专利名称：防止再狭窄的装置、方法和组合物的制作方法
背景技术：
动脉粥样硬化是沿中等动脉和大动脉的壁上形成含有胆固醇、脂肪酸、细胞废物和钙的硬化斑块。这种斑块可导致血管(例如中等动脉和大动脉)变窄(“狭窄”)，是心脏病发作和中风的主导原因。通常采用气囊血管成形术(也称为经皮穿刺冠状动脉成形术或″PTCA″)治疗动脉粥样硬化，手术时将插入患者主动脉中的导管引向心脏的主要动脉。气囊位于该导管的远端，使气囊膨胀，趟平阻塞血管管壁上的斑块，从而拓宽血管改善血流。近年来，在阻塞点插入称为斯坦特支持模(stent)的小型金属弹簧样装置，以提供维持血管形状的支撑构架。
遗憾的是，这些方案不能总是提供永久性解决办法。在约40％的PTCA手术与约25％的支架术中，手术后约六周内又发生了狭窄。这种复发称为″再狭窄″，且再狭窄发生在斯坦特支持模插入之后(″斯坦特支持模内再狭窄″)。当瘢痕组织生长到斯坦特支持模(stent)构架上健康血管组织层的下面时，通过斯坦特支持模得到改善的血流又在一定程度上足以限制血流通过血管的斯坦特支持模段，从而发生斯坦特支持模内再狭窄。
近年来，提供了含有细胞毒制剂的特殊包衣的、药物溶出斯坦特支持模，以减少斯坦特支持模内再狭窄的发生。这种斯坦特支持模中使用了各种药物，包括能抑制平滑肌细胞(″SMCs″)生长的西罗莫司(雷帕霉素)、紫杉醇、抗增殖剂以及一些抗炎药物。例如，见Ozaki等人(1996)″新型斯坦特支持模技术″(″New stent technologies″)Prog.Cardiovasc.Disease39(2)129-40；Lincoff等人(1997)″在猪冠状动脉损伤模型中，通过新型血管内溶出的斯坦特支持模局部持续递送地塞米松以防止再狭窄″(″Sustained local delivery of dexamethasone by a novel intravasculareluting stent to prevent restenosis in the porcine coronary injurymodel.″)Journal of the American College of Cardiology 29(4)808-816；Violaris等人(1997)″血管内斯坦特支持模“突破性技术”未来挑战″(″Endovascular stents a‘break through technology’，futurechallenges″)Int J Card Imaging 13(1)3-13；Garas等人(2001)″冠状动脉介入疗法后防止再狭窄的治疗方案概述″(″Overview of therapiesfor prevention of restenosis after coronary interventions″)Pharmacology&Therapeutics 92(2-3)165-178；Garas等人(2001)″冠状动脉介入疗法后防止再狭窄的治疗方案概述″(″Overview of therapies forprevention of restenosis after coronary interventions.″)PharmacolTher 92(2-3)165-78；Regar等人(2001)″斯坦特支持模的开发及药物局部递送″(″Stent development and local drug delivery.″)Br Med Bull59227-48，Chieffo & Colombo(2002)″药物溶出斯坦特支持模″MinervaCardioangiol 50(5)419-29，Greenberg & Cohen的(2002)″再狭窄的经济学影响调查抗增殖斯坦特支持模的成本效益含意″(″Examining theeconomic impact of restenosisimplications for thecost-effectiveness of an antiproliferative stent.″)Z Kardiol 91Suppl 3137-43；Grube & Bullesfeld(2002)″紫杉醇包衣斯坦特支持模初步实验″(″Initial experience with paclitaxel-coated stents.″)JInterv Cardiol 15(6)471-5；Grube等人(2002)″药物溶出斯坦特支持模初步实验″(″Drug eluting stentsinitial experiences.″)Z Kardiol91 Suppl 344-8；Hehrlein等人(2002)″药物溶出斯坦特支持模防止再狭窄的″魔术子弹″？″(″Drug-eluting stentthe″magic bullet″forprevention of restenosis？″Basic Res Cardiol 97(6)417-23；Liistro等人(2002)″用于斯坦特支持模内再狭窄的紫杉醇衍生物溶出的聚合物斯坦特支持模系统移植的首次临床实验即时及长期临床和血管造影结果″(″First clinical experience with a paclitaxel derivate-elutingpolymer stent system implantation for in-stent restenosisimmediateand long-term clinical and angiographic outcome.″)Circulation 105(16)1883-6；Muller等人(2002)″[药物释放斯坦特支持模治疗冠状动脉疾病的状态]″(″[State of treatment of coronary artery disease by drugreleasing stents]″)Herz 27(6)508-13；Peters(2002)″血管紧张素受体拮抗药能防止置入斯坦特支持模后的再狭窄吗？″(″Can angiotensinreceptor antagonists prevent restenosis after stentplacement？″)American Journal of Cardiovascular Drugs 2(3)143-148；Prebitero和Asioli(2002)″[药物溶出斯坦特支持模是否与众不同？]″(″[Drug-eluting stents do they make thedifference？]″)Minerva Cardioangiol 50(5)431-42；Sheiban等人(2002)″药物溶出斯坦特支持模防止再狭窄的新技术″(Drug-elutingstentthe emerging technique for the prevention ofrestenosis″)Minerva Cardioangiol 50(5)443-53，Fattori和Piva(2003)″″血管介入中的药物溶出斯坦特支持模″(Drug-elutingstents in vascular intervention″)Lancet 361(9353)247-9。尤其是授予Zhong的美国专利6,231,600描述杂交性斯坦特支持模包衣含有非血栓形成药和含紫杉醇的聚合物，可使紫杉醇定时释放以降低或防止斯坦特支持模内再狭窄。美国专利申请20030207856公开了用Hsp90抑制剂格尔德霉素包衣的斯坦特支持模。
