唑基、2，3-二氢-1H-苯并三唑基、2，3-二氢-1H-苯并噁唑基、2，3-二氢-1H-苯并噻唑基、苯并[1，3]氧硫杂环戊烷基、苯并[1，3]二氧杂环戊烷基、2H-色烯基等。
被部分饱和的缩合杂环可以被＝O取代。作为其例，可以举出2-氧代-1，3-二氢-1H-吲哚基、3-氧代-1，2-二氢-1H-吲唑基、2-氧代-3H-苯并噁唑基、2-氧代-3H-苯并噻唑基、2-氧代-苯并[1，3]氧硫杂环戊烷基、2-氧代-苯并[1，3]二氧杂环戊烷基、2-氧代-色烯基等。
可以对B部分进行取代的“任意取代基”例如可以举出＝O、卤原子、羟基、-+NH3、-+N(CH3)3、-BH3-、-O-、可以被从卤原子及羟基中选择的1个或1个以上(例如1～6个、优选为1～4个)取代基取代的C1-6烷基、-(CH2)m-Q{式中，m为0～4的整数(m优选为0)，Q为甲酰基、氨基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可以被卤原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、-NHC(＝O)H、C2-10酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基或N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基}及可以被1～4个取代基取代的、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷氧基、C7-10芳烷基氨基、杂芳基或4～6元杂环烷基(此处，取代基选自卤原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、硝基、氰基、羧基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、C2-10酰基氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)氨基羰基及N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基(优选从卤原子、羟基、C1-6烷基及C1-6烷氧基组成的组中选择))。
“C1-6烷氧基C2-10酰基”是指具有直链状或支链状的C1-6烷氧基和C2-10酰基复合而成的形态。可以举出优选的C1-6烷氧基C2-6烷酰基。
“C1-6烷氧基C2-6烷氧基羰基”是指具有直链状或支链状的C1-6烷氧基和C2-6烷氧基羰基复合而成的形态。
“C2-10酰基”是指直链状或支链状的碳原子数为2-10的脂肪族酰基(优选为C2-6烷酰基)及芳香族酰基，例如可以举出乙酰基、丙酰基、新戊酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、苯甲酰基等，其中，优选乙酰基。
“C7-10芳烷基”是指碳原子数为7-10的芳烷基，例如可以举出苄基、苯乙基。
“C1-6烷氧基”是指具有1-6个碳原子的直链状或支链状烷氧基，优选C1-4烷氧基。作为C1-4烷氧基，例如可以举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“C2-6烷氧基羰基”是指具有直链状或支链状的C1-5烷氧基和羰基复合而成的形态，优选为C2-5烷氧基羰基，例如可以举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基等，其中，优选甲氧基羰基。
“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链状或支链状烷基，例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、叔戊基、3-甲基丁基、新戊基等。
“卤原子”可以举出氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等。
“被卤原子取代的C1-6烷基”表示其基团上的氢原子被1个或1个以上(例如1～6个、优选为1～4个)卤原子(优选为氟原子)取代的C1-6烷基。例如可以举出三氟甲基、1，1，1-三氟乙基、1，1，1-三氟丙基、1，1，1-三氟丁基、1，3-二氟-2-丙基等。其中，优选三氟甲基、1，1，1-三氟乙基。
“被羟基取代的C1-6烷基”表示其基团上的氢原子被1个或1个以上(例如1～6个、优选为1～4个)羟基取代的烷基，优选作为被1个羟基取代的C1-6烷基的羟基C1-6烷基，更优选为羟基C1-4烷基。例如，可以举出羟甲基、羟基乙基(1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基-1-甲基-乙基等)、羟基丙基、羟基丁基等。
“被卤原子取代的C1-6烷氧基”表示其基团上的氢原子被1个或1个以上(例如1～6个、优选为1～4个)卤原子取代的烷氧基。例如可以举出三氟甲氧基、1，1，1-三氟乙氧基、1，1，1-三氟丙氧基、1，1，1-三氟丁氧基等。其中，优选三氟甲氧基、1，1，1-三氟乙氧基等。
“C1-6烷氧基C1-6烷氧基”例如可以举出甲氧基甲氧基等。
“C2-10酰氧基”是指具有C2-10酰基和-O-复合而成的形态，优选为C2-6烷酰氧基(例如乙酰氧基)、苯甲酰氧基。
“C1-6烷硫基”具有碳原子数为1-6的直链状或支链状烷基与1个硫基(-S-)复合而成的形态，优选C1-4烷硫基。作为C1-6烷硫基，例如可以举出甲硫基、乙硫基、丙硫基等。
“C1-6烷基亚硫酰基”具有C1-6烷基和亚硫酰基(-SO-)复合而成的形态，优选甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基。
“C1-6烷基磺酰基”具有C1-6烷基和磺酰基(-SO2-)复合而成的形态，优选甲磺酰基、乙磺酰基。
“C2-10酰基氨基”具有C2-10酰基和氨基复合而成的形态，优选乙酰基氨基。
“C1-6烷基磺酰基氨基”具有C1-6烷基磺酰基和氨基复合而成的形态。例如可以举出甲磺酰基氨基或乙磺酰基氨基等。
“C1-6烷基氨基”具有C1-6烷基和氨基复合而成的形态。例如可以举出甲基氨基或乙基氨基等。
“N，N-二(C1-6烷基)氨基”具有2个C1-6烷基和氨基复合而成的形态。例如可以举出二甲基氨基或二乙基氨基等。
“N-(C1-6烷基)氨基羰基”具有N-(C1-6烷基)氨基和羰基复合而成的形态，优选为N-(C1-4烷基)氨基羰基、N-甲基氨基羰基等。
“N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基具有N，N-二(C1-6烷基)氨基和羰基复合而成的形态，优选为N，N-二(C1-4烷基)氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基等。
-(CH2)m-Q及-(CH2)m’-Q’中，m及m’为1或1以上的整数时的例子列举如下Q及Q’为C1-6烷氧基时，可以举出甲氧基甲基等。
Q及Q’为氨基时，可以举出氨基甲基等。
Q及Q’为C2-10酰氧基时，可以举出乙酰氧基甲基、苯甲酰氧基乙基等。
Q及Q’为C2-10酰基氨基时，可以举出乙酰基氨基甲基等。
Q及Q’为N，N-二(C1-6烷基)氨基时，可以举出N，N-二甲基氨基甲基等。
“C3-7环烷基”是指具有3-7个碳原子的环烷基，例如可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。其中，优选环丙基、环丁基。
“被卤原子取代的C3-7环烷基”表示其基团上的氢原子被1个或1个以上(例如1～6个、优选为1～4个)卤原子(优选为氟原子)取代的C3-7环烷基。
“C3-7环烷氧基”是指具有C3-7环烷基和-O-复合而成的形态，可以举出环丙氧基、环戊氧基。
“芳基”可以举出苯基、萘基(包括1-萘基、2-萘基)，优选苯基。
“芳氧基”是指具有芳基和-O-复合而成的形态，例如可以举出苯氧基、萘氧基。
“C7-10芳烷氧基”是指具有C7-11芳烷基和-O-复合而成的形态，例如可以举出苄氧基、苯基乙氧基。
“C7-10芳烷基氨基”是指具有C7-10芳烷基和-NH-复合而成的形态，例如可以举出苄基氨基、苯基乙基氨基。
“4～6元杂环烷基”是指环内至少含有1个杂原子(氧原子、氮原子或硫原子)的4～6元杂环烷基，例如可以举出环内具有1个或1个以上氮原子、另外也可以存在1个或1个以上氧原子、硫原子的环状氨基等。例如可以举出吗啉基、哌啶基、哌嗪基、1-吡咯烷基等。
作为被取代的杂环烷基的例子，可以举出被C1-6烷基取代的杂环烷基。
另外，“药学上可接受的盐”是指与碱金属类、碱土金属类、铵、烷基铵等形成的盐，与无机酸或有机酸形成的盐，例如可以举出钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、铝盐、三乙基铵盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、乙基琥珀酸盐、乳糖酸盐、葡糖酸盐、葡庚糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、己二酸盐、与半胱氨酸形成的盐、与N-乙酰基半胱氨酸形成的盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、烟酸盐、草酸盐、吡啶甲酸盐、硫氰酸盐、十一烷酸盐、与丙烯酸聚合物形成的盐、与羧基乙烯聚合物形成的盐等。
本发明化合物的代表方案如下所示。
优选为可以被取代的5或6元芳香族杂环基，更优选为可以被取代的具有氮作为环构成原子的芳香族杂环基。作为“具有氮作为环构成原子的芳香族杂环基”的例子，可以举出吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1，2，3)-及(1，2，4)-三唑基、(1，2，3)-及(1，2，4)-三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基。
XA的优选例为-(CH2)n-及-CO(CH2)n-(n为0-3的整数)，更优选为-CH2-及-CO-，进一步优选为-CH2-。
R5、R6、R7、R8及R9的优选例为各基团相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、可以被选自卤原子及羟基的1个或1个以上(例如1～6个、优选1～4个)取代的C1-6烷基，-(CH2)m’-Q’{式中，m’为0～4的整数(m’更优选为0)，Q’为羧基、C2-10酰氧基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基}、或可以被1-4个取代基取代的C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷氧基或杂芳基(此处，取代基选自卤原子、羟基、C1-6烷基及C1-6烷氧基)。
R5、R6、R7、R8及R9的更优选例为氢原子、卤原子、可以被选自卤原子及羟基的1个或1个以上(例如1～6个、优选为1～4个)取代基取代的C1-6烷基，-(CH2)m’-Q’{式中，m’为0～4的整数(m’更优选为0)，Q’为羧基、C2-10酰氧基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基}，或可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基及C1-6烷氧基的1-4个取代基取代的、C3-7环烷基、C7-10芳烷氧基或杂芳基。
进一步优选仅R7为选自上述优选例或更优选例的取代基，其他的R5、R6、R8及R9为氢原子、卤原子、或可以被1个或1个以上(例如1～6个、优选为1～4个)卤原子取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基。
优选以下列举的任一种具体化合物。
4’-(4’-乙基苄基)-1’-异丙基-5’-甲基-1’H-吡唑-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物1)4’-(4’-乙基苄基)-5’-甲基-1’H-吡唑-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物2)4’-[(3’-氟-4’-甲基苯基)甲基]-5’-甲基-1’H-吡唑-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物3)4’-[(3’-氟-4’-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1’H-吡唑-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物4)4’-[(4’-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1’H-吡唑-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物5)4’-[(2’-氟-4’-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1’H-吡唑-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物6)1’-乙酰基-4’-[(3’-氟-4’-甲基苯基)甲基]-5’-甲基-吡唑-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物7)
1’-乙氧基羰基-4’-[(4’-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-吡唑-3’-基6-O-乙氧基羰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物8)4’-(4’-甲硫基苄基)-5’-甲基-1’H-吡唑-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物9)4’-(4’-甲磺酰基苄基)-5’-甲基-1’H-吡唑-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物10)1’-乙氧基羰基-4’-[(4’-乙基苯基)甲基]-5’-甲基-吡唑-3’-基6-O-乙氧基羰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物11)4’-(4’-环丙基苄基)-5’-甲基-1’H-吡唑-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物12)4’-(4’-乙基苄基)-1’-异丙基-5’-三氟甲基-1’H-吡唑-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物13)1’-环丁基-4’-(4’-乙基苄基)-5’-三氟甲基-1’H-吡唑-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物14)4’-(4’-乙基苄基)-1’-(1’，3’-二氟-2’-丙基)-5’-三氟甲基-1’H-吡唑-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物15)1’-苄基-4’-(4’-乙基苄基)-5’-三氟甲基-1’H-吡唑-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物16)4’-(4’-乙基苄基)-5’-异丙基-1’H-吡唑-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物17)4’-[(2’-苄氧基苯基)甲基]-5’-异丙基-1’H-吡唑-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物18)1’-(4’-甲基苯基)-4’-(4’-乙基苄基)-5’-甲基-1’H-吡唑-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物19)4’-(4’-乙基苄基)吡啶-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物20)3’-(4’-乙基苄基)吡啶-2’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物21)2’-(4’-乙基苄基)吡啶-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物22)3’-(4’-乙基苄基)-1’H-吡嗪-2’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物23)5’-(乙基苄基)-2’，6’-二甲基-3’H-嘧啶-4’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物24)3’-(4’-乙基苄基)-4’，6’-二甲基吡啶-2’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物25)3’-(4’-乙基苄基)吡啶-4’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物26)4’-(4’-环丙基苄基)吡啶-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物27)4’-(4’-异丙基苄基)比啶-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物28)4’-(4’-甲氧基苄基)吡啶-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物29)4’-[4’-(1’-羟基-1’-甲基-乙基)苄基]吡啶-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物30)4’-(4’-甲氧基羰基苄基)吡啶-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物31)4’-[4’-(2’-羟基乙基)苄基]吡啶-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物32)4’-(3’-氟-4’-甲氧基苄基)吡啶-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物33)3’-(4’-甲氧基苄基)吡啶-2’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物34)
