专利名称：外周阿片拮抗剂具体是甲基纳曲酮治疗肠易激综合征的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗肠易激综合征的领域。具体而言，本发明涉及可通过施用外周阿片拮抗剂如甲基纳曲酮治疗肠易激综合征的发现。
背景技术：
肠易激综合征(IBS)是一种胃肠道疾病，其特征是交替的肠道行为和腹痛，通常不存在可检测到的结构异常。临床上IBS是最常见的疾病之一，同时也是了解最少的疾病之一。IBS的确定基于其临床表现，因为不存在明确的IBS诊断标志。IBS经常与炎性肠病(IBD)、结肠炎、粘液性结肠炎、结肠痉挛或肠管痉挛难于区分。罗马标准可用于诊断IBS并与其他疾病区分开。罗马标准包括大便后可减轻的腹部疼痛和/或不适、和/或大便频率改变、和/或大便稠度改变持续至少三个月，以及大便频率改变、稠度改变、大便困难、感觉排便不全、和粘液便中的两种或多种占至少三个月中的至少25％时间(见Harrison’s Principals of Internal Medicine；Braunwald，E.，et al.Ed.；McGraw-HillNew York 2001，通过引用并入本文)。只是近来医生才通常将IBS看作疾病，而不是精神压力的身体表现。尽管对IBS病理理解有了更好的进展，但因为当前还没有满意的治疗方法，因此需要改进的治疗方法。
IBS在约20％美国成人中出现。IBS通常发生于年轻人，最近的病例经常出现于45岁之前。然而，一些老年患者以及儿童也受到IBS症状的困扰。诊断为IBS的女性是男性的2-3倍，占诊断为严重IBS人数的80％。尽管IBS不威胁生命，却很疼痛且可引起社交困难。
IBS患者通常可分为两大临床类型。大多数IBS患者属于第一类，他们有腹痛并伴随交替的肠道行为，包括便秘、腹泻或交替便秘和腹泻。第二类IBS患者包括无痛腹泻患者。多数IBS患者经历严重IBS症状如腹痛、交替肠道行为、胀气、肠胃气胀、上消化道症状如胃弱、烧心、恶心、呕吐。作为IBS的间接结果很多患者也有抑郁。
对IBS发病机理了解很少；人们提出消化道运动和感觉活性异常、中枢神经功能紊乱、心理失调、压力和鲁米那因素(luminal factor)都起到一定的作用。
通常认为在IBS发病机理中中枢神经系统作用很重要。情绪疾病与IBS症状恶化间的临床相关性，压力与IBS症状恶化间的临床相关性，和对作用于大脑皮层部位的IBS疗法的治疗反应强烈暗示了这种作用。此外，正电子发射断层扫描(positronomission tomography)显示IBS患者与健康人相比局部大脑血流有变化。例如，健康人中直肠膨胀使阿片受体富集的区域——前扣带皮层的血流增加。活化后，这些中枢阿片受体可帮助减少感觉输出。然而，IBS患者的前扣带皮层血流不表现增加，而作为对直肠活化或预期直肠膨胀的应答，显示前额叶皮层活化。额叶的活化被认为活化大脑里增加警戒性的警戒网络。前扣带皮层和前额叶皮层据信有相互抑制的关系。IBS患者中，优先活化前额叶皮层而不活化前扣带皮层被认为是导致内脏疼痛感觉增加的大脑功能紊乱的一种形式。IBS患者频繁表现结肠和小肠对多种刺激的运动反应增加以及与感觉阈值降低相关的内脏感觉改变，认为这是由中枢神经系统失调引起。
已经在IBS中检测到消化道动力改变。例如，便秘为主的IBS患者饭后推动性收缩更少(Talley，N.J.，and Spiller，R.，Lancet 2002；360555-564)。腹泻为主的IBS患者小肠和结肠转变时间比便秘型更短。IBS患者的消化道组织运动应答改变可能部分是由于对脑—消化道失调相关刺激的过度应答。是否位于消化道区域的变化有显著作用还未可知。
阿片类物质可能参与消化道动力的调控。外源阿片类物质如吗啡通过包括中枢和外周成分的机制来抑制小肠推进运动(Manara，L.，and Biachetti，A.，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.1985；25249-273)。众所周知，为促使疼痛患者的痛觉消失而施用外源性阿片类物质经常导致胃肠道副作用如胃肠动力不足，进而引起消化不良、便秘和不适。已经明确了阿片类物质对消化道的直接作用。例如，在肠中发现内源性阿片类物质。这些包括阿片样肽脑啡肽、强啡肽和内啡肽。内源性阿片样肽在肠中诱导分节运动并抑制蠕动(Kromer，W.，Dig.Dis.1990；8361-373)。而且，消化道中的阿片类物质有能力增加平滑肌节律，改变电解质吸收，和改变消化道壁的分泌功能。肠道里，内源性阿片类物质存在于肠神经系统中，该系统是位于消化道壁内的环状平滑肌层和径向平滑肌层之间的神经元系统，并且尤其集中于肠肌丛和粘膜下丛内。在这些细胞中已鉴定到μ、κ和δ阿片受体(Hedner，T.，and Cassuto，J.，Scand.J.Gastroenterol.Suppl.1987；13027-46)。内源和外源性阿片类物质看起来主要是通过与消化道中含乙酰胆碱神经的阿片受体结合、使细胞超极化并抑制乙酰胆碱从突触前神经末梢中释放而发挥作用。乙酰胆碱释放减少可能是肠功能由正常分节运动/推进运动顺序减慢或中断的直接效应机制。伴随使用外源阿片类物质止痛而涉及肠动力不足的副作用可能是在该器官中对正常阿片功能的过度应答。
利用中枢作用的阿片拮抗剂治疗IBS还没有成功的实例。中枢有效的阿片拮抗剂纳络酮已在小型试验中进行测试，但没有成功。Hawkes等人在满足IBS罗马标准且表现便秘为主的和交替型的IBS的25个受试者中进行了随机、双盲、安慰剂对照的试验(Hawkes，N.D.，et al.，Aliment.Pharmacol.Ther.2002；161649-1654)。施用于受试者的治疗方案由每天2次安慰剂或1mg纳络酮持续8周组成。当验证“症状充分缓解”的主要终点时，与安慰剂治疗组相比，纳络酮治疗组的结果没有统计学上的显著差异。记录到了微小且统计学上不显著的主观评价如严重性评价和疼痛评分的改善；然而对关于阿片拮抗剂的特异性胃肠道作用的这些发现解释起来很复杂，因为纳络酮也可能进入中枢神经系统。在另一项独立试验中，纳络酮0.4mg或安慰剂静脉施用于医院里表现IBS的连续50位患者。通过在乙状结肠镜检期间吹入空气的方法来确定肌肉痉挛程度和相对疼痛强度。纳络酮治疗未显示出任意客观性或主观性的有益作用(Fielding，J.F.，and O’Malley，K.，Ir.J.Med.Sci.，1981；15041-2)。
另一项研究中，阿片受体拮抗剂纳美芬衍生物，即纳美芬葡萄糖醛酸苷被用于便秘为主的8个IBS患者(Chalmi，T.N.，et al.，Am.J.Gastroenterol.1993；881568[摘要])。在8周期间，患者每周3次施用16 mg纳美芬葡萄糖醛酸苷。患者报告消化道通过时间缩短和大便次数增加；然而该化合物不减轻腹痛或气胀，且大便稠度也没有改善。
美国专利6,395,705描述了“兴奋性”阿片拮抗剂治疗IBS的用途。’705专利教导使用比常用剂量更低的极低剂量的这种拮抗剂来对抗阿片类物质治疗的副作用(如消化道动力不足)。所列举的“兴奋性”拮抗剂是中枢作用的，作用于中枢和外周阿片受体。
遍及全身，相信中枢神经系统内细胞的钙通道参与内啡肽介导的病理如IBS的发病机制。这些病理的特征是游离和结合的内啡肽水平增加，如同过引用并入本文的美国专利5,811,451所述。美国专利5,811,451提出这些组织和循环中的内啡肽水平增加影响钙代谢。当内啡肽增加超过某个生理极限时，细胞钙离子流动被消弱，导致“细胞内和组织内”钙缺乏，同时增加钙血症。因此认为增加的细胞内钙需求信号引起外部钙募集到受损组织，从而引起内啡肽积累。尽管存在的结合到神经系统受体上的内啡肽在某个正常水平，但由于钙缺乏引起的结合内啡肽增加导致大量神经调质积累形成“内啡肽云”。内啡肽云改变神经系统细胞和其他具有内啡肽受体的细胞中的膜电位和通透性。钙缺乏导致的细胞通透性改变影响钙通道的活性和功能以及相关的后续活性和功能。钙与阿片拮抗剂联合施用可预防细胞内钙外流，从而预防细胞损伤的恶化并治疗内啡肽介导的疾病如IBS。
阿片拮抗剂与钙盐联用已在美国专利5,811,451中描述。在细胞已经受到钙离子缺乏的影响时，联合施用钙和阿片拮抗剂被认为是防止细胞内钙外流到血流中的关键。
尽管施用钙在治疗内啡肽介导的疾病如IBS中是有益的，但经常不希望施用钙，例如，因为很多人患有高血钙，即血液中钙含量过高。
甲状旁腺激素(PTH)和维生素D调节体内钙平衡。PTH水平增加经常由原发性甲状旁腺功能亢进所导致，它是高血钙症最常见的诱因。PTH水平增加也引起家族性低尿钙性高血钙症患者的高血钙症。很多患有高血钙症的癌症患者具有正常水平的PTH，因为恶性肿瘤经常产生PTH相关蛋白(PTHrP)，它也可以升高血钙水平。
高血钙症的另一个常见诱因是饮食或疾病如肉芽肿病导致的维生素D过量。高血钙症也可以由肾衰、肾上腺衰竭、甲状腺机能亢进、长时间不动、使用治疗药如噻嗪类和摄入或施用大量钙造成。
高血钙症有多种症状，包括腹部症状、骨骼症状如骨痛、肾症状如肋腹痛和肾结石、精神症状如抑郁和烦躁以及肌肉症状如肌肉萎缩。
高血钙症的腹部症状包括腹痛、恶心、呕吐、食欲不振和便秘。因为IBS患者通常也有这些症状，因此不希望向这些患者施用外源钙，因为钙可能会加重这些症状。
发明内容
有助于改变肠易激综合征中消化道动力的病理生理原因之一可以是正常蠕动的中断而导致分节运动占据优势。没有正常蠕动，消化道内容物的运动变慢或停止。这可能是对例如便秘或便秘/疼痛症状类型的肠易激综合征患者中便秘和疼痛的临床症状起作用的因素。由于内源性阿片类物质是调控IBS中被打乱的消化道分节运动和蠕动的可能介质，申请人认为外周作用的阿片拮抗剂如甲基纳曲酮将有助于治疗肠易激综合征。
本发明部分基于一个令人惊奇的发现，即在不存在钙的条件下施用外周阿片拮抗剂如去甲羟吗啡酮的四价衍生物可用于治疗肠易激综合征(IBS)。鉴于肠易激综合征的机理不确定、中枢神经系统作用的强有力证据和施用钙离子治疗内啡肽介导的疾病如IBS的已知重要性，不具有中枢神经系统作用的外周阿片拮抗剂如去甲羟吗啡酮的四价衍生物在不存在钙离子的条件下是治疗肠易激综合征的有效治疗药，这是不能预测和意料到的。
在本发明的一个方面中，提供了治疗肠易激综合征的方法。这些方法包括对需要这种治疗的患者施用有效量的药物制剂以改善肠易激综合征的至少一种症状，所述药物制剂含有外周阿片拮抗剂且没有生物可利用的钙及其盐。在一些实施方案中，通过肠胃外途径施用该药物制剂。在另一些实施方案中，通过静脉、皮下、肌肉内、通过无针头注射和灌输施用药物制剂。在另一些实施方案中，通过直肠内、鼻内和经皮途径施用药物制剂。在一些实施方案中，将药物制剂配成溶液。在另一些实施方案中，将药物制剂配成栓剂。在另一些实施方案中，将药物制剂配成灌肠剂、片剂、胶囊或经皮剂型。优选的外周阿片拮抗剂是μ阿片拮抗剂如去甲羟吗啡酮的四价衍生物、哌啶-N-烷基羧酸酯、阿片生物碱衍生物和四价苯并吗啡酚。最优选的拮抗剂是去甲羟吗啡酮的一种四价衍生物甲基纳曲酮。
本发明的另一个方面中，提供对需要这种治疗的患者通过口服施用有效量的含有外周阿片拮抗剂且不含生物可利用的钙及其盐的药物制剂来治疗IBS的方法。包括优选的阿片拮抗剂的重要实施方案如上所述。