但是，优选提供具有不同的再狭窄预防或抑制剂的其它药物溶出斯坦特支持模。例如，紫杉醇具有极大的细胞毒性，已观察到可引起血管壁坏死。因此，紫杉醇可形成制剂且给药时的治疗窗相对较窄。
发明概述本发明通过提供能基本上降低或防止再狭窄的组合物、方法和装置满足了这些需要。我们意外地发现，某些格尔德霉素类似物，特别是17-氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素如17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)和17-(二甲基氨乙基)-17-去甲氧基格尔德霉素(DMAG)，对平滑肌细胞显示有选择性细胞毒性，因而提供了用于控制再狭窄的独特优点。而且，我们发现细胞毒药物的特定组合意外地具有协同作用，因而可降低防止再狭窄所需各个细胞毒药物的浓度。
一方面，本发明包括一种医用装置，该装置可将一种或多种本文所述药物递送至血管，以降低血管再狭窄的程度或基本上防止再狭窄的发生。在一个实施例中，该药物是埃坡霉素(epothilone)。在另一个实施例中，该药物是格尔德霉素衍生物。在另一个实施例中，该药物是雷帕霉素类似物。在一个更具体的实施例中，该药物是脱氧埃坡霉素，更具体是埃坡霉素D。在另一个实施例中，该药物是17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素、17-[2-(二甲氨基)乙氨基]-17-去甲氧基格尔德霉素或17-[2-(二甲氨基)乙氨基]-17-去甲氧基-11-O-甲基格尔德霉素。在另一个实施例中，该药物是17-氮杂环丁基-17-去甲氧基-格尔德霉素。在一些实施例中，上述药物联用以提供协同作用。在一些实施例中，本文所述药物还可与抗炎剂组合。在一些实施例中，所述装置是斯坦特支持模。在另一些实施例中，该装置是聚合物包裹层或用于覆盖血管吻合术处的装置。在一些实施例中，该装置包括至少一层包衣，能有效传递一种或多种本文所述药物至血管。
另一方面，本发明提供的组合物能降低血管中再狭窄的程度或基本上防止再狭窄的发生。在一个实施例中，该药物是埃坡霉素。在另一个实施例中，该药物是格尔德霉素或格尔德霉素衍生物。在另一个实施例中，该药物是雷帕霉素类似物。在更具体的实施例中，该药物是脱氧埃坡霉素，更具体是埃坡霉素D。在另一个实施例中，该药物是17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素、17-[2-(二甲氨基)乙氨基]-17-去甲氧基-格尔德霉素或17-[2-(二甲氨基)乙氨基]-17-去甲氧基-11-O-甲基格尔德霉素。在另一个实施例中，该药物是17-氮杂环丁基-17-去甲氧基格尔德霉素。在一些实施例中，文本所述药物还可与抗炎剂组合。该组合物可包含聚合物，可使本发明药物从聚合物中溶出进入邻近该聚合物的血管组织中。
再一方面，本发明能提供降低血管再狭窄程度或基本上防止再狭窄发生的方法。在一个实施例中，本发明方法包括传递本文所述药物至需要治疗或防止再狭窄的血管，药物递送的量足以基本上降低或基本上防止这些血管的再狭窄。在一个实施例中，该药物是埃坡霉素。在另一个实施例中，该药物是格尔德霉素或格尔德霉素衍生物。在另一个实施例中，该药物是雷帕霉素类似物。在更具体的实施例中，该药物是脱氧埃坡霉素，更具体是埃坡霉素D。在另一个实施例中，该药物是17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素、17-[2-(二甲氨基)-乙氨基]-17-去甲氧基格尔德霉素或17-[2-(二甲氨基)乙氨基]-17-去甲氧基-11-O-甲基格尔德霉素。在另一个实施例中，该药物是1-氮杂环丁基-17-去甲氧基格尔德霉素。在一些实施例中，文本所述药物还可与抗炎剂组合。
结合附图阅读以下说明书后，本发明的这些和其它方面及优点将显而易见。
附图简要说明
图1A和图1B是应用实施例1所述方法通过光密度测定暴露于17-烯丙基氨基格尔德霉素(″17-AAG″)后平滑肌细胞存活率(″SMC″，图1A)和人脐静脉内皮细胞存活率的图(″HUVEC″，图1B)。SMC和HUVEC暴露于对照药物(◆)以及浓度为10纳摩尔(″nM″，■)、100nM(△)和1,000nM(x)的17-AAG。
图2A和图2B是应用文本所述方法通过光密度测定暴露于17-[(2-二甲氨基)乙氨基]格尔德霉素(″17-DMAG″)后平滑肌细胞存活率(″SMC″，图2A)和人脐静脉内皮细胞存活率的图(″HUVEC″，图2B)。SMC和HUVEC暴露于对照药物(◆)以及浓度为10纳摩尔(″nM″，■)、100nM(△)和1,000nM(x)的17-DMAG。
图3A和图3B是应用文本所述方法通过光密度测定暴露于KOS-862(埃坡霉素D)后平滑肌细胞存活率(″SMC″，图3A)和人脐静脉内皮细胞存活率的图(″HUVEC″，图3B)。SMC和HUVEC暴露于对照药物(◆)以及浓度为10纳摩尔(″nM″，■)、100nM(△)和1,000nM(x)的埃坡霉素D。
图4是联用雷帕霉素与17-AAG处理SMC的组合指数图，显示协同作用。
图5是联用雷帕霉素与KOS-862处理SMC的组合指数图，显示协同作用。
图6A和图6B显示17-AAG与雷帕霉素联用的协同作用图。图6A通过测定0-120nM浓度的雷帕霉素(实线)、17-AAG(方块)以及它们联用(菱形)的光密度(″OD″)，显示DLD-1细胞存活率的变化。图6B显示雷帕霉素与17-AAG联用的组合指数图，显示协同作用。
图7A和图7B是显示KOS-862与雷帕霉素联用的协同作用图。图7A通过测定0-120nM浓度的雷帕霉素(实线)、KOS-862(埃坡霉素D)(方块)以及它们联用(菱形)的光密度(″OD″)，显示DLD-1细胞存活率的变化。图7B显示雷帕霉素与KOS-862联用的组合指数图，显示协同作用。
图8显示埃坡霉素D(″KOS-862″)从各种聚合物基质中释放的动力学。埃坡霉素D从聚(丙交酯)中释放，速率约为6微克/天，从聚氨酯中释放，速率约为1.58微克/天。
发明内容