4’-(2’-氟-4’-甲氧基苄基)吡啶-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物35)6’-(N-乙酰基氨基)-3’-(4’-乙基苄基)吡啶-2’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物36)4’-(4’-吡唑-1’-基苄基)吡啶-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物37)4’-(4’-乙基苄基)-哒嗪-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(化合物38)下面说明本发明化合物的制备方法。
可以按下述流程，在使用由PRXRYRZ表示的膦类及由R21-N＝N-R22表示的偶氮试剂的光延反应(Org.Reactions，第42卷，第335项)条件下，使式(IV)的5-硫代-D-吡喃葡糖苷化合物和式(VI)的杂芳基醇反应，制备杂芳基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物。
并且可以根据需要进行糖羟基等保护基的脱保护、或根据需要进行前药化，制备本发明化合物。
“杂芳基醇”是指在杂芳基上取代有OH基的化合物，也包括酮-烯醇互变异构体的酮型。
“PRXRYRZ表示的膦类”中，RX～RZ可以相同或不同、表示可以被C1-6烷基取代的苯基(例如苯基、甲苯基)、吡啶基、C1-6烷基(例如表示甲基、正丁基、叔丁基)。作为膦类的优选例，可以举出三苯基膦、三正丁基膦、三叔丁基膦、三甲苯基膦或二苯基-2-吡啶基膦等。其中，优选三苯基膦、二苯基-2-吡啶基膦，更优选三苯基膦。
“R21-N＝N-R22表示的偶氮试剂”中，R21、R22可以相同或不同、表示C2-5烷氧基羰基、N，N-二C1-4烷基氨基羰基或哌啶子基羰基。作为偶氮试剂的优选例，可以使用二乙基偶氮二羧酸酯、二异丙基偶氮二羧酸酯或二叔丁基偶氮二羧酸酯、1，1’-偶氮二(N，N-二甲基甲酰胺)或1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶等。其中，可以举出二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)、二异丙基偶氮二羧酸酯等。
反应中使用的溶剂为四氢呋喃、二噁烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等，优选四氢呋喃、甲苯，更优选甲苯。
反应温度优选为-20℃～室温。
本发明化合物的制备方法的具体例如下所示。
可以利用上述条件的光延反应，由式(VI)的杂芳基醇、和糖羟基被保护基(例如乙酰基等酰基)保护的5-硫代葡萄糖(VII)选择性地制备5-硫代-β-D-葡糖苷化合物(VIII)。然后，除去化合物(VIII)的糖羟基等的保护基(例如乙酰基等酰基)或除去如下所述为了提高反应收率而导入的取代基、或将其转换为其他取代基，由此得到化合物(IA)，然后，任意地进行前药化，可以得到化合物(IIA)。
在羟基的保护基的情况下，例如可以采用下述条件除去保护基。羟基的保护基为酰基时，可以使用甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸铯、三乙基胺等碱。另外，保护基为乙缩醛基时，可以使用盐酸、乙酸、对甲苯磺酸一水合物等。另外，保护基为甲硅烷基时，可以使用n-Bu4NF、氟化氢-吡啶等。保护基为芳烷基时，可以使用Pd活性炭-氢等。
适用于上述保护基的除去反应的溶剂为甲醇、乙醇、含水甲醇等。
前药化为在适当的溶剂(可力丁、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺等)中，使用酸酐、氯甲酸酯等试剂，将糖苷的羟基及杂芳基(例如吡唑1位的氮)前药化，制备本发明化合物(IIA)(此处，R1A-4A表示构成前药的基团)。
“构成前药的基团”可以举出C2-10酰基{例如C2-8烷酰基(优选C2-6烷酰基)或苯甲酰基}、C2-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基C2-10酰基(优选为C1-6烷氧基C2-6烷酰基)、C1-6烷氧基C2-6烷氧基羰基等通常可以用作前药的羟基或氮的保护基。
另外，可以通过调节反应条件，仅使-R4A为构成前药的基团。此时，作为R4A，可以举出C2-6烷酰基、C2-6烷氧基羰基等。
在形成吡唑基的环的N原子上导入取代基可以如下进行使吡唑基5-硫代-β-D-葡糖苷与Z1J(Z1是指氢原子以外的上述定义。J为卤原子、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基)反应，用Z1取代构成吡唑环的环的N-H中的氢。该反应的优选溶剂为四氢呋喃、二噁烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等。此时使用的碱优选为三乙基胺、N-乙基-N，N-二异丙基胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钾等，反应温度为0℃～室温，优选在室温下反应2～24小时。
本反应中使用的起始原料可以使用市售品，或者也可以如下所述地合成。
例如可以如下所述地制备5-硫代-D-吡喃葡萄糖(IV)。
五-O-乙酸酯化合物(B)(Tetrahedron Lett.，第22卷，5061项，1981年；J.Org.Chem.，第31卷，1514项，1966年)可以从D-呋喃葡萄糖-3，6-内酯(A)出发经8个步骤进行合成。
然后，可以使化合物(B)在适当的溶剂(DMF、THF、甲醇、乙醇等)中与肼乙酸酯(Tetrahedron，Lett.，第33卷，7675项，1992年)、或苄基胺、优选甲基肼和乙酸的1∶1混合物反应，将1位乙酰基选择性地脱保护，制备化合物(C)。
反应温度为室温～80℃，反应时间为20分钟至24小时。
另外，将化合物(C)的1位羟基保护(例如用四氢吡喃基保护)后，除去乙酰基，例如使C2-6烷酰基氯或苯甲酰氯在碱性条件下反应时，可以衍生出5-硫代-D-吡喃葡萄糖化合物(IV)中的R1、R2、R3及R4相同或不同、表示C2-6烷酰基或苯甲酰基的化合物(Chem.Lett.，626项，2002年)。
相当于苷元的式(VI)的杂芳基醇可以参考下述文献进行合成国际专利公开公报WO0116147、WO0268439、WO0253573、WO0268440、WO0288157、WO0298893、WO0236602、WO0300712、WO0320737。
通过使用葡糖基化的杂芳基醇被吸电子基团取代的化合物或杂芳基醇的醇酸性度高的化合物，可以高收率地进行葡糖基化反应。
这是由于杂芳基醇的醇酸性度影响本发明的葡糖基化反应的收率。
具体而言，可以举出杂芳基醇的 部分被1～4个吸电子基团取代的杂芳基。为了高收率地进行反应，作为酸性度指标的杂芳基醇的pKa(25℃、1大气压)优选约为11或11以下，杂芳基醇的pKa更优选约为9或9以下。
杂芳基醇的醇酸性度高的化合物例如可以举出噁唑、噻唑、噻二唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑等含有1个氧原子或硫原子和1个或1个以上氮原子的杂环。
此处，“吸电子基团”是指与氢原子相比容易从成键原子侧吸引电子的取代基，作为诱导效应或中介效应(或共振效应)等取代基效应的综和，吸引电子。吸电子基团优选使杂芳基醇的pKa约为11或11以下的基团，更优选使pKa约为9或9以下的基团。
作为吸电子基团的代表，可以举出＝O、甲酰基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、-+NH3、-+N(CH3)3、-BH3-、-O-、被卤原子(优选氟原子、氯原子)取代的C1-6烷基(例如-CF3、-C(CH2CH2F)2、-CCl3)、C2-10酰基(例如-COCH3、-COPh(Ph是指苯基))或C2-6烷氧基羰基(例如-CO2CH3、-CO2C2H5)、C1-6烷基磺酰基(例如-SO2CH3)及卤原子。
优选的吸电子基团的种类及取代位置可以根据被取代的杂芳基任意选择。
例如吡唑基的情况下，在构成环的N原子上取代取代基时，优选C2-10酰基(例如-COCH3、-COPh)、C2-6烷氧基羰基(例如-CO2CH3、-CO2C2H5)等。上述基团在葡糖基化反应后可以经水解而容易地除去，因此适合用作为了高收率地获得具有N未被取代的吡唑基的化合物而导入的取代基。
吡啶基的情况下，在构成环的N原子上导入-BH3-、-O-等形成吡啶鎓盐，也能够基于与上述相同的理由高收率地得到具有吡啶基的化合物，因此是优选的。
另外，在杂芳基醇被部分饱和的缩合杂环(例如2-氧代-1，3-二氢-1H-吲哚基、3-氧代-1，2-二氢-1H-吲唑基、2-氧代-3H-苯并噁唑基、2-氧代-3H-苯并噻唑基、2-氧代-苯并[1，3]氧硫杂环戊烷、2-氧代-苯并[1，3]二氧杂环戊烷基、2-氧代-色烯基等)的情况下，如果被＝O取代，则能够高收率地进行糖基化。
在葡糖基化的杂芳基上导入吸电子基团，进行葡糖基化反应，然后，利用接触氢化、水解、脱碳酸等除去吸电子基团或使用本领域技术人员公知的方法(例如还原)将其转换成其他取代基，由此能够高收率地得到作为目标的杂芳基5-硫代-β-D-吡喃己醛糖苷(aldohexopyranoside)化合物。
例如，可以使用在构成吡唑的环的N原子上导入了乙酰基等吸电子基团的原料，高收率地进行葡糖基化反应。然后，将乙酰基等水解，由此可以效率良好地制备N未被取代的吡唑基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物。
具体而言，如果代替1，2-二氢-4-(4-乙基苄基)-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(13)，使用其N-乙酰化合物(14)，则能够将葡糖基化反应的收率提高3倍。
另外，使用在构成吡啶环的N原子上导入了-BH3-的原料，可以促进葡糖基化反应进行，并抑制副反应。然后，可以将-BH3-水解，效率良好地制备吡啶基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物。
具体而言，确认如果使用4-(4-乙基苄基)-3-羟基吡啶鎓甲硼烷，则能够抑制光延反应时发生的糖的酰基转移等副反应。
另外，可以使用具有苯甲酰基的杂芳基醇作为原料，高收率地进行葡糖基化反应。然后，将苯甲酰基转换成苄基，由此可以更有效率地获得苄基取代杂芳基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物。
具体而言，使用具有苯甲酰基的吡啶化合物进行葡糖基化后，还原苯甲酰基的羰基部分，由此可以高收率地得到苄基取代吡啶基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物。
下面说明本发明化合物的制备方法中使用的式(IV)的起始化合物的一个制备例。
4-苄基-3-羟基吡唑化合物构成吡唑环的N原子上具有取代基的化合物可以从式(IIIA)化合物出发如下所述地进行制备。
(式中的P表示苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基等保护基，J表示卤原子、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等脱离基团，R20表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤原子、氨基、硝基、氰基、羧基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、C2-10酰基氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)氨基羰基或N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基，Z1表示氢原子以外的上述定义，其他符号Z3、R5～R9具有与上述相同的含义)。
吡唑化合物(IIIA)可以参考J.Med.Chem.，第39卷，3920项，1996年或国际专利公报WO0116147、WO0253573、WO0268439、WO0268440、WO0236602、WO0288157的说明书进行合成。
(A)可以对吡唑(IIIA)进行N-、O-二酰基化(上述例中二乙酰基化)(乙酸酐-乙酸、吡啶-乙酸酐)后，在适当的溶剂(N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、乙醇等)中，与甲醇钠或碳酸钾等反应，将O-酰基(上述例中为乙酰基)选择性地脱保护，制备化合物(IVA)。或者，可以在吡啶溶剂中，使用1当量乙酸酐，选择性地进行化合物(IIIA)的N-酰基化(上述例中为乙酰基化)，制备化合物(IVA)。此时的反应温度优选为80℃～110℃。
(B)(1)或者，将吡唑(IIIA)的羟基用保护基P(例如苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基等)进行保护，制备化合物(VA)。
(2)然后，使化合物(VA)与Z1J(Z1为氢原子以外的上述定义；J表示卤原子、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基)反应，将吡唑环的构成环的N-H中的氢用Z1取代。该反应优选的溶剂为四氢呋喃、二噁烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等。此时使用的碱优选为三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钾等，反应温度为0℃～室温，优选在室温下反应2～24小时。
(2’)或者，也可以使用对应于化合物(VA)的各种醇(Z1OH)，在膦类和偶氮试剂的存在下进行光延反应(Org.Reactions，第42卷，第335项)，由此将吡唑环的构成环的N-H中的氢用Z1取代。此处的光延反应中使用的溶剂为四氢呋喃、二噁烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等，优选四氢呋喃、甲苯。作为膦类，可以使用三苯基膦、三正丁基膦、三叔丁基膦、三甲苯基膦或二苯基-2-吡啶基膦等。其中，优选三苯基膦。作为偶氮试剂，可以使用二乙基偶氮二羧酸酯、二异丙基偶氮二羧酸酯或二叔丁基偶氮二羧酸酯等。其中，优选二乙基偶氮二羧酸酯、二异丙基偶氮二羧酸酯。反应温度优选为-20℃～室温。
(2”)或者，也可以在适当的溶剂(二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等)中，以Cu(OAc)2、PdCl2、Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4等为催化剂，在存在或不存在吡啶及分子筛4A的条件下，使化合物(VA)与苯基硼酸衍生物反应，由此用苯基取代吡唑环的构成环的N-H中的氢。
(3)然后，采用常规方法将保护基P脱保护，制备中间体(VIA)。
3-苄基-2-羟基吡啶或4-苄基-3-羟基吡啶及3-羟基哒嗪化合物 (式中，Q1及Q2中的任一个为N，其他为-C-Z7，或Q1及Q2均为N(Z7为氢原子、C1-6烷基、卤原子)，R10的优选基团为氢原子、C1-6烷基、卤原子，R5a～R9a的优选基团为氢原子、卤原子、可以被选自卤原子及羟基的1个或1个以上取代基(例如1-6个、优选为1-4个)取代的C1-6烷基，-(CH2)m’-Q’{式中，m’为0-4的整数，Q’为氨基、羧基、可以被卤原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10氧基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基}、或可以被1-4个取代基取代的C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C7-10芳烷基、C7-10芳烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基或4-6元杂环烷基(此处，取代基选自卤原子、羟基、C1-6烷基及C1-6烷氧基)。]
(1)将化合物(X)的羟基用保护基P1(例如甲基、甲氧基甲基、苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基、2-(三乙基甲硅烷基)乙氧基甲基等)保护，制备化合物(XI)。
(2)然后，可以使化合物(XI)在适当的溶剂中(乙醚、四氢呋喃等)、与叔丁基锂、二异丙基酰胺锂(LDA)、锂-2，2，6，6-四甲基胡椒酯(lithium-2，2，6，6-tetramethyl-piperidide)(LTMP)或米基锂(2，4，6-三甲基苯基锂)于-78℃～-20℃下反应后，与化合物(XII)缩合，得到化合物(XIII)。缩合时的反应温度为-78℃～20℃，反应时间为0.5～6小时。
(3)然后，可以使用钯活性炭或氢氧化钯等催化剂，在氢气气氛中将化合物(XIII)的苄基位的醇接触氢化，由此制备化合物(XIV)。作为此时使用的溶剂，例如可以举出甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸等。或者，也可以使用三乙基硅烷-BF3OEt2或三乙基硅烷-三氟乙酸或Ph2SiHCl-InCl3(J.Org.Chem.，第66卷、7741项，2001年)等还原化合物(XIII)的苄基位的醇。此时的溶剂可以举出乙腈、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度因所使用的试剂或溶剂而异，为-30℃～100℃。
(4)然后，可以采用常规方法将保护基P1脱保护，制备中间体(XIV)。也可以利用化合物和保护基的组合，预先进行P1的脱保护，然后进行苄基位醇的还原反应。
上述式(XIV)化合物也可以采用下式所示的方法进行制备。