可以通过本发明方法改善的IBS症状包括腹痛、腹部膨胀、大便稠度异常、大便次数异常、肠道行为改变、胀气(如腹部胀气)、便秘、腹泻、交替腹泻和便秘、肠胃气胀、嗳气、粘液便，和上消化道症状包括胃弱、烧心、恶心和呕吐。在一些实施方案中，一种症状得到改善。在另一些实施方案中，两个或更多症状得到改善。改善的症状可以是任意一个、任意两个或更多的组合，或者上述所有症状。每个这种组合都如已在此处具体表述一样被包括在内。
在本发明的一些实施方案中，也对患者施用抗生素。在本发明的一些实施方案中，也对患者施用肠易激综合征治疗药。可以施用于患者以改善至少一种IBS症状的肠易激综合征治疗药包括解痉药、抗蕈毒碱药、抗腹泻药、抗炎药、促动力药、5HT1激动剂、5HT3拮抗剂、5HT4拮抗剂、5HT4激动剂、胆汁盐鳌合剂、大便成形剂、大便成形缓泻剂、通便缓泻剂、二苯甲烷缓泻剂、渗透缓泻剂、盐水缓泻剂、其他缓泻剂、大便软化剂、α2-肾上腺素能激动剂、矿物油、抗抑郁药和草药。
用于本文所述的所有方法和配方的去甲羟吗啡酮的优选四价衍生物是甲基纳曲酮及其盐。
可以用任意商业施用方法或任意本领域技术人员已知的施用方法施用外周阿片拮抗剂。可以通过消化道或非消化道方式施用阿片拮抗剂。这些施用方式包括但不限于静脉内、皮下、口服、经皮、透粘膜、局部和直肠施用。另外，外周阿片拮抗剂可作为肠溶包衣包覆的片剂或胶囊施用。在一些实施方案中，通过灌输方法(例如缓慢灌输方法)或者长效释放方法施用外周阿片拮抗剂。在另一些实施方案中，外周阿片拮抗剂作为栓剂或灌肠剂施用。
本发明上述任意方面和实施方案中，外周阿片拮抗剂的典型给药量范围是0.01-1000mg/天。
通过非消化道途径如静脉内或皮下施用外周阿片拮抗剂时，典型剂量范围可以是0.001-5.0mg/kg患者体重。在一些实施方案中，剂量范围可以是0.001-4.5mg/kg患者体重。在另一些实施方案中，剂量范围可以是0.1-0.3mg/kg患者体重。对于皮下给药，优选对患者施用0.5-1.5cc体积以避免疼痛。
在一些实施方案中，口服施用外周阿片拮抗剂的剂量范围为10-750mg/天。在另一些实施方案中，剂量范围为50-250mg/天。在一个具体实施方案中，剂量是75mg。在另一个具体实施方案中，剂量是225mg。剂量依赖于所使用剂型，例如肠溶包衣包覆的口服剂型的典型给药剂量低于非肠溶包衣包覆的口服剂型。本领域技术人员很容易确定合适的剂量单位。
在一些实施方案中，此处描述的本发明方法导致外周阿片拮抗剂的平均峰值血浆浓度为1400mg/ml或更低。在一些实施方案中，平均峰值血浆浓度为1200mg/ml或更低。在另一些实施方案中，平均峰值血浆浓度为1000mg/ml或更低。
在本发明的一些实施方案中，患者外周阿片拮抗剂的血浆水平不超过1000ng/ml。可以施用有效量的外周阿片拮抗剂，使患者的该四价衍生物平均峰值血浆水平不超过2000，1500，750，500，400，300，250，200，150，100，50，或者甚至20ng/ml。在另一些实施方案中，施用外周阿片拮抗剂的量可以维持患者平均峰值血浆水平为1400ng/ml或更低；1200ng/ml或更低；1000，500，400，300，200，100或者甚至20ng/ml。可以用本领域技术人员已知的常规HPLC方法测量患者药物血浆水平。
在本发明的一些实施方案中，药物制剂以肠溶包衣包覆配方口服施用。在另一些实施方案中，药物制剂以缓释配方施用。在进一步的实施方案中，药物制剂以肠溶包衣包覆的持续释放配方施用。在另一些实施方案中该四价衍生物以定位于结肠的配方施用。
在一些实施方案中，可通过本发明方法治疗的患者是成人。在另一些实施方案中，患者是儿童。在本发明的一些实施方案中，可通过本发明方法治疗的患者是女性。在另一些实施方案中，患者是男性。在一些实施方案中，患者年龄小于60岁。在另一些实施方案中，患者年龄超过60岁。
在本发明的一些实施方案中，施用于患者的外周阿片拮抗剂的量可有效改善至少一种IBS症状。在另一些实施方案中，两种或更多症状得到改善。
在本发明的一些实施方案中，不对患者施用外源性阿片类物质，即不经外源性阿片类物质治疗。在另一些实施方案中，对患者施用外源性阿片类物质，例如，作为对疼痛的治疗，即经阿片类物质治疗。在一些该实施方案中，患者长期施用阿片类物质，也就是说持续一周或更长。在一些实施方案中，阿片类物质是阿芬他尼、阿尼利定、阿西马朵林、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、二乙酰吗啡(海洛因)、二氢可待因、地芬诺酯、非多托秦、芬太尼、富纳曲胺、氢可酮、氢吗啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡诺、洛哌丁胺、唛啶(哌替啶)、美沙酮、吗啡、吗啡-6-葡糖苷酸、纳布啡、烯丙吗啡、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、瑞米芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲马多，在一个具体实施方案中，阿片类物质是洛哌丁胺。在其他实施方案中，阿片类物质是混合激动剂如布托啡诺。在一些实施方案中，患者施用一种以上的阿片类物质，例如吗啡和海洛因或者美沙酮和海洛因。
在本发明的另一方面中，提供含有外周阿片拮抗剂和肠易激综合征治疗药的组合物。在本发明的另一方面中，提供含有外周阿片拮抗剂和抗生素的组合物。优选的外周阿片拮抗剂如上所述。上述组合物可以另外含有阿片激动剂。该组合物可进一步含有药学上可接受的载体并形成药物制剂。
在一些实施方案中，药物制剂配制成口服剂型。口服剂型包括胶囊(例如填充固体的胶囊)、粉末、颗粒、晶体、片剂、溶液、浸出物、悬液、汤、糖浆、酏剂、茶、填充液体的胶囊、油、咀嚼片剂、咀嚼条块、肠溶包衣包覆的片剂、持续释放、定位释放剂型和肠溶包衣包覆的持续释放片剂或胶囊。
在一些实施方案中，药物制剂配成直肠给药剂型。直肠给药剂型包括悬液、溶液、栓剂、油和灌肠剂。
在另一些实施方案中，药物制剂配成舌下、鼻内、经皮、皮内、肌内、皮下、注射和灌输给药的剂型。
根据本发明的另一方面，提供试剂盒。试剂盒是包含外周阿片拮抗剂制剂和抗生素和/或IBS治疗药制剂的包装。试剂盒可任选的包含说明向患者施用拮抗剂和抗生素和/或IBS治疗药的说明书。外周阿片拮抗剂和抗生素和/或IBS治疗药可以是相同或不同的配方。试剂盒可以包括上述或全部说明书中的任意配方。试剂盒也可以包括施用一种或多种制剂的给药装置。给药装置可以是用于施用试剂盒中制剂之一的任意装置，如注射器、灌肠器、手套、灌输装置、吸入器、喷雾装置、管等。
根据本发明的另一方面，提供一种制造方法。该方法包括组合外周阿片拮抗剂和抗生素和/或IBS治疗药以提供根据本发明的一种配方。该方法可进一步包括将拮抗剂与药学上可接受的载体和/或阿片类物质和抗生素，和/或治疗药组合以提供配方制剂。拮抗剂抗生素和/或IBS治疗药(和可选的阿片)和载体。
图1表示根据本发明的试剂盒。
具体实施方案本发明提供治疗肠易激综合征的方法，包括施用有效量的外周阿片拮抗剂以改善至少一种IBS症状。
外周阿片拮抗剂是本领域公知的。正如本文所用，外周阿片拮抗剂是指无法有效跨过血脑屏障进入中枢神经系统的那些阿片拮抗剂。当前已知的阿片类拮抗剂多数同时作用于中枢和外周，会有中枢介导的、不期望的副作用。纳络酮和纳曲酮就是例子。本发明涉及本领域已知的称为外周阿片拮抗剂的化合物。
在优选形式中，本发明的方法包括对患者施用外周μ阿片拮抗剂的化合物。术语外周是指化合物主要作用于中枢神经系统以外的生理系统和组分，即化合物不容易透过血脑屏障。用于本发明方法的外周μ阿片拮抗剂化合物通常表现出与消化道组织相关的高水平活性，而同时表现出中枢神经系统(CNS)活性降低，优选基本没有。本文所用术语“基本没有CNS活性”表示用于本发明方法的外周μ阿片拮抗剂化合物的药理活性在CNS中表现不足外周的约20％。在优选实施方案中，用于本发明方法的外周μ阿片拮抗剂化合物在CNS中表现不足其药理活性的约5％，更优选约1％或更低(即无CNS活性)。
外周阿片拮抗剂例如可以是哌啶-N-烷基羧酸酯，如美国专利5,250,542；5,434,171；5,159,081；5,270,328和6,469,030所述。也可以是如美国专利4,730,048；4,806,556和6,469,030所述的阿片生物碱衍生物。其他外周阿片拮抗剂包括如美国专利3,723,440和6,469,030所述的四价苯并吗啡酚化合物。优选的拮抗剂是去甲羟吗啡酮的四价衍生物如甲基纳曲酮，在美国专利4,176,186和5,972,954中有描述。去甲羟吗啡酮的四价衍生物的其他实例包括甲基纳络酮和甲基纳络芬。所有上述专利的全部内容通过引用并入本文。
特别优选的去甲羟吗啡酮的四价衍生物是甲基纳曲酮及其盐。这首先由Goldberg等人描述。甲基纳曲酮也描述于美国专利No.4,719,215；4,861,781；5,102,887；6,274,591；美国专利申请No.2002/0028825和2003/0022909；和PCT公开No.WO99/22737和WO 98/25613；以上所有内容都通过引用并入本文。本文所用的“甲基纳曲酮”包括N-甲基纳曲酮及其盐。
甲基纳曲酮以可大量溶于水中的白色结晶粉末形式提供。熔点是254-256℃。粉末形式的甲基纳曲酮可得自Mallinckrodt Pharmaceuticals，St.Louis，MO。所提供化合物的反相HPLC纯度为99.4％，同样方法检测的非四价纳曲酮含量少于0.011％。甲基纳曲酮也称为溴化N-甲基纳曲酮、N-甲基纳曲酮、MNTX、SC-37359、MRZ-2663-BR、纳曲酮甲溴化物和N-环丙基甲基去甲羟-吗啡-甲溴化物。
在本发明的一个方面中，治疗IBS的方法包括向IBS患者施用外周阿片拮抗剂和非阿片激动剂或非外周阿片拮抗剂的至少一种IBS治疗药。IBS治疗药包括但不限于苯二氮卓类化合物、解痉药、选择性五羟色胺重吸收抑制剂(SSRI)、胆囊收缩素(CCK)受体拮抗剂、肠蠕动素受体激动剂或拮抗剂、自然杀伤(NK)受体拮抗剂、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体激动剂或拮抗剂、生长激素抑制素受体激动剂、抗酸剂、GI弛缓剂、抗产气化合物、含铋制剂、戊聚糖多聚硫酸酯、止吐多巴胺D2拮抗剂、前列腺素E类似物、促性腺激素释放激素类似物(亮丙瑞林)、促肾上腺皮质激素-1拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂、胆囊收缩素-1拮抗剂、β-阻断剂，抗食管反流剂、抗蕈毒碱药、止泻药、抗炎药、促动力药、5HT1激动剂、5HT3拮抗剂、5HT4拮抗剂、5HT4激动剂、胆汁盐鳌合剂、大便成形剂、大便成形缓泻剂、通便缓泻剂、二苯甲烷缓泻剂、渗透缓泻剂、盐水缓泻剂、其他缓泻剂、大便软化剂、α2-肾上腺素能激动剂、矿物油、抗抑郁剂、草药、果汁、水果、蔬菜和草蔬汁。在另一个实施方案中，外周阿片拮抗剂以含有外周阿片拮抗剂和抗生素的配方施用。正如此处所述，IBS治疗药具体不包括外周阿片拮抗剂和阿片激动剂。
