一种预防和治疗动脉硬化及高血压的药剂的制作方法

专利名称：一种预防和治疗动脉硬化及高血压的药剂的制作方法
专利说明一种预防和治疗动脉硬化及高血压的药剂 本发明涉及一种预防和/或治疗动脉硬化的药剂。此外，本发明涉及一种预防和/或医学治疗疾病，如高血压，心脏病(心绞痛，心肌梗塞，心率失常(包括猝死)，心力衰竭或心脏肥大)，肾病(糖尿病肾病，肾小球性肾炎或肾硬化)或脑血管疾病(脑梗塞或脑出血)的药剂。目前，临床上广泛使用钙通道阻滞剂和肾素-血管紧张素系统抑制剂来预防和治疗高血压。可使用各种类型钙通道阻滞剂，在它们中1，4-二氢吡啶衍生物如阿洛地平，贝尼地平，尼群地平，马尼地平，尼卡地平，尼非地平，尼索地平，西尼地平，乐卡地平，尼古地平，尼莫地平，阿雷地平，依福地平，巴尼地平，非洛地平，尼伐地平，阿折地平等是长效的钙通道阻滞剂，作为首选的抗高血压药物在临床上广泛使用。此外，作为肾素-血管紧张素系统抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂的临床应用逐渐变得越来越多，这是因为首先，血管紧张素II受体拮抗剂没有副作用如咳嗽，它是由血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂所引起的疾病的一个原因，其次，它们对心血管和肾脏系统发挥了保护作用。然而，在许多情况下，仅仅通过这些药物中的一种并不能够完全控制高血压病人的血压。
除了血管舒张作用外，由于钙通道阻滞剂还发挥促尿钠排泄作用，它们还能有效地对抗由液体贮留导致的高血压(肾素非依赖性高血压)。另一方面，血管紧张素II受体拮抗剂对抗肾素依赖性高血压特别有效，此外，在多个器官中它们发挥了极好的保护作用。因此不论高血压的原因是什么，期望通过将钙通道阻滞剂和血管紧张素II受体拮抗剂联合给药达到稳定和显著的抗高血压效果。
已经提出了许多包含钙通道阻滞剂和血管紧张素II受体拮抗剂的组合药物(例如，国际公布第01/15674号专利公报，国际公布第01/78699号专利公报，国际公布第02/43807号专利公报，国际公布第01/76632号专利公报，国际公布第01/74390号专利公报，日本专利公报(Kohyo)2002-524408号，国际公布第92/10097号专利公报，日本专利公报(Kokoku)hei 7-035372，英国专利申请公开2268743号说明书，日本专利公报(Kokai)hei 6-56789，日本专利公报(Kokai)hei 5-155867，美国专利申请公开第2001/0004640号说明书，USP6204281说明书，日本专利第3057471号公报，日本专利第2930252号公报，日本专利公报(Kohyo)2002-507213号，日本专利公报(Kohyo)2001-513498号，日本专利公报(Kohyo)2000-508632号，日本专利公报(Kokoku)hei 7-91299，日本专利公报(Kokoku)hei 7-14939，日本专利公报(Kokai)号hei 6-65207，日本专利公报(Kokai)hei 5-213894，日本专利公报(Kohyo)2002-518417号，日本专利公报(Kohyo)2002-506010号，以及日本专利公报(Kohyo)2001-522872号)，在上述一些出版物中公开了通过将特定钙通道阻滞剂和特定血管紧张素II受体拮抗剂联合给药达到了最佳的抗高血压效果。然而，本发明特定的血管紧张素II受体拮抗剂和特定的钙通道阻滞剂联合给药的效果是未知的。
另一方面，动脉硬化早期病理变化的特征是中动脉和大动脉的异常增厚，动脉硬化早期的病理变化以内皮组织损伤，血管平滑肌细胞(VSMC)向血管内膜迁移，血管平滑肌细胞增生，细胞内脂类的堆积(泡沫细胞)等为特征。另外，在与动脉硬化进程有关的高血压情况下，已知通过对各种血管负荷因素的反应可改变血管细胞结构，发生血管重构。血管重构指由血液动力学变化如血流量以及血管壁张力的变化引起的血管结构改变。除了如生长因子和细胞因子的物质外，还认为血管活性物质对这个发展过程也有贡献。例如，已知血管紧张素II，它是由内皮组织衍生的血管收缩因子，可促进血管平滑肌细胞的增殖(Medical Clinics of Japan，vol.21，1924，1995)，也可促进血管的重构(Joumal of Clinical and Experimental Medicine(IGAKUNOAYUMI)，Vol.193，361，2000)。
但是，动脉硬化从发病到发展为晚期疾病的详细机制还没有充分阐明。另外，血管重构的详细机制也是未知的。虽然有些报道描述了血管紧张素II受体拮抗剂与血管重构的关系(Circulation，104，2716，2001)，但是对钙通道阻滞剂对动脉硬化和血管损伤中的病理变化的作用及其机制知之甚少。而且，对于钙通道阻滞剂和血管紧张素II受体拮抗剂联合给药对抗动脉硬化的预防以及治疗效果也很少有报道。特别地，尽管实际上在动脉硬化治疗方面它们是重要的问题，但对钙通道阻滞剂对肾素-血管紧张素系统的作用以及钙通道阻滞剂与血管紧张素II受体拮抗剂的协同作用知之甚少。
此外，由于包括经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)的经皮冠状动脉介入(PCI)和支架植入具有较低的侵袭力，它们在当前对抗局部缺血性心脏病治疗策略中占据了中心地位。但是，在30-45％经过这些外科手术方法治疗的病人中术后几个月内出现的再狭窄是一个主要的问题。对于PCI后再狭窄的机制而言，在PCI后晚期全部血管的直径的减少(就是，重构)被认为是重要的，除了由平滑肌细胞增生以及由平滑肌细胞产生的细胞外基质堆积导致的新内膜过度增生和肥大之外，(coronary Intervention，vol.l，12；Medical clinics of Japan，Vol.21，1924，1995)。在这些情况下，发展新的能够有效预防PCI后血管再狭窄的药剂是必要的。但是，到目前为止还未开发出高效的药剂。本发明的主题是提供预防和/或治疗动脉硬化的药剂。更具体地，本发明的主题是提供预防或抑制血管平滑肌增生以及血管中新内膜的形成的药剂。此外，本发明的另一个主题是提供有效抑制血管重构和预防动脉硬化发展以及PCI后血管再狭窄的药剂。