(式中，M表示Li、MgBr、MgCl、MgI，R5b～R9b的优选基团为氢原子、-(CH2)m’-Q’{式中，m’为0-4的整数，Q’为羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基}，或可以被1-4个取代基取代的C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C7-10芳烷基、C7-10芳烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基或4-6元杂环烷基(此处，取代基选自C1-6烷基及C1-6烷氧基)。](1)将化合物(XV)的羟基用保护基P1(甲基、甲氧基甲基、苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基、2-(三乙基甲硅烷基)乙氧基甲基等)保护，制备化合物(XVI)。然后，使化合物(XVI)在适当的溶剂(乙醚、四氢呋喃等)中与氢化二异丁基铝等还原剂在-78℃～20℃下反应，得到化合物(XVII)。
(1’)或者，使化合物(XI)在适当的溶剂(乙醚、四氢呋喃等)中与叔丁基锂、LDA、LTMP或米基锂(2，4，6-三甲基苯基锂)在-78℃～-20℃下反应后，加入N，N-二甲基甲酰胺，得到化合物(XVII)。此时的反应温度为-78℃～20℃，优选为-78℃～-30℃，反应时间为0.5～6小时。
(2)然后，使化合物(XVII)在适当的溶剂(乙醚、四氢呋喃等)中与化合物(XVIII)反应，制备化合物(XIII)。
(3)下述步骤可以采用与上述相同的方法进行脱保护及还原，制备化合物(XIV)。
构成吡啶环的C原子上具有氨基、氨基烷基或氨基酰基的化合物可以从式(XIII)化合物(此处，Q1及Q2中的任一个为N，其他为-C-Z7、Z7为卤原子)出发，如下所述地进行制备。
[式中P1为甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基等保护基，其他符号与上述同义。](1)将化合物(XIII)用Dess-Martin periodine、邻碘酰基苯甲酸(IBX)、二氧化锰(J.Chem.Soc.，1094项，1952年)等进行氧化，可以得到酮。此时的溶剂可以举出二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、二甲亚砜等，反应温度为0℃～加热回流。然后，在碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠等碱的存在下使上述得到的酮与苄基胺反应，可以得到化合物(XIIIA)。(此处，Q1及Q2中的任一个为N，其他为-C-NHBn。)作为上述反应时使用的溶剂，可以在N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、四氢呋喃等中或无溶剂条件下反应。
(2)然后，使用钯活性炭或氢氧化钯等催化剂，在氢气气氛中进行接触氢化，由此还原化合物(XIIIA)的苄基位，同时除去-C-NHBn的Bn，转换成氨基(-C-NH2)。作为此时使用的溶剂，例如可以举出甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸等。
(3)然后，可以使上述得到的氨基化合物与乙酸酐或C2-10酰基氯在吡啶、可力丁、三乙基胺、碳酸钾等碱的存在下反应，进行N-C2-10酰基化。
或者，可以在适当的溶剂(N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、四氢呋喃等)中，在碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠等碱的存在下，使上述氨基化合物与C1-6烷基卤反应，得到C1-6烷基氨基衍生物或N，N-二(C1-6烷基)氨基衍生物。或者，可以在适当的溶剂(N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、四氢呋喃等)中，使上述氨基化合物与低聚甲醛和NaBH3CN反应，得到甲基氨基衍生物或N，N-二甲基氨基衍生物。
(4)最后，可以采用常规方法除去保护基P1，制备中间体(XIV)。
2-苄基-3-羟基吡啶化合物 (式中，符号与上述同义。)使化合物(XIX)在适当的溶剂中(乙醚、四氢呋喃等)与2当量的叔丁基锂在-78℃～-20℃下反应后，与化合物(XII)缩合，可以得到化合物(XXI)。缩合时的反应温度为-78℃～20℃，反应时间为0.5～6小时。随后的步骤可以采用与上述相同的方法进行脱保护及还原，制备化合物(XXII)。
3-苄基-4-羟基吡啶化合物 (式中，J1为卤原子，其他的符号与上述同义。)
(1)在适当的溶剂中(乙醚、四氢呋喃等)加入LDA等碱，与化合物(XXIII)在-78℃～-20℃下反应，将J1的邻位选择性锂化(lithiation)(J.Heterocyclic.Chem.，第25卷、81项，1988年)。使得到的化合物与化合物(XII)缩合，可以得到化合物(XXIV)。缩合时的反应温度为-78℃～20℃，反应时间为0.5～1小时。
(2)然后，将化合物(XXIV)用Dess-Martin periodine、IBX、二氧化锰(J.Chem.Soc.，1094项，1952年)等氧化，可以得到化合物(XXV)。
(3)然后，将化合物(XXV)使用3N盐酸加热回流，由此可以得到化合物(XXVI)。反应时间为6～12小时。
(4)然后，使用钯活性炭或氢氧化钯等催化剂、在氢气气氛中将苯甲酰基接触氢化，由此可以得到化合物(XXVII)。作为此时使用的溶剂，例如可以举出甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸等。或者，也可以将苯甲酰基用三乙基硅烷-BF3OEt2或三乙基硅烷-三氟乙酸或Ph2SiHCl-InCl3(J.Org.Chem.，第66卷、7741项，2001年)等进行还原。此时的溶剂可以举出乙腈、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度因所使用的试剂或溶剂而异，为-30℃～100℃。
吡嗪化合物 (式中的符号与上述同义。)(1)使化合物(XXVIII)在适当的溶剂中(乙醚、四氢呋喃等)与LTMP在-78℃～-20℃下反应后，与化合物(XII)缩合，由此可以得到化合物(XXIX)。缩合时的反应温度为-78℃～20℃，反应时间为0.5～6小时。
(2)然后，在适当的溶剂中(苯、甲苯等)，在三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺的存在下，使用碱(氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾等)使化合物(XXIX)与苄基醇发生反应，由此可以得到化合物(XXX)或(XXXI)或上述化合物的混合物。此时的反应温度为室温～120℃，优选加热回流条件。
(3)然后，使用钯活性炭或氢氧化钯等催化剂，在氢气气氛中将化合物(XXX)或(XXXI)或上述化合物的混合物接触氢化，由此可以得到化合物(XXXII)。作为此时使用的溶剂，例如可以举出甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸等。
5-苄基-4-羟基嘧啶化合物 (式中，R13、R14为C1-6烷基，R15为C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基，J3为被卤原子取代的甲基、甲磺酰氧基甲基、甲苯磺酰氧基甲基、甲酰基，其他的符号与上述同义。)(1)在溶剂中(四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺等)，氢化钠、叔丁醇钾等碱的存在下，使化合物(XXXIII)与化合物(XXXIV、J3＝被卤原子取代的甲基、甲磺酰氧基甲基、甲苯磺酰氧基甲基)缩合，可以得到化合物(XXXV)。缩合时的反应温度为0～20℃。或者，在溶剂中(乙腈、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺等)，三甲基甲硅烷基氯和NaI的存在下，使化合物(XXXIII)与化合物(XXXIV、J3＝甲酰基)缩合，可以得到化合物(XXXV)。缩合时的反应温度为0～20℃。
(2)然后，在溶剂中(甲醇、乙醇)、存在或不存在NaOMe或NaOEt的条件下，使化合物(XXXV)和化合物(XXXVI)(或盐酸盐)反应，由此可以得到化合物(XXXVII)(参照J.Chem.Soc.，357项，1946年或J.Prakt.Chem.，第342卷、504项，2000年)。反应温度为20℃～加热回流。
3-羟基嘧啶、4(5)-羟基哒嗪化合物 [式中，Q2～Q4中的Q2及Q3或Q3及Q4为N，其他为-C-Z10，或Q2及Q4为N，Q3为-C-Z9(此处，Z9及Z10为氢原子、C1-6烷基、卤原子)。其他符号与上述同义。](1)使化合物(XXXVIII)在适当的溶剂中(乙醚、四氢呋喃等)与叔丁基锂、LDA、LTMP或米基锂(2，4，6-三甲基苯基锂)在-78℃～-20℃下反应后，与化合物(XII)缩合，由此可以得到化合物(XL)。缩合时的反应温度为-78℃～20℃，反应时间为0.5～6小时。
(1’)或者，使化合物(XXXVIII)在适当的溶剂中(乙醚、四氢呋喃等)与叔丁基锂、LDA、LTMP或米基锂(2，4，6-三甲基苯基锂)在-78℃～-20℃下反应后，加入N，N-二甲基甲酰胺，可以得到化合物(XXXIX)。此时的反应温度为-78℃～20℃、优选为-78℃～-30℃，反应时间为0.5～6小时。
然后，使化合物(XXXIX)在适当的溶剂中(乙醚、四氢呋喃等)与化合物(XVIII)反应，由此可以得到化合物(XL)。
(2)随后的步骤采用与上述相同的方法进行化合物(XL)的脱保护及还原，可以制备化合物(XLI)。
本发明化合物可以抑制肾脏中参与葡萄糖再吸收的钠依赖性葡萄糖转运体2(SGLT2)(J.Clin.Invest.，第93卷，397项，1994年)。
本发明化合物通过抑制SGLT2而抑制糖的再吸收，将多余的糖排出体外，从而能够治疗糖尿病，因此能够不对胰脏的β细胞施加负荷地调节高血糖，并改善胰岛素抵抗性。
因此，本发明提供一种医药品，该医药品用于预防或治疗可通过抑制SGLT2的活性而得到改善的疾病或症状、例如、糖尿病、糖尿病相关疾病及糖尿病合并症。
此处，“糖尿病”包括1型糖尿病、2型糖尿病、由特定原因引起的其他类型糖尿病。
此处，“糖尿病相关疾病”可以举出肥胖、高胰岛素血症、糖代谢异常、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂质代谢异常、高血压、缺血性心衰、浮肿、高尿酸血症、痛风等。
此处，“糖尿病合并症”分为急性合并症及慢性合并症。
“急性合并症”可以举出高血糖(酮酸中毒等)、感染症(皮肤、软组织、胆道系统、呼吸系统、尿路感染等)等。
“慢性合并症”可以举出毛细血管症(肾病、视网膜症)、动脉硬化症(粥样动脉硬化、心肌梗塞、脑梗塞、下肢动脉栓塞等)、神经障碍(感觉神经、运动神经、自律神经等)、足坏疽等。
主要的合并症为糖尿病视网膜症、糖尿病肾病、糖尿病神经障碍。
另外，本发明化合物也可以与SGLT2活性抑制剂以外的不同作用机制的糖尿病治疗药、糖尿病合并症治疗药、高脂血症治疗药、高血压治疗药等并用。通过组合本发明化合物和其他药剂，对于上述疾病，与分别以单剂形式给药取得的效果相比，并用时能够期待协同效果。
作为可并用的“糖尿病治疗药、糖尿病合并症治疗药”，例如可以举出胰岛素增敏剂(PPARγ激动剂、PPARα/γ激动剂、PPARδ激动剂、PPARα/γ/δ激动剂等)、葡糖苷酶抑制剂、双胍类药物、胰岛素分泌促进剂、胰岛素制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶促进剂、三肽基肽酶II抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制剂、糖异生抑制剂、果糖二磷酸酯酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、葡糖激酶活化剂、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶3抑制剂、胰高血糖素样肽-1、胰高血糖素样肽-1类似物、胰高血糖素样肽-1激动剂、胰淀素、胰淀素类似物、胰淀素激动剂、糖皮质激素受体拮抗剂、11β-羟基甾类脱氢酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、γ-氨基丁酸受体拮抗剂、钠通道拮抗剂、转录因子NF-κB抑制剂、IKKβ抑制剂、脂质过氧化酶抑制剂、N-乙酰基化-α-连接-酸-二肽酶(N-acetylated-α-linked-acid-dipeptidase)抑制剂、胰岛素样生长因子-1、血小板源性生长因子(PDGF)、血小板源性生长因子(PDGF)类似物、上皮增殖因子(EGF)、神经生长因子、肉碱衍生物、尿苷、5-羟基-1-甲基乙内酰脲、EGB-761、Bimoclomol、舒洛地特(Sulodexide)、Y-128、TAK-428等。
作为糖尿病治疗药、糖尿病合并症治疗药，可以举出下述药剂。
作为“双胍类药物”，可以举出盐酸二甲双胍、苯乙双胍等。
作为“胰岛素分泌促进剂”中的磺酰基脲类，例如可以举出格列苯脲(glibenclamide)、格列吡嗪、格列齐特、氯磺丙脲等，作为非磺酰基脲类，可以举出那格列奈、瑞格列奈、米格列奈等。
“胰岛素制剂”包括基因重组人胰岛素和动物源性胰岛素。根据作用时间分成3类，速效型(人胰岛素、人中性胰岛素)、中间型(胰岛素-人低精蛋白锌胰岛素(isophane insulin)水性悬浊液、人中性胰岛素-人低精蛋白锌胰岛素水性悬浊液、人胰岛素锌水性悬浊液、胰岛素锌水性悬浊液)、持续型(人结晶性胰岛素锌悬浊液)等。
作为“葡糖苷酶抑制剂”，可以举出阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。
“胰岛素增敏剂”中，作为PPARγ激动剂，可以举出曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮等；作为PPARα/γ双重激动剂，可以举出MK-767(KRP-297)、Tesaglitazar、LM4156、LY510929、DRF-4823、TY-51501等；作为PPARδ激动剂，可以举出GW-501516等。
作为“三肽基肽酶II抑制剂”，可以举出UCL-139等。
作为“二肽基肽酶IV抑制剂”，可以举出NVP-DPP728A、LAF-237、P32/98、TSL-225等。
作为“醛糖还原酶抑制剂”，可以举出γ-亚麻酸抗坏血酸酯、托瑞司他、依帕司他、法地司他(fidarestat)、索比尼尔、帕那司他、Risarestat、折那司他等。
作为“γ-氨基丁酸受体拮抗剂”，可以举出托吡酯等。
作为“钠通道拮抗剂”，可以举出盐酸美西律等。
作为“转录因子NF-κB抑制剂”，可以举出dexlipotam等。
作为“脂质过氧化酶抑制剂”，可以举出甲磺酸替拉扎特等。
作为“N-乙酰基化-α-连接-酸-二肽酶抑制剂”，可以举出GPI-5693等。
作为“肉碱衍生物”，可以举出肉碱、盐酸左旋肉碱等。
作为可并用的“高脂血症治疗药、高血压治疗药”，例如可以举出羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、贝特类化合物、β3-肾上腺素受体激动剂、AMPK活化剂、酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂、丙丁酚、甲状腺激素受体激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、脂肪氧合酶抑制剂、肉碱棕榈酰转移酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、低密度脂蛋白受体促进剂、烟酸衍生物、胆汁酸吸附剂、钠共轭胆汁酸转运蛋白抑制剂、胆固醇酯转运蛋白抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、内皮素(endothelin)转化酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、利尿药、钙拮抗剂、血管扩张性降压药、交感神经阻断剂、中枢性降压药、α2-肾上腺素受体激动剂、抗血小板药、尿酸生成抑制剂、尿酸排泄促进剂、尿碱化剂、食欲抑制剂、AGE抑制剂、脂联素受体激动剂、GPR40激动剂、GPR40拮抗剂等。
作为高脂血症治疗药、高血压治疗药，可以举出下述药剂。
作为“羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂”，可以举出氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀等。
作为“贝特类化合物”，可以举出苯扎贝特、贝罗贝特、比尼贝特等。
作为“角鲨烯合成酶抑制剂”，可以举出TAK-475、α-磷酰基磺酸酯衍生物(USP5712396)等。
作为“酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂”，可以举出CI-1011、NTE-122、FCE-27677、RP-73163、MCC-147、DPU-129等。
作为“低密度脂蛋白受体促进剂”，可以举出MD-700、LY-295427等。
作为“微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂(MTP抑制剂)”，可以举出USP5739135、USP5712279、USP5760246等中记载的化合物。
作为“食欲抑制剂”，可以举出肾上腺素·去甲肾上腺素作用药(马吲哚、麻黄碱等)、血清素作用药(选择性血清素再吸收抑制剂，例如氟伏沙明等)、肾上腺素·血清素作用药(西布曲明等)、黑皮素4受体(MC4R)激动剂、α-黑素细胞刺激激素(α-MCH)、肥胖蛋白(leptin)、可卡因和安非他明调控之转录本(CART)等。
作为“甲状腺激素受体激动剂”，可以举出碘塞罗宁钠、左甲状腺素钠等。
作为“胆固醇吸收抑制剂”，可以举出依泽替米贝等。
作为“脂肪酶抑制剂”，可以举出奥利司他(Orlistat)等。
作为“肉碱棕榈酰转移酶抑制剂”，可以举出依托莫司(Etomoxir)等。
作为“烟酸衍生物”，可以举出烟酸、烟酰胺、尼可莫尔、尼可地尔等。
作为“胆汁酸吸附剂”，可以举出考来烯胺、考来替兰、盐酸考来维仑等。
作为“血管紧张素转化酶抑制剂”，可以举出卡托普利、马来酸依那普利、阿拉普利、西拉普利等。
作为“血管紧张素II受体拮抗剂”，可以举出坎地沙坦酯、洛沙坦钾、甲磺酸依普沙坦等。
作为“内皮素转化酶抑制剂”，可以举出CGS-31447、CGS-35066等。