在本发明的一些实施方案中，阿片拮抗剂以含有外周阿片拮抗剂和一或多种IBS治疗药的配方施用。这些配方可以是非消化道或口服配方，如美国专利NO.6,277,384；6,261,599；5,958,452；和PCT公开No.WO 98/25613中所述配方，它们全部通过引用并入本文。包括固体、半固体、液体、控释和其他这种配方。
根据本发明的IBS治疗药的实例包括但不限于以下苯二氮卓类化合物及其类似物，它们通过与A型γ-氨基丁酸(GABAA)受体相互作用而抑制癫痫发作，例如DIASTAT和VALIUM；LIBRIUM；和ZANAX。
SSRI，例如氟伏草胺；氟西汀；帕罗西汀；舍曲林；西酞普兰；万拉法新；西文氯胺；度洛西汀；米那普仑；奈法唑酮和cyanodothiepin(见The Year Drug News，1995Edition，pp.47-48 by Prous J.R.)和WO 97/29739。
CCK受体拮抗剂，例如地伐西匹；氯戊米特；dexioxiglumide；氯谷胺，D’Amato，M.et al.，Br.J.Pharmacol.Vol.102(2)，pp.391-395(1991)；Cl 988；L364，718；L3637260；L740，093和LY288，513；美国专利5,220,017、Bruley-Des-Varannes，S，et al.Gastroenterol.Clin.Biol.Vol.15.(10)9 pp.744-757(1991)和Worker CEUPHAR’99-Second EuropeanCongress of Pharmacology(Part IV)Budapest，Hungary Iddb Meeting Report 1999 July3-7中公开的CCK受体拮抗剂。
肠蠕动素受体激动剂或拮抗剂，例如包括肠蠕动素激动剂ABT-269，(红霉素，8，9-双脱氢-N-二甲基脱氧-4”，6，12-三脱氧-6，9-环氧-N-乙基)、脱(N-甲基-N-乙基-8，9-脱水红霉素A)和脱(N-甲基)N-异丙基-8，9-脱水红霉素A)，Sunazika T.et al.，Chem.Pharm.Bull.，Vol.37(10)，pp.2687-2700(1989)；A-173508(Abbot Laboratories)；肠蠕动素拮抗剂(Phe3，Leu-13)猪肠蠕动素，214thAmerican Chemical Society(ACS)Meeting(Part V)；Hightlights from Medicinal Chemistry Poster Session，Wednesday 10 September，Las Vegas，Nevada，(1997)，Iddb Meeting Report September 7-11(1997)；和ANQ-11125，Peeters T.L.，et al.，Biochem，Biophys.Res.Commun.，Vol.198(2)，pp.411-416(1994)。
NK受体拮抗剂，例如包括FK888(Fujisawa)；GR 205171(Glaxo Wellcome)；LY 303870(Lilly)；MK 869(Merck)；GR82334(Glaxo Wellcome)；L758298(Merck)；L733060(Merck)；L741671(Merck)；L742694(Merck)；PD154075(Parke-Davis)；S1 8523(Servier)；S1 9752(Servier)；OT 7100(Otsuka)；WIN51708(Sterling Winthrop)；NKP-608A；TKA457；DNK333；CP-96345；CP-99994；CP122721；L-733060；L-741671；L742694；L-758298；L-754030；GR-203040；GR-205171；RP-675 80；RPR-100893(达匹坦)；RPR-107880；RPR-111905；FK-888；SDZ-NKT-343；MEN-10930；MEN-11149；S-18523；S-19752；PD-154075(CAM-4261)；SR-140333；LY-303870(lanepitant)；EP-00652218；EP00585913；L-737488；CGP-49823；WIN-51708；SR-48968(saredutant)；SR-144190；YM383336；ZD-7944；MEN-10627；GR-159897；RPR-106145；PD-147714(CAM-2291)；ZM253270；FK-224；MDL-105212A；MDL-105172A；L-743986类似物；S-16474；SR-142801(奥沙奈坦)；PD-161182；SB-223412；和SB-222200。
CRF受体激动剂或拮抗剂，例如公开于WO 99/40089中的AXC 2219、Antalarmin、NGD1、CRA0165、CRA1000、CRA1001。
生长激素抑制素受体激动剂，例如奥曲肽、血管加压肽、兰瑞肽。
抗炎化合物，特别是免疫调节类型的，例如NSAIDS；肿瘤坏死因子(TNF，TNFα)抑制剂；basiliximab(例如SIMULECT)；daclizumab(例如ZENAPAX)；infliximab(REMICADE)；霉酚酸吗啉乙酯(CELLCEPT)；硫唑嘌呤(例如IMURAN)；他克莫司(例如PROGRAF)；类固醇；和GI抗炎药，例如柳氮磺吡啶(例如AZULFIDINE)；奥沙拉秦(例如DIPENTUM)；和美沙拉秦(例如ASACOL，PENTASA，ROWASA)。
抗酸剂，如铝和镁抗酸剂；和氢氧化钙如MAALOX。
GI弛缓剂，例如，商品名为LOCHOLEST和QUESTRAN的消胆胺树脂。
抗产气化合物，例如，商品名为MYLANTA和MYLICON的二甲基硅油；和包括PHAZYME和BEANO的酶制剂。
含铋制剂，例如，碱式水杨酸铋，也称PEPTO-BISMOL。
戊聚糖多聚硫酸酯，肝素样大分子碳水化合物衍生物，在化学上和结构上类似糖氨聚糖，以商品名ELMIRON销售。
止吐多巴胺D2拮抗剂，例如包括多潘立酮。
前列腺素E类似物、促性腺激素释放激素类似物(亮丙瑞林)、促肾上腺皮质激素-1拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂、胆囊收缩素-1拮抗剂、β-阻断剂。
抗食管反流剂，包括但不限于PRILOSEC。
解痉药和抗蕈毒碱药，包括但不限于双环胺、奥昔布宁(例如奥昔布宁氯化物)、托特罗定(例如酒石酸托特罗定)、阿尔维林、辛托品、阿托品(例如硫酸阿托品)、颠茄、后马托品、后马托品甲溴化物、茛菪碱(例如硫酸茛菪碱)、甲基东茛菪碱、东莨菪碱(例如盐酸东莨菪碱)、克利溴铵(clidinium)、西托溴铵(cimetropium)、己环铵、匹维溴铵(pinaverium)、奥替溴铵(otilonium)、格隆溴铵(glycopyrrolate)和美贝维林。
止泻药，包括但不限于异丙托溴铵(ipratropium)、异丙酰胺、美喷酯、普鲁本辛、羟苄利明、哌仑西平、地芬诺酯(例如盐酸地芬诺酯)、硫酸阿托品、盐酸阿洛司琼、盐酸地芬诺辛、碱式水杨酸铋、嗜酸乳杆菌、曲美布汀、阿西马朵林和乙酸奥曲肽。
抗炎药，包括但不限于美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、巴柳氮二钠、氢化可的松和奥沙拉秦钠。
促动力yao 3，包括但不限于灭吐灵和西沙必利。
5HT1激动剂，包括但不限于布斯哌隆。
5HT3拮抗剂，包括但不限于恩丹西酮、西兰司琼和阿洛司琼。
5HT4拮抗剂，包括但不限于piposcrod。
5HT4激动剂，包括但不限于替加色罗(例如马来酸替加色罗)和povcalopride。
胆汁盐螯合剂，包括但不限于消胆胺。
大便成形剂和大便成形缓泻剂，包括但不限于车前子、甲基纤维素、车前子种皮和车前草属物种的相关制剂和提取物、包括欧车前亲水胶的车前草水凝胶、燕麦壳纤维、燕麦、番泻、肉桂荚纤维、番泻苷、羧甲基纤维素、刺梧桐树胶和苹婆属或旋籽木属物种的相关制剂和麦芽汤提取物。
通便缓泻剂，包括但不限于芦荟和来自芦荟属物种的相关制剂和提取物、波希鼠李和来自波希鼠李物种的相关制剂和提取物如casanthranol、弗朗鼠李(frangula)和弗朗鼠李物种的相关制剂和提取物、番泻和来自山扁豆属物种的相关制剂和提取物、番泻苷A和B及其组合和上述的组合。
二苯甲烷缓泻剂，包括但不限于比沙可啶、比沙可啶tannex、酚酞、dephenylmethane衍生物，上述与如柠檬酸镁的镁盐的组合和上述与磷酸钠缓冲剂的组合。
渗透缓泻剂，包括但不限于乳果糖、山梨醇(d-葡糖醇)、聚乙二醇溶液和甘油。
盐水缓泻剂，包括但不限于柠檬酸镁、氢氧化镁、硫酸镁、氧化镁、磷酸钠、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠、酒石酸氢钾、碳酸氢钠和二氧化碳释放剂。
其他缓泻剂，包括但不限于番泻类、casanthanol、多库酯钠、比沙可啶、乳果糖、合成二糖、促进缓泻的结肠酸化剂、聚乙二醇、聚乙二醇3350、guiafensin、poloxamer188(由聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯按重量比约4∶2∶4组成的共聚物)、1，8-二羟基蒽醌、花草茶、聚卡波非(polycarbophil)、豆奶、咖啡因、斑脱土、蓖麻油、脱氢胆酸和膳食纤维。
大便软化剂，包括但不限于多库酯，如多库酯钙(二辛基硫化琥珀酸钙)、多库酯钾(二辛基硫化琥珀酸钾)和多库酯钠。
α2-肾上腺素能激动剂，包括但不限于可乐宁。
矿物油，包括但不限于重液体凡士林、重矿物油、液体石蜡和白矿物油。其他油包括但不限于圣女果油(virgin coconut oil)。
抗抑郁药，包括但不限于去甲丙咪嗪、阿米替林、丙咪嗪(imiprimine)、氟西汀和帕罗西汀。