此外，本发明的另一个主题是提供预防或治疗高血压或由于高血压引起的疾病的药剂。更具体地，该主题是提供预防和/或治疗高血压，心脏病[心绞痛，心肌梗塞，心律失常(包括猝死)，心肌衰竭或心脏肥大]，肾病(糖尿病肾病，肾小球肾炎或肾硬化)或脑血管病(脑梗塞或脑出血)的药剂(特别是预防或治疗高血压的药剂)。
本发明人仔细研究了上述主题，发现特定钙通道阻滞剂和特定血管紧张素II受体拮抗剂的联合给药可有效预防血管平滑肌的增生以及血管中新内膜的形成，并且发现两种药剂的联合给药的抑制作用是协同作用，而且还发现以比它们单独给药时的有效剂量更低的剂量可观测到有效的抑制作用。此外，本发明人发现如上文所述联合给药可显著预防血管重构，并发现上述药剂可有效抑制PCI后再狭窄。
此外，本发明人发现上文所述的特定钙通道阻滞剂和特定血管紧张素II受体拮抗剂的联合给药能够获得极好的降压作用。另外，本发明人发现本发明的药剂对于预防和/或治疗高血压，心脏病[心绞痛，心肌梗塞，心律失常(包括猝死)，心肌衰竭或心脏肥大]，肾脏病(糖尿病肾病，肾小球肾炎或肾硬化)或脑血管病(脑梗塞或脑出血)非常有效。因此在以上描述的这些发现的基础上完成本发明。
本发明提供一种预防和/或治疗血管硬化的药剂，包括以下的组分(A)选自由具有通式(I)的化合物，其药理学上可接受的酯及其药理学上可接受的盐所组成的组的血管紧张素II受体拮抗剂；和 (B)选自由1，4-二氢吡啶衍生物及其药理学上可接受的盐所组成的组的钙通道阻滞剂作为活性成分。
此外，从本发明另一个方面来说，提供一种抑制血管平滑肌细胞增殖的药剂，该药剂含有化合物(A)和化合物(B)做活性成分；提供一种抑制血管中新内膜形成的药剂，该药剂含有化合物(A)和化合物(B)做活性成分；以及一种抑制血管重构的药剂，该药剂含有化合物(A)和化合物(B)做活性成分。这些药剂可用做例如经皮冠状动脉介入之后再狭窄的预防剂。从这方面来说，在经皮冠状介入之后，本发明提供一种预防经皮冠状动脉介入之后再狭窄的药剂，该药剂包括化合物(A)和化合物(B)。
此外，本发明提供一种预防和/或治疗高血压或由高血压引起的疾病的药剂，含有下列化合物做活性成分
(A)选自由具有以上所述通式(I)的化合物，其药理学上可接受的酯及其药理学上可接受的盐所组成的组的血管紧张素II受体拮抗剂；和(B)选自由1，4-二氢吡啶衍生物及其药理学上可接受的盐所组成的组的钙通道阻滞剂；以及提供一种预防和/或治疗心脏病[心绞痛，心肌梗塞，心律失常(包括猝死)，心肌衰竭或心脏肥大]，肾病(糖尿病肾病，肾小球肾炎或肾硬化)或脑血管病(脑梗塞或脑出血)等的药剂，包括下列化合物做活性成分(A)选自由具有以上所述通式(I)的化合物，其药理学上可接受的酯及其药理学上可接受的盐所组成的组的血管紧张素II受体拮抗剂；和(B)选自由1，4-二氢吡啶衍生物及其药理学上可接受的盐所组成的组的钙通道阻滞剂。
根据本发明一个优选的实施方案，所提供的上文所述药剂为含有化合物(A)和化合物(B)的做活性成分的药物组合物。该药物组合物可以包含一种或多种用于制剂的赋形剂。根据本发明另一个优选的实施方案，所提供的上文所述药剂可同时给药化合物(A)和化合物(B)或经适当的间隔分别给药化合物(A)和化合物(B)。
此外，根据本发明一个更为优选的实施方案，所提供的上文所述药剂为含有血管紧张素II受体拮抗剂和钙通道阻滞剂的药物组合物，其中所述血管紧张素受体II拮抗剂是(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联二苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯(以下在本说明书的某些部分称为“olmesartan medoxomil”)，上述钙通道阻滞剂选自钙通道阻滞剂的任何一个，包括(±)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶-二羧酸酯-3-(1-二苯基甲基吖丁啶-3-基)酯5-异丙基酯(以下在本说明书的某些部分称为“阿折地平”)；阿洛地平，贝尼地平，尼群地平，马尼地平，尼卡地平，尼非地平，尼索地平，西尼地平，乐卡地平，尼古地平，尼莫地平，阿雷地平，依福地平，巴尼地平，非洛地平以及尼伐地平；优选的钙通道阻滞剂是阿折地平。
从本发明的另一个方面来说，本发明提供选自由具有上文所述式(I)的化合物，其药理学上可接受的酯以及其药理学上可接受的盐所组成组的血管紧张素II的受体拮抗剂和选自由1，4-二氢吡啶衍生物及其药理学上可接受的盐所组成的组的钙通道阻滞剂制备上文所述药剂的用途。
此外，本发明提供预防和/或治疗动脉硬化的方法，包括将有效剂量的化合物(A)和化合物(B)给药于哺乳动物包括人的任何方法；提供抑制血管平滑肌细胞增殖的方法，包括将有效剂量的化合物(A)和化合物(B)给药于哺乳动物包括人的任何方法；提供抑制血管新生内膜形成的方法，包括将有效剂量的化合物(A)和化合物(B)给药于哺乳动物包括人的任何方法；提供抑制血管重构的方法，包括将有效剂量的化合物(A)和化合物(B)给药于哺乳动物包括人的任何方法；提供抑制经皮冠状动脉介入之后再狭窄的方法，包括将有效剂量的化合物(A)和化合物(B)给药于哺乳动物包括人的任何方法。优选地，在本发明中，每种组合物含有的化合物(A)和化合物(B)有效剂量在单独给药化合物(A)或化合物(B)时的有效剂量的最低限附近或在最低限以下。
