专利名称：包含具有双层包衣的小丸的文拉法辛组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及文拉法辛的药物组合物。
文拉法辛的非专有名为1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇，其可用于治疗许多病症，包括抑郁、焦虑、恐慌病症和疼痛。在治疗抑郁时，文拉法辛以盐酸文拉法辛的形式被施用。参见The Merck Index，第12版，登记号10079。
被公开的欧洲专利申请EP 797 991A公开了盐酸文拉法辛的囊化的延长释放制剂，其包含一种含有小球的硬明胶胶囊，所述小球由盐酸文拉法辛、微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素组成，用乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素包衣。包衣步骤中所用的溶剂包括二氯甲烷和无水甲醇。
本申请人致力于克服迄今已知的文拉法辛制剂的缺点。
因此，一方面，本发明提供了用于延迟和/或延长释放制剂的包含文拉法辛的包衣核芯小丸，该核芯小丸在不存在或基本不存在有机溶剂的情况下进行至少一个包衣步骤。
另一方面，本发明提供了一种包衣小丸，其包含a)包含盐酸文拉法辛的丸芯；b)包含亲脂性层或水略溶性层的第一层包衣，和c)包含水溶性或水不溶性聚合物的第二层包衣。
该丸芯还可以包含载体，例如微晶纤维素。该丸芯还可以包含粘合剂，例如纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)。本申请人已经发现，HPMC、例如K 4M级的HPMC具有用于本发明的适宜粘度。
该丸芯的几何形状可以是球状的并且包衣后通常具有约0.5mm至2mm、例如0.7至1.75mm、例如0.8mm至1.5mm的直径。
第一层包衣和第二层包衣可以各自是完整的或基本完整的，例如从而使得可覆盖芯周围(第一层包衣)或者第一层包衣周围(第二层包衣)至少60％、例如70％或更多、例如80至95％的表面。优选完整的包衣。
第一层包衣可以占进行了第一层包衣的丸芯的0.5至5％重量，例如1至4％重量。
第二层包衣可以占双层包衣芯总重量的8至30％重量，例如10至25％重量。
第一层包衣用于保护丸芯在储存和使用期间都不受水分的影响。
亲脂性层可以包含脂肪、脂肪醇或蜡。该亲脂性层优选包含十六醇十八醇混合物、蓖麻油或邻苯二甲酸二丁酯。
水略溶性层可以包含碳水化合物或糖，例如乳糖，所述的碳水化合物或糖为水性混悬液形式，其中碳水化合物或糖的浓度为至少约0.1g/ml，例如0.15至0.25g/ml或更高，例如0.28g/ml至0.4g/ml或甚至更高，例如0.41至0.6g/ml，例如0.43或0.5g/ml。
可以通过喷雾包衣形成的水略溶性层可以包含高达约30％至40％重量的乳糖。
第一层包衣可以不含或基本不含乙基纤维素。
所述的水溶性或水不溶性聚合物可选自基于丙烯酸酯的水性分散物、乙基纤维素水性分散物和聚乙酸乙烯酯水性分散物。因此，第二层包衣是水性基础的并且用于提供延长释放作用。
优选水不溶性聚合物，其可用于控制文拉法辛的释放。水不溶性聚合物可表现出pH-依赖性的溶解度并且可包含水不溶性聚合物混合物。
本文所用的术语“水不溶性”应理解为意指在室温下聚合物在水中的溶解度小于100mg/升，例如20mg/升或更低，例如10mg/升或更低，例如1mg/升或更低。
在一个优选的方面，本发明的丸芯和/或一层或多层包衣不含或基本不含聚乙烯吡咯烷酮。
另一方面，本发明提供了一种包含本文所述的包衣小丸的组合物。该组合物可以是片剂、硬明胶胶囊剂或小药囊的形式。
另一方面，本发明提供了一种包衣小丸，其由或基本由以下部分组成