草药、果汁、水果、蔬菜和草蔬汁，果汁、水果、蔬菜和草蔬汁包括但不限于芦荟(aloe，各种)、蛇麻(Bryonia alba)、鼠李(Rhamnus catharticus)、波希鼠李(Rhamnuspurshianus)、肝木莢蒾(Crampbark)(Viburnum opulus)、蒲公英根(Taraxacumofficinale)、胡芦巴(Trigonella foenum-graecum)、亚麻(Linum usitatissumum)、弗朗鼠李(Frangula alnus)、姜(Zingiber offcinale)、白毛茛(Hydrastis canadensis)、海藻(Fucus sp.)、甘草(Glycyrrhiza glabra)、马钱子(Strychnos nux-vomica)、石松(Lycopodium sp.)、platina psyllium或卵叶车前(Plantago sp.)、大黄(Rheum sp.)、番泻(Cassia senna)、红榆(Ulmus rubra)、贯叶连翘(Hypericum perforatum)、酸模(Rumex crispus)、苹果汁、芦笋汁、豆薯汁、梨汁、马铃薯汁、洋李汁、杏仁、苹果、无花果、芒果、番木瓜、欧芹、柿子、菠萝、洋李、芜菁甘蓝、大豆、罗望子、萝卜、胡桃、水田芥、乌头(Aconitum napellus)、龙牙草(Agrimonia eupatoria)、木桔(Aegle marmelos)、拳参(Polygonum bistorta)、颠茄(Atropa belladonna)、儿茶(Acacia catechu)、欧薯蓣属(Bryonia alba)、角豆(Ceratonia siliqua)、甘菊(Chamomilla recutita或Chamaemelum nobile)、苦西瓜(Colocynth cucumis)、聚合草(Symphytum officinale)、松果菊(Echinacea sp.)、胡芦巴(Trigonella foenum-graecum)、天仙子(Hyoscyamus sp.)、吐根(Cephaelis ipecacuanha)、橡树(Quercus，各种)、胡椒薄荷或薄荷(Mentha sp.)、蚤草(Plantago sp.)、药用蜀葵根(Athaea officinalis)、白头翁属(植物白头翁)、一串红(Salvia offcinalis)、漆树(Rhus sp.)、茶(Camelliasinensis)、缬草(Valerianna oficinalis)、藜芦(Veratrum viride)、野山药(Dioscoreavillosa)、苹果(Malus domestica)、月桂果(Myrica cerifera)、越桔或蓝莓(Vacciniumsp.)、黑莓和覆盆子(Rubus sp.)、胡萝卜(Daucus carota)、石榴(Punica granatum)、茵陈(茵陈叶)、白术(苍术根)、五味子(五味子果)、薏苡仁(薏苡种子)、党参(党参根)、藿香(藿香叶)、柴胡(中国圆叶柴胡根)、秦皮(白蜡树皮)、茯苓(wolfporiacocos)、车前子(亚洲车前子种子)、黄柏(黄柏树皮)、炙甘草(甜草根)、炮姜(生姜根)、厚朴(木兰树皮)、防风(防风根)、陈皮(桔皮)、白芍(白牡丹根)、木香(广木香)、黄连(中国黄连根)和白芷(香白芷根)。
其他IBS治疗药包括右氯谷胺、TAK-637、talnetant、SB 223412、AU 244、神经营养素-3、GT 160-246、免疫球蛋白(IgG)、雷莫拉宁(ramoplanin)、risaxmin、rimethicone、darifenacine、扎非那新(zamifenacin)、氯谷胺、米索前列醇(misoprostil)、亮丙瑞林(leuprolide)、多潘立酮(Domperidone)、生长抑素类似物、苯妥英(phenytoin)、NBI-34041、沙瑞度坦(saredutant)和右氯谷胺。
抗生素包括但不限于四环素类抗生素，如金霉素、土霉素、四环素、去甲金霉素、甲烯土霉素、多西环素、米诺环素和罗列环素；诸如卡那霉素、阿米卡星、庆大霉素C1a、C2、C2b或C1、西梭霉素、乙基西梭霉素、大观霉素、链霉素、妥布霉素、新霉素B、地贝卡星和卡那霉素B；大环内酯物类，如马立霉素和红霉素；林可霉素类，如克林霉素和林可霉素；分别具有6β-或7β-酰基氨基的青霉烷酸衍生物(6-APA)和头孢烯酸衍生物(7-ACA)，其存在于可通过发酵、半合成或全合成得到的6β-酰基氨基青霉烷酸或7β-酰基氨基头孢烯酸衍生物和/或3-位改性的7β-酰基氨基头孢烯酸衍生物中，如已知名称为青霉素G或V的青霉烷酸衍生物，如苯氧乙基青霉素、苯氧苯基青霉素、乙氧萘青霉素、oxycillin、邻氯青霉素、双氯青霉素、氟氯西林、环青霉素、环烯氨甲青霉素、美西林、甲氧苯青霉素、氧咪苄青霉素、磺苄青霉素、羧噻吩青霉素、美洛西林、氧哌嗪青霉素、卡茚西林、叠氮西林或环己西林，和已知名称为头孢克洛、头孢呋辛、cefazlur、头孢乙腈、头孢唑林、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢来星、头孢西丁、头孢噻啶、头孢磺啶、头孢替安、头孢他啶、头孢尼西、头孢噻肟、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢噻吩、头孢拉定、头孢孟多、唑酮头孢菌素、头孢匹林、cefroxadin、头孢曲嗪、头孢西酮、ceftrixon和ceforanid的头孢菌素衍生物；以及克拉维烷(clavam)、青霉烯类(penem)和碳青霉烯类的其他β-内酰胺类抗生素，如拉氧头孢、克拉维酸、nocardicine A、舒巴坦、氨曲南和沙纳霉素；以及其他抗生素，包括培可霉素、新生霉素、氯霉素或甲砜霉素、利福平、磷霉素、克利斯汀和万古霉素。
外周阿片拮抗剂还可以与抗腹泻的阿片激动剂洛哌丁胺一起施用。它可以与其他阿片激动剂一起施用，所述其他阿片激动剂包括但不限于阿芬他尼、阿尼利定、阿西马朵林、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、二乙酰吗啡(海洛因)、双氢可待因、地芬诺酯、非多托秦、芬太尼、富纳曲胺、氢可酮、氢吗啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡诺、洛哌丁胺、唛啶(哌替啶)、美沙酮、吗啡、吗啡-6-葡糖苷酸、纳布啡、烯丙吗啡、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、瑞米芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲马多。
如本文所用，治疗IBS的有效量是指延迟发作、抑制进程、完全停止发作、完全停止进程或改善至少一种或多种IBS症状所需要的量。改善至少一种症状是指病人可感知地和/或临床可测量地改善一种或多种IBS症状、减轻一种或多种症状的严重性或使一种或多种IBS症状更可忍受。
通常，去甲羟吗啡酮四价衍生物的口服剂量为每天约0.25-约5.0mg/kg体重。期望0.5-5.0mg/kg体重的口服剂量得到所需效果。通常，肠胃外施用，包括静脉和皮下施用，为约0.001-1.0mg/kg体重。期望0.001-0.45mg/kg体重的剂量得到所需效果，优选0.1-0.3的剂量。期望0.001-1mg/kg体重的输注剂量得到所需效果。可以根据施用模式适当调整剂量，以达到局部或全身所需的药物水平。例如，期望肠溶包衣包覆的配方内的阿片拮抗剂的口服剂量为无包衣口服剂量的10-30％。在该剂量不足以引起患者响应的情况下，甚至可以采用更高的剂量(或通过不同的更局部化的递送方法采用有效的更高用量)，直到患者所能忍受的程度。口服还可以包括定位于结肠的释放配方。考虑每天多剂量，以达到化合物的合适全身水平。合适的全身水平可通过例如药物的患者峰值或持续血浆水平的测量确定。“剂量”和“用量”在本文中可互换使用。
可以构造并配制配方以产生平均峰值血浆水平。平均峰值血浆浓度可以采用本领域技术人员所公知的HPLC技术测量。当药物利用率等于循环中的药物消除率时达到平均峰值(即稳态)。在典型的治疗方案中，将去甲羟吗啡酮的四价衍生物以周期性给药法或连续输注法施用于患者。药物在血浆中的浓度倾向于在施用开始之后立即上升，并随药物通过向细胞和组织中分布、新陈代谢或排泄从循环中消除而倾向于逐渐下降。当平均药物浓度随时间保持恒定时将得到平均峰值。在间歇式给药的情况下，在每次给药间隔中，重复同样的药物浓度循环方式，同时平均浓度保持恒定。在连续输注的情况下，平均药物浓度将保持恒定，仅有极小波动。通过在至少一个给药循环期间测定血浆中药物浓度来确定稳态的获得，从而可以验证每次给药之间重复相同的循环。通常，在间歇式给药法中，稳态的保持可以通过在施用另一剂量之前即时测定循环的相邻波谷处的药物浓度而验证。在连续输注法中，浓度的波动低，稳态可以通过任意连续两点的药物浓度测定而验证。“平均峰值”和“稳态”在本文中可互换使用。
可以使用许多施用方法。所选的特定模式理所当然取决于所选的特定药物组合、所治疗或预防的IBS的严重性、患者情况和有效治疗所需的剂量。一般说来，可以使用医学上可接受的任意施用模式，即产生有效水平的活性化合物而不引起临床不可接受的副作用的任意模式来实施本发明的方法。这种施用模式包括口腔、直肠、局部、舌下、经皮、静脉输液、肺部、肌内、腔内、气雾剂、耳(例如通过耳药水)、鼻内、吸入剂、无针头注射或皮下递送。局部递送也可以优选直接注射。对于连续输注来说，可以采用PCA器。口腔或皮下施用由于患者和给药频次的便利性，对于预防或长期治疗来说是重要的。优选的直肠递送模式包括作为栓剂施用或用灌肠剂冲洗。对于经皮施用，可以采用离子电泳设备以增强活性药物对皮肤的穿透。这种可用于离子电泳电流辅助经皮施用的设备和方法包括美国专利No.4,141,359、5,499,967和6,391,015中所描述的那些。
药物制剂可以方便地以单位剂量形式存在，可以通过药学领域所熟知的任意方法制备。所有方法都包括使本发明的化合物与载体组合的步骤，所述载体构成一种或多种辅助成分。通常，通过使本发明的化合物与液体载体、微细固体载体或二者均匀、紧密混合而制备组合物，然后，根据需要使产品成型。
施用时，本发明的药物制剂以药学上可接受的组合物应用。该制剂可以常规地包含盐、缓冲剂、防腐剂、相容载体、润滑剂和任选的其他治疗成分。用于药品时，所述盐应是药学上可接受的，但是非药学上可接受的盐可以方便地用于制备其药学上可接受的盐，不排除在本发明的范围之外。这种药理上和药学上可接受的盐包括但不限于由下列酸制备的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、乙酸、水杨酸、对甲苯磺酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、琥珀酸、萘-2-磺酸、双羟萘酸、3-羟基-2-萘羧酸和苯磺酸。
本发明的药物制剂可包括药学上可接受的载体或稀释到药学上可接受的载体中。本文所用术语“药学上可接受的载体”是指适合施用于人类或其他哺乳动物如狗、猫、马、牛、绵羊或山羊的一种或多种相容性固体或液体填料、稀释剂或包封物质。术语“载体”是指天然的或合成的有机或无机成分，活性成分与其组合有利于应用。所述载体能够与本发明的制剂混合，彼此之间不存在会明显影响所需药物功效或稳定性的相互作用。适用于口服、栓剂、肠胃外施用等的载体配方可从Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa中找到。