详述在一个实施例中，本发明提供包含包衣的斯坦特支持模，该包衣可释放选自埃坡霉素和格尔德霉素的药物。适用于本发明联合应用的埃坡霉素可是任何埃坡霉素，更具体的说，是任何具有有效治疗性能的埃坡霉素；例如，见Hoefle等人(1993)Ger.Offen.DE 4138042；Nicolaou等人的(1998)PCT公开文本WO 98/25929；Reichenbach等人(1998)PCT公开文本WO 98/22461；Danishefsky等人(1999)PCT公开文本WO 99/01124；Hoefle等人的(1999)PCT公开文本WO 99/65913；Nicolaou等人(1999)PCT公开文本WO 99/67253，Nicolaou的(1999)PCT公开文本WO 99/67252；Vite等人(1999)PCT公开文本WO 99/54330；Vite等人(1999)PCT公开文本WO99/02514；Vite等人(1999)PCT公开文本WO 99/54319；Hoefle等人(2000)Ger.Offen.DE 19907588；Hoefle等人(2000)PCT公开文本WO 00/50423；Danishefsky等人(2001)美国专利6,204,388；Danishefsky等人(2001)PCT公开文本WO 01/64650；Santi等人(2001)PCT公开文本WO 01/92255，Avery(2002)PCT公开文本WO 02/30356；Danishefsky等人(2002)美国专利申请出版号20020058286；Nicolaou等人(2002)美国专利6,441,186；Nicolaou等人(2002)美国专利6,380,394，Wessjohan和Scheid(2002)Ger.Offen.DE 10051136，以及White等人的(2002)美国专利申请出版号20020062030。这些埃坡霉素可通过以下方法的任意组合得到有机化学领域技术人员所知的化学全合成、部分化学合成、生物化学合成方法和物质、药物化学、生物技术方法。具有有效治疗性能的埃坡霉素的具体例子包括但不限于埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、4-去甲基埃坡霉素D、氮杂埃坡霉素B(埃坡霉素B内酰胺)、21-氨基埃坡霉素B、9，10-脱氢埃坡霉素D、9，10-脱氢-26-三氟埃坡霉素D、11-羟基埃坡霉素D、19-噁唑基埃坡霉素D、10，11-脱氢埃坡霉素D、19-噁唑及-10，11-脱氢埃坡霉素D和反式9，10-脱氢埃坡霉素D。
在另一个实施例中，所述药物是格尔德霉素或其类似物或衍生物。在一个实施例中，该药物是格尔德霉素。在优选的实施例中，该药物是格尔德霉素的类似物，如17-(取代氨基)-17-去甲氧基格尔德霉素。在一个优选的实施例中，该药物是17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(″17-AAG″)。在另一个实施例中，该药物是17-[2-(二甲氨基)乙氨基]-17-去甲氧基-格尔德霉素(″17-DMAG″)。在另一个实施例中，该药物是17-[2-(二甲氨基)乙氨基]-17-去甲氧基-11-O-甲基格尔德霉素。在另一个实施例中，该药物是17-氮杂环丁基-17-去甲氧基格尔德霉素。这些化合物可用有机化学和药物化学领域技术人员已知的方法制备得到；例如，见Sasaki等人(1981)美国专利4,261,989；Schnur等人(1999)美国专利5,932,566；Zhang等人(2003)PCT公开文本WO 03/026571；Santi等人(2003)PCT公开文本WO 03/13430以及共同待批美国专利申请序列号60/389,225、60/393,929、60/395,275、60/415,326和60/420,820。
格尔德霉素本身是强效细胞毒素，平滑肌细胞的IC50值约为0.9nM，因为这种高细胞毒性对于局部药物浓度很高的再狭窄的治疗可能有问题。为了有效治疗再狭窄，例如采用对平滑肌细胞的选择性细胞毒性超过内皮细胞的药物，可使再狭窄的治疗对不涉及再狭窄的其它类型细胞损伤最小。我们意外地发现某些格尔德霉素类似物，尤其是17-氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素类如17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)和17-(二甲基氨乙基)-17-去甲氧基格尔德霉素(DMAG)对平滑肌细胞显示了选择性细胞毒性(见图1和2)。虽然这些类似物的细胞毒性通常低于格尔德霉素本身，例如17-AAG对平滑肌细胞的IC50约为10nM，但是这些类似物对内皮细胞的IC50值高得多。因此，在治疗再狭窄中，这些类似物提供了意外的超过格尔德霉素本身的优点。在另一个本发明实施例中，所述药物是雷帕霉素或雷帕霉素类似物。″雷帕霉素或雷帕霉素类似物″是指结构(I)的化合物， 其中，R1是羟基、烷氧基、羟基乙氧基、芳氧基或杂芳基，R2是H或OMe，R3是H或Me，R4是H、OH或OMe。雷帕霉素类似物的具体例子如PCT公开文本WO 01/38416中所述。
在优选的实施例中，雷帕霉素或雷帕霉素类似物与第二种药物联合施用，提供对平滑肌细胞的协同性细胞毒作用。协同组合的例子包括雷帕霉素与格尔德霉素类似物的组合，如图4所示的雷帕霉素与17-AAG组合；雷帕霉素与埃坡霉素D的组合，如图5所示。采用协同性混合物非常有益，因为防止再狭窄时可降低用药量和/或提高效果。两种药物的比例可通过本领域已知方法确定，如下文实施例2所述。
在一些实施例中，药物或药物组合可与斯坦特支持模结合，以大大减缓或阻止再狭窄的进程。这种斯坦特支持模可以是金属的或由生物重吸收性聚合物制成。适用于本发明的斯坦特支持模的例子包括但不限于心血管医学和医用装置领域技术人员已知构造的药物溶出斯坦特支持模。例如，见Aggarwal等人(1996)″聚合物包衣血小板糖蛋白IIb/IIIa受体抗体溶出的斯坦特支持模的抗血栓潜力″(″Antithrombotic potential ofpolymer-coated stents eluting platelet glycoprotein IIb/IIIareceptor antibody″)Circulation 94(12)3311-3317；Ozaki等人(1996)″新型斯坦特支持模技术″(″New stent technologies)″Prog.Cardiovasc.Disease 39(2)129-40；Lincoff等人(1997)″在猪冠状动脉损伤模型中，通过新型血管内溶出斯坦特支持模局部持续递送地塞米松以防止再狭窄″″(Sustained local delivery of dexamethasone by a novel intravasculareluting stent to prevent restenosis in the porcine coronary injurymodel″)Journal of the American College of Cardiology 29(4)808-816；Violaris等人(1997)″血管内斯坦特支持模‘突破性技术’，未来挑战″(″Endovascular stentsa’break through technology’，futurechallenges″)Int J Card Imaging 13(1)3-13；Garas等人(2001)″冠状动脉介入疗法后防止再狭窄的治疗方法概述″(″Overview of therapies forprevention of restenosis after coronary interventions″)Pharmacology&Therapeutics 92(2-3)165-178；Garas等人(2001)″冠状动脉介入疗法后防止再狭窄的治疗方法概述″(″Overview of therapies for preventionof restenosis after coronary interventions″)Pharmacol Ther 92(2-3)165-78；Regar等人(2001)″斯坦特支持模的开发和局部药物传递″(″斯坦特支持模development