此外，本发明提供预防和/或治疗高血压或由高血压所引起的疾病的方法，包括将有效剂量的上述化合物(A)和上述化合物(B)给药于哺乳动物包括人的任何方法；提供预防或治疗高血压的方法，包括将有效剂量的上述化合物(A)和上述化合物(B)给药于哺乳动物包括人的任何方法；提供预防或治疗心脏病的方法，包括将有效剂量的上述化合物(A)和上述化合物(B)给药于哺乳动物包括人的任何方法；提供预防或治疗心绞痛的方法，包括将有效剂量的上述化合物(A)和上述化合物(B)给药于哺乳动物包括人的任何方法；提供预防或治疗心肌梗塞的方法，包括将有效剂量的上述化合物(A)和上述化合物(B)给药于哺乳动物包括人的任何方法；提供预防或治疗心律失常的方法，包括将有效剂量的上述化合物(A)和上述化合物(B)给药于哺乳动物包括人的任何方法；提供预防或治疗猝死的方法，包括将有效剂量的上述化合物(A)和上述化合物(B)给药于哺乳动物包括人的任何方法；提供预防或治疗心力衰竭的方法，包括将有效剂量的上述化合物(A)和上述化合物(B)给药于哺乳动物包括人的任何方法；提供预防或治疗心脏肥大的方法，包括将有效剂量的上述化合物(A)和上述化合物(B)给药于哺乳动物包括人的任何方法；提供预防或治疗肾病的方法，包括将有效剂量的上述化合物(A)和上述化合物(B)给药于哺乳动物包括人的任何方法；提供预防或治疗糖尿病肾病的方法，包括将有效剂量的上述化合物(A)和上述化合物(B)给药于哺乳动物包括人的任何方法；提供预防或治疗肾小球肾炎的方法，包括将有效剂量的上述化合物(A)和上述化合物(B)给药于哺乳动物包括人的任何方法；提供预防或治疗肾硬化的方法，包括将有效剂量的上述化合物(A)和上述化合物(B)给药于哺乳动物包括人的任何方法；提供预防或治疗脑血管病的方法，包括将有效剂量的上述化合物(A)和上述化合物(B)给药于哺乳动物包括人的任何方法；提供预防或治疗脑梗塞的方法，包括将有效剂量的上述化合物(A)和上述化合物(B)给药于哺乳动物包括人的任何方法；和/或提供预防或治疗脑出血的方法，包括将有效剂量的上述化合物(A)和上述化合物(B)给药于哺乳动物包括人的任何方法。

图1表示在0.1至1.0mg/kg/天的剂量范围使用钙通道阻滞剂阿折地平抑制血管平滑肌细胞中DNA合成的结果。
图2表示在0.1至1.0mg/kg/天的剂量范围使用钙通道阻滞剂阿折地平抑制血管中新内膜形成的结果。
图3表示在0.5至3.0mg/kg/天的剂量范围使用血管紧张素II受体拮抗剂奥美沙坦抑制血管平滑肌细胞中DNA合成的结果。
图4表示在0.5至3.0mg/kg/天的剂量范围使用血管紧张素II受体拮抗剂奥美沙坦抑制血管中新内膜形成的结果。
图5表示在0.1mg/kg/天至0.5mg/kg/天的剂量范围(以该剂量单独使用这些药物的任何一种，它们都不会产生任何显著效果)同时，分别给药阿折地平和奥美沙坦抑制血管平滑肌细胞中DNA合成的结果。
图6表示在0.1mg/kg/天至0.5mg/kg/天的剂量范围(以该剂量单独使用这些药物的任何一种，它们都不会产生任何显著效果)同时，分别给药阿折地平和奥美沙坦抑制血管中新内膜形成的结果。
图7表示在刺激血管紧张素II受体后阿折地平以浓度依赖的方式抑制培养的鼠血管平滑肌细胞中增强的DNA合成的结果。
图8表示以低浓度通过共同给药阿折地平和奥美沙坦显著抑制培养的血管平滑肌细胞中DNA合成的结果，以该浓度单独使用这些药物的任何一种，它们都不会产生任何显著效果[实施本发明的最佳方式]本发明药剂的特征在于含有(A)选自由具有上文所述通式(I)的化合物，其药理学上可接受的酯及其药理学上可接受的盐所组成的组的血管紧张素II受体拮抗剂，和(B)选自由1，4-二氢吡啶衍生物及其药理学上可接受的盐所组成的组的钙通道阻滞剂作活性成分。
上文所述具有式(I)的化合物，[4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联二苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸]是已知化合物，例如可容易地使用日本专利公报(Kokai)hei 5-78328(USP5,616,599说明书)等中公开的方法方法获得。上文所述具有式(I)的化合物药理学上可接受的盐没有特别限定，本领域普通技术人员能够对这些盐进行选择。作为具有上文所述式(I)的化合物的药理学上可接受的盐，这样的盐是例如碱金属盐如钠盐，钾盐或锂盐；碱土金属盐如钙盐或镁盐；金属盐如铝盐，铁盐，锌盐，铜盐，镍盐或钴盐，胺盐如铵盐，t-辛胺盐，二苄胺盐，吗啉盐(morpholine salt)，葡糖胺盐(glucosaminesalt)，苯基甘氨酸烷基酯盐(phenylglycine alkyl ester salt)，乙二胺盐(ethylenediamine salt)，N-泛影葡胺盐(methylglucamine salt)，胍盐，二乙胺盐，三乙胺盐，二环己基胺盐，N，N′-二苄基乙二胺盐(dibenzylethylenediamine salt)，氯普鲁卡因盐，普鲁卡因盐，二乙醇胺盐，N-苄基-苯乙胺盐，哌嗪盐，四甲铵盐或三(羟甲基)氨基甲烷盐，但是不限于这些盐。优选使用碱金属盐，特别优选使用钠盐。