作为“内皮素受体拮抗剂”，可以举出L-749805、TBC-3214、BMS-182874等。
例如，在糖尿病等的治疗中，优先考虑将本发明化合物与从胰岛素增敏剂(PPARγ激动剂、PPARα/γ激动剂、PPARδ激动剂、PPARα/γ/δ激动剂等)、葡糖苷酶抑制剂、双胍类药物、胰岛素分泌促进剂、胰岛素制剂及二肽基肽酶IV抑制剂中选择的至少1种药剂并用。
另外，优先考虑将本发明化合物与从羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、贝特类化合物、角鲨烯合成酶抑制剂、酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂、低密度脂蛋白受体促进剂、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂及食欲抑制剂中选择的至少1种药剂并用。
本发明的医药品可以对全身或局部进行口服或直肠内、皮下、肌肉内、静脉内、经皮等非口服给药。
为了将本发明的化合物用作医药品，可以制成固体组合物、液体组合物及其他组合物的任一种形态，可以根据需要选择最佳形态。本发明的医药品可以在本发明的化合物中配合药学可接受的载体进行制备。具体而言，可以添加常用的赋形剂、增量剂、粘合剂、崩解剂、被覆剂、糖衣剂、pH调节剂、溶解剂、或水性或非水性溶剂等，采用常用的制剂技术，制成片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、散剂、液剂、乳剂、悬浊剂、注射剂等。作为赋形剂、增量剂，例如可以举出乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、橄榄油、胡麻油、可可粉、乙二醇等或其他常用的添加剂。
另外，本发明化合物也可以与α、β或γ-环糊精或甲基化环糊精等形成包合化合物，制成制剂。
本发明化合物的给药量因疾病、症状、体重、年龄、性别、给药途径等而异，对成人优选0.1～1000mg/kg体重/日，更优选0.1～200mg/kg体重/日，1日1次或分数次给药。
参考例下面，用参考例给出用于制备本发明化合物的中间体的制备例。
参考例14-(4-乙基苄基)-3-羟基-1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑的制备在1，2-二氢-4-(4-乙基苄基)-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(按WO0116147进行合成；1.0g，4.6mmol)、苄基醇(600mg，5.5mmol)及三苯基膦(1.46g，5.5mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中，冰冷却下滴加二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，5.1mmol)。在室温下搅拌一夜后，将反应液浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝75∶25～70∶30)精制，得到无色粉末状的3-苄氧基-4-(4-乙基苄基)-5-甲基-1H-吡唑(550mg，39％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，2.11(s，3H)，2.60(q，J＝7.6Hz，2H)，3.66(s，2H)，5.24(s，2H)，7.03-7.15(m，4H).
ESI m/z＝307(M+H).
mp 80.0-83.0℃.
室温下，在上述得到的3-苄氧基-4-(4-乙基苄基)-5-甲基-1H-吡唑(200mg，0.65mmol)及碳酸铯(1.06g，3.25mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4mL)悬浊液中滴加2-碘丙烷(350mg，2.06mmol)。在室温下搅拌13小时后，再加入碳酸铯(1.06g，3.25mmol)及2-碘丙烷(350mg，2.06mmol)。室温下再搅拌3小时后，在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到淡茶色油状的3-苄氧基-4-(4-乙基苄基)-1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑(179mg，79％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，1.39(d，J＝6.5Hz，6H)，2.17(s，3H)，2.59(q，J＝7.6Hz，2H)，3.62(s，2H)，4.20-4.32(m，1H)，5.23(s，2H)，7.00-7.12(m，4H)，7.22-7.42(m，5H).
ESI m/z＝371(M+Na)在上述得到的3-苄氧基-4-(4-乙基苄基)-1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑(160mg，0.46mmol)的甲醇(3mL)溶液中，室温下加入20％氢氧化钯/碳(58mg)，氢气气氛中、室温下搅拌一夜。过滤不溶物后，减压下蒸馏除去溶剂，得到无色粉末状的4-(4-乙基苄基)-3-羟基-1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑(109mg，92％)。
1H-NM R(300MHz，CDCl3)δ1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，1.39(d，J＝6.7Hz，6H)，2.07(s，3H)，2.60(q，J＝7.6Hz，2H)，3.66(s，2H)，4.19-4.30(m，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，7.17(d，J＝8.0Hz，2H).
ESI m/z＝257(M-H).
mp 164.0-169.0℃.
参考例21-乙酰基-4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-3-羟基-5-甲基-1H-吡唑的制备将1，2-二氢-4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(按WO0236602进行合成；4.11g，0.0174mol)、乙酸酐(41mL)及乙酸(41mL)的混合物在135℃下搅拌8小时、室温下搅拌12小时。将反应液浓缩后，加入甲苯，再次浓缩。在得到的残渣中加入甲醇(400mL)和25wt％甲醇钠的甲醇溶液(0.37mL)，搅拌20小时。浓缩反应液得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～1∶1)精制，得到无色粉末状的1-乙酰基-4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-3-羟基-5-甲基-1H-吡唑(960mg，20％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.50(s，3H)，2.51(s，3H)，3.61(s，2H)，3.85(s，3H)，6.80-6.99(m，3H).
参考例31-环丁基-4-(4-乙基苄基)-3-羟基-5-三氟甲基-1H-吡唑的制备在4-(4-乙基苄基)-3-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-5-三氟甲基-1H-吡唑(按WO02088157进行合成；110mg，0.286mmol)、环丁醇(45μL，0.572mmol)、三苯基膦(135mg，0.515mmol)及四氢呋喃(0.8mL)的混合物中，0℃下、缓慢滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，0.305mL，0.572mmol)。室温下搅拌20小时后，将反应液浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5)精制，得到1-环丁基-4-(4-乙基苄基)-3-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-5-三氟甲基-1H-吡唑(80mg，64％)。
然后，在上述得到的1-环丁基-4-(4-乙基苄基)-3-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-5-三氟甲基-1H-吡唑(80mg，0.182mmol)的四氢呋喃(1.0mL)溶液中，加入1mol/L四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.2mL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟后，将反应液浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5～4∶1～1∶1)精制，得到标题化合物(29mg，31％)的无色结晶。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，1.69-1.90(m，2H)，2.30-2.40(m，2H)，2.54-2.68(m，4H)，3.80(s，2H)，4.72(quint，J＝8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，2H)，7.18(d，J＝8.1Hz，2H)，10.97(br s，1H).
参考例44-[(2-苄氧基苯基)甲基]-1，2-二氢-5-异丙基-3H-吡唑-3-酮的制备在2-苄氧基苯甲醛(2.0g)的甲醇(20mL)溶液中，冰冷却下加入NaBH4(356mg，9.42mmol)，搅拌1小时。再加入NaBH4(49mg)，在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩，在得到的残渣中加入水，将上述混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到无色油状的2-苄氧基苄基醇(2.1g)。
在2-苄氧基苄基醇(2.1g，9.42mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，冰冷却下，加入三乙基胺(1.38mL，9.89mmol)和甲磺酰氯(0.766mL，9.89mmol)，在室温下搅拌30分钟。将不溶物过滤后，浓缩滤液，得到甲磺酸(2-苄氧基苯基)甲酯(3.24g)。在异丁酰基乙酸甲酯(1.43g，9.89mmol)、氢化钠(60％oil，396mg，9.89mmol)和二甲氧基乙烷(10mL)的悬浊液中，加入甲磺酸(2-苄氧基苯基)甲酯(3.24g)的二甲氧基乙烷(10mL)溶液，70℃下搅拌一昼夜。在反应混合物中加入0.5M HCl，将其用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到油状物。在上述油状物中加入甲苯(20mL)和肼一水合物(317mg，9.89mmol)，将混合物加热回流3小时。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释，将其用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将反应液浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝50∶1～8∶1)精制，得到淡黄色非晶态标题化合物(750mg，25％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.08(d，J＝7.5Hz，6H)，2.93(quint，J＝7.5Hz，1H)，3.75(s，2H)，5.12(s，2H)，6.82-6.95(m，2H)，7.09-7.19(m，2H)，7.31-7.50(m，5H).
ESI m/z＝345(M+Na).
参考例51-(4-甲基苯基)-4-(4-乙基苄基)-3-羟基-5-甲基-1H-吡唑的制备在4-(4-乙基苄基)-3-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-5-甲基-1H-吡唑(249mg，0.753mmol)的氯仿(5mL)溶液中，加入4-甲基苯基硼酸(205mg，1.51mmol)和Cu(OAc)2(208mg，1.15mmol)、分子筛4A(750mg)、吡啶(0.122mL，1.51mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时，将不溶物过滤。浓缩其滤液，得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1～10∶1)精制，得到4-(4-乙基苄基)-3-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑(50mg，16％)。然后，在4-(4-乙基苄基)-3-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑(50mg，0.158mmol)的四氢呋喃(1.0mL)溶液中，加入1mol/L四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.2mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时后，将反应液浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到标题化合物(31mg，64％)的无色结晶。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(d，J＝7.6Hz，3H)，2.13(s，3H)，2.38(s，3H)，2.61(q，J＝7.6Hz，1H)，3.29(s，2H)，7.09(d，J＝8.2Hz，2H)，7.18(d，J＝8.2Hz，2H)，7.22-7.25(m，4H).
ESI m/z＝329(M+Na).
参考例64-(4-乙基苄基)-3-羟基吡啶的制备将氢化钠(5.55g，139mmol)用己烷洗涤后，加入二甲氧基乙烷(200ml)，在得到的混合物中，冰冷却下用10分钟加入3-羟基吡啶(12.0g，126mmol)。搅拌10分钟后，冰冷却下用25分钟加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(25.2g，151mmol)。室温下搅拌14.5小时后，冰冷却下在反应液中加入水，用醚萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝67∶33)精制，得到茶色油状的3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基]吡啶(23.9g，84％)。
CI m/z＝226(M+)然后，在3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基]吡啶(23.0g，102mmol)和四氢呋喃(400ml)的混合物中，-70℃下用25分钟滴加1.47mol/L丁基锂正戊烷溶液(80ml，118mmol)。-70℃下搅拌1小时后，用25分钟加入4-乙基苯甲醛(17.7g，132mmol)的醚溶液。-70℃下搅拌2小时、室温下搅拌2小时。升温至室温后，将反应液注入饱和氯化铵水溶液中，用醚萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝50∶50)精制，得到淡黄色粉末状的(4-乙基苯基)-[3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基]吡啶-4-基]-甲醇(20.1g，55％)。
ESI m/z＝382(M+Na)然后，在(4-乙基苯基)-[3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基]吡啶-4-基]-甲醇(20g，55.6mmol)、四氢呋喃(500ml)及水(20ml)的混合物中加入对甲苯磺酸一水合物(26.3g，138mmol)。50℃下搅拌4小时、室温下搅拌15.5小时、50℃下搅拌3小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用氯仿萃取3次。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到淡黄色非晶态的(4-乙基苯基)-(3-羟基吡啶-4-基)-甲醇(10.9g，86％)。
ESI m/z＝230(M+H)然后，在(4-乙基苯基)-(3-羟基吡啶-4-基)-甲醇(10.54g，46.0mmol)及乙酸(100ml)的混合物中加入5％钯/碳(5.0g)，氢气气氛中、室温下搅拌7小时。将不溶物过滤后，减压下浓缩，将得到的残渣重结晶(乙酸乙酯)，得到无色粉末状的标题化合物(3.91g，40％)。再将母液用NH硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，得到淡茶色粉末状的4-(4-乙基苄基)-3-羟基吡啶(4.55g，46％)。
ESI m/z＝214(M+Na)参考例74-(4-乙基苄基)-3-羟基吡啶鎓甲硼烷的制备在4-(4-乙基苄基)-3-羟基吡啶(300mg，1.41mmol)和四氢呋喃(1.5mL)的悬浊液中，氮气气氛中、0℃下加入1M甲硼烷-四氢呋喃络合物(7.2mL，7.2mmol)，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中谨慎地加入甲醇(1mL)，在室温下搅拌1小时。混合物中加入乙酸乙酯，将其用食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝50∶50)精制，得到无色粉末状的标题化合物(200mg，62％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.23(t，J＝7.6Hz，3H)，2.64(q，J＝7.6Hz，2H)，4.00(s，2H)，7.09-7.19(m，5H)，8.04(d，J＝5.7Hz，1H)，8.15(s，1H).