and local drug delivery″)Br Med Bull59227-48，Chieffo & Colombo的(2002)″药物溶出斯坦特支持模″(″Drug-eluting stents″)Minerva Cardioangiol 50(5)419-29，Greenberg & Cohen(2002)″再狭窄经济学影响的调查抗增殖斯坦特支持模的成本-效益含意″(″Examining the economic impact of restenosisimplications for the cost-effectiveness of an antiproliferativestent″)Z Kardiol 91 Suppl 3137-43，Grube & Bullesfeld(2002)″紫杉醇包衣的斯坦特支持模的初步实验″(″Initial experience withpaclitaxel-coated stents″)J Interv Cardiol 15(6)471-5；Grube等人(2002)″药物溶出斯坦特支持模初步实验″(″Drug eluting stentsinitial experiences″)Z Kardiol 91 Suppl 344-8；Hehrlein等人(2002)″药物溶出斯坦特支持模防止再狭窄的″魔术子弹″？(″Drug-elutingstentthe″magic bullet″for prevention of renstenosis？″)Basic ResCardiol 97(6)417-23；Liistro等人(2002)″用于斯坦特支持模再狭窄的紫杉醇衍生物溶出的斯坦特支持模系统移植的首次临床实验即时及长期临床和血管造影结果″(″First clinical experience with a paclitaxelderivate-eluting polymer stent system implantation for stentrestenosisimmediate and long-term clinical and angiographicoutcome″)Circulation 105(16)1883-6；Muller等人(2002)″[药物释放斯坦特支持模治疗冠状动脉疾病的状态]″(″[State of treatment ofcoronary artery disease by drug releasing stents]″)Herz 27(6)508-13，Peters(2002)″血管紧张素受体拮抗药能防止置入斯坦特支持模后的再狭窄吗？″(″Can angiotensin receptor antagonists preventrestenosis after stent placement？″)American Journal ofCardiovascular Drugs 2(3)143-148，Prebitero和Asioli(2002)″[药物溶出斯坦特支持模是否与众不同？]″(″[Drug-eluting stents do theymake the difference？]″)Minerva Cardioangiol 50(5)431-42；Sheiban等人的(2002)″药物溶出斯坦特支持模防止再狭窄的新技术″(Drug-eluting stentthe emerging technique for the prevention ofrestenosis″)Minerva Cardioangiol 50(5)443-53，Fattori和Piva的(2003)″″血管介入治疗中的药物溶出斯坦特支持模″(Drug-elutingstents in vascular intervention″)Lancet 361(9353)247-9；Klugherz等人(2000)″在猪冠状动脉中DNA控释斯坦特支持模的基因传递″(″Genedelivery from a DNA controlled-release stent in porcine coronaryarteries″)Nature Biotechnology 18(11)1181-1184；Carlyle等人(2002)欧洲专利申请1236478；Farb等人(2002)″口服Everolim抑制斯坦特支持模内的新内膜生长″(″Oral Everolim Inhibits In-StentNeointimal Growth″)Circulation 106(18)2379-2384；Morice等人的(2002)″用于冠状动脉重建术的溶出西罗莫司斯坦特支持模与标准斯坦特支持模的随机比较″(″A randomized comparison of a sirolim-eluting stentwith a standard stent for coronary revascularization″)New EnglandJournal of Medicine 346(23)1773-1780；Moses等人(2002)″药物溶出斯坦特支持模的前瞻性研究，下一次革命″(″Perspectives ofdrug-eluting stents.The next revolution″)American Journal ofCardiovascular Drugs 2(3)163-172；Shah等人的(2002)″裸金属斯坦特支持模植入后晚期Malapposition的背景发病率″(″BackgroundIncidence of Late Malapposition After Bare-Metal stentImplantation″)Circulation 106(14)1753-1755；Swanson等人(2002)″冠状动脉成形术的人乳房内动脉器官培养模型平滑肌细胞对药物溶出斯坦特支持模反应的新型研究″(″Human internal mammary artery organculture model of coronary stentinga novel investigation of smoothmcle cell response to drug-eluting stents″)Clinical Science 103(4)347-353；Virmani等人(2002)″溶出紫杉醇衍生物的聚合物斯坦特支持模系统植入人体后，晚期斯坦特支持模内再狭窄的机制″(″Mechanism of LateIn-Stent Restenosis After Implantation of a PaclitaxelDerivate-Eluting Polymer stent System in Humans.″Circulation 106(21)2649-2651；以及Yoon等人的(2002)″在猪冠状动脉损伤模型中，通过溶出斯坦特支持模局部递送氧化氮抑制了新内膜增厚″(″Localdelivery of nitric oxide from an eluting stent to inhibit neointimalthickening in a porcine coronary injury model″)Yonsei MedicalJournal 43(2)242-251.