本发明的药物制剂，以及施用以治疗IBS的药物制剂，不含生物可利用的钙和生物可利用的钙盐。本文所用“不含钙”是指钙，包括其离子，以1％或更小的浓度存在于药物制剂中。在一些实施方案中，其可以小于0.5％、0.1％、0.01％、0.001％、甚至0.0001％。优选地，没有可探测水平的钙存在。具体而言，本发明的药物制剂不含外源的或有意加入的生物可利用钙和生物可利用钙盐，如包括抗坏血酸盐、葡萄糖酸盐、葡庚糖酸盐、羟苯磺酸盐、glucobionate、乙酰丙酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、泛酸盐、酮戊二酸盐、硼葡萄糖酸盐等的可溶性钙盐。
含水制剂可以包括螯合剂、缓冲剂、抗氧化剂、等渗剂和防腐剂中的一种或多种。就去甲羟吗啡酮的季胺衍生物而言，可以加入螯合剂并可将pH调整至3.0-3.5。与本案同日提交、名称为“药物配方”的另案待审的申请serial no.60/461,611中，描述了对高压灭菌和长期保存稳定的该类优选配方，所述申请的公开内容通过引用并入本文。
螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物、柠檬酸及其衍生物、烟酰胺及其衍生物和去氧胆酸钠及其衍生物。
缓冲剂包括柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸钠、乙酸、磷酸钠和磷酸、抗坏血酸钠、酒石酸、马来酸、甘氨酸、乳酸钠、乳酸、抗坏血酸、咪唑、碳酸氢钠和碳酸、琥珀酸钠和琥珀酸、组氨酸以及苯甲酸钠和苯甲酸，及其组合。
抗氧化剂包括选自抗坏血酸衍生物、丁羟茴醚、丁羟甲苯、没食子酸烷基酯、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、巯基乙醇酸钠、甲醛次硫酸氢钠、生育酚及其衍生物、硫代甘油和亚硫酸钠的抗氧化剂。优选的抗氧化剂是硫代甘油。
等渗剂包括选自氯化钠、甘露醇、乳糖、葡萄糖、甘油和山梨糖醇的等渗剂。
可与本组合物一起使用的防腐剂包括苯甲醇、对羟基苯甲酸酯、硫柳汞、氯丁醇和苯扎氯铵，优选使用苯扎氯铵。通常，防腐剂以至多约2重量％的浓度存在于组合物中。然而，防腐剂的确切浓度将根据预期用途而变化，本领域的技术人员可以容易地确定。
可以使用外周阿片拮抗剂和IBS治疗药和/或阿片类药物的组合治疗患者。在这些情况下，阿片拮抗剂和其他治疗药的施用时间要足够接近，以同时受益于两种药剂。在一些实施方案中，阿片拮抗剂于第一时间递送，在一些实施方案中于第二时间递送，还有一些实施方案中为同时递送。外周阿片拮抗剂和IBS治疗药和/阿片类药物可以通过相同的或不同的施用方法施用。如下文中更详细的讨论，本发明设想所述药剂包含在相同药物制剂中的药剂。
包含外周阿片拮抗剂和IBS治疗药(和/或阿片类药物)的产品可设计为口服剂型。口服剂型可以是液体、半固体或固体。口服剂型可包含阿片拮抗剂与缓泻剂或大便软化剂。阿片类药物可选地包含在口服剂型中。口服剂型可以设计为在缓泻剂或大便软化剂(和/或阿片剂)之前、之后或同时释放外周阿片拮抗剂。口服剂型可以设计为使阿片拮抗剂和其他药剂完全释放在胃中、部分释放在胃中和部分释放在肠内、或仅仅释放在肠内。口服剂型还可以设计为外周阿片拮抗剂只限于释放在胃中或肠内，而其他活性药剂的释放没有如此限定或其限定不同于外周阿片拮抗剂。例如，外周阿片拮抗剂可以是包含在药丸或胶囊中的肠溶包衣包覆的芯或丸，其首先释放其他药剂，并仅在外周阿片拮抗剂经过胃而进入肠内之后释放外周阿片拮抗剂。外周阿片拮抗剂还可以存在于持续释放材料中，由此外周阿片拮抗剂释放在整个胃肠道内，而其他药剂以相同或不同的进程释放。通过即时释放与肠溶包衣包覆的阿片拮抗剂结合的外周阿片拮抗剂，可以达到相同的外周阿片拮抗剂释放目标。在这些情况下，其他药剂可以即时释放在胃中、整个胃肠道内或仅仅在肠内。
可用于获得这些不同的释放特征的材料为本领域的普通技术人员所熟知。利用具有溶解于胃中的粘合剂的传统片剂，可以获得即时释放。在胃中的pH下溶解或在高温下溶解的包衣将实现相同的目的。使用传统的肠溶包衣如溶解于肠内(但不是胃中)pH环境的pH敏感性包衣或随时间溶解的包衣，实现仅仅在肠内的释放。使用持续释放材料和/或即时释放体系与持续和/或延迟目的的释放体系的组合(如在不同pH下溶解的丸)，实现整个胃肠道内的释放。
包含外周阿片拮抗剂和IBS治疗药的产品还可以设计为栓剂。外周阿片拮抗剂可以置于栓剂内或栓剂上的任意地方，以有利地影响阿片拮抗剂的相对释放。根据需要，释放特征可以是零级、一级或∑级的。
在需要首先释放外周阿片拮抗剂的情况下，外周阿片拮抗剂可以存在于任意药学上可接受的载体中的形式涂覆于栓剂的表面，所述药学上可接受的载体适于该类包覆并允许外周阿片拮抗剂释放，如存在于常规用作栓剂的温度敏感性药学上可接受的载体中。当置于体腔内时溶解的其他包衣为本领域的普通技术人员所熟知。
外周阿片拮抗剂还可以混合在整个栓剂中，由此其可以在其他药剂之前、之后或同时释放。外周阿片拮抗剂可以是游离的，也就是说，溶解在栓剂材料内。外周阿片拮抗剂还可以为囊的形式，如分散在整个栓剂材料中的蜡包覆的微型药丸。可以构造具有包衣的药丸使其基于温度、pH等即时释放外周阿片拮抗剂。还可以设计药丸使其延迟释放外周阿片拮抗剂，并使得其他药剂在外周阿片拮抗剂发挥效用之前的一段时间内起作用。外周阿片拮抗剂药丸还可以设计为以基本上任意持续释放方式释放外周阿片拮抗剂，所述持续释放方式包括使用现有技术中的、为本领域的普通技术人员所熟知的材料表现出一级释放动力学或∑级释放动力学的方式。
外周阿片拮抗剂还可以包含在栓剂内的药芯内。药芯可具有与药丸有关的上述性质的任意一种或任意组合。例如，外周阿片拮抗剂可以在具有包衣材料的药芯内、分散在整个材料内、涂覆在材料上或被吸附到材料内或各处。
应该理解，药丸或药芯事实上可以是任意形式。它们可以是由释放材料包覆的药品、散布于整个材料中的药品、吸附到材料中的药品等等。所述材料可以是溶蚀的或不溶蚀的。
口服产品或栓剂任选地可以含有阿片类药物。该阿片类药物可以是与外周阿片拮抗剂相关的上述任意形式，但是独立于外周阿片拮抗剂。阿片类药物还可以与外周阿片拮抗剂混合，并以与外周阿片拮抗剂相关的上述任意形式提供。
任何活性药剂(即成分)都可以提供为颗粒。本文所用颗粒是指纳米或微米颗粒(或者在某些情况下更大)，其可全部或部分由本文所述的外周阿片拮抗剂或其他治疗药组成。所述颗粒可包含由包衣包覆的药芯中的活性成分，所述包衣包括但不限于肠溶包衣。活性成分还可分散于整个颗粒中。活性成分还可吸附于颗粒中。所述颗粒可以具有任何级数的释放动力学，包括零级释放、一级释放、二级释放、延迟释放、持续释放、即时释放及其任意组合等。除了活性成分，所述颗粒可以包括常规用于药学和医学领域的那些材料，包括但不限于溶蚀的、不溶蚀的、生物可降解的或生物不可降解的材料或其组合。所述颗粒可以是包含溶液或半固体状态拮抗剂的微胶囊。所述颗粒事实上可以是任意形状。
生物不可降解和生物可降解聚合物材料都可以用于制备递送治疗药的颗粒。该聚合物可以是天然的或合成的聚合物。聚合物根据释放所需持续的时间来选择。特别值得关注的生物粘合聚合物包括由H.S.Savhney，C.P.Pathak and J.A.Hubell inMacromolecules，(1993)26581-587所描述的生物溶蚀水凝胶，其教导并入本文。其包括聚透明质酸、酪蛋白、明胶、谷胶酪蛋白、聚酸酐、聚丙烯酸、藻酸盐、脱乙酰壳多糖、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸异丁酯、聚甲基丙烯酸己酯、聚甲基丙烯酸异癸酯、聚甲基丙烯酸月桂酯、聚甲基丙烯酸苯酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸异丙酯、聚丙烯酸异丁酯和聚丙烯酸十八烷酯。
治疗药可以包含在控释体系中。术语“控释”用于指药物从配方中释放的方式和特征可控的任意含药物配方。这涉及即时或非即时释放的配方，其中非即时释放的配方包括但不限于持续释放和延迟释放的配方。术语“持续释放”(也称作“延时释放”)以其传统意义使用，是指提供药物随时间延长而逐渐释放并且优选地但非必要地导致随时间延长而基本上恒定的血液药物水平的药物配方。术语“延迟释放”以其传统意义使用，是指在配方施用和药物从中释放之间存在时间延迟的药物配方。“延迟释放”可以包括或不包括药物随时间延长的逐渐释放，因此可以是或不是“持续释放”。
对胃肠道特异的递送体系大致分为三种第一种是延迟释放体系，设计为随例如pH或温度的变化而释放药物；第二种是时控释放体系，设计为在预定时间之后释放药物；第三种是微生物群落酶体系，利用胃肠道下部的丰富的肠细菌。
延迟释放体系的实例是使用例如丙烯酸或纤维素包衣材料并随pH变化而溶解的体系。由于容易制备，已经有许多关于这种“肠溶包衣”的报道。通常，肠溶包衣是经过胃时在胃中不释放大量药物(即在胃中释放少于10％、5％和甚至1％)并在肠道内充分崩解(通过与近似为中性或碱性的肠液接触)以使得活性成分穿过肠道壁转运(主动或被动)的包衣。
用于测定包衣是否归类为肠溶包衣的各种体外测试已在许多国家的药典中公布。与人造胃液如36-38℃、pH 1的HCl接触时保持原样至少2个小时、之后在30分钟内于人造肠液如pH6.8的KH2PO4缓冲溶液中崩解的包衣就是一个实例。熟知的这类体系之一是EUDRAGIT物质，可从市场上购得，Behringer，Manchester University，Saale Co.等有相关报道。下文进一步讨论肠溶包衣。
时控释放体系以Fujisawa Pharmaceutical Co.，Ltd.的时间侵蚀体系(Time ErosionSystem，TES)和R.P.Scherer的Pulsincap为代表。根据这些体系，药物释放的部位取决于制剂在胃肠道内经过的时间。由于制剂在胃肠道内经过主要受胃排空时间的影响，因此一些时控释放体系也是肠溶包衣包覆的。
利用肠细菌的体系可以归类为利用肠细菌所产生的含氮还原酶降解含氮芳香族聚合物的那些体系，如Ohio University的研究小组(M.Saffran et al.，Science，Vol.2331081(1986))和Utah University的研究小组(J.Kopecek et al.，Pharmaceutical Research，9(12)，1540-1545(1992))所报道的；和利用肠细菌的β-半乳糖苷酶降解多糖的那些体系，如Hebrew University的研究小组(基于PCT申请的未审查
公开日本专利申请No.5-50863)和Freiberg University的研究小组(K.H.Bauer et al.，Pharmaceutical Research，10(10)，S218(1993))所报道的。此外，还包括Teikoku Seiyaku K.K.(未审查
公开日本专利申请No.4-217924和未审查
公开日本专利申请No.4-225922)的利用可由脱乙酰壳多糖酶降解的脱乙酰壳多糖的体系。