ESI m/z＝250(M+Na)，226(M-H).
参考例84-(4-环丙基苄基)-3-羟基吡啶的制备在3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基]吡啶(39.3g，0.174mol)的四氢呋喃(250ml)溶液中，-70℃下用40分钟滴加1.47mol/L叔丁基锂正戊烷溶液(154ml，0.227mol)。-70℃下搅拌1小时后，用30分钟加入N，N-二甲基甲酰胺(40mL，0.522mol)，-70℃下搅拌1.5小时。升温至-20℃后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。有机层用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20)精制，得到茶色油状的4-甲酰基-3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基]吡啶(24.5g，58％)。
在4-环丙基溴苯(按WO0268439进行合成，2.5g，0.0127mol)的四氢呋喃(20ml)溶液中，-70℃下用8分钟滴加1.58mol/L正丁基锂/正己烷溶液(8.4ml，0.0133mol)。-70℃下搅拌1小时后，用5分钟加入4-甲酰基-3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基]吡啶(4.2g，0.0165mol)的四氢呋喃溶液，-70℃下搅拌2.5小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，升温至室温，用乙酸乙酯萃取2次。有机层用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩，得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝50∶50)精制，得到茶色固体的(4-环丙基苯基)-[3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基]吡啶-4-基]-甲醇(2.5g，53％)。
然后，在(4-环丙基苯基)-[3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基]吡啶-4-基]-甲醇(2.4g，6.46mmol)的氯仿(34mL)溶液中加入Dess-Martin Periodine(3.0g，7.10mmoL)，在室温下搅拌1.5小时。再加入Dess-Martin Periodine(0.3g，0.710mmoL)，搅拌1.5小时。过滤不溶物，其滤液用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂得到的残渣用NH型硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝50∶50)精制，得到4-(4-环丙基苯甲酰基)-[3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基]吡啶(2.25g、94％)。然后，在4-(4-环丙基苯甲酰基)-[3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基]吡啶(2.25g，6.06mmol)的四氢呋喃溶液(56mL)中加入对甲苯磺酸一水合物(3.46g，18.2mmol)，65℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取2次。有机层用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩，得到黄色油状的4-(4-环丙基苯甲酰基)-3-羟基吡啶(1.97g)。然后，在四氢呋喃(20mL)中的4-(4-环丙基苯甲酰基)-3-羟基吡啶(1.97g)中加入三乙基胺(1.69mL，12.1mmol)和氯甲酸甲酯(859mg，9.09mmol)，在室温下搅拌30分钟。在反应混合物中注入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。有机层用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩，得到茶色油状的4-(4-环丙基苯甲酰基)-3-甲氧基羰基氧基吡啶(2.22g)。然后，在4-(4-环丙基苯甲酰基)-3-甲氧基羰基氧基吡啶(2.22g)的四氢呋喃(40mL)-水(20mL)溶液中，冰冷却下加入NaBH4(1.38g，36.4mmol)，在室温下搅拌36小时。将反应混合物用1M盐酸调整为pH8.0后，用乙酸乙酯萃取2次。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸馏除去，得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝50∶50)精制，得到4-(4-环丙基苄基)-3-羟基吡啶(270mg)。
ESI m/z＝248(M+Na).
参考例94-(4-甲氧基羰基苄基)-3-羟基吡啶的制备在3-羟基吡啶(50.0g，0.525mo l)、四氢呋喃(107mL)和N，N-二甲基甲酰胺(285mL)的混合物中，在-15℃下加入叔丁醇钾(65g，0.579mol)。25分钟后，-15℃下缓慢地加入氯甲基甲基醚(44.4g，0.552mol)。用2小时升高反应温度，将反应混合物浓缩。将得到的油状物注入饱和食盐水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩，得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝50∶50)精制，得到3-(甲氧基甲氧基)吡啶(54.7g，75％)。
然后，在3-(甲氧基甲氧基)吡啶(10.0g，71.9mmol)和乙醚(1000ml)的混合物中，-70℃下用25分钟滴加1.47mol/L叔丁基锂正戊烷溶液(62ml，86.2mmol)。-70℃下搅拌1小时后，用30分钟加入4-甲氧基羰基苯甲醛(14.0g，90.5mmol)的乙醚溶液(80mL)，-70℃下搅拌1.5小时。升高至室温后，将反应液注入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝20∶80)精制，得到黄色粉末状的(4-甲氧基羰基苯基)-[3-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基]-甲醇(2.06g，9.4％)。
然后，将(4-甲氧基羰基苯基)-[3-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基]-甲醇(2.06g，6.79mmol)、甲醇(35mL)、浓盐酸(4.4mL)的混合物加热回流20分钟。室温下冷却后，将反应液浓缩。残渣中加入甲醇和乙酸乙酯，将析出的结晶过滤，得到(4-甲氧基羰基苯基)-(3-羟基吡啶-4-基)-甲醇盐酸(1.87g，81％)。
然后，将(4-甲氧基羰基苯基)-(3-羟基吡啶-4-基)-甲醇盐酸(1.87g，5.50mmol)、甲醇(50ml)、10％钯/碳(0.94g)的混合物在氢气气氛中、室温下搅拌3日。将不溶物过滤后，减压下浓缩得到的残渣注入饱和NaHCO3水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩得到的结晶用乙醚重结晶，得到标题化合物(1.27g，95％)。
ESI m/z＝266(M+Na).
参考例104-[4-(2-苯甲酰氧基乙基)苄基]-3-羟基吡啶的制备在4-溴苯基乙基醇(12g，59.7mmol)、乙基二异丙基胺(11.5g，89.5mmol)和氯仿(200mL)的混合物中，0℃下缓慢地加入氯甲基甲基醚(7.2g，89.5mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时、在室温下搅拌2.5小时，注入水中。混合物用氯仿萃取2次，合并的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩，得到溴-4-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯(15.1g)。
然后，在溴-4-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯(12.0g，49.0mmol)和四氢呋喃(75ml)的混合物中，在-78℃下用10分钟滴加1.58mol/L正丁基锂正己烷溶液(34ml，53.7mmol)。-78℃下搅拌1小时后，加入N，N-二甲基甲酰胺(11.4mL，147mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，-78℃下搅拌1.5小时。升高至室温后，将反应液注入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩后得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20)精制，得到4-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯甲醛(7.0g，74％)。
然后，将4-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯甲醛(8.2g，42.1mmol)和甲醇(160mL)、水(6mL)、浓盐酸(4mL)混合物在60℃下搅拌17.5小时。室温下冷却后，将反应液用氢氧化钠水溶液中和，减压下蒸馏除去甲醇。残渣用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩后得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～50∶50)精制，得到4-(2-羟基乙基)苯甲醛(6.3g)。
然后，在4-(2-羟基乙基)苯甲醛(6.3g，42.2mmol)和氯仿(170mL)的混合物中，0℃下加入三乙基胺(5.1g，50.6mmol)、苯甲酰氯(7.1g，50.6mmol)、4-二甲基氨基吡啶(515mg，4.2mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时，注入乙酸乙酯和水的混合物中后，将其用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩后得到的残渣用中性硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1～10∶1)精制，得到4-(2-苯甲酰氧基乙基)苯甲醛(5.4g)。
然后，在3-(甲氧基甲氧基)吡啶(2.4g，17.4mmol)和乙醚(240ml)的混合物中，-70℃下用15分钟滴加1.47mol/L叔丁基锂正戊烷溶液(15ml，22.0mmol)。-70℃下搅拌1小时后，用10分钟加入4-(2-苯甲酰氧基乙基)苯甲醛(5.35g，21.0mmol)的乙醚溶液，-70℃下搅拌1.5小时。升高至室温后，将反应液注入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝20∶80)精制，得到黄色粉末状的[4-(2-苯甲酰氧基乙基)苯基]-[3-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基]-甲醇(2.2g，32％)。
然后，在[4-(2-苯甲酰氧基乙基)苯基]-[3-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基]-甲醇(2.62g，6.67mmol)和甲醇(34mL)的悬浊液中，加入浓盐酸(4.3mL)，将反应混合物在100℃下搅拌10分钟。室温下冷却后，将反应液浓缩。在残渣中加入乙酸乙酯，过滤析出的结晶，得到2.58g黄色结晶。将该结晶(1.55g)、甲醇(40mL)、10％钯/碳(0.80g)的混合物在氢气气氛中、室温下搅拌14小时。将不溶物过滤后，减压下浓缩，将得到的残渣注入饱和NaHCO3水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩得到的残渣用NH型硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝50∶50～氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到无色粉末状的标题化合物(0.37g)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ3.05(t，J＝7.0Hz，2H)，4.02(s，2H)，4.52(t，J＝7.0Hz，2H)，6.98(d，J＝5.0Hz，2H)，7.16-7.28(m，4H)，7.36-7.58(m，3H)，7.95-8.05(m，3H)，8.29(s，1H).
ESI m/z＝356(M+Na).
参考例112-(4-乙基苄基)-3-羟基吡啶的制备在2-溴-3-羟基吡啶(15g，0.0862mol)的氯仿(260mL)溶液中，0℃下加入乙基二异丙基胺(18mL，0.103mol)和2-(三乙基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(16.7mL，0.0948mol)。将上述混合物在室温下搅拌2小时后，加入水(50mL)，将析出的不溶物过滤。分离滤液的有机层后，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到淡黄色油状的2-溴-3-[2-(三乙基甲硅烷基)乙氧基甲氧基]吡啶(20.3g，77％)。
然后，在2-溴-3-[2-(三乙基甲硅烷基)乙氧基甲氧基]吡啶(2.0g，6.57mmol)的THF(22mL)溶液中，-78℃下缓慢滴加1.47M叔丁基锂的正戊烷溶液(9.6mL，14.1mmol)。20分钟后，在反应混合物中滴加4-乙基苯甲醛(1.0g，7.45mmol)的THF(5mL)溶液。-78℃下搅拌10分钟后，升温至室温，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到4-乙基苯基-[3-[2-(三乙基甲硅烷基)乙氧基甲氧基]]吡啶-2-基甲醇(0.89g，38％)。
在4-乙基苯基-[3-[2-(三乙基甲硅烷基)乙氧基甲氧基]]吡啶-2-基甲醇(2.35g，6.54mmol)的THF-水(25∶1、60mL)溶液中，加入对甲苯磺酸一水合物(2.8g，16.4mmol)，室温下搅拌20小时、继续在40℃下搅拌4小时。将反应液在室温下冷却后，加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到4-乙基苯基-3-羟基吡啶-2-基甲醇(0.62g)。
将4-乙基苯基-3-羟基吡啶-2-基甲醇(0.60g，2.62mmol)、20％氢氧化钯/碳(300mg)和乙酸(8mL)的混合物在氢气气氛中搅拌76小时。过滤不溶物，滤液用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到2-(4-乙基苄基)-3-羟基吡啶(0.46g，82％)的无色粉末。
1H-NM R(300MHz，CDCl3)δ1.19(t，J＝7.7Hz，3H)，2.59(q，J＝7.7Hz，2H)，4.19(s，2H)，7.04-7.26(m，6H)，8.09(m，1H).
ESI m/z＝252(M+Na).
参考例123-(4-乙基苄基)-4-羟基吡啶的制备在1.58M正丁基锂的正己烷溶液(30.1mL，0.0476mol)和THF(125mL)的混合物中，-20℃下滴加二异丙基胺(6.67mL，0.0476mol)的THF(25mL)溶液，搅拌25分钟。冷却至-78℃后，在反应液中滴加4-氯吡啶(5.4g，0.0476mol)的THF(25mL)溶液。15分钟后，滴加4-乙基苯甲醛(6.4g，0.0477mol)的THF(25mL)溶液，搅拌30分钟。升高至室温后，加入饱和氯化铵水溶液，将反应混合物用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到(4-氯吡啶-3-基)-(4-乙基苯基)甲醇(8.4g，71％)的淡黄色结晶。
然后，在(4-氯吡啶-3-基)-(4-乙基苯基)甲醇(3.2g，0.0129mol)的氯仿(45mL)溶液中，冰冷却下加入Dess-Martinperiodine(6.5g，0.0154mol)，将反应混合物在室温下搅拌5小时。过滤析出的不溶物，其滤液用1M NaOH(40mL)、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂得到的残渣用NH型硅胶柱色谱(乙酸乙酯)精制，得到黄色油状的4-氯-3-(4-乙基苯甲酰基)吡啶(3.4g)。将4-氯-3-(4-乙基苯甲酰基)吡啶(3.4g)、3M HCl(35mL)和30％H2O22滴的混合物加热回流6.5小时。冷却至室温后，将反应液用Na2CO3中和。过滤析出的结晶，用乙酸乙酯洗涤，得到淡黄色结晶状的3-(4-乙基苯甲酰基)-4-羟基吡啶(2.9g，2步骤92％)。
ESI m/z＝250(M+Na)然后，将3-(4-乙基苯甲酰基)-4-羟基吡啶(2.69g，0.0118mol)、20％氢氧化钯/碳(530mg)和甲醇(60mL)的混合物在氢气气氛中搅拌18小时。追加20％氢氧化钯/碳(300mg)，搅拌6小时后，再追加20％氢氧化钯/碳(340mg)，搅拌15小时。过滤不溶物，滤液用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到无色非晶态的3-(4-乙基苄基)-4-羟基吡啶(2.09g，83％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19(t，J＝7.7Hz，3H)，2.59(q，J＝7.7Hz，2H)，3.77(s，2H)，6.38(d，1H)，7.05(s，4H)，7.29(s，1H)，7.39(m，1H).