具有上文所述式(I)的化合物药理学可接受的酯包括具有酯化的羧基部分的式(I)的化合物。药理学上可接受的酯没有特别限定，本领域普通技术人员能够对这些酯进行选择。就上述酯而言，优选在体内可通过生物学过程如水解所断裂的酯。组成上述酯的基团(当该酯表示为-COOR时，基团用R表示)可以是例如C1-C4烷氧基C1-C4烷基如甲氧基乙基，1-乙氧基乙基，1-甲基-1-甲氧基乙基，1-(异丙氧基)乙基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基，1，1-二甲基-1-甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，异丙氧基甲基，丁氧基甲基或叔丁氧基甲基；C1-C4烷氧基化C1-C4烷氧基C1-C4烷基如2-甲氧基乙氧基甲基；C6-C10芳氧基C1-C4烷基如苯氧基甲基；卤代C1-C4烷氧基C1-C4烷基如2，2，2-三氯乙氧基甲基或二(2-氯乙氧基)甲基；C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基例如甲氧基羰基甲基；氰基C1-C4烷基如氰基甲基或2-氰基乙基；C1-C4烷基硫甲基如甲基硫甲基或乙基硫甲基；C6-C10芳硫甲基如苯基硫甲基或萘基硫甲基；C1-C4烷基磺酰基C1-C4低级烷基，任选被卤素原子取代如2-甲基磺酰基乙基或2-三氟甲基磺酰基乙基；C6-C10芳基磺酰基C1-C4烷基如2-苯磺酰基乙基或2-甲苯磺酰基乙基；C1-C7脂族酰氧基C1-C4烷基例如甲酰氧基甲基，乙酰氧基甲基，丙酰氧基甲基，丁酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基，戊酰氧基甲基，异戊酰氧基甲基，己酰氧基甲基，1-甲酰氧基乙基，1-乙酰氧基乙基，1-丙酰氧基乙基，1-丁酰氧基乙基，1-新戊酰氧基乙基，1-戊酰氧基乙基，1-异戊酰氧基乙基，1-己酰氧基乙基，2-甲酰氧基乙基，2-乙酰氧基乙基，2-丙酰氧基丙基，2-丁酰氧基乙基，2-新戊酰氧基乙基，2-戊酰氧基乙基，2-异戊酰氧基乙基，2-己酰氧基乙基，1-甲酰氧基丙基，1-乙酰氧基丙基，1-丙酰氧基丙基，1-丁酰氧基丙基，1-新戊酰氧基丙基，1-戊酰氧基丙基，1-异戊酰氧基丙基，1-己酰氧基丙基，1-乙酰氧基丁基，1-丙酰氧基丁基，1-丁酰氧基丁基，1-新戊酰氧基丁基，1-乙酰氧基戊基，1-丙酰氧基戊基，1-丁酰氧基戊基，1-新戊酰氧基戊基或1-新戊酰氧基己基；C5-C6环烷基羰基氧基C1-C4烷基如环戊基羰基氧基甲基，环己基羰基氧基甲基，1-环戊基羰基氧基乙基，1-环己基羰基氧基乙基，1-环戊基羰基氧基丙基，1-环己基羰基氧基丙基，1-环戊基羰基氧基丁基或1-环己基羰基氧基丁基；C6-C10芳基羰基氧基C1-C4烷基如苯酰氧基甲基；C1-C6烷氧基羰基氧基C1-C4烷基如甲氧基羰基氧基甲基，1-(甲氧基羰基氧基)乙基，1-(甲氧基羰基氧基)丙基，1-(甲氧基羰基氧基)丁基，1-(甲氧基羰基氧基)戊基，1-(甲氧基羰基氧基)己基，乙氧基羰基氧基甲基，1-(乙氧基羰基氧基)乙基，1-((乙氧基羰基氧基)丙基，1-(乙氧基羰基氧基)丁基，1-(乙氧基羰基氧基)戊基，1-(乙氧基羰基氧基)己基，丙氧基羰基氧基甲基，1-(丙氧基羰基氧基)乙基，1-(丙氧基羰基氧基)丙基1-(丙氧基羰基氧基)丁基，异丙氧基羰基氧基甲基，1-(异丙氧基羰基氧基)乙基，1-(异丙氧基羰基氧基)丁基，丁氧基羰基氧基甲基，1-(丁氧基羰基氧基)乙基，1-(丁氧基羰基氧基)丙基，1-(丁氧基羰基氧基)丁基，异丁氧基羰基氧基甲基，1-(异丁氧基羰基氧基)乙基，1-(异丁氧基羰基氧基)丙基，1-(异丁氧基羰基氧基)丁基，叔丁氧基羰基氧基甲基，1-(叔丁氧基羰基氧基)乙基，戊氧基羰基氧基甲基，1-(戊氧基羰基氧基)乙基，1-(戊氧基羰基氧基)丙基，己氧基羰基氧基甲基，1-(己氧基羰基氧基)乙基或1-(己氧基羰基氧基)丙基；C5-C6环烷氧基羰基氧基C1-C4烷基例如环戊氧基羰基氧基甲基，1-(环戊氧基羰基氧基)乙基，1-(环戊氧基羰基氧基)丙基，1-(环戊氧基羰基氧基)丁基，环己氧基羰基氧基甲基，1-(环己氧基羰基氧基)乙基，1-(环己氧基羰基氧基)丙基或1-(环己氧基羰基氧基)丁基；[5-(C1-C4烷基)-2-氧基-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基例如(5-甲基-2-氧基-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，(5-乙基-2-氧基-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，(5-丙基-2-氧基-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，(5-异丙基-2-氧基-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基或(5-丁基-2-氧基-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基；[5-(苯基，任选地用C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代)2-氧基-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基例如(5-苯基-2-氧基-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，[5-(4-甲苯基)-2-氧基-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基，[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧基-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基，[5-(4-氟苯基)-2-氧基-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基或[5-(4-氯苯基)-2-氧基-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基；或酞基，任选用C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，例如酞基，二甲基酞基或二甲氧基酞基，优选新戊酰氧基甲基，酞基或(5-甲基-2-氧基-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，并且更优选(5-甲基-2-氧基-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基。