然而，肠溶包衣通常但非必需是聚合物材料。优选的肠溶包衣材料包括生物溶蚀的、逐渐水解的和/或逐渐溶于水的聚合物。“包衣重量”或每个胶囊包衣材料的相对量通常支配摄入和药物释放之间的时间间隔。任意包衣都应具有足够的厚度，使得整个包衣不溶于pH低于约5的胃肠流体，而在pH约为5或更大的情况下溶解。在实施本发明时，期望可以使用表现出pH依赖性的溶解特征的任意阴离子聚合物作为肠溶包衣。特定肠溶包衣材料的选择将取决于以下性质胃中的耐溶解和崩解性；在胃中时胃液和药物/载体/酶的不通透性；在目标肠内部位的快速溶解或崩解的能力；保存过程中的物理和化学稳定性；无毒性；用作包衣的易于涂覆性(基质亲和性)；和经济实用性。
合适的肠溶包衣材料包括但不限于纤维素聚合物，如邻苯二甲酸醋酸纤维素、偏苯三酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、琥珀酸羟丙甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；丙烯酸聚合物和共聚物，优选由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸铵、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯形成的那些(例如以商品名称“EUDRAGIT”出售的那些共聚物)；乙烯基聚合物和共聚物，如聚乙烯基吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯、醋酸乙烯酯巴豆酸共聚物和乙烯-醋酸乙烯酯共聚物；和虫胶(纯虫胶)。也可以使用不同包衣材料的组合。本文所用的熟知的肠溶包衣材料是以商品名称EUDRAGIT从Rohm Pharma(德国)可得的那些丙烯酸聚合物和共聚物。EUDRAGIT系列E、L、S、RL、RS和NE共聚物可以溶于有机溶剂中、可以作为水分散体或作为干粉。EUDRAGIT系列RL、NE和RS共聚物不溶于胃肠道中，但是可通透的，主要用于延时释放。EUDRAGIT系列E共聚物溶解在胃中。EUDRAGIT系列L、L-30D和S共聚物不溶于胃中而溶解于肠内，因此为本文最优选。
具体的甲基丙烯酸共聚物是EUDRAGIT L，尤其是L-30D和EUDRAGIT L100-55。在EUDRAGIT L-30D中，自由羧基与酯基的比率为约1∶1。此外，已知该共聚物不溶于具有低于5.5、通常为1.5-5.5的pH(即通常存在于上胃肠道流体中的pH)的胃肠液中，但易溶于或部分溶于高于5.5的pH(即通常存在于下胃肠道流体中的pH)环境下。另一具体的甲基丙烯酸聚合物是EUDRAGIT S，其不同于EUDRAGITL-30D之处在于自由羧基与酯基的比率为约1∶2。EUDRAGIT S在低于5.5的pH环境下不溶，但是不同于EUDRAGIT L-30D，其难溶于pH为5.5-7.0的胃肠液中，如小肠中。该共聚物在pH 7.0和以上(即通常在结肠中发现的pH)是可溶的。EUDRAGITS可单独用作包衣，以提供大肠中的药物递送。作为替代方案，难溶于pH低于7的肠液中的EUDRAGIT S可以与溶于pH大于5.5的肠液中的EUDRAGIT L-30D联合使用，以提供可配制为向肠道各段递送活性药剂的延迟释放组合物。EUDRAGITL-30D用得越多，释放和递送开始得就越在近端，EUDRAGIT S用得越多，释放和递送开始得就越在远端。本领域的技术人员应该理解，EUDRAGIT L-30D和EUDRAGITS都可以由具有相似pH溶解特征的其他药学上可接受的聚合物取代。
在本发明的某些实施方案中，优选的肠溶包衣是ACRYLEZETM(甲基丙烯酸共聚物C类；Coloron)。
肠溶包衣提供活性药剂的可控释放，从而可以在一些通常可预测的位置处完成药物释放。肠溶包衣还防止治疗药和载体暴露于口腔、咽、食道和胃的上皮和粘膜组织以及与这些组织相关的酶。因此，肠溶包衣有助于保护活性药剂、载体和患者的内部组织在药物释放于所需递送位置之前免受任何不利情况的影响。此外，本发明的包衣材料使得药物吸收、活性成份保护和安全性最优化。目标是在胃肠道的多个区域释放活性药剂的多重肠溶包衣将在整个胃肠道内实现更有效和更持久的递送。
包衣可以并且通常包含增塑剂，以防止容许胃液透过的气孔和裂缝的形成。合适的增塑剂包括但不限于柠檬酸三乙酯(Citroflex 2)、三醋精(甘油三乙酸酯)、柠檬酸乙酰基三乙酯(Citroflec A2)、Carbowax 400(聚乙二醇400)、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化单甘油酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和邻苯二甲酸二丁酯。具体而言，由阴离子羧酸丙烯酸聚合物组成的包衣通常会含有约10重量％-25重量％的增塑剂，尤其是邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和三醋精。包衣还可包含其他包衣赋形剂如防粘剂、消泡剂、润滑剂(例如硬脂酸镁)和稳定剂(例如羟丙基纤维素、酸和碱)，以溶解或分散包衣材料，并改善包覆性能和所包覆的产品。
使用传统的包覆方法和设备，将包衣应用于治疗药颗粒、治疗药片剂、包含治疗药的胶囊等等。例如，可以使用包衣锅、无空气喷射技术、流化床包衣设备等将肠溶包衣应用于胶囊。关于制备包衣剂型的材料、设备和方法的详细信息可以在Pharmaceutical Dosage FormsTablets，eds.Lieberman，et al.(Nes YorkMarcel Dekker，Inc.，1989)和Ansel，et al.，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，6thEd.(Media，PAWilliams & Wilkins，1995)中找到。如上所述，包衣厚度必须足以确保口服剂型在到达下肠道中的所需局部递送位置之前保持完整。
在另一实施方案中，提供包含容纳本发明配方的肠溶包衣包覆、渗透激活的装置的药物剂型。在该实施方案中，包含药物的配方包封在包含小孔的半透膜或屏障中。作为本领域中公知的所谓“渗透泵”的药物递送器，半透膜允许水沿任意方向透过，不允许药物透过。因此，当该装置暴露于含水流体中时，水将由于装置内外的渗透压差而流入该装置。当水流入该装置时，其内包含药物的配方将通过小孔而“泵”出。药物释放速率等于水的流入速率乘以药物浓度。用于半透膜的合适材料包括但不限于聚乙烯醇、聚氯乙烯、半透性聚乙二醇、半透性聚氨酯、半透性聚酰胺、半透性磺化聚苯乙烯和聚苯乙烯衍生物；半透性聚苯乙烯磺酸钠、半透性聚乙烯基苯甲基三甲基氯化铵；和纤维素聚合物如醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、三戊酸纤维素、cellulose trilmate、三棕榈酸纤维素、三辛酸纤维素、三丙酸纤维素、二琥珀酸纤维素、二棕榈酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、丙酸琥珀酸纤维素、醋酸辛酸纤维素、戊酸棕榈酸纤维素、醋酸庚酸纤维素、乙醛二甲基醋酸纤维素、醋酸乙基氨基甲酸纤维素、醋酸甲基氨基甲酸纤维素、二甲基氨基醋酸纤维素和乙基纤维素。
肠溶包衣包覆、渗透激活的装置可以使用传统材料、方法和设备制造。例如，渗透激活的装置可以通过首先在药学上可接受的软胶囊中包封如上所述的液体或半固体配方而制得。然后，使用例如空气悬浮机使半透膜组合物(例如，包含于合适的溶剂如二氯甲烷-甲醇混合物中的醋酸纤维素和聚乙二醇4000)包覆内部胶囊，直至形成足够厚度的层，如约0.05mm。然后使用传统技术干燥半透性片状胶囊。然后，使用例如机械钻孔、激光钻孔、机械击穿或侵蚀易蚀元件如明胶塞(gelatin plug)，提供穿过半透性片状胶囊壁的具有所需直径(例如约0.99mm)的孔。因此渗透激活的装置可以随后如上所述进行肠溶包衣包覆。对包含固体载体而不是液体或半固体载体的渗透激活的装置来说，内部胶囊是任选的；也就是说，半透膜可以直接形成在载体-药物组合物周围。然而，用于渗透激活的装置的含药物配方中的优选载体是溶液、悬液、液体、不可混液体、乳液、溶胶、胶体和油。特别优选的载体包括但不限于包含液体或半固体药物配方的肠溶包衣包覆胶囊。
在另一实施方案中，提供包含容纳本发明配方的持续释放性包覆装置的药物剂型。在该实施方案中，含药物的配方包封在持续释放膜中。如上所述，该膜可以是半透性的。半透膜允许水流入包覆装置的内侧，然后溶解药物。于是溶解的药物溶液通过半透膜扩散出去。因此，药物释放速率取决于包覆膜的厚度，药物的释放可以在胃肠道的任意部分开始。合适的膜材料包括乙基纤维素。
在另一实施方案中，提供包含容纳本发明配方的持续释放装置的药物剂型。在该实施方案中，含药物的配方与持续释放聚合物均匀混合。这些持续释放聚合物可以是高分子量水溶性聚合物，当其与水接触时，溶胀并产生通道使水向内部扩散并溶解药物。当聚合物在水中溶胀和溶解时，更多药物暴露于水中得以溶解。这种体系通常称作持续释放基质。适合于这种体系的材料包括羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和甲基纤维素。
在另一实施方案中，提供包含容纳本发明的持续释放配方的肠溶包衣包覆装置的药物剂型。在该实施方案中，包含上述产品的药物使用肠溶聚合物包覆。该装置在胃中不释放任何药物。当该装置到达肠内时，肠溶聚合物开始溶解并释放药物。药物释放可以持续释放方式进行。
纤维素包衣包括邻苯二甲酸醋酸纤维素和偏苯三酸醋酸纤维素包衣；甲基丙烯酸共聚物包衣，如衍生自甲基丙烯酸及其酯、包含至少40％甲基丙烯酸的共聚物；具体是邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素包衣。甲基丙烯酸酯包括分子量大于100,000道尔顿、例如基于比率为约1∶1的甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的那些。典型的产品包括EUDRAGIT L，例如L 100-55，Rohm GmbH，Darmstadt，Germany有售。典型的邻苯二甲酸醋酸纤维素的乙酰基含量为17-26％，邻苯二甲酸含量为30-40％，粘度为约45-90cP。典型的偏苯三酸醋酸纤维素的乙酰基含量为17-26％，偏苯三酸含量为25-35％，粘度为约15-20cS。偏苯三酸醋酸纤维素的实例是市售产品CAT(EastmanKodak Company，USA)。邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素通常具有20,000-130,000道尔顿的分子量，羟丙基含量为5-10％，甲氧基含量为18-24％，邻苯二甲酰含量为21-35％。邻苯二甲酸醋酸纤维素的实例是市售产品CAP(Eastman Kodak，Rochester N.Y.，USA)。邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素的实例是羟丙基含量为6-10％、甲氧基含量为20-24％、邻苯二甲酰含量为21-27％、分子量为约84,000道尔顿的市售产品，其所公知的商标为HP50，并可以从Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.，Tokyo，Japan购得，以及羟丙基含量、甲氧基含量和邻苯二甲酰含量分别为5-9％、18-22％和27-35％且分子量为78,000道尔顿的市售产品，其所公知的商标为HP55，并可以从相同的供应商处购得。