在另一些实施例中，斯坦特支持模可用一种或多种聚合物包衣，以改善斯坦特支持模表面的血流并提供药物储库，而释放的药物大大缓解或防止再狭窄。心血管医学和医用装置领域的技术人员已知这些聚合物的例子；例如，见Levy等人的(1994)″应用聚合物控释植入剂治疗动脉再狭窄的方法″(″Strategies for treating arterial restenosis using polymericcontrolled release implants″)Biotechnol.Bioact.Polym.，[Proc.Am.Chem.Soc.Symp.]259-68；De Scheerder等人(1995)″聚合物包衣的特大金属斯坦特支持模植入正常猪冠状动脉的生物相容性″(″Biocompatibility of polymer-coated oversized metallic stentsimplanted in normal porcine coronary arteries″)Atherosclerosis(Shannon，Ireland)114(1)105-14；Peng等人(1996)″在改善冠状动脉成形术效果中聚合物的作用″(″Role of polymers in improving the resultsof stenting in coronary arteries″)Biomaterials 17(7)685-94；Tartaglia等人(1996)加拿大专利申请Ca2164684；Herdeg等人(1998)″抗增殖性斯坦特支持模包衣紫杉醇和相关化合物″(″Antiproliferativestent coatingsTaxol and related compounds″)Semin Interv Cardiol3(3-4)197-9；Reich等人(1998)PCT公开文本WO 98/08884；Santos等人(1998)″复合聚合物斯坦特支持模局部给予L-703081降低了犬冠状动脉中的血小板沉积″(″Local administration of L-703081 using a compositepolymeric stent reduces platelet deposition in canine coronaryarteries″)American Journal of Cardiology 82(5)673-675；Whitboume(1998)PCT公开文本WO 98/32474；Tsuji等人(2003)″生物可降解的斯坦特支持模作为装载药物的平台″(″Biodegradable stents as aplatform to drug loading″)Int J Cardiovasc Intervent.5(1)13-6；Lahann等人的(1999)″聚合物包衣改善金属斯坦特支持模的血相容性″(″Improvement of hemocompatibility of metallic stents by polymercoating″)Journal of Materials ScienceMaterials in Medicine10(7)443-448；Piro等人(1999)″一种俘获寡核苷酸进入聚合物包衣电极的电化学方法″(″An electrochemical method for entrapment ofoligonucleotides into a polymer-coated electrode″)ControlledRelease of Bioactive Materials 26界国际研讨会论文集1176-1177；Bar等人(2000)″新型生物相容性聚合物表面包衣的斯坦特支持模导致低的新内膜反应″(″New biocompatible polymer surface coating for stentsresults in a low neointimal response″)Journal of BiomedicalMaterials Research 52(1)193-198；Le More等人(2000)法国专利申请FR 2785812；Verweire等人的(2000)″(氟化聚合物作为冠状动脉斯坦特支持模包衣的评价″(″Evaluation of fluorinated polymers as coronarystent coating″)Journal of Materials ScienceMaterials in Medicine11(4)207-212；Zhong(2001)美国专利6,231,600；Heublein等人的(2002)″聚合的可降解透明质烷在猪冠状动脉模型中，对新内膜形成具有内在抑制作用的斯坦特支持模包衣的平台″(″Polymerized degradablehyaluronan-a platform for stent coating with inherent inhibitoryeffects on neointimal formation in a porcine coronary model″)Int JArtif Organs 25(12)1166-73；Lewis等人(2002)″植入前和植入后，对冠状动脉斯坦特支持模上磷酰胆碱聚合物包衣的分析″(″Analysis of aphosphorylcholine-based polymer coating on a coronary stent pre-andpost-implantation″)Biomaterials 23(7)1697-1706；Roorda等人(2002)PCT公开文本WO 02/94335和Rosenblum等人(2003)PCT公开本文WO 03/07785。
在优选的实施例中，所述聚合物选自聚(酯-酰胺)(″PEA″)、聚交酯(″PLA″)、和基于氨基酸的聚氨酯(″PU″)。合适的聚(酯-酰胺)见Lee等人(2002)″新型生物可降解弹性体功能聚合物包衣的斯坦特支持模体内生物相容性评价″(″In-vivo biocompatibility evaluation of stents coatedwith a new biodegradable elastomeric and functional polymer″)CoronArtery Dis.2002年6月；13(4)237-41和美国专利6,703,040，以上文献内容本文作为参考包括在此，通过两个氨基酸单体与二元醇及二元酸合成制得。在优选的实施例中，聚(酯-酰胺)由L-亮氨酸、L-赖氨酸、己二醇和癸二酸制备。这些药物可通过L-赖氨酸的羧基用化学方法结合于聚合物基质内或偶联于聚合物基质上。该聚合物有弹性，并且，可用光活化剂原位交联，得到坚固的生物相容并可再吸收的聚合物。基于聚交酯的聚合物可由各种比例的L-丙交酯、己内酯和聚乙二醇单体制备。聚氨酯聚合物可通过α-氨基酸(如L-亮氨酸和L-赖氨酸)单体与二元醇缩合制得。该聚合物侧链L-赖氨酸的羧基可作为偶联药物的附着位点。与聚(酯-酰胺)聚合物相比，聚氨酯聚合物通常具有更快的降解速率，并具有相似的生物相容性和可再吸收性。