就上述式(I)化合物的酯形成的药理学上可接受的盐而言，本领域普通技术人员能够对药理学上可接受的盐进行选择，并且没有特别限定。这样的盐可以是例如，氢卤化物如氢氟酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐或氢碘化物；硝酸盐；高氯酸盐；硫酸盐；磷酸盐；C1-C4烷基磺酸盐，可任选被卤素原子取代例如甲基磺酸盐，三氟甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；C6-C10芳基磺酸盐，可任选被C1-C4烷基取代，例如苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐；C1-C6脂肪酸盐如醋酸盐，苹果酸盐，延胡索酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，草酸盐或马来酸盐；或氨基酸盐例如甘氨酸盐，赖氨酸盐，精氨酸盐，鸟氨酸盐，谷氨酸盐或门冬氨酸盐，优选盐酸盐，硝酸盐，硫酸盐或磷酸盐，特别优选盐酸盐。
可用作化合物(A)的血管紧张素II受体拮抗剂，，优选具有上述式(I)的化合物或其药理学上可接受的酯，更优选具有上述式(I)化合物药理学上可接受的酯，并且进一步更优选具有式(I)的化合物的新戊酰氧基甲基酯，酞基酯或(5-甲基-2-氧基-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯。最优选使用(5-甲基-2-氧基-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯。
当从由具有上述式(I)的化合物，其药理学上可接受的酯以及药理学上可接受的盐所组成的组选择化合物时，还可以使用它们的水合物或溶剂化物。在使用具有上述式(I)的化合物药理学上可接受的酯的情况下，某些酯化的化合物具有一个或多个不对称碳原子，但是也可将基于上述不对称碳原子的纯光学异构体或立体异构体例如非对映异构体或这些立体异构体的任何混合物或外消旋化合物用作化合物(A)。
可用作化合物(B)的钙通道阻滞剂包括1，4-二氢吡啶衍生物，它是在分子中具有1，4-二氢吡啶部分或具有与1，4-二氢吡啶部分化学等价结构部分的钙通道阻滞剂。提出许多药物可作为包括1，4-二氢吡啶衍生物钙的通道阻滞剂，并且实际上已经在临床使用。本领域普通技术人员能够对产生本发明效果的任何适宜化合物进行选择。作为1，4-二氢吡啶衍生物，例如可使用阿折地平，阿洛地平，贝尼地平，尼群地平，马尼地平，尼卡地平，尼非地平，尼索地平，西尼地平，乐卡地平，尼古地平，尼莫地平，阿雷地平，依福地平，巴尼地平，非洛地平或尼伐地平用作钙通道阻滞剂，但是本发明的范围不限于列举的这些钙通道阻滞剂。此外，根据日本专利公报(Kokai)Sho 63-253082(USP4,772,596说明书)等公开的方法能够容易地制备阿折地平，此外USP4,572,909说明书或USP4,879,303说明书公开的方法能够容易地制备阿洛地平。
由于没有特别限定1，4-二氢吡啶衍生物药理学上可接受的盐，本领域普通技术人员能够选择任何盐。药理学上可接受的盐可以是酸加成盐或碱加成盐。这些盐可以是例如是碱金属盐如钠盐，钾盐或锂盐；碱土金属盐如钙盐或镁盐；金属盐如铝盐，铁盐，锌盐，铜盐，镍盐或钴盐；或碱加成盐，例如胺盐如铵盐，t-辛胺盐，二苄胺盐，吗啉盐，葡糖胺盐，苯基甘氨酸烷基酯盐，乙二胺盐，N-泛影葡胺盐，胍盐，二乙胺盐，三乙胺盐，二环己基胺盐，N，N′-二苄基乙二胺盐，氯普鲁卡因盐，普鲁卡因盐，二乙醇胺盐，N-苄基-苯乙胺盐，哌嗪盐，四甲铵盐或三(羟甲基)氨基甲烷盐；或酸加成盐，例如氢卤化物如氢氟酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐或氢碘化物；硝酸盐；高氯酸盐；硫酸盐；磷酸盐；C1-C4烷基磺酸盐，可任选被卤素原子取代例如甲基磺酸盐，三氟甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；C6-C10芳基磺酸盐，可任选被C1-C4烷基取代，例如苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐；C1-C6脂肪酸盐如醋酸盐，苹果酸盐，延胡索酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐草酸盐或马来酸盐；或氨基酸盐例如甘氨酸盐，赖氨酸盐，精氨酸盐，鸟氨酸盐，谷氨酸盐或门冬氨酸盐，但是本发明的范围不限于上述的这些盐。