治疗药可以提供在具有包衣或不具有包衣的胶囊中。胶囊材料可以是硬的或软的，如同本领域的技术人员应该理解的那样，通常包含无味、易于施用且水溶性的化合物如明胶、淀粉或纤维素材料。胶囊优选用例如明胶带(gelatin band)等密封。参见例如RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，Nineteenth Edition(Easton，PaMack Publishing Co.，1995)，其中描述了制备胶囊化药物的材料和方法。
治疗药可以提供在栓剂中。栓剂是固体剂型药品，用于通过直肠施用。配制栓剂，使其熔化、软化或溶解在体腔内(约98.6°F)，从而释放包含在其中的药物。栓剂的主剂(base)应是稳定的、非刺激性的、化学惰性的和生理学惰性的。许多商业可得的栓剂包含油或脂肪主剂材料，如可可脂、椰子油、棕榈仁油和棕榈油，其通常在室温下熔化或变形，需要低温保存或其他保存限制。授权给Tanaka等人的美国专利No.4,837,214描述了由80-99重量％的月桂酸型脂肪与1-20重量％的脂肪酸二甘油酯(芥酸是其实例)组成的栓剂主剂，所述月桂酸型脂肪的羟基值为20或更小，包含具有8-18个碳原子的脂肪酸甘油酯。这些类型栓剂的保存期由于降解而受限。其他栓剂主剂包含醇、表面活性剂等，它们提高了熔化温度但是会由于刺激局部粘膜而导致药物的不良吸收和副作用(例如参见授权给Hartelendy等人的美国专利No.6,099,853、授权给Ahmad等人的美国专利No.4,999,342和授权给Abidi等人的美国专利No.4,765,978)。
通常，用于本发明的药用栓剂组合物的主剂包括包含三甘油酯作为主组分的油类和脂肪如可可脂、棕榈油、棕榈仁油、椰子油、分级椰子油、猪油和WITEPSOL，蜡类如羊毛脂和还原羊毛脂；碳氢化合物如VASELINE、角鲨烯、角鲨烷和液体石蜡；长链至中链脂肪酸如辛酸、月桂酸、硬脂酸和油酸；更高级的醇如月桂醇、鲸蜡醇和硬脂醇；脂肪酸酯如硬脂酸丁酯和丙二酸二月桂酯；中链至长链羧酸甘油酯如三油精和三硬脂精；甘油取代的羧酸酯如乙酰乙酸甘油酯；以及聚乙二醇及其衍生物如聚乙二醇混合物(macrogol)和聚西托醇(cetomacrogol)。它们可以单独使用或者两种或多种组合使用。根据需要，本发明的组合物还可包括通常用在栓剂中的表面活性剂、着色剂等。
本发明的药物组合物可以通过在搅拌器或研磨机中均匀混合预定量的活性成分、吸收助剂和任选的主剂等而制备，根据需要可在高温下进行。所述组合物可以形成为单位剂量剂型的栓剂，例如通过将混合物浇铸于模具中，或通过使用胶囊填充机使其形成为明胶胶囊。
根据本发明的组合物还可以作为鼻腔喷雾剂、滴鼻剂、悬液、凝胶、软膏、乳霜或粉末施用。组合物的施用还可以包括使用包含本发明组合物的鼻塞或鼻棉。
可用于本发明的鼻部递送体系可采取包括含水制剂、非含水制剂及其组合的多种形式。含水制剂例如包括水凝胶、水悬液、脂质体水分散液、含水乳液、含水微乳液及其组合。非含水制剂例如包括非水凝胶、非水悬液、脂质体非水分散液、非含水乳液、非含水微乳液及其组合。各种形式的鼻腔递送体系可以包括用以保持pH的缓冲剂、药学上可接受的增稠剂和润湿剂。可以选择缓冲剂的pH以优化治疗药经鼻腔粘膜的吸收。
就非含水鼻腔配方而言，可以选择合适形式的缓冲剂，使得当将所述配方递送到哺乳动物的鼻腔中时，与例如鼻粘膜接触而在其中达到预选的pH范围。在本发明中，组合物的pH应保持为约2.0-约6.0。期望的是，组合物的pH应不会在施用时对患者的鼻粘膜产生明显刺激。
可以使用药学上可接受的增稠剂使本发明组合物的粘度保持在所需要的水平。根据本发明可用的增稠剂包括甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸盐、阿拉伯胶、脱乙酰壳多糖及其组合。增稠剂的浓度将取决于所选试剂和所需粘度。该试剂还可用在上述粉末配方中。
本发明的组合物还可包括减少或防止粘膜干燥的润湿剂，以防止其刺激。可用于本发明的合适的润湿剂包括山梨糖醇、矿物油、植物油和甘油；润肤剂；膜调理剂；甜味剂；及其组合。本组合物中润湿剂的浓度将随所选试剂而变化。
一种或多种IBS治疗药和/或阿片类药物可以引入到本文所述的鼻腔递送体系或任意其他递送体系中。
在本发明的某些方面，提供试剂盒。参照图1，描述了试剂盒10。试剂盒10包括药物制剂小瓶12、药物制剂稀释小瓶14、任选的小瓶16和任选的稀释小瓶18。试剂盒还包括说明书20。包含药物制剂的稀释剂的小瓶14是任选的。小瓶14包含稀释剂如生理盐水，用于稀释小瓶12中可能是浓缩溶液或冻干制剂的甲基纳曲酮。说明书可包括混合特定量的稀释剂与特定量的浓缩药物制剂的说明，由此制备用于注射或输液的最终配方。所述说明书可包括用于PCA器(devise)的说明。同样，试剂盒任选地包含小瓶16中的抗生素和/或IBS治疗药抗生素和/或IBS治疗药，其也可任选地为浓缩形式。任选的小瓶18包含浓缩抗生素和/或IBS治疗药的稀释剂。所述说明书还可包括混合抗生素和/或IBS治疗药与药物制剂和/或用包含在阿片类药物稀释剂小瓶18中的抗生素和/或IBS治疗药稀释剂稀释阿片类药物的说明。因此，所述说明书将根据稀释剂和抗生素和/或IBS治疗药的存在与否采取多种形式。说明书20可包括使用有效量的甲基纳曲酮治疗患者的说明。还应理解，包含药物制剂的容器无论是瓶、具有隔膜的小瓶、具有隔膜的安瓿、输液袋还是其他类似容器，都可以包含在药物制剂经过高压灭菌或以其他方式消毒后改变颜色的标记，如传统标记。
本文中列出的所有专利、专利申请和参考文献的整体内容都通过引用并入本文。
实施例下列实施例用于描述本发明的一个方面，而不应理解为对本发明的限制。
实施例1甲基纳曲酮在不接受阿片类药物的个体中的施用经科研审查委员会(Institutional Review Board)的批准，12位正常受试者(8名男性和4名非孕女性)参与对照试验。平均年龄是29.3±5.8(平均+/-标准偏差[SD])岁。试验期间，没有受试者具有药物滥用异常或接受任意阿片类药物。受试者连续施用12次剂量的甲基纳曲酮，静脉注射的给药频次为每6小时0.3mg/kg。本研究中施用的甲基纳曲酮溶解于等渗盐水中。在所施用的溶液中不存在其他赋形剂。重复给药3天后，利用乳果糖呼氢试验(Yuan，C.S.，et al.，Clin.Pharmacol.Ther.1996；59469-475)测量在第一剂之前和最后一剂之后的口腔-盲肠传输时间。还采用主观标定试验(subjective rating test)以测定可能的阿片激动剂的效果(Yuan，C.S.，et al.，DrugAlcohol Dependence 1998；52161-165)。研究过程中没有观察到明显的副作用。口腔-盲肠传输时间试验结果表明传输时间从第一剂甲基纳曲酮之前的基准平均值101.3±29.4分钟降低到治疗3天之后的82.5±20.7分钟。使用配对t检验(pairedt-test)和Wilcoxon符号秩检验，平均值的降低在P＜0.05的水平处具有统计学意义。整个阿片类物质主观标定倾向于在3天治疗的过程中降低，但该降低达不到统计学显著性。这些结果证明，不存在钙离子时，甲基纳曲酮在不接收外源性阿片类物质的普通患者体内的内脏传输时间产生统计学意义上的降低。在整个主观阿片类物质标定过程中一直没有出现统计学意义的变化，同时甲基纳曲酮没有进入中枢神经系统中。这些数据表明内源性阿片样物质的作用参与调节人类消化道动力，并且外周阿片拮抗剂可用于有利地影响消化道分节运动和蠕动，从而治疗IBS。
实施例2甲基纳曲酮225mg片剂的制造详述(非肠溶性的)所用成分(商品名) mg/片剂甲基纳曲酮225微晶纤维素(Avicel PH 101) 80聚乙烯基吡咯烷酮(Povidone K30)10.50交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol SD-711) 8磷酸氢钙(Emcompress) 25不使用AVICEL PH 200硬脂酸镁(Hyqual) 1.7Opadry II Clear 7.00水根据需要所用设备Key KG-5造粒机用于造粒……一种揉面机Glatt WSG-1，Uniglatt 用于干燥颗粒Quadro Comill 用于将颗粒碎裂成所需尺寸Cross-Flow混合机 用于将材料混合在一起
Manestyβ-压机用于将粉末压成片剂O’Hara Labcoat II-X 用于使用任意膜包覆片剂各种设备，如天平、蠕动泵、推进式混合器和调药刀等。
制造步骤1.使甲基纳曲酮、Avicel 101和Ac-Di-Sol(其部分)通过20目筛网，并加入到造粒机中。
2.使用Povidone的水溶液将上述混合物造粒。
3.形成颗粒后，将材料转移至Uniglatt，并干燥该混合物。
4.再重复步骤1-3八次，合并混合物。这样做是因为设备容量为总重量的1/9。
5.使步骤4中的混合物通过Comill。
6.通过20目筛网筛选Avicel 101、Emcompress和剩余的Ac-Di-Sol，并将其加入到混合机中。
7.将步骤5中的材料加入到步骤6中的材料中并混合10分钟。
8.将硬脂酸镁加入到混合机中并混合3分钟。
9.将材料转移至Manestyβ-压机中并压制片剂。
10.利用O’Hara Labcoat使Opadry II Clear的水溶液包覆片剂。
实施例3肠溶包衣(75和225mg)的制造详述在前述实施例的步骤9之后11.使用Eudragit L的水悬液包覆片剂。
12.使用白色的Opadry包覆步骤11中的材料。
我们用于肠溶部分的聚合物是下列之一Eudragit L来自Degussa或Rohm PharmaEudragit L 50D来自Degussa或Rohm PharmaAcryl-eze(甲基丙烯酸共聚物C类)来自ColorconSureteric(聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯) 来自Colorcon
实施例4口服肠溶包覆的持续释放片剂的制造详述所用成分甲基纳曲酮 250g多库酯钠 100g乳糖 20g羟丙甲基纤维素(1000cps)120g聚乙烯基吡咯烷酮 10g磷酸氢钙 50g硬脂酸镁 3g邻苯二甲酸醋酸纤维素 50g水 根据需要制造步骤1.使250g甲基纳曲酮与100g多库酯钠在高剪切混合机中混合。
2.将20g乳糖和120g羟丙甲基纤维素加入到混合机中并充分混合。
3.使用聚乙烯基吡咯烷酮的水溶液(10g在100ml中)将上述混合物造粒。
4.形成颗粒后，将材料转移至流化床干燥器中并干燥混合物。
5.使步骤4中的混合物通过研磨机以减小颗粒尺寸使其更加均匀。
6.将步骤5中的材料加入到滚筒混合机中，并加入50g磷酸氢钙，充分混合10分钟。