a)芯，其含有30至60％重量的盐酸文拉法辛、40至65％重量的微晶纤维素和0.3至0.8％重量的HPMC K 4M，其中各个重量是相对于双层包衣芯而言的；b)第一层包衣，其含有占进行了第一层包衣的丸芯1.0至4.0％、例如1.7至3.5％重量的十六醇十八醇混合物；和c)第二层包衣，其含有以双层包衣芯的总重量为基础9至25％、例如9至13％重量的基于丙烯酸酯的聚合物和以双层包衣丸芯的总重量为基础2至15％、例如3至8％重量的滑石粉。
适宜的基于丙烯酸酯的聚合物或具有pH-依赖性溶解度的水不溶性聚合物可商购获得，例如可以以商品名EUDRAGIT、SURELEASE或AQUACOAT、例如EUDRAGIT NE 30D、EUDRAGIT RL 30D、EUDRAGIT RS 30D或KOLLCOAT SR以干聚合物形式由德国的Rhm公司获得。
第二层包衣还可以包含例如占干聚合物5至35％、例如10至30％重量的柠檬酸三乙酯或邻苯二甲酸二丁酯。
另一方面，本发明提供了一种由或基本由本文所述的包衣小丸组成的组合物。该组合物可以是片剂、硬明胶胶囊剂或小药囊的形式。
另一方面，本发明提供了一种制备本文所述的小丸的方法，其包括以下步骤Ai)用水或粘合剂的水溶液形成包含盐酸文拉法辛的丸芯混合物，Aii)对该混合物进行挤压并使之成球状，然后干燥，Aiii)涂敷第一层包衣，Aiv)涂敷第二层包衣，然后进行筛分以获得位于所需大小范围内的包衣小丸，其中至少在第二层中在不存在或基本不存在任何有机溶剂的情况下进行该方法。
包衣步骤Aiii)和Aiv)可以使用常规的流化床方法。或者，第一个包衣层可以使用喷雾熔化法或使用切向包衣法进行涂敷。
在另一个实施方案中，可以将第一个包衣层溶解于有机溶剂介质例如二氯甲烷或甲醇中并将其喷洒到丸芯上。
另一方面，本发明提供了一种制备本文所述的小丸的方法，其包括以下步骤Bi)用水或粘合剂的水溶性形成包含盐酸文拉法辛、微晶纤维素和HPMC的丸芯混合物，Bii)对该混合物进行挤压并使之成球状，然后干燥，Biii)收集0.8mm至1.75mm之间的核芯小丸进行进一步加工，Biv)涂敷第一层包衣，和Bv)涂敷第二层包衣，其中至少在第二层中在不存在或基本不存在任何有机溶剂的情况下进行该方法。
包衣步骤Biv)和Bv)可以使用常规的流化床方法。或者，第一个包衣层可以使用喷雾熔化法或使用切向包衣法进行涂敷。
上述各方法的一种优选实施方案是在第一个包衣层和第二个包衣层中均不存在或基本不存在任何有机溶剂的情况下进行该方法。
盐酸文拉法辛来源于西班牙的Medichem公司。文拉法辛可以以任何多晶型形式被应用，例如可以以被称为I型或II型的形式被应用。可以以每天75mg至350mg文拉法辛的剂量将本发明的组合物施用于成年人。
以下仅通过本发明组合物的实例进行描述。
实施例1制备具有以下组成的小丸并将其填充到硬明胶胶囊中。
核芯小丸通过以下方法制备将以上I项下的组分与少量水、即足以形成糊状物且不会溶解文拉法辛的量的水混合，然后将其挤压成球。用流化床方法在包衣层的熔化温度或者接近其熔化温度的温度下涂敷该蜡包衣。用流化床方法涂敷之后的聚合物(缓释)包衣。对所得的包衣小丸进行筛分，从而得到0.85mm至1.75mm的所需的小丸大小。
实施例2用与实施例1的方法相似的方法制备小丸，用浓度为0.15g/ml的乳糖水性混悬液代替蜡包衣。用多孔盘或流化床方法将该混悬液喷洒到芯上。
由于在第一个包衣步骤中涉及少量的水，所以发生可忽略不计的文拉法辛溶解并且在丸芯和第二层包衣之间形成了一个保护层。
实施例3a)和3b)制备具有以下组成的小丸并将其填充到硬明胶胶囊中。
核芯小丸通过以下方法制备将以上I项下的组分与少量水、即足以形成糊状物且不会溶解文拉法辛的量的水混合，然后将其挤压成球。收集大小为0.8mm至1.75mm的小丸。在包衣层的熔化温度或接近其熔化温度的温度下使用以下手段涂敷蜡包衣在实施例3a)中，流化床方法，和在实施例3b)中，切向包衣器。
通过流化床方法涂敷之后的聚合物(缓释)包衣。
实施例4a)和4b)用与实施例1的方法相似的方法制备小丸，用浓度为0.43g/ml的乳糖水性混悬液代替蜡包衣。使用以下手段将该混悬液喷洒到芯上4a)多孔盘，或者4b)流化床方法。