作为包括1，4-二氢吡啶衍生物的钙通道阻滞剂，可以使用上述化合物或其药理学上可接受盐的水合物或溶剂化物。此外某些包括1，4-二氢吡啶衍生物的钙通道阻滞剂分子中含有一个或多个不对称碳原子。在这些情况中，可将基于上述不对称碳原子的纯光学异构体或立体异构体例如非对映异构体或这些立体异构体的任何混合物或外消旋化合物用作化合物(B)。作为化合物(B)，优选(±)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯甲基吖丁啶-3-基)酯5-异丙基酯，(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯甲基吖丁啶-3-基)酯5-异丙基酯，阿洛地平苯磺酸酯或阿洛地平马来酸酯。
如本说明书的试验例具体所示，由化合物(A)和化合物(B)组成的本发明的药剂协同起作用，抑制血管新生内膜的形成和血管平滑肌细胞的增殖，从而抑制了血管重构。基于上述作用，除预防和或治疗动脉硬化外，本发明的药剂可用于预防经皮冠状介入后的再狭窄。
由于以最低限剂量或比每个组分单独给药的最低限剂量更低的剂量联合给药化合物(A)和化合物(B)，本发明的药剂特点是对血管的新生内膜形成和血管平滑肌细胞增殖发挥了良好的抑制作用。特别，优选以每个组分单独给药时不会引起效果的低剂量同时给药化合物(A)和化合物(B)。
如本说明书试验例具体所示，通过化合物(A)和化合物(B)的协同作用本发明的药剂更有效地降低了血压。基于上述作用，本发明的药剂能够用于预防和/或治疗高血压，心脏病(心绞痛，心肌梗塞，心率失常(包括猝死)，心力衰竭或心脏肥大等)，肾病(糖尿病肾病，肾小球性肾炎或肾硬化等)或脑血管疾病(脑梗塞，脑出血等)，优选用于治疗。通过联合给药血管紧张素II受体拮抗剂和钙通道阻滞剂，包括血管紧张素II受体拮抗剂和钙通道阻滞剂的本发明的药剂比单独给药这些药剂之一产生更好的效果。
可以将制备本发明的药剂制备成包含化合物(A)和化合物(B)做有效成分的药物组合物(即“复方药剂”的形式)。例如，可将每种活性成分混合在一起然后制备成物理单一制剂。此外，可将化合物(A)和化合物(B)分别制备成独立的制剂，以含有每种制剂的组合的药剂的形式提供。后面的药剂可用作同时给药化合物(A)和化合物(B)或在一定间隔分别给药化合物(A)和化合物(B)的药剂。
在本说明书中所述“同时”给药化合物(A)和化合物(B)包括大致同时给药化合物(A)和化合物(B)，并不恰好限制精确到同一时间。对于同时给药的剂型没有限制；例如包括经口服给药组合物以及经非口服给药组合物中任何一个。尽管如此，将本发明药剂制备成单一组合物然后同时服用这两种组合物是有利的。
在本说明书中所述“在一定间隔”分别给药化合物(A)和化合物(B)指在不同时间分别服用本发明的化合物(A)和化合物(B)。对在一定间隔分别给药的方式没有限制。例如，包括首先给药血管紧张素II受体拮抗剂，然后一定间隔后，给药钙通道阻滞剂，或首先给药钙通道阻滞剂，然后一定间隔后，给药血管紧张素II受体拮抗剂，但对剂型没有限制。
除有效成分化合物(A)和化合物(B)外，如必要可通过使用药理学可接受的和适宜的添加剂如赋形剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂，破乳剂，稳定剂，调味剂，稀释剂等通过先前已知的方法将本发明药剂制备成适宜的剂型如片剂，胶囊，颗粒，粉末或口服给药的糖浆剂，或注射剂或非肠道给药的栓剂，然后给药。由于在本发明药剂中含有的化合物(A)和化合物(B)通常是口服给药的化合物，因此口服给药本发明的药剂是有利的。
作为“赋形剂”，可列举如有机赋形剂包括糖的衍生物如乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇或山梨醇；淀粉衍生物例如玉米淀粉，马铃薯淀粉，α-淀粉或糊精；纤维素衍生物例如微晶纤维素；阿拉伯胶；右旋糖酐；或支链淀粉；以及无机赋形剂包括硅酸盐衍生物例如轻质无水硅酸，合成硅酸铝，硅酸钙或硅酸铝镁；磷酸盐例如磷酸氢钙；碳酸盐例如碳酸钙；或硫酸盐例如硫酸钙。
作为“润滑剂”，可列举例如硬脂酸；硬脂酸的金属盐如硬脂酸钙以及硬脂酸镁；滑石粉；胶体二氧化硅；蜡例如蜂蜡以及鲸蜡；硼酸；己二酸；硫酸盐例如硫酸钠；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL-亮氨酸；十二烷基硫酸盐例如十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁；硅酸例如硅酐或硅酸水合物；或者上文所述淀粉衍生物。
作为“粘合剂”，可以列举例如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇或与上文所述那些相似的赋形剂。
作为“崩解剂”，可以列举例如纤维素衍生物如低取代羟丙基纤维素，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙或内部交联羧甲基纤维素纳；以及化学改性的淀粉/纤维素衍生物例如羧甲基淀粉或羧甲基淀粉钠。
作为“破乳剂”，可以列举如胶状粘土如膨润土或硅酸镁铝；金属氢氧化物如氢氧化镁或氢氧化铝；阴离子表面活性剂例如十二烷基硫酸钠或硬脂酸钙；阳离子型表面活性剂例如苯扎氯铵；或非离子表面活性剂如聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯或脂肪酸蔗糖酯。
作为“稳定剂”，可以列举例如对羟基苯甲酸酯如对羟基苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯；醇如三氯叔丁醇，苯甲醇或苯乙醇；苯扎氯铵；酚例如苯酚或甲酚；硫柳汞；脱氢醋酸；或山梨酸。
作为“矫味剂”，可以列举例如增甜剂例如糖精钠或阿司帕坦；酸化剂如柠檬酸，苹果酸或酒石酸；香料如薄荷醇，柠檬或橙。