参考例133-(4-乙基苄基)-1H-吡嗪-2-酮的制备在1.58M正丁基锂的正己烷溶液(19.0mL，0.0300mol)和THF(50mL)的混合物中，-78℃下加入2，2，6，6-四甲基哌啶(4.2g，0.0300mol)，升温至0℃，搅拌20分钟。再将反应混合物冷却至-78℃后，滴加2-氯吡嗪(2.5g，0.0218mol)的THF(5mL)溶液，-78℃下搅拌1小时。在反应混合物中滴加4-乙基苯甲醛(3.3g，0.0240mol)的THF(5mL)溶液，搅拌30分钟。在反应混合物中加入浓盐酸(10mL)和乙醇(5mL)。升高至室温后，在饱和碳酸氢钠水溶液中注入反应液，混合物用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)精制，得到茶色油状的(2-氯吡嗪-3-基)-(4-乙基苯基)甲醇(3.1g，57％)。
然后，在(2-氯吡嗪-3-基)-(4-乙基苯基)甲醇(3.1g，0.0125mol)的甲苯(24mL)溶液中加入KOH(2.8g，0.050mol)、K2CO3(1.7g，0.0125mol)、苄基醇(1.89g，0.0175mol)及三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺(0.40g，0.00125mol)，120℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将水注入反应液中，将混合物用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝87∶13)精制，得到黄色油状2-苄氧基-3-(4-乙基苄基)吡嗪(420mg，11％)。
然后，将2-苄氧基-3-(4-乙基苄基)吡嗪(420mg，1.38mmol)、10％钯碳(40mg)和乙醇(5mL)的混合物在氢气气氛中搅拌18小时。过滤不溶物，滤液用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制，得到3-(4-乙基苄基)-1H-吡嗪-2-酮(120mg，40％)的黄色结晶。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(t，J＝7.7Hz，3H)，2.60(q，J＝7.7Hz，2H)，4.11(s，2H)，7.07(m，1H)，7.16(m，2H)，7.29(m，2H)，7.38(m，1H).
参考例145-(乙基苄基)-2，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮的制备在乙脒盐酸(2.86g，0.030mol)的甲醇(86mL)溶液中，0℃下加入25wt％甲醇钠的甲醇溶液(6.48mL，0.030mol)，搅拌10分钟。将析出的结晶通过硅藻土进行过滤，在得到的滤液中加入2-(4-乙基苄基)乙酰乙酸甲酯(5.0g，0.020mol)的甲醇(10mL)溶液，在室温下搅拌5小时。将反应混合物浓缩，在得到的残渣中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂得到的结晶用乙酸乙酯配制成悬浊液，进行过滤，得到无色粉末状的标题化合物(1.49g，31％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ1.15(t，J＝7.7Hz，3H)，2.14(s，3H)，2.21(s，3H)，2.52(q，J＝7.7Hz，2H)，3.70(s，2H)，7.06(s，4H).
参考例154-(4-乙基苄基)-2H-哒嗪-3-酮在四氢呋喃(500ml)中，-50℃下加入1.58mol/L正丁基锂的正己烷溶液(67.4ml，107mmol)。在该溶液中，-50℃下加入2，2，6，6-四甲基哌啶，将该混合物在0℃下搅拌1小时。然后，在上述混合物中60℃下用20分钟加入3-氯-6-甲氧基哒嗪(7.0g，48.4mmol)的四氢呋喃(180ml)溶液。搅拌40分钟后，在上述混合物中加入4-乙基苯甲醛(7.8g，58.1mmol)的四氢呋喃(140ml)溶液，将反应混合物在-60℃下搅拌2小时。在其中加入盐酸∶乙醇∶四氢呋喃(1∶4∶5、100ml)，升高至室温后，加入饱和氯化铵水溶液，将上述混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩，得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1～2∶1)精制，得到黄色油状的(4-乙基苯基)-(3-氯-6-甲氧基哒嗪-5-基)-甲醇和(4-乙基苯基)-(3-氯-6-甲氧基哒嗪-4-基)-甲醇的6∶1混合物(10.7g，79％)。
将(4-乙基苯基)-(3-氯-6-甲氧基哒嗪-5-基)-甲醇和(4-乙基苯基)-(3-氯-6-甲氧基哒嗪-4-基)-甲醇的6∶1混合物(10.7g)、5％钯/碳(5.4g)及乙酸(80ml)的悬浊液在氢气气氛中、室温下搅拌22小时。将不溶物过滤后，减压下浓缩，得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到4-(4-乙基苄基)-3-甲氧基-哒嗪(2.88g)及4-(4-乙基苄基)-3-甲氧基-哒嗪乙酸盐(3.32g)。
在4-(4-乙基苄基)-3-甲氧基-哒嗪(2.11g，9.24mmol)和氯仿(20ml)的混合物中加入三甲基甲硅烷基碘(1.45ml，10.2mmol)，将反应混合物在60℃下搅拌25小时。冷却至室温后，在反应液中加入甲醇，进行浓缩。得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，得到标题化合物的黄色粉末(1.36g，69％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，2.63(q，J＝7.6Hz，2H)，3.90(s，2H)，6.79(d，1H)，7.15-7.20(m，4H)，7.66(d，2H)，10.7(brs，1H).
ESI m/z＝237(M+Na).
参考例164-(4-乙基苯甲酰基)-3-羟基吡啶的制备在二甲亚砜(15mL)中的邻碘酰基苯甲酸(IBX)溶液中加入(4-乙基苯基)-[3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基]吡啶-4-基]-甲醇(在参考例6中合成，3.0g，8.34mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，将反应混合物在室温下搅拌17.5小时。在反应液中加入水，过滤析出的结晶，用乙酸乙酯洗涤。将其滤液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到4-(4-乙基苯甲酰基)-[3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基]吡啶(3.4g)。
然后，将4-(4-乙基苯甲酰基)-[3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基]吡啶(3.4g)、对甲苯磺酸一水合物(3.46g，18.2mmol)及四氢呋喃(60mL)的混合物在80℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取2次。有机层用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩，得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝50∶50)精制，得到标题化合物(1.57g，83％)。
ESI m/z＝228(M+H)，226(M-H)参考例172，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡萄糖的制备在1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(34.0g，0.0837mol)的N，N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液中，冰冷却下加入甲基肼(6.70mL，0.125mol)、乙酸(7.2mL，0.125mol)及N，N-二甲基甲酰胺(25mL)的混合物。将反应液在室温下搅拌2.5小时后，在反应液中冰冷却下加入0.5M HCI(300mL)，将其用乙酸乙酯(250mL)萃取2次。将合并的有机相依次用水(200mL)、饱和NaHCO3水溶液(100mL)、水(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤，加入MgSO4、活性炭1g。将不溶物过滤后，减压下浓缩滤液。得到的残渣用异丙基醚(70mL)结晶化，得到2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-吡喃葡萄糖(26.9g，88％)的无色结晶。
实施例下面列举实施例，更详细地说明本发明，但是本发明并不限定于下述记载。
实施例14’-(4’-乙基苄基)-5’-甲基-1’H-吡唑-3’-基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(937mg，2.6mmol)、1，2-二氢-4-(4-乙基苄基)-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(2.78g，12.9mmol)及三苯基膦(1.35g，5.1mmol)的四氢呋喃(14mL)溶液中，室温下滴加二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液、5.1mmol)。在室温下搅拌4小时后，将反应液浓缩，得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝50∶50～35∶65)精制，得到淡黄色非晶态的标题化合物(292mg，20％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19(t，J＝7.6Hz，3H)，1.85(s，3H)，2.00(s，3H)，2.03(s，3H)，2.07(s，3H)，2.13(s，3H)，2.58(q，J＝7.6Hz，2H)，3.28-3.37(m，1H)，4.08-4.16(m，1H)，4.34(dd，J＝5.0 and 12.0Hz，1H)，3.50-3.64(m，2H)，5.13(dd，J＝8.9 and 9.3Hz，1H)，5.38(dd，J＝9.3 and10.1Hz，1H)，5.55(dd，J＝8.6 and 8.9Hz，1H)，5.81(d，J＝8.6Hz，1H)，7.00-7.10(m，4H).
ESI m/z＝561(M-H).
实施例21’-乙酰基-4’-[(3’-氟-4’-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1’H-吡唑-3’-基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(629mg，1.73mmol)、1-乙酰基-4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-3-羟基-5-甲基-1H-吡唑(960mg，3.45mmol)、三苯基膦(601mg，2.29mmol)及四氢呋喃(7.9mL)的混合物中，0℃下缓慢地滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，2.04mL，3.45mmol)。室温下搅拌2小时后，将反应液浓缩，得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)精制，得到无色非晶态的标题化合物(647mg，60％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.94(s，3H)，2.01(s，3H)，2.05(s，3H)2.06(s，3H)，2.50(s，3H)，2.59(s，3H)，3.35(m，1H)，3.54(m，2H)，3.85(s，3H)，4.14(dd，J＝4.2 and 11.9Hz，1H)，4.27(dd，J＝5.4 and 11.9Hz，1H)，5.18(dd，J＝9.4，7.9Hz，1H)，5.39(t，J＝9.4Hz，1H)，5.50(t，J＝7.9Hz，1H)，5.96(d，J＝7.9Hz，1H)，6.80-6.89(m，3H).
ESI m/z＝647(M+Na).
mp 118.0-122.0℃.
实施例34’-(4’-乙基苄基)-1’-异丙基-5’-甲基-1’H-吡唑-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(200mg，0.55mmol)、4-(4-乙基苄基)-3-羟基-1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑(425mg，1.36mmol)及三苯基膦(288mg，1.10mmol)的甲苯(5mL)悬浊液中，冰冷却下滴加二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液、478mg，1.10mmol)。在室温下搅拌13小时后，将反应液浓缩，得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到4’-(4’-乙基苄基)-1’-异丙基-5’-甲基-1’H-吡唑-3’-基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的粗产物(58mg)。在4’-(4’-乙基苄基)-1’-异丙基-5’-甲基-1’H-吡唑-3’-基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的粗产物(50mg)的甲醇(2mL)溶液中，室温下加入甲醇钠(18mg，0.3mmol)。室温下搅拌14小时后，减压下蒸馏除去溶剂，得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝50∶1～25∶1～20∶1)精制，得到无色粉末状的标题化合物(11mg，5％)。
1H-NMR(300MHz，MeOH-d4)δ1.18(t，J＝7.6Hz，3H)，1.37(d，J＝6.7Hz，6H)，2.08(s，3H)，2.57(q，7.6Hz，2H)，2.71-2.80(m，1H)，3.18-3.26(m，1H)，3.50-3.58(m，1H)，3.65(d，J＝3.6Hz，2H)，3.70-3.78(m，2H)，3.84-3.92(m，1H)，4.35-4.45(m，1H)，5.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.00-7.10(m，4H)ESI m/z＝435(M-H)mp 54.0-58.5℃.
实施例44’-(4’-乙基苄基)-1’-异丙基-5’-三氟甲基-1’H-吡唑-3’-基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(237mg，0.650mmol)、4-(4-乙基苄基)-3-羟基-1-异丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑(按WO0236602进行合成，84mg，0.269mmol)及三苯基膦(170mg，0.650mmol)的甲苯(2.3mL)悬浊液中，冰冷却下滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，33mg，0.650mmol)。在室温下搅拌15小时后，将反应液浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝70∶30)精制，得到4’-(4’-乙基苄基)-1’-异丙基-5’-三氟甲基-1’H-吡唑-3’-基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(67mg，38％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19(t，J＝7.7Hz，3H)，1.42(d，J＝6.5Hz，6H)，1.91(s，3H)，2.00(s，3H)，2.04(s，3H)，2.05(s，3H)，2.59(q，J＝7.7Hz，2H)，3.31(m，1H)，3.71(brd，J＝0.93Hz，2H)，4.15(dd，J＝4.0，11.8Hz，1H)，4.28(dd，J＝5.3，11.8Hz，1H)，4.49(m，1H)，5.16(dd，J＝8.3，9.3Hz，1H)，5.39(dd，J＝9.3，9.9Hz，1H)，5.54(t，J＝8.3Hz，1H)，5.85(d，J＝8.3Hz，1H)，7.08(s，4H).
ESI m/z＝681(M+Na).
实施例51’-环丁基-4’-(4’-乙基苄基)-5’-三氟甲基-1’H-吡唑-3’-基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(49mg，0.134mmol)、1-环丁基-4-(4-乙基苄基)-3-羟基-5-三氟甲基-1H-吡唑(29mg，0.0894mmol)及三苯基膦(35mg，0.134mmol)的四氢呋喃(0.5mL)溶液中冰冷却下滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，0.079mL，0.134mmol)。在室温下搅拌15小时后，将反应液浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到标题化合物(27mg，45％)。
1H-NMR(300MHz，CDC13)δ1.19(t，J＝7.6Hz，3H)，1.70-1.85(m，2H)，1.92(s，3H)，2.00(s，3H)，2.05(s，3H)，2.06(s，3H)，2.26-2.39(m，2H)，2.58(q，J＝7.6Hz，2H)，2.58-2.75(m，2H)，3.33(m，1H)，3.70(brs，2H)，4.15(dd，J＝4.2，11.9Hz，1H)，4.28(dd，J＝5.4，11.9Hz，1H)，4.73(m，1H)，5.19(dd，J＝8.1，9.1Hz，1H)，5.40(dd，J＝9.1，9.8Hz，1H)，5.55(t，J＝8.1Hz，1H)，5.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08(s，4H).
ESI m/z＝693(M+Na).
实施例64’-(4’-乙基苄基)吡啶-3’-基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(1.5g，4.12mmol)、4-(4-乙基苄基)-3-羟基吡啶(2.63g，12.3mmol)、三苯基膦(2.16g，8.24mmol)及甲苯(15mL)的混合物中，冰冷却下缓慢地滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，4.16g)。室温下搅拌21小时后，将反应液浓缩得到的残渣用NH硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶90)及硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝50∶50～40∶60～30∶70)精制，得到淡黄色非晶态的标题化合物(477mg，21％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，1.95(s，3H)，2.02(s，3H)，2.05(s，3H)，2.06(s，3H)，2.62(q，J＝7.6Hz，2H)，3.25-3.35(m，1H)，3.88(s，2H)，4.15(dd，J＝3.6 and 12.0Hz，1H)，4.21(dd，J＝5.5 and 12.0Hz，1H)，5.18(dd，J＝8.9 and 9.4Hz，1H)，5.39(d，J＝8.7Hz，1H)，5.40(dd，J＝9.4Hz，10.4Hz，1H)，5.64(dd，J＝8.7 and 8.9Hz，1H)，6.97(d，J＝4.8Hz，1H)，7.06(d，J＝8.2Hz，2H)，7.13(d，J＝8.2Hz，2H)，8.22(d，J＝4.8Hz，1H)，8.46(s，1H).
ESI m/z＝582(M+Na).