由于在第一个包衣步骤中涉及少量的水，所以发生可忽略不计的文拉法辛溶解并且在丸芯和第二层包衣之间形成了保护性的第一层。
实施例5用与实施例1的方法相似的方法制备含有以下组分量的胶囊组合物
使用USP装置1在100rpm下、在纯水中、于37℃下观察到以下溶出特性。
累积溶出量(％)
本发明的小丸和组合物的主要优点包括文拉法辛的释放特性与可商购获得的产品一样有效，但是至少在涂敷第二层包衣时不使用有机溶剂介质。另一个优点是在该包衣小丸中不存在任何有机溶剂残留。
该方法比迄今已知的方法更经济且危险性更低。
因此，本发明的包衣小丸是使用比迄今已知的用于文法拉辛的方法更经济且在环境方面更有利的方法制得的。
权利要求
1.一种包衣小丸，其包含a)包含盐酸文拉法辛的丸芯；b)包含亲脂性层或水略溶性层的第一层包衣，和c)包含水不溶性聚合物或聚合物混合物的第二层包衣。
2.权利要求1中所述的小丸，其中所述的芯还包含载体，例如微晶纤维素。
3.权利要求1或权利要求2中所述的小丸，其中所述的芯还包含粘合剂。
4.权利要求3中所述的小丸，其中所述的粘合剂包含纤维素衍生物。
5.权利要求3或权利要求4中所述的小丸，其中所述的粘合剂包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
6.权利要求1或权利要求2中所述的小丸，其中所述的亲脂性层包含脂肪、脂肪醇或蜡。
7.前面任意一项权利要求中所述的小丸，其中所述的亲脂性层包含十六醇十八醇混合物、蓖麻油或邻苯二甲酸二丁酯。
8.权利要求1或权利要求2中所述的小丸，其中所述的水略溶性层包含水性混悬液形式的糖例如乳糖，在混悬液中糖的浓度为至少0.3g/ml。
9.前面任意一项权利要求中所述的小丸，其中所述的水不溶性聚合物选自聚甲基丙烯酸酯分散物、乙基纤维素分散物和聚乙酸乙烯酯分散物。
10.包含前面任意一项权利要求中所述的小丸的组合物。
11.权利要求10中所述的组合物，其为片剂、硬明胶胶囊剂或小药囊形式。
12.一种制备包衣丸芯的方法，该方法包括以下步骤i)用水或粘合剂的水溶液形成包含盐酸文拉法辛的丸芯混合物，ii)对该混合物进行挤压并使之成球状，干燥，筛分，iii)涂敷第一层包衣，和iv)涂敷第二层包衣，其中至少在第二层包衣中在不存在或基本不存在任何有机溶剂介质的情况下进行该方法。
13.权利要求12中所述的方法，其中所述的丸芯混合物还包含微晶纤维素和HPMC。
14.权利要求12或权利要求13中所述的方法，其中在第一层和第二层包衣中均在不存在或基本不存在任何有机溶剂介质的情况下进行该方法。
15.用权利要求12至14中任意一项所述的方法制备的包衣小丸。
16.一种包衣小丸，其由或基本由以下部分组成a)芯，其含有30至60％重量的盐酸文拉法辛、40至65％重量的微晶纤维素和0.3至0.8％重量的HPMC K 4M，其中各个重量是相对于双层包衣芯而言的；b)第一层包衣，其含有占进行了第一层包衣的丸芯1.7至3.5％重量的十六醇十八醇混合物；和c)第二层包衣，其含有以双层包衣芯的总重量为基础9至13％重量的基于丙烯酸酯的聚合物和以双层包衣丸芯的总重量为基础3至8％重量的滑石粉。
17.包含权利要求16中所述的小丸的组合物。
全文摘要
本发明提供了包衣小丸，其包含a)包含盐酸文拉法辛的丸芯；b)包含亲脂性层或水略溶性层的第一层包衣；和c)包含水不溶性聚合物或聚合物混合物的第二层包衣。另一方面，本发明提供了包含该包衣小丸的组合物。另一方面，本发明提供了制备包衣小丸的方法，该方法至少在第二层包衣时避免使用有机溶剂。
文档编号A61K9/50GK1767814SQ200480008398
公开日2006年5月3日 申请日期2004年3月26日 优先权日2003年3月28日
发明者C·多什, D·戈皮纳坦, S·库尔卡尼, M·苏克坦卡, P·塔克尔 申请人:桑多斯股份公司