作为“稀释剂“，常规使用的稀释剂可以列举例如乳糖，甘露醇，葡萄糖，蔗糖，硫酸钙，磷酸钙，羟丙基纤维素，微晶纤维素，水，乙醇，聚乙烯二醇，丙二醇，甘油，淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，硅酸铝镁或这些化合物的混合物。
可以适宜的方式对活性成分血管紧张素II受体拮抗剂和钙通道阻滞剂的剂量，以及它们的剂量比例进行选择，这取决于各种因素例如药物活性和患者的症状，年龄和体重。虽然剂量随症状，年龄等而变，在口服给药的情况，根据患者的症状，成年人每次可以以0.1mg(优选0.5mg)为下限和1000mg(优选500mg)为上限同时或在一定间隔分别给药，每天一至六次。在非肠道给药的情况，根据患者的症状，成年人每次可以以0.01mg(优选0.05mg)为下限和100mg(优选50mg)为上限同时或在一定间隔分别给药，每天一至六次。例如，化合物(A)和化合物(B)的剂量比例在1∶10000至10000∶1的重量比范围内，优选在1∶1000至1000∶1范围内，更优选在1∶100至100∶1的范围内。
当本发明的药剂用于预防和/或治疗动脉硬化，通常需要在给药后适当调整化合物(A)和化合物(B)的血药浓度以使其在单独给药化合物(A)或化合物(B)的最低限附近或在最低限以下。
当本发明的药剂用于预防和/或治疗高血压，血管紧张素II受体拮抗剂的剂量低于将血管紧张素II受体拮抗剂单独用作降压剂(这是其原始应用)时的血管紧张素II受体拮抗剂的剂量，并且血管紧张素II受体拮抗剂的剂量可以极大地减少，这是因为通过将血管紧张素II受体拮抗剂和钙通道阻滞剂联合给药可达到极好的抗高血压效果。以下，通过下文所述实施例对本发明进行了更详细的描述，但本发明的范围并不受限于这些实施例。在试验例中，将“olmesartanmedoxomil”简单地称为“奥美沙坦(olmesartan)”。
试验例1动脉硬化抑制作用(A)材料和方法(1)套囊(Cuff)诱导的血管损伤模型使用10周龄C57BL/6小鼠。在这项研究的一部分，还使用AT1a接受基因缺损(ATlaKO)小鼠。通过松散地将纵向切开的聚乙烯管环绕小鼠股动脉放置来诱导小鼠中的炎症性血管损伤。在损伤的血管中，对以下数据进行测定。使用这种血管损伤模型分析血管重构在以前已有报道(Physiol.Genomics.，2，pp.13-30，2000；Circulation，104，pp.2716-2721，2001；Circulation，106，pp.847-853，2002)。
(2)血管新内膜的形成以及DNA合成在放置套囊14天后制备损伤动脉的石蜡包埋切片，进行Elasticavan Gieson染色，然后通过图像分析软件研究血管内膜和中膜的横断面。为了定量DNA的合成，在放置套囊后给小鼠注射溴脱氧尿苷(BrdU)7天，然后根据混入细胞核的计算的BrdU指数进行计算。
(3)通过渗透微泵给野生型小鼠腹膜内注射AT1受体阻滞剂奥美沙坦，然后如(2)所述研究奥美沙坦的剂量依赖性。在放置套囊后，开始给小鼠口服给药阿折地平，然后然后如(2)所述研究阿折地平的剂量依赖性(4)同时给野生型小鼠给药奥美沙坦和阿折地平，然后将共同给药奥美沙坦和阿折地平的效果与如(2)所述单独给药奥美沙坦或阿折地平的效果进行比较。以单独的奥美沙坦或阿折地平的有效剂量以及通过单独的奥美沙坦或阿折地平不足以引起显著效果的剂量研究奥美沙坦和阿折地平的效果，以确定两种药剂的协同作用。
(5)通过使用培养的鼠平滑肌细胞，研究了在使用血管紧张素II刺激后(通过混入[3H]脱氧胸腺嘧啶苷)，奥美沙坦和阿折地平的共同处理促进DNA合成的效果。
(B)结果(1)在野生型小鼠的套囊诱导的血管损伤模型中，血管平滑肌细胞的DNA合成增加，血管新生内膜的形成加强。通过以剂量依赖方式使用阿折地平，在0.1至1.0mg/kg/天剂量的范围可抑制这些变化，但对血压没有任何影响(图1和图2)。此外，以剂量依赖方式，奥美沙坦在0.5至3.0mg/kg/天剂量范围表现出相似的抑制效果，而对血压没有影响(图3和图4)。当同时给药0.1mg/kg/天的阿折地平和0.5mg/kg/天的奥美沙坦(以这些剂量这两种药物不会引起任何显著效果)时，显著抑制血管平滑肌细胞DNA合成的增加以及血管新生内膜的形成(图5和图6)。根据这些结果，清楚表明共同给药阿折地平和奥美沙坦在体内协同起作用，可抑制血管平滑肌细胞的增殖以及提高血管重构。
(2)在体外研究中研究了上述阿折地平和奥美沙坦的协同作用。如图7所示，通过以浓度依赖的方式给药阿折地平可抑制血管紧张素II刺激后培养的鼠血管平滑肌细胞中的DNA合成的促进。当将单独不足以引起任何效果的低剂量的阿折地平和奥美沙坦共同给药时，可显著抑制培养的鼠平滑肌细胞中的DNA的合成(图8)。
试验例2降压作用在56只20周龄的自发性高血压大鼠(SHRs，SPF级，BreederHoshino Laboratory Animals)中进行外科手术植入记录它们血压的传感器。在从外科手术复原后，在24周龄开始监测它们的血压。通过给药插管连续7天(每天一次)口服给药羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液(2ml/kg)。以从血压监测开始的第5天和第6天测定的血压为基础，按每组的平均血压将动物分成7组(每组8只大鼠)，(每组构成见表1)。然后从25周龄连续14天(每天一次)给予羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液(2ml/kg对照组)或试验药物混悬在0.5％CMC-Na溶液中的试验药物溶液(2ml/kg)，观察血压变化。第6组和第7组的血压变化见表2(在表中的数值代表平均值±标准偏差)。在共同给予奥美沙坦加阿折地平的组的动物中观察到极好的降压作用。
表1.