实施例74’-(4’-甲氧基羰基苄基)吡啶-3’-基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(1.57g，4.32mmol)、4-(4-甲氧基羰基苄基)-3-羟基吡啶(0.70g，2.88mmol)及三苯基膦(1.13g，4.32mmol)的四氢呋喃(7.0mL)溶液中，0℃下滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，2.17g，4.32mmol)。在室温下搅拌15小时后，将反应液浓缩得到的残渣用中性硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)精制，再用NH型硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)进行2次精制，得到标题化合物(323mg，19％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.95(s，3H)，2.02(s，3H)，2.05(s，3H)，2.06(s，3H)，3.25-3.35(m，1H)，3.90(s，3H)，3.97(s，2H)，4.12(dd，J＝3.6 and11.8Hz，1H)，4.30(dd，J＝5.4 and 11.8Hz，1H)，5.19(dd，J＝8.7 and 9.3Hz，1H)，5.39(dd，J＝9.3Hz，10.4Hz，1H)，5.41(d，J＝8.7Hz，1H)，5.60(t，J＝8.7Hz，1H)，6.98(d，J＝5.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，7.98(d，J＝8.5Hz，2H)，8.24(d，J＝5.0Hz，1H)，8.49(s，1H).
ESI m/z＝612(M+Na).
实施例84’-[4’-(2’-苯甲酰氧基乙基)苄基]吡啶-3’-基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(2.13g，5.85mmol)、4-[4-(2-苯甲酰氧基乙基)苄基]-3-羟基吡啶(1.30g，3.90mmol)及三苯基膦(1.53g，5.85mmol)的四氢呋喃(7.0mL)溶液中，0℃下滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，2.96g，5.85mmol)。在室温下搅拌3小时后，将反应液浓缩，得到的残渣用中性硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)精制，再用NH型硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)精制，得到标题化合物和三苯基氧化膦的混合物(1.66g)。不对上述物质进行上述精制，在实施例16中使用。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.95(s，3H)，2.02(s，3H)，2.05(s，3H)，2.06(s，3H)，3.01(t，J＝7.0Hz，2H)，3.25-3.35(m，1H)，3.89(s，2H)，4.15(dd，J＝3.9 and 12.0Hz，1H)，4.21(dd，J＝5.6 and 12.0Hz，1H)，4.51(t，J＝7.0Hz，2H)，5.18(dd，J＝9.0 and 9.5Hz，1H)，5.38(d，J＝8.6Hz，1H)，5.39(dd，J＝9.5Hz，10.2Hz，1H)，5.63(dd，J＝8.6 and 9.0Hz，1H)，6.96(d，J＝4.8Hz，1H)，7.11(d，J＝8.2Hz，2H)，7.23(d，J＝8.2Hz，2H)，7.99-8.02(m，2H)，8.23(d，J＝4.2Hz，1H)，8.45(s，1H).
ESI m/z＝702(M+Na).
实施例93’-(4’-乙基苄基)-1’H-吡嗪-2’-基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(408mg，1.12mmol)、3-(4-乙基苄基)-1H-吡嗪-2-酮(120mg，0.560mmol)及三苯基膦(195mg，0.743mmol)的甲苯(2.0mL)溶液中，0℃下滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(40％，甲苯溶液，0.662mL，1.12mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应液浓缩，得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝70∶30)精制，得到无色油状的标题化合物(200mg，64％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19(t，J＝7.5Hz，3H)，1.88(s，3H)，2.03(s，3H)，2.05(s，3H)，2.06(s，3H)，2.60(q，J＝7.5Hz，2H)，3.38(m，1H)，4.02-4.38(m，3H)，4.30(dd，J＝5.3，12.0Hz，1H)，5.20(dd，J＝8.5，9.3Hz，1H)，5.45(dd，J＝9.3，10.1Hz，1H)，5.64(t，J＝8.5Hz，1H)，6.30(d，J＝8.5Hz，1H)，7.09-7.12(m，2H)，7.19-7.21(m，2H)，8.00(d，J＝2.7Hz，2H)，8.18(d，J＝2.7Hz，1H).
ESI m/z＝583(M+Na).
实施例105’-(乙基苄基)-2’，6’-二甲基-3’H-嘧啶-4’-基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(677mg，1.86mmol)、5-(乙基苄基)-2，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮(300mg，1.23mmol)及三苯基膦(324mg，1.24mmol)的四氢呋喃(4.0mL)溶液中，0℃下滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，1.1mL，1.86mmol)。在室温下搅拌14小时后，将反应液浓缩，得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝60∶40)精制，得到淡黄色油状的标题化合物(180mg，25％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19(t，J＝7.6Hz，3H)，1.83(s，3H)，1.94(s，3H)，2.05(s，3H)，2.06(s，3H)，2.40(s，3H)，2.58(q，J＝7.6Hz，2H)，2.60(s，3H)，3.40(m，1H)，3.82(d，J＝15.5Hz，1H)，3.92(d，J＝15.5Hz，1H)，4.14(m，1H)，4.27(dd，J＝5.4，11.8Hz，1H)，5.19(dd，J＝8.4，9.2Hz，1H)，5.38(dd，J＝9.2，9.9Hz，1H)，5.51(t，J＝8.4Hz，1H)，6.47(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96-6.98(m，2H)，7.06-7.08(m，2H).
ESI m/z＝611(M+Na).
实施例114’-[(3’-氟-4’-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1’H-吡唑-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备在1’-乙酰基-4’-[(3’-氟-4’-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1’H-吡唑-3’-基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-3-D-吡喃葡糖苷(556mg，0.890mmol)和甲醇(6mL)的混合物中，加入25wt％甲醇钠的甲醇溶液(0.096mL)，在室温下搅拌24小时。在反应液中加入干冰，进行中和，浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝5∶1)精制，得到无色粉末状的标题化合物(261mg，70％)。
1H-NMR(300MHz，MeOH-d4)δ2.06(s，3H)，2.83(m，1H)，3.25(t，J＝8.8Hz，1H)，3.56(t，J＝8.8Hz，1H)，3.61(m，2H)，3.68-3.79(m，2H)，3.80(s，3H)，3.89(dd，J＝3.9and 11.5Hz，1H)，5.41(d，J＝8.8Hz，1H)，6.87-6.97(m，3H).
ESI m/z＝437(M+Na).
mp 145.0-147.0℃.
实施例121’-乙酰基-4’-[(3’-氟-4’-甲基苯基)甲基]-5’-甲基-吡唑-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备在四氢呋喃(5.0mL)中的4’-[(3’-氟-4’-甲基苯基)甲基]-5’-甲基-1’H-吡唑-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(150mg，0.376mmol)悬浊液中，加入乙酸酐(0.05mL)和乙酸(0.05mL)，搅拌72小时。将反应液浓缩，得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到无色粉末状的标题化合物(89mg，54％)。
ESI m/z＝463(M+Na)mp 184.0-194.0℃(decomp.)实施例131’-乙氧基羰基-4’-[(4’-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-吡唑-3’-基6-O-乙氧基羰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备在4’-[(4’-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1’H-吡唑-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(59mg，0.149mmol)和可力丁(1.0mL)的混合物中加入氯甲酸乙酯(49mg，0.449mmol)，室温下搅拌16小时。将反应液用10％的柠檬酸中和后，用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂浓缩，得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到无色粉末状的标题化合物(32mg，40％)。
1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)δ1.26(t，J＝7.3Hz，3H)，1.41(t，J＝6.7Hz，3H)，2.40(s，3H)，3.11(ddd，J＝3.7，6.7 and 9.8Hz，1H)，3.32(dd，J＝8.6and 9.2Hz，1H)，3.56(dd，J＝9.2 and 9.8Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.75(t，J＝8.6Hz，1H)，4.15(q，J＝6.7Hz，2H)，4.32(dd，J＝6.7 and 11.6Hz，1H)，4.40-4.48(m，3H)，5.78(d，J＝8.6Hz，1H)，6.79(m，2H)，7.09(m，2H).
ESI m/z＝563(M+Na).
mp 106.0-110.0℃.
实施例144’-(4’-乙基苄基)吡啶-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备在4’-(4’-乙基苄基)吡啶-3’-基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(438mg，0.78mmol)及甲醇(5mL)的混合物中，室温下加入甲醇钠(8mg，0.15mmol)，搅拌23小时。加入少量的干冰，将反应液中和后，将反应液浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝9∶1)精制，得到无色粉末状的标题化合物(230mg，82％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，2.60(q，J＝7.6Hz，2H)，2.93-3.03(m，1H)，3.60(dd，J＝9.2 and 10.0Hz，1H)，3.76-4.10(m，5H)，5.32(d，J＝8.7Hz，1H)，7.07(d，J＝4.8Hz，1H)，7.08-7.16(m，4H)，8.08(d，J＝4.8Hz，1H)，8.53(s，1H).
ESI m/z＝414(M+Na).
mp 184.0-187.0℃.
实施例154’-(4’-乙基苄基)吡啶-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备No2在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(481mg，1.32mmol)、4-(4-乙基苄基)-3-羟基吡啶鎓硼烷(200mg，0.881mmol)及三苯基膦(230mg，1.32mmol)的四氢呋喃(2.5mL)溶液中，在0℃下滴加二异丙基偶氮二羧基酯(40％甲苯溶液，0.781mL，1.32mmol)。在室温下搅拌2.5小时后，将反应液浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到无色油状的4-(4-乙基苄基)-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡萄糖基氧基)吡啶鎓甲硼烷的粗精制物(440mg)。在上述粗精制物中加入三乙基胺∶甲醇∶水(2∶1∶1，3mL)，将混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物浓缩，不对得到的残渣进行精制，加入甲醇(1.8mL)和2M HCl(1.8mL)，在室温下搅拌30分钟。冰冷却下在反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，用氯仿(5mL×4)萃取。将有机层浓缩，得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝7∶1)精制，得到标题化合物(30mg，9％)。
实施例164’-[4’-(2’-羟基乙基)苄基]吡啶-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备在实施例8中得到的4’-[4’-(2’-苯甲酰氧基乙基)苄基]吡啶-3’-基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的粗产物(1.66g)和甲醇(10mL)的混合物中加入1M NaOMe(0.25mL)，在室温下加入反应液，搅拌23小时。加入少量的干冰，将反应液中和后，将反应液浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝5∶1)精制，得到标题化合物和α异构体的5∶1混合物(193mg，12％)。在上述混合物中加入吡啶(4mL)和乙酸酐(0.44mL)。将反应液搅拌2小时，进行浓缩。在残渣中加入甲苯，再次浓缩。得到的残渣用NH型硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)精制，得到4’-[4’-(2’-乙酰氧基乙基)苄基]吡啶-3’-基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(185mg，63％)。将4’-[4’-(2’-乙酰氧基乙基)苄基]吡啶-3’-基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(185mg，0.300mmol)和三乙基胺∶甲醇∶水(5∶1∶1，7mL)的混合物在室温下搅拌17小时。将反应混合物浓缩，得到的残渣用中性硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝5∶1)精制，得到标题化合物(62mg，51％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ2.78(t，J＝7.2Hz，2H)，2.95-3.02(m，1H)，3.58(dd，J＝9.0 and 10.3Hz，1H)，3.72(t，J＝7.2Hz，2H)，3.78(dd，J＝6.0，11.8Hz，1H)，3.83(t，J＝8.9Hz，1H)，3.93(dd，J＝3.7，11.8Hz，1H)，3.93-4.09(m，2H)，5.31(d，J＝8.9Hz，1H)，7.09(d，J＝4.8Hz，1H)，7.13-7.18(m，4H)，8.13(d，J＝4.8Hz，1H)，8.52(s，1H).
ESI m/z＝430(M+Na).
mp 194.5-195.0℃实施例174’-[4’-(1’-羟基-1’-甲基-乙基)苄基]吡啶-3’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备在4’-(4’-甲氧基羰基苄基)吡啶-3’-基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(241mg，0.409mmol)和四氢呋喃(3mL)的混合物中，-20℃下加入1mmol/mL MeMgBr的四氢呋喃溶液(4.1mL，4.1mmol)。用1.5小时升至室温后，-20℃下加入1mmol/mL MeMgBr的四氢呋喃溶液(1.5mL，1.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时后，再在-20℃下加入1mmol/mLMeMgBr的四氢呋喃溶液(2.5mL，2.5mmol)。30分钟后，将反应混合物用乙酸中和后，进行浓缩，得到的残渣用中性硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1～5∶1)精制，得到无色油状的标题化合物(116mg，67％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ1.50(s，6H)，2.93-3.03(m，1H)，3.59(t，J＝8.8Hz，1H)，3.78(dd，J＝6.4，11.3Hz，1H)，3.84(t，J＝8.8Hz，1H)，3.93(dd，J＝3.6，11.3Hz，1H)，3.98-4.11(m，2H)，5.32(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10(d，J＝4.9Hz，1H)，7.21(d，J＝8.5Hz，2H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H)，8.03(d，J＝4.9Hz，1H)，8.53(s，1H).
ESI m/z＝444(M+Na)，420(M-H).
实施例183’-(4’-乙基苄基)-1’H-吡嗪-2’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备在3’-(4’-乙基苄基)-1’H-吡嗪-2’-基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(180mg，0.321mmol)和甲醇(3mL)的混合物中加入1M甲醇钠的甲醇溶液(0.032mL)，在室温下搅拌2小时。将反应液加入干冰中和，过滤析出的沉淀物，得到无色粉末状的标题化合物(44mg)。再将滤液浓缩，得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到无色粉末状的标题化合物(50mg，total 75％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ1.18(t，J＝7.6Hz，3H)，2.58(q，J＝7.6Hz，2H)，2.94(m，1H)，3.60(dd，J＝8.9，9.9Hz，1H)，3.74(dd，J＝6.2and 11.3Hz.1H)，3.87(t，J＝8.9Hz，1H)，3.91(dd，J＝3.7 and 11.3Hz，1H)，4.02(d，J＝14.0Hz，1H)，4.22(d，J＝14.0Hz，1H)，6.15(d，J＝8.9Hz，1H)，7.08(m，JAB＝7.9Hz，2H)，7.19(m，JAB＝7.9Hz，2H)，8.05-8.08(m，2H).
ESI m/z＝415(M+Na)mp 181.0-183.5℃实施例195’-(乙基苄基)-2’，6’-二甲基-3’H-嘧啶-4’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备在5’-(乙基苄基)-2’，6’-二甲基-3’H-嘧啶-4’-基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(160mg，0.271mmol)和甲醇(3mL)的混合物中加入1M甲醇钠的甲醇溶液(0.027mL)，在室温下搅拌2小时。将反应液加入干冰中和，进行浓缩，得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到无色粉末状的标题化合物(62mg，54％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ1.18(t，J＝7.6Hz，3H)，2.35(s，3H)，2.53(s，3H)，2.57(q，J＝7.6Hz，2H)，2.99(m，1H)，3.57(dd，J＝8.9，9.9Hz，1H)，3.74(dd，J＝6.4 and 11.5Hz，1H)，3.80(t，J＝8.9Hz，1H)，3.85(d，J＝15.2Hz，1H)，3.93(dd，J＝3.9 and 11.5Hz，1H)，4.05(d，J＝15.2Hz，1H)，6.33(d，J＝8.9Hz，1H)，7.04-7.10(m，4H).