7.将3g硬脂酸镁加入到混合机中，混合3-5分钟。
8.将材料转移至压片机中并压制成片，每个片剂的目标重量是553mg。
9.在多孔锅中用邻苯二甲酸醋酸纤维素包覆步骤8中的片剂使片剂重量达到603mg。
实施例5栓剂的制造详述所用成分
甲基纳曲酮 250g甘油 500g聚乙二醇1000 100g聚乙二醇4000 800g制造步骤1.在夹套罐中，加入250g甲基纳曲酮和500g甘油，并开始混合。
2.将100g聚乙二醇1000和800g聚乙二醇4000加入到步骤1的材料中并继续混合。
3.通过夹套加热步骤2中的材料，以得到易流动和可倾倒的混合物。
4.将混合物倒入用于制造栓剂的容器中，并使其冷却至室温。
5.然后从容器中获得固体栓剂。每个栓剂重1650mg。
权利要求
1.治疗肠易激综合征的方法，包括向需要这种治疗的患者施用可有效改善肠易激综合征的至少一种症状的量的含有外周阿片拮抗剂的药物制剂，其中药物制剂不含有生物可利用的钙或其盐。
2.权利要求1的方法，其中药物制剂经肠胃外途径施用。
3.权利要求2的方法，其中药物制剂以选自静脉内、皮下、无针头注射和灌输的途径施用。
4.权利要求3的方法，其中药物制剂经静脉内施用。
5.权利要求3的方法，其中药物制剂经皮下施用。
6.权利要求3的方法，其中药物制剂通过无针头注射施用。
7.权利要求3的方法，其中药物制剂通过灌输施用。
8.权利要求1的方法，其中药物制剂经直肠施用。
9.权利要求1的方法，其中药物制剂经皮施用。
10.权利要求1的方法，其中药物制剂经鼻内施用。
11.权利要求1的方法，其中药物制剂以溶液形式施用。
12.权利要求1的方法，其中药物制剂以栓剂形式施用。
13.权利要求1的方法，其中药物制剂以灌肠剂形式施用。
14.权利要求1的方法，其中药物制剂以片剂或胶囊形式施用。
15.权利要求1的方法，其中患者不接受外源性阿片类物质治疗。
16.权利要求1的方法，其中患者是女性。
17.权利要求1的方法，其中患者是男性。
18.权利要求1的方法，其中患者是儿童。
19.权利要求1的方法，其中症状是腹泻。
20.权利要求1的方法，其中症状是交替的便秘和腹泻。
21.权利要求1的方法，其中症状是便秘。
22.权利要求1的方法，其中症状是便秘和腹痛。
23.权利要求1的方法，其中症状是腹部胀气。
24.权利要求1的方法，其中症状是腹部膨胀。
25.权利要求1的方法，其中症状是大便频率异常。
26.权利要求1的方法，其中症状是大便稠度异常。
27.权利要求1的方法，其中症状是腹痛。
28.权利要求1的方法，其还包括向患者施用抗生素。
29.权利要求1的方法，其还包括向患者施用阿片激动剂。
30.权利要求1的方法，其还包括向患者施用至少一种肠易激综合征治疗药。
31.权利要求30的方法，其还包括向患者施用阿片激动剂。
32.权利要求30的方法，其中肠易激综合征治疗药选自解痉药、抗蕈毒碱药、抗炎药、促动力药、5HT1激动剂、5HT3拮抗剂、5HT4拮抗剂、5HT4激动剂、胆汁盐鳌合剂、大便成形剂、α2-肾上腺素能激动剂、矿物油、抗抑郁药、草药及其组合。
33.权利要求30的方法，其中肠易激综合征治疗药不是5HT3拮抗剂、5HT4拮抗剂或5HT4激动剂。
34.权利要求30的方法，其中肠易激综合征治疗药是抗腹泻药。
35.权利要求30的方法，其中肠易激综合征治疗药是抗抑郁药。
36.权利要求30的方法，其中肠易激综合征治疗药是草药。
37.权利要求30的方法，其中肠易激综合征治疗药是α2-肾上腺素能药。
38.权利要求30的方法，其中药剂是5HT4激动剂。
39.权利要求38的方法，其中5HT4激动剂是3-(5-甲氧基-IM-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基肼基甲酰亚胺酰胺。
40.权利要求30的方法，其中药剂是聚乙二醇3350。
41.权利要求1-40中任意一项的方法，其中外周阿片拮抗剂是去甲羟吗啡酮的四价衍生物。
42.权利要求41的方法，其中去甲羟吗啡酮的四价衍生物是甲基纳曲酮。
43.权利要求41的方法，其中去甲羟吗啡酮的四价衍生物的用量是1.0-3.0mg/kg。
44.权利要求43的方法，其中去甲羟吗啡酮的四价衍生物是甲基纳曲酮。
45.权利要求41的方法，其中外周阿片拮抗剂的用量是0.1-0.45mg/kg。
46.权利要求42的方法，其中去甲羟吗啡酮的四价衍生物的用量是0.1-0.45mg/kg。
47.权利要求3的方法，其中药物制剂通过灌输施用。
48.权利要求1-40中任意一项的方法，其中外周阿片拮抗剂的用量可以有效达到外周阿片拮抗剂1400ng/ml或更低的平均峰值血浆浓度。
49.权利要求48的方法，其中外周阿片拮抗剂的平均峰值血浆浓度为1200ng/ml或更低。
50.权利要求48的方法，其中外周阿片拮抗剂的平均峰值血浆浓度为1000ng/ml或更低。
51.治疗肠易激综合征的方法，包括向需要这种治疗的患者经口施用可有效改善肠易激综合征的至少一种症状的量的含有外周阿片拮抗剂的药物制剂，其中药物制剂不含有生物可利用的钙或其盐。
52.权利要求51之一的方法，其中药物制剂以肠溶包衣包覆的配方施用。
53.权利要求51之一的方法，其中药物制剂以持续释放配方施用。
54.权利要求51之一的方法，其中药物制剂以肠溶包衣包覆的持续释放配方施用。
55.权利要求51之一的方法，其中药物制剂以定位于结肠的配方施用。
56.权利要求51的方法，其中患者不接受外源性阿片类物质治疗。
57.权利要求51的方法，其中患者是女性。
58.权利要求51的方法，其中患者是男性。
59.权利要求51的方法，其中患者是儿童。
60.权利要求51的方法，其中症状是便秘。
61.权利要求51的方法，其中症状是便秘和腹痛。
62.权利要求51的方法，其中症状是腹泻。
63.权利要求51的方法，其中症状是交替的便秘和腹泻。
64.权利要求51的方法，其中症状是腹部胀气。
65.权利要求51的方法，其中症状是腹部膨胀。
66.权利要求51的方法，其中症状是大便频率异常。
67.权利要求51的方法，其中症状是大便稠度异常。
68.权利要求51的方法，其中症状是腹痛。
69.权利要求51的方法，其还包括向患者施用抗生素。
70.权利要求51的方法，其还包括向患者施用至少一种肠易激综合征治疗药。
71.权利要求70的方法，其中肠易激综合征治疗药是抗抑郁药。
72.权利要求70的方法，其中肠易激综合征治疗药是抗腹泻药。
73.权利要求70的方法，其中肠易激综合征治疗药是草药。
74.权利要求70的方法，其中肠易激综合征治疗药是阿片激动剂。
75.权利要求70的方法，其中肠易激综合征治疗药是α2-肾上腺素能药。
76.权利要求70的方法，其中肠易激综合征治疗药是5-HT4激动剂。
77.权利要求65的方法，其中5-HT4激动剂是3-(5-甲氧基-IM-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基肼基甲酰亚胺酰胺。
78.权利要求70的方法，其中肠易激综合征治疗药不是5-HT3拮抗剂、5-HT4拮抗剂或5-HT4激动剂。
79.权利要求76的方法，其中肠易激综合征治疗药是聚乙二醇3350。
80.权利要求51-79中任意一项的方法，其中外周阿片拮抗剂是去甲羟吗啡酮的四价衍生物。
81.权利要求80的方法，其中去甲羟吗啡酮的四价衍生物是甲基纳曲酮。
82.权利要求81的方法，其中用量是50-750mg/天。
83.权利要求81的方法，其中去甲羟吗啡酮的四价衍生物的用量是75mg。
84.权利要求81的方法，其中去甲羟吗啡酮的四价衍生物的用量是225mg。
85.一种药物制剂，含有去甲羟吗啡酮的四价衍生物和肠易激综合征治疗药和药学上可接受的载体。
86.权利要求85的药物制剂，其中去甲羟吗啡酮的四价衍生物是甲基纳曲酮。
87.权利要求85或86的药物制剂，其中药物制剂不含有生物可利用的钙或其盐。
88.权利要求85的药物制剂，其中肠易激综合征治疗药选自解痉药、抗蕈毒碱药、抗炎药、促动力药、5HT1激动剂、5HT3拮抗剂、5HT4拮抗剂、5HT4激动剂、胆汁盐鳌合剂、大便成形剂、α2-肾上腺素能激动剂、矿物油、抗抑郁药、草药及其组合。
89.权利要求85的药物制剂，其中肠易激综合征治疗药是解痉药。
90.权利要求85的药物制剂，其中肠易激综合征治疗药是抗蕈毒碱药。
91.权利要求85的药物制剂，其中肠易激综合征治疗药是抗炎药。
92.权利要求85的药物制剂，其中肠易激综合征治疗药是促动力药。
93.权利要求85的药物制剂，其中治疗药是5HT1激动剂、5HT3拮抗剂或5HT4激动剂。
94.权利要求85的药物制剂，其中肠易激综合征治疗药不是5HT3拮抗剂、5HT4拮抗剂或5HT4激动剂。
95.权利要求85的药物制剂，其中肠易激综合征治疗药是5HT4激动剂。
96.权利要求95的药物制剂，其中5HT4激动剂是3-(5-甲氧基-IM-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基肼基甲酰亚胺酰胺。
97.权利要求85的药物制剂，其中肠易激综合征治疗药是胆汁盐鳌合剂。
98.权利要求85的药物制剂，其中肠易激综合征治疗药是大便成形剂。
99.权利要求85的药物制剂，其中肠易激综合征治疗药是α2-肾上腺素能激动剂。
100.权利要求85的药物制剂，其中肠易激综合征治疗药是矿物油。
101.权利要求85的药物制剂，其中肠易激综合征治疗药是抗抑郁药。
102.权利要求85的药物制剂，其中肠易激综合征治疗药是草药。
103.权利要求85-101中任意一项的药物制剂，其中药物制剂配成口服给药剂型。
104.权利要求102的药物制剂，其中剂型选自胶囊、粉末、颗粒、晶体、片剂、溶液、浸出物、悬液、汤、糖浆、酏剂、茶、填充液体的胶囊、油、咀嚼片剂、咀嚼条块、肠溶包衣包覆的片剂、持续释放片剂或胶囊和肠溶包衣包覆的持续释放片剂。
105.权利要求85-101中任意一项的药物制剂，其中药物制剂配成直肠给药剂型。
106.权利要求105的药物制剂，其中剂型选自悬液、溶液、栓剂、油和灌肠剂。
107.权利要求85-101中任意一项的药物制剂，其中药物制剂配成选自以下给药途径的形式舌下、鼻内、经皮、皮内、肌内、皮下、注射和灌输。
108.一种试剂盒，包括包含外周阿片拮抗剂制剂的包装，其中制剂不含有生物可利用的钙及其盐；和用制剂治疗肠易激综合征的说明书。
109.权利要求108的试剂盒，其还含有抗生素。
110.权利要求108的试剂盒，其还含有肠易激综合征治疗药。
111.权利要求108的试剂盒，其中制剂是根据权利要求85-107中任意一项的药物制剂。
全文摘要
提供了用诸如甲基纳曲酮的外周阿片拮抗剂治疗肠易激综合征的方法。也提供含有外周阿片拮抗剂如甲基纳曲酮的配方和肠易激综合征治疗药。
文档编号A61P1/00GK1767830SQ200480009190
公开日2006年5月3日 申请日期2004年4月8日 优先权日2003年4月8日
发明者托马斯·A·博伊德, 罗伯特·J·伊斯雷尔, 苏克图·P·桑戈维 申请人:普罗热尼奇制药公司