第1组对照组(0.5％CMC-Na溶液)第2组olmesartan medoxomil(0.2mg/kg)第3组olmesartan medoxomil(1.0mg/kg)第4组阿折地平(2.0mg/kg)第5组阿折地平(5.0mg/kg)第6组olmesartan medoxomil(0.2mg/kg)+阿折地平(2.0mg/kg)第7组olmesartan medoxomil(1.0mg/kg)+阿折地平(5.0mg/kg)表2
试验例3降压作用将12周龄的雄性脱辅基脂蛋白E(ApoE)缺损小鼠如下分成4组(每组15只小鼠)对照组(给予0.5％羧甲基纤维溶液(CMC)的组)，给予olmesartan medoxomil(3mg/kg)的组，给予阿折地平(3mg/kg)的组，以及给予and olmesartan medoxomil(3mg/kg)加阿折地平(3mdkg)的组。连续24周给动物口服给予试验化合物或载体(0.5％CMC溶液)。在开始给予试验化合物后(12周龄)给所有组的全部动物给予高脂肪食物(含有0.15％胆固醇和15％无盐奶油)。在第23周给药后通过非预热型血压监测器(BP MONITOR FOR RATS&MICE，Model MK-2000′Muromachi Kikai Co.，Ltd.)测定全部小鼠的收缩压。结果见表3(在表中的数值代表平均值±标准偏差)。
表3
如上结果所示，在olmesartan medoxomil和阿折地平共同给予组观察到显著的降压作用(p＝0.0063，Dunnett′s多重比较检验)，以该剂量任何一种药剂都不会表现出任何显著的作用，通过共同给予olmesartan medoxomil和阿折地平引起的作用是协同的(p＝0.0065，双因素方差分析)。
(制备实施例)片剂(组合药物)olmesartan medoxomil10.0mg阿折地平10.0mg乳糖278.0mg玉米淀粉50.0mg硬脂酸镁2.0mg将上述处方的粉末混合，然后用压片机压片制备含有350mg组合物的片剂，如需要，片剂可用糖涂覆。本发明的药剂可用作动脉硬化和高血压的预防剂和/或治疗剂。
权利要求
1.预防和/或治疗动脉硬化的药剂，包括以下的组分(A)选自由具有通式(I)的化合物，其药理学上可接受的酯及其药理学上可接受的盐所组成的组的血管紧张素II受体拮抗剂；和 (B)选自由1，4-二氢吡啶衍生物及其药理学上可接受的盐所组成的组的钙通道阻滞剂作活性成分。
2.抑制血管平滑肌细胞增殖的药剂，包括权利要求1的化合物(A)和化合物(B)做活性成分。
3.抑制血管新内膜形成的药剂，包括权利要求1的化合物(A)和化合物(B)做活性成分。
4.抑制血管重构的药剂，包括权利要求1的化合物(A)和化合物(B)做活性成分。
5.预防经皮冠状介入后再狭窄的药剂，包括权利要求1的化合物(A)和化合物(B)做活性成分。
6.预防和/或治疗高血压或高血压引起的疾病的药剂，包括权利要求1的化合物(A)和化合物(B)做活性成分，其中该药剂适合于同时给药或在一定间隔分别给药化合物(A)和化合物(B)。
7.预防和/或治疗高血压的药剂包括权利要求1的化合物(A)和化合物(B)做活性成分。
8.预防和/或治疗心脏病的药剂包括权利要求1的化合物(A)和化合物(B)做活性成分。
9.预防和/或治疗心绞痛的药剂包括权利要求1的化合物(A)和化合物(B)做活性成分。
10.预防和/或治疗心肌梗塞的药剂包括权利要求1的化合物(A)和化合物(B)做活性成分。
11预防和/或治疗心律失常的药剂包括权利要求1的化合物(A)和化合物(B)做活性成分。
12.预防和/或治疗猝死的药剂包括权利要求1的化合物(A)和化合物(B)做活性成分。
13.预防和/或治疗心力衰竭的药剂包括权利要求1的化合物(A)和化合物(B)做活性成分。
14.预防和/或治疗心脏肥大的药剂包括权利要求1的化合物(A)和化合物(B)做活性成分。
15.预防和/或治疗肾病的药剂包括权利要求1的化合物(A)和化合物(B)做活性成分。
16.预防和/或治疗糖尿病肾病的药剂包括权利要求1的化合物(A)和化合物(B)做活性成分。
17.预防和/或治疗肾小球肾炎的药剂包括权利要求1的化合物(A)和化合物(B)做活性成分。
18.预防和/或治疗肾硬化的药剂包括权利要求1的化合物(A)和化合物(B)做活性成分。
19.预防和/或治疗脑血管病的药剂包括权利要求1的化合物(A)和化合物(B)做活性成分。
20.预防和/或治疗脑梗塞的药剂包括权利要求1的化合物(A)和化合物(B)做活性成分。
21.预防和/或治疗脑出血的药剂包括权利要求1的化合物(A)和化合物(B)做活性成分。
22.权利要求1至21任何一项的药剂，其中药剂是包括化合物(A)和化合物(B)做活性成分的药物组合物。
23.权利要求1至21任何一项的药剂，其中同时给予或以一定间隔分别给予化合物(A)和化合物(B)。
24.权利要求1至21任何一项的药剂，其中血管紧张素II受体拮抗剂是(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基4-(l-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-l-[[2′-(lH-四唑-5-基)联二苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯。
25.权利要求1至21任何一项的药剂，其中钙通道阻滞剂选自由阿折地平，阿洛地平，贝尼地平，尼群地平，马尼地平，尼卡地平，尼非地平，尼索地平，西尼地平，乐卡地平，尼古地平，尼莫地平，阿雷地平，依福地平，巴尼地平，非洛地平以及尼伐地平组成的组。
26.权利要求1至21任何一项的药剂，其中钙通道阻滞剂是阿折地平。
27.权利要求1至21任何一项的药剂，其中血管紧张素II受体拮抗剂是(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基4-(l-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-l-[[2′-(lH-四唑-5-基)联二苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯和钙通道阻滞剂是阿折地平。
全文摘要
预防和或治疗动脉硬化，高血压，心脏病，肾病或脑血管病的药剂，包括以下组分(A)选自由具有通式(I)的化合物，其药理学上可接受的酯及其药理学上可接受的盐(例如olmesartan medoxomil等)所组成的组的血管紧张素II受体拮抗剂；(B)选自由1，4－二氢吡啶衍生物及其药理学上可接受的盐所组成的组的钙通道阻滞剂作活性成分。
文档编号A61K45/00GK1809353SQ20048000866
公开日2006年7月26日 申请日期2004年1月29日 优先权日2003年1月31日
发明者堀内正嗣, 岩井将, 佐田登志夫, 水野诚 申请人:三共株式会社