ESI m/z＝443(M+Na)mp 143.0-147.5℃实施例206’-(乙酰基氨基)-3’-(4’-乙基苄基)吡啶-2’-基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(1.01g，2.77mmol)、6-(N-乙酰基氨基)-3-(4-乙基苄基)-1H-吡啶-2-酮(按WO03000712进行合成，500mg，1.85mmol)及三苯基膦(720mg，2.77mmol)的四氢呋喃(4.5mL)溶液中，0℃下滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，1.40g，2.77mmol)。在室温下搅拌15小时后，将反应液浓缩，得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2)精制，得到6’-(N-乙酰基氨基)-3’-(4’-乙基苄基)吡啶-2’-基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(520mg，46％)。
ESI m/z＝639(M+Na)，615(M-H)。
将6’-(N-乙酰基氨基)-3’-(4’-乙基苄基)吡啶-2’-基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(520mg，0.843mmol)和三乙基胺∶甲醇∶水(5∶1∶1、14mL)的混合物在室温下搅拌43小时。将反应混合物浓缩，得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝5∶1)精制，得到标题化合物(223mg，58％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，2.15(s，3H)，2.59(q，J＝7.6Hz，2H)，2.91(ddd，J＝3.6.6.5 and 10.3Hz，1H)，3.58(t，J＝9.9Hz，1H)，3.70-3.98(m，5H)，6.16(d，J＝8.7Hz，1H)，7.08-7.13(m，4H)，7.38(d，J＝7.9Hz，1H)，7.62(brd，J＝7.9Hz，1H).
ESI m/z＝471(M+Na)，447(M-H).
实施例214’-(4’-乙基苄基)-哒嗪-3’-基5-硫代-3-D-吡喃葡糖苷的制备在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(3.13g，8.58mmol)、4-(4-乙基苄基)-2H-哒嗪-3-酮(1.22g，5.72mmol)及三苯基膦(2.25g，8.58mmol)的四氢呋喃(14mL)溶液中，0℃下滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，4.33g，8.58mmol)。在室温下搅拌15小时后，将反应液浓缩，得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到4’-(4’-乙基苄基)-哒嗪-3’-基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(1.47g)的粗精制物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23(t，J＝7.6Hz，3H)，1.94(s，3H)，2.02(s，3H)，2.06(s，3H)，2.06(s，3H)，2.63(q，J＝7.6Hz，2H)，3.40(m，1H)，3.82(m，2H)，4.15(dd，J＝3.9，11.7Hz，1H)，4.30(dd，J＝5.5，11.7Hz，1H)，5.22(dd，J＝8.3，9.2Hz，1H)，5.44(dd，J＝9.2，9.9Hz，1H)，5.66(t，J＝8.3Hz，1H)，6.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.06-7.08(m，3H)，7.16-7.18(m，2H)，8.76(d，J＝4.7Hz，2H).
ESI m/z＝561(M+H)，583(M+Na).
将4’-(4’-乙基苄基)-哒嗪-3’-基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(1.24g)和三乙基胺∶甲醇∶水(5∶1∶1、35mL)的混合物在室温下搅拌18小时，将反应混合物浓缩，得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝5∶1)精制，再用NH型硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝5∶1)精制，得到标题化合物(247mg，11％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，2.62(q，J＝7.6Hz，2H)，3.00(m，1H)，3.35(t，J＝9.9Hz，1H)，3.63(dd，J＝9.0，9.9Hz，1H)，3.80(dd，1H)，3.87-3.93(m，2H)，3.96(s，2H)，6.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.17(s，4H)，7.24(d，J＝4.7Hz，1H)，8.68(d，J＝4.7Hz，1H).
ESI m/z＝415(M+Na).
实施例224’-(4’-乙基苯甲酰基)吡啶-3’-基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(0.53g，1.47mmol)、4-(4-乙基苯甲酰基)-3-羟基吡啶(1.0g，4.40mmol)、三苯基膦(0.77g，2.94mmol)及甲苯(5mL)的混合物中，冰冷却下缓慢滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，1.74mL，2.94mmol)。室温下搅拌4小时后，将反应液浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)精制，得到淡黄色非晶态的标题化合物(570mg，68％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.27(t，J＝7.6Hz，3H)，1.87(s，3H)，1.94(s，3H)，2.02(s，3H)，2.06(s，3H)，2.73(q，J＝7.6Hz，2H)，3.26(m，1H)，4.12(dd，J＝3.7，12.0Hz，1H)，4.28(dd，J＝5.6，12.0Hz，1H)，5.24(dd，J＝9.3，10.0Hz，1H)，5.30-5.32(m，2H)，7.21(d，J＝4.8Hz，1H，7.62-7.71(m，4H)，8.47(d，J＝4.8Hz，1H)，8.72(s，1H).
ESI m/z＝596(M+Na).
实施例231’-苯基-1’H-1’，2’，4’-三唑-3’-基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制备在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(677mg，1.86mmol)、3-羟基-1-苯基-1H-1，2，4-三唑(200mg，1.24mmol)(从BioNet社购入)及三苯基膦(324mg，1.24mmol)的四氢呋喃(4.0mL)溶液中，0℃下滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，1.1mL，1.86mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应液浓缩，得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝60∶40-50∶50)精制，得到无色油状的标题化合物(240mg，38％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.03(s，3H)，2.04(s，3H)，2.05(s，3H)，2.07(s，3H)，3.37(ddd，J＝4.4，5.3，9.4Hz，1H)，4.20(dd，J＝4.4，11.8Hz，1H)，4.35(dd，J＝5.3，11.8Hz，1H)，5.21(dd，J＝8.4，9.4Hz，1H)，5.43(t，J＝9.4Hz，1H)，5.59(dd，J＝7.9，8.4Hz，1H)，6.00(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.45-7.52(m，2H)，7.61-7.64(m，2H)，8.28(s，1H).
ESI m/z＝530(M+Na).
使用相应的起始原料和反应物，进行与上述实施例相同的操作，由此可以得到下表所示的本发明化合物。在表1中给出包括上述实施例化合物的本发明化合物的优选化合物。
试验例将基于文献(Aanal.Biochem.，第201卷，301项，1984年)中记载的方法配制的大鼠肾刷状缘膜囊(brush border membrane vehicleBBMV)的悬浊液(蛋白浓度4mg/mL)50μL在37℃下预培养2分钟后，在其中加入溶解于DMSO的待检化合物(DMSO最终浓度为1％)及由100mM甘露糖醇、100mM NaSCN或KSCN、10mM HEPES/TrispH7.4、D-葡萄糖(最终浓度为0.1mM)、D-[6-3H]葡萄糖(Amersham)1μCi混合而成的反应液150μL。37℃下反应5秒钟后，在反应混合物中加入冰冷却的1mL反应停止液(150mM NaCl、10mMHEPES/Tris pH7.4、0.3mM根皮苷)，使反应停止后，直接使用微孔直径为0.45μm的膜过滤器(HAWPO2500、Millipore)进行快速过滤，分离BBMV。将上述膜过滤器用冰冷却的反应停止液4.5mL洗涤3次，充分干燥后，使用液体闪烁计数器(Beckman)测定放射活性，确定被膜过滤器上的BBMV吸附的葡萄糖量。
以未添加化合物时的葡萄糖吸附量为100％，计算添加化合物时的葡萄糖吸附量被抑制50％的化合物浓度(IC50值)。
其结果如表2所示。
表2
产业实用性根据本发明，能够提供一种显示优良的SGLT2活性抑制作用的杂芳基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其药学上可接受的盐。本发明化合物可以有效用作糖尿病、糖尿病相关疾病或糖尿病性合并症的预防或治疗药。
权利要求
1.下式表示的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其药学上可接受的盐或其水合物， 式中，B为可以被任意取代基取代的杂芳基，R1A、R2A、R3A及R4A可以相同或不同，表示氢原子、C2-10酰基、C7-10芳烷基、C2-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基C2-10酰基或C1-6烷氧基C2-6烷氧基羰基，QX表示N或C，XA表示-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、-C(OH)(CH2)n-、-O-(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-NHCO(CH2)n-(n为0-3的整数)、-COCH＝CH-、-S-或-NH-，其中，QX为N时，XA表示-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、-C(OH)(CH2)n-、-CONH(CH2)n-(n为0-3的整数)或-COCH＝CH-，R5、R6、R7、R8及R9可以相同或不同、表示氢原子、卤原子、羟基、可以被选自卤原子及羟基的1个或1个以上取代基取代的C1-6烷基，-(CH2)m’-Q’式中，m’为0～4的整数，Q’为甲酰基、氨基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可以被卤原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、-NHC(＝O)H、C2-10酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基或N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基，或可以被1～4个取代基取代的C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷氧基、C7-10芳烷基氨基、杂芳基或4～6元杂环烷基，此处，取代基选自卤原子、羟基、C1-6烷基及C1-6烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，其中，XA为-(CH2)n-或-CO(CH2)n-，n为0-3的整数。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，其中，XA为-CH2-或-CO-。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，其中，XA为-CH2-。
5.如权利要求1～4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，其中，式 表示的部分为 表示的基团，式中，QA～QD中的任1个或1个以上为氮原子，其他独立地表示-C-ZY，其中，QD为C时，环内氮原子中的任1个可以被ZX取代，ZX为可以被卤原子取代的C1-6烷基、可以被卤原子取代的C3-7环烷基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、可以被选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、硝基、氰基、羧基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、C1-16烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、C2-10酰基氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)氨基羰基及N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基中的1个或1个以上取代基取代的苯基、C7-10芳烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或嘧啶基；ZY独立地表示氢原子、卤原子、可以被选自卤原子、羟基及C1-6烷氧基的1个或1个以上取代基取代的C1-6烷基、可以被卤原子取代的C3-7环烷基、羧基或C2-6烷氧基羰基。
6.如权利要求1～4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，其中，式 表示的部分为 表示的吡唑基，式中，QA为N、QB为-N-Z1时，或QA为-N-Z2、QB为N时，QC为-C-Z3，或QB为N、QC为-N-Z4时，或QB为-N-Z5、QC为N时，QA为-C-Z6，Z1、Z2、Z4及Z5独立地表示氢原子、可以被卤原子取代的C1-6烷基、可以被卤原子取代的C3-7环烷基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、可以被选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、硝基、氰基、羧基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、C2-10酰基氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)氨基羰基及N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基中的1个或1个以上取代基取代的苯基、C7-10芳烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或嘧啶基；Z3及Z6独立地表示氢原子、卤原子、可以被选自卤原子、羟基及C1-6烷氧基中的1个或1个以上取代基取代的C1-6烷基、可以被卤原子取代的C3-7环烷基、羧基或C2-6烷氧基羰基。
7.如权利要求1～4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，其中，式 表示的部分为 表示的吡啶基，式中，Q1～Q4中的任一个为N，其他独立地表示-C-Z7，Z7为氢原子、卤原子、可以被卤原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、C2-10酰基氨基、C2-10酰基或可以被卤原子取代的C3-7环烷基。
8.如权利要求1～4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，其中，式 表示的部分为 表示的嘧啶基，式中，Q1及Q3为N时，Q2及Q4独立地表示-C-Z8，或Q2及Q4为N时，Q1及Q3独立地表示-C-Z9，Z8及Z9独立地表示氢原子、卤原子、可以被卤原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、C2-10酰基氨基、C2-10酰基或可以被卤原子取代的C3-7环烷基。
9.如权利要求1～4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，其中，式 表示的部分为 表示的哒嗪基，式中，Q1～Q4中的Q1及Q2、Q2及Q3、或Q3及Q4为N，其他为-C-Z10，Z10独立地表示氢原子、卤原子、可以被卤原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、C2-10酰基氨基、C2-10酰基或可以被卤原子取代的C3-7环烷基。
10.如权利要求1～4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，其中，式 表示的部分为 表示的吡嗪基，式中，Q1～Q4中的Q1及Q4为N，其他为-C-Z11，Z11独立地表示氢原子、卤原子、可以被卤原子取代的C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、C2-10酰基氨基、C2-10酰基或可以被卤原子取代的C3-7环烷基。
11.下式表示的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其药学上可接受的盐， 式中，ZA表示氢原子、C1-6烷基、被卤原子取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、苄基、C2-10酰基或C2-6烷氧基羰基；ZB为C1-6烷基或被卤原子取代的C1-6烷基；R5B～R9B可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、被卤原子取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、被卤原子取代的C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；R4B为氢原子、C2-10酰基或C2-6烷氧基羰基。
12.以权利要求1～11中任一项所述的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其药学上可接受的盐或其水合物为有效成分的医药品。
13.如权利要求12所述的医药品，其中，该医药品是钠依赖性葡萄糖转运体2的活性抑制剂。
14.如权利要求13所述的医药品，其中，该医药品是糖尿病、糖尿病相关疾病或糖尿病性合并症的预防或治疗药。
15.一种医药品，该医药品由权利要求1-11中任一项所述的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其药学上可接受的盐或其水合物与从下述药剂中选择的至少1种药剂组合而成，所述药剂为选自PPARγ激动剂、PPARα/γ激动剂、PPARδ激动剂及PPARα/γ/δ激动剂中的胰岛素增敏剂、葡糖苷酶抑制剂、双胍类药物、胰岛素分泌促进剂、胰岛素制剂及二肽基肽酶IV抑制剂。
16.一种医药品，该医药品由权利要求1-11中任一项所述的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其药学上可接受的盐或其水合物与从下述药剂中选择的至少1种药剂组合而成，所述药剂为羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、贝特类化合物、角鲨烯合成酶抑制剂、酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂、低密度脂蛋白受体促进剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂及食欲抑制剂。
全文摘要
本发明提供一种显示SGLT2的活性抑制作用、由下式表示的杂芳基5－硫代－β－D－吡喃葡糖苷化合物或其药学上可接受的盐或其水合物、及含有上述物质作为有效成分的医药品，特别是糖尿病、糖尿病相关疾病或糖尿病性合并症的预防或治疗药。
文档编号A61P3/10GK1761676SQ200480007740
公开日2006年4月19日 申请日期2004年2月6日 优先权日2003年4月1日
发明者柿沼浩行, 佐藤正和, 天田英明, 浅沼肇, 土屋优子 申请人:大正制药株式会社