当应用于医用装置如斯坦特支持模包衣时，该聚合物和药物用挥发性溶剂配的溶液，单独的或是组合的，可通过喷雾或浸渍法施加于医用装置的表面。挥发性溶剂蒸发后，在装置上形成含有该聚合物和药物的包衣。可使用各种比例的聚合物和药物，视药物的效力和药物从医用装置中释放的时限而定。为了进一步控制药物的释放速率，可在包裹层外包衣装置上施加附加聚合物的薄层包衣。然后，将此医用装置例如用γ辐射灭菌。
在另一个实施例中，文本所述的药物可用于医用装置中以防止血管吻合术后再狭窄，如与环绕血管壁的聚合物包膜或包衣结合。这些物质可购自Secant Medical，LLC of Perkasie，Pennsylvania，USA。可用本发明组合物包衣的合适装置的其它例子，见例如美国专利6,371,965。这些装置特别可用于血管吻合术后，如冠状动脉旁路移植手术中的血管吻合。
在另一些实施例中，本文上述药物中可包括一种或多种抗炎药物，以有效降低或防止血管壁中发生的炎症反应。合适的抗炎药物例子包括但不限于雷帕霉素和雷帕霉素类似物，如WO 01/38416所述。
在另一些实施例中，将上述一种或多种药物直接沉积至再狭窄部位。沉积作用可用例如导管或合适的药物传递装置实施。
具体实施例方式
提供下面的实施例是为了阐明本发明的某些方面和帮助本领域技术人员实施本发明的。这些实施例绝对不能被认为是以任何方式限制本发明的范围。
实施例1证明本发明化合物能防止或减少再狭窄有关进程如下所示，本发明化合物显示了与防止或减少再狭窄有关的细胞机制相符的活性。因此，本发明的化合物、方法和装置将为心血管医学领域技术人员认为能有效地基本上防止或减少再狭窄。
如下所述，比较了体内试验条件下，各种浓度的紫杉醇、雷帕霉素以及选自埃坡霉素D、17-AAG和17-DMAG的药物对相同的人平滑肌细胞(″SMCs″)和内皮细胞(″ECs″)的生长特性的影响。
将人主动脉平滑肌细胞(″AoSMCs″)和人脐静脉内皮细胞(″HUVECs″)以约10000细胞/平方厘米(10,000cells/cm2)的密度接种于96孔培养板中。计算各接种浓度，每天，以及每种细胞类型(AoSMC or HUVEC)五天培养期间的平均绝对光密度(″ODs″，定义为细胞的OD减去单用介质的OD)绘制生长曲线，确定密度。AoSMCs冻存细胞购自Clonetics/Biowhittaker/Cambrex(Item#CC-2571/批号#0F0222)。到达时，AoSMCs具有该公司确定的培养特性细胞总数917,500；细胞存活率95％；倍增时间在24-48小时之间。HUVECs冻存细胞同样购自Clonetics/Biowhittaker/Cambrex(Item#CC-2519/批号#1F0832)。到达时，具有该公司确定的培养特性细胞总数60,000；细胞存活率83％；倍增时间在24-48小时之间。
实验前，按照Clonetics的建议和标准细胞培养技术，将AoSMCs和HUVECS复苏后各自倍增增殖2-3代。在本文所述研究的所有方面，除非另有说明，都使用Clonetics的生长培养基和试剂。该培养基和试剂的详细说明见Cambrex World-Wide网站。SMGM包含500毫升SMBM-2基础培养基，5％FBS以及所有推荐的单用生长添加剂(SMGM-2试剂盒提供)ECGM包含500毫升EBM基础培养基，2％FBS以及所有推荐的单用生长添加剂(EGM-试剂盒提供)。
初次接种后，将所有96孔培养板置于标准37℃、5％CO2培养箱中。培养条件包括培养基不变，除非以下详细说明。24小时连续培养1-5天，从培养箱中取出一块96孔培养板。弃去该培养板所有孔中的培养液，替换为100微升(″μl″)的MTS试剂/培养液(如下所示)。然后，将此培养板放回培养箱中，培养3-4小时后，从培养箱中取出，用96孔ELISA读板机测定各孔的光密度数据。
在先前复苏后的第二或第三个代倍增细胞达到70-80％融合时选择作为细胞制备源细胞。为了同步化细胞周期，实验前24小时，将制备源细胞的标准生长培养基换为含有1％血清的培养基(其它生长因子不变)。在实验的第0天，用胰蛋白酶(0.05×1分钟-2分钟)消化培养皿取得源细胞，离心(800RPM×5分钟)后用血球计计数，重悬于培养液中得到约为25,000细胞/毫升的母液。
将药物溶解于二甲亚砜(″DMSO″)溶剂中制备母液，然后用培养液连续稀释成三种试验浓度(10nM、100nM和1,000nM)。只在该研究的第一天，在细胞中，各加入三种浓度的药物、不含三种浓度药物的溶剂和标准培养液。每天，每种细胞类型的两列细胞(16孔)不加入药物以作为板内部对照。用MTS试验测定每种细胞类型六个时间点各自的细胞存活和增殖。1毫克粉末雷帕霉素购自Sigma Aldrich(Item#R0395)。5毫克粉末紫杉醇购自Sigma Aldrich(Item#T7191)。埃坡霉素D、17-AAG和17-DMAG用上述方法和物质得到。
第一天，初次接种后6小时，用真空吸引器除去所有孔中的培养液；各孔中各自加入含上述三种浓度的三种药物的合适生长培养基溶液。对于每种细胞类型(AoSMC or HUVEC)，每天，要求两块96孔培养板都含有所有三种药物(总共24块板)。只含有培养液的标准孔，分析时用作每块培养板的光密度(″OD″)对照。不含药物或溶剂而含特定细胞的对照孔，作为给定细胞类型和给定天数的所有药物作用的对照。
24小时连续培养1-5天，从培养箱中取出四块96孔培养板(两块是AoSMCs两块是HUVECs)。除去这些培养板所有孔中的培养液，替换为100微升的MTS试剂溶液，每孔中含有20μl Promega CellTiter 96 Aqueous One试剂，溶于80μl合适的细胞生长培养液中。完全按照试验用的Promega操作，包括避光下给予试剂，3-4小时后从培养箱中取出这些培养板，用96孔自动ELISA读板机测定每块板各孔的光密度数据。每天在相同时间，1.5小时内读取培养板。对CellTiter 96 Aqueous One Assay的其它细节见Promega World-Wide网站。
平均每列孔的光密度(n＝8)。使用上文详述的MTS试验步骤，分析过程中，“标准”孔只含有MTS试剂培养液。从药物处理细胞的列平均值中减去这些“标准”列的平均OD值，得到药物处理细胞的绝对OD值。也可从含有对照细胞的列中减去“标准”列的平均OD值，得到对照细胞的OD值。
对AoSMC和HUVEC在给定药物浓度培养0-5天的细胞绝对平均OD值作图。对AoSMC和HUVEC对照细胞培养0-5天的平均绝对OD值在同一图上作图。该研究的结果如图1和图2所示。从此图中药理学和医学领域技术人员可理解埃坡霉素D、17-AAG和17-DMAG各自显示了与减少或防止再狭窄用途相符的剂量-反应特性。而且，该领域技术人员从提供的数据也可理解17-AAG和17-DMAG均显示对SMC的选择性作用高于EC。因此，本发明也提供了对SMC的选择性作用高于EC的治疗方法和组合物。
实施例2证明与抗炎化合物有协同作用人主动脉平滑肌细胞购自Cambrex(Walkersville，MD)。将细胞保存于SmGM-2生长培养基中(Cambrex)。雷帕霉素、17-AAG和KOS-862如上所述购买。将化合物溶解于二甲亚砜(″DMSO″)中，浓度10mM，-20℃保存。
将细胞复孔以细胞密度3,000细胞/孔接种于不透明的96孔微滴定板中，过夜使贴壁。加入每种药物的连续稀释液，培养细胞96小时。用CellTiter-Glo发光细胞活力试验(Promega，Madison，WI)测定各药物的IC50值，与活细胞的数量有关。
对于药物组合物试验，将细胞复孔接种于96孔板(3,000细胞/孔)中。过夜培养后，只用药物或用药物与雷帕霉素的组合处理细胞。根据每种药物的IC50值，设计药物组合处理以提供产生协同作用的两种药物的固定比例，例如以等于各自IC50值比例时的浓度。采用了三种不同处理方案雷帕霉素和17-AAG处理细胞；或雷帕霉素和KOS-862同时处理96小时。用发光试验(Promega)测定细胞存活率。用Calcusyn软件(Biosoft，Cambridge，UK)进行药物组合物分析。
如图4和5所示，雷帕霉素和17-AAG以及雷帕霉素和KOS-862的组合都显示协同作用。因此，这两种组合在防止和治疗再狭窄中，与单用一种组分相比，具有更佳的药理作用。使用上述方法，在DLD-1细胞中也显示协同作用(图6和7)。
实施例3PEA基质化17-AAG药物溶出的体外试验用UV和HPLC方法测定17-AAG从典型聚(酯-酰胺)包衣的不锈钢盘中溶出的效果。盘吸取PEA-24-Bz和17-AAG的无水乙醇溶液加到不锈钢盘(0.71cm2)上，过夜风干，用聚合物和17-AAG包衣。有时，该包衣盘还可再用PEA-24或PEA-17薄层包裹，并用相同的技术干燥。使用总的载药量为50，100或200微克/平方厘米，载药量为聚合物的10或20％(w/w)。为了溶出，将不锈钢盘置于含有1.5毫升培养液的15毫升塑料小瓶中，该培养液含有胰糜蛋白酶(0.4毫克/毫升)、磷酸缓冲液(PBS)、胎牛血清(FBS)或人血清。37℃培养小瓶，每天取培养液样品。通过HPLC分析法测定固相萃取预处理的等份样品的药物释放(见图4)，或等份样品(200μL)的UV吸收，用药物标准品绘制的校正曲线推算药物的释放。96％UV试验的结果符合理论值。HPLC分析法必需使用250×4.6毫米5微米100 A ZorbaxEclipse XDB C8反相色谱柱和12.5×4.6毫米匹配的保护柱。流动相为A0.2％醋酸水溶液、B0.1％醋酸乙腈溶液，流速1毫升/分钟。进行梯度洗脱50％B 2分钟，95％B 9分钟，维持95％B 5分钟，回到50％1分钟，平衡4分钟。用UV法测定17-AAG的330nm处吸光值。
17-AAG进入胰糜蛋白酶培养液的释放数据显示17-AAG持续释放至少5天，5天后终止试验。无薄层包衣的基质比薄层包衣的基质以更快的速率释放17-AAG，5天内药物释放总量为56％，而无薄层包衣基质为40％。
17-AAG进入FBS培养液的释放数据显示17-AAG持续释放至少4.5天，4.5天后终止试验。无薄层包衣的基质比薄层包衣的基质以更快的速率释放17-AAG，4.5天内药物释放总量为31％，而无薄层包衣基质为21％。
使用含人血清的培养液研究增加薄层包衣的效果。载药量为200微克/平方厘米，人血清中培养24小时后，200微克薄层包衣产生17-AAG的释放为16％，而400微克和600微克薄层包衣产生6-7％药物释放。因此，加倍薄层包衣对17-AAG的释放有显著作用，而三倍的薄层包衣无作用。
17-AAG在PBS中的溶解度为60微克/毫升，对内皮细胞的IC50值为350nM。这些研究提示载药量至少为200微克的17-AAG/斯坦特支持模，含有20-30％(w/w)的药物/聚合物。
实施例4从血清中的固相萃取药物将血清实验的等份药物加在3毫升Isolute HM-N固相萃取柱(Argonaut；San Carlos，California)上进行固相萃取。5-10分钟后，用10-12毫升的氯仿异丙醇(95/5v/v)，然后用4毫升乙酸乙酯/异丙醇(95/5v/v)洗脱固相萃取柱。浓缩总洗脱液，重新溶解残留物并用0.5微米膜滤过后作HPLC分析。固相萃取17-AAG的回收率为88.7％。埃坡霉素D的回收率为95-98％。
实施例517-AAG在猪血清中从包衣斯坦特支持模的释放动力学将未固定的节拍‘驱动器’(Unmounted Metronic‘Driver’)18×3.5毫米斯坦特支持模通过喷雾包衣法，用MVPEA/17-AAG基质化聚合物材料包衣。研究中使用了三组斯坦特支持模(i)10％(w/w)载药量的低剂量组，含有450微克聚合物、50微克17-AAG和250微克的薄层包衣；(ii)30％(w/w)载药量的高剂量组，含有150微克聚合物、150微克17-AAG和250微克薄层包衣；(iii)只有聚合物(700微克)包衣的对照组。包衣的斯坦特支持模用γ辐射灭菌。
将各组三个斯坦特支持模无菌操作置于无菌玻璃小瓶中，120rpm轻柔振摇，37℃下用5毫升无菌猪血清处理。无菌条件下，在0.5、2、4、6、12、24小时和第2、3、5、7、10天，除去每个玻璃小瓶中所有的5毫升血清。每个时间点后玻璃小瓶中加入新鲜血清继续培养。对各时间点等份样品进行固相萃取(见实施例4)，然后进行HPLC分析。
这些研究显示，17-AAG与其代谢产物一起释放进入猪血清中。
实施例617-AAG在人血清中的释放动力学使一面包有载药量为100微克/平方厘米PEA-17-AGG(等于总的17-AAG为71微克)包衣的、无薄层包衣或有210微克、420微克或640微克PEA(同底层包衣)薄层包衣的不锈钢盘(0.71平方厘米)，暴露于人血清或胰糜蛋白酶溶液，如实施例3所述测定17-AAG。结果见表1。
表117-AAG在人血清中的释放动力学。14天内，血清中发现的加载药物百分数是薄层衣包聚合物量的函数。
使PEA聚合物包衣的不锈钢盘暴露于糜蛋白酶(0.4毫克/毫升)，显示由于该聚合物的降解而重量损失增加，5天内PEA降解约14％，14天内PEA降解约30％。接触胰糜蛋白酶溶液5天后，载药盘释放约为55％，表明药物释放是药物扩散和基质溶蚀联合作用的结果。
从前面的叙述，本发明的优点和特性将显而易见。本发明提供了减少或防止再狭窄的有用的方法、组合物、装置和药物。而且，本发明提供了对平滑肌细胞的选择性作用超过内皮细胞的有用的方法、组合物、装置和药物，以减少或防止再狭窄。因此，药理学和医学领域的技术人员将欣赏本发明所提供的治疗或预防再狭窄的方法，与本文所述的现有再狭窄治疗方法相比，本发明降低了不良的副作用。而且，药理学、医学和医用装置领域技术人员将会理解，对本文未明确叙述的本发明的许多替代实施方案都包括在本发明范围内。这些替代实施方案的例子包括但不限于，药物递送聚合物的具体组合，具体的斯坦特支持模，药物递送的具体方法。
权利要求
1.一种医用装置，其结构可将一种或多种药物递送至血管，以减少该血管再狭窄的程度或基本上防止血管再狭窄的发生，所述药物选自埃坡霉素D、17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素、17-[2-(二甲氨基)-乙氨基]-17-去甲氧基格尔德霉素、17-[2-(二甲氨基)乙氨基]-17-去甲氧基-11-O-甲基格尔德霉素和17-氮杂环丁基-17-去甲氧基格尔德霉素。
2.如权利要求1所述的医用装置，其特征在于，所述医用装置是斯坦特支持模或聚合物包裹层。
3.如权利要求2所述的医用装置，其特征在于，所述药物是埃坡霉素D。
4.如权利要求2所述的医用装置，其特征在于，所述药物选自17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(″17-AAG″)、17-[2-(二甲氨基)乙氨基]-17-去甲氧基格尔德霉素(″17-DMAG″)、17-[2-(二甲氨基)乙氨基]-17-去甲氧基-11-O-甲基格尔德霉素和17-氮杂环丁基-17-去甲氧基格尔德霉素。
5.-种医用装置，其结构可将第一种和第二种药物递送至血管，以减少该血管再狭窄的程度或基本上防止血管再狭窄的发生，所述第一种和第二种药物选自埃坡霉素D、雷帕霉素、雷帕霉素类似物、17-烯丙基氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素、17-[2-(二甲氨基)乙氨基]-17-去甲氧基-格尔德霉素、17-[2-(二甲氨基)-乙氨基]-17-去甲氧基-11-O-甲基格尔德霉素和17-氮杂环丁基-17-去甲氧基格尔德霉素，其中，所述第一种药物和第二种药物显示协同的细胞毒活性。
6.如权利要求5所述的医用装置，其特征在于，所述医用装置是斯坦特支持模或聚合物包裹层。
7.如权利要求6所述的医用装置，其特征在于，所述第一种药物选自埃坡霉素D、17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素、17-[2-(二甲氨基)乙氨基]-17-去甲氧基-格尔德霉素、17-[2-(二甲氨基)乙氨基]-17-去甲氧基-11-O-甲基格尔德霉素和17-氮杂环丁基-17-去甲氧基格尔德霉素；所述第二种药物是雷帕霉素或雷帕霉素类似物。
8.如权利要求6所述的医用装置，其特征在于，所述第一种药物是埃坡霉素D，所述第二种药物是雷帕霉素或雷帕霉素类似物。
9.如权利要求6所述的医用装置，其特征在于，所述第一种药物选自17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素、17-[2-(二甲氨基)乙氨基]-17-甲氧基-格尔德霉素、17-[2-(二甲氨基)-乙氨基]-17-去甲氧基-11-O-甲基格尔德霉素和17-氮杂环丁基-17-去甲氧基格尔德霉素；所述第二种药物是雷帕霉素或雷帕霉素类似物。
10.如权利要求5所述的医用装置，其特征在于，所述显示协同的细胞毒活性的药物是17-AAG和雷帕霉素。
11.如权利要求5所述的医用装置，其特征在于，所述显示协同的细胞毒活性的药物是埃坡霉素D和雷帕霉素。
12.如权利要求5所述的医用装置，其特征在于，所述显示协同的细胞毒活性的药物是17-[2-(二甲氨基)乙基]-17-去甲氧基格尔德霉素和雷帕霉素。
13.一种组合物，所述组合物包含一种聚合物和一种或多种细胞毒药物，所述药物选自埃坡霉素D、17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素、17-[2-(二甲氨基)乙氨基]-17-去甲氧基格尔德霉素、17-[2-(二甲氨基)乙氨基]-17-去甲氧基-11-O-甲基格尔德霉素和17-氮杂环丁基-17-去甲氧基格尔德霉素。
14.一种组合物，所述组合物包含一种聚合物以及第一种和第二种药物，所述第一种和第二种药物选自埃坡霉素D、雷帕霉素、雷帕霉素类似物、17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素、17-[2-(二甲氨基)乙氨基]-17-去甲氧基-格尔德霉素、17-[2-(二甲氨基)-乙氨基]-17-去甲氧基-11-O-甲基格尔德霉素和17-氮杂环丁基-17-去甲氧基格尔德霉素，其中，所述第一种药物和第二种药物显示协同的细胞毒活性。
15.如权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述第一种药物是埃坡霉素D，所述第二种药物是雷帕霉素或雷帕霉素类似物。
16.如权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述第一种药物选自17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素、17-[2-(二甲氨基)乙氨基]-17-去甲氧基-格尔德霉素、17-[2-(二甲氨基)-乙氨基]-17-去甲氧基-11-O-甲基格尔德霉素和17-氮杂环丁基-17-去甲氧基格尔德霉素；所述第二种药物是雷帕霉素或雷帕霉素类似物。
17.如权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述第一种药物是17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素，所述第二种药物是雷帕霉素或雷帕霉素类似物。
18.如权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述第一种药物是17-[2-(二甲氨基)乙氨基]-17-去甲氧基-格尔德霉素，所述第二种药物是雷帕霉素或雷帕霉素类似物。
19.如权利要求13所述的组合物，其特征在于，所述聚合物选自聚交酯、光固化聚(酯-酰胺)和聚氨酯。
20.一种减少血管再狭窄的程度或基本上防止血管再狭窄的方法，该方法包括递送如权利要求13所述的组合物至需要治疗或防止再狭窄的血管，递送的所述组合物的量足以基本上降低或基本上防止所述血管的再狭窄。
全文摘要
单独采用埃坡霉素、格尔德霉素类似物和雷帕霉素或雷帕霉素类似物或它们的协同组合物防止和减少再狭窄的医用装置、组合物和方法。
文档编号A61F2/00GK1767792SQ200480008465
公开日2006年5月3日 申请日期2004年3月29日 优先权日2003年3月28日
发明者R·G·小约翰逊 申请人:高山生物科学股份有限公司