具有促进功效的趋化因子受体结合的杂环化合物的制作方法

专利名称：具有促进功效的趋化因子受体结合的杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明总的涉及到新颖的化合物、药物组合物及它们的应用。本发明更具体的涉及新颖的杂环化合物，其与包括CXCR4和CCR5的趋化因子受体结合，并显示抗靶细胞被人免疫缺陷病毒(HIV)感染的保护作用，同样可促进祖细胞和/或干细胞的数量增长、刺激白血细胞的产生和/或影响心脏组织的再生。
背景技术：
科学家已揭示了40余种人趋化因子，其功能至少就部分而言，是通过调节一种复合物，并与应答刺激剂时淋巴细胞运动、白细胞外渗(extravasation)和组织浸润中重要的一系列生物活动重叠而实现(见，例如Ponath，P.，Exp.Opin.Invest.Drugs(1998)71-18)。这些趋化性的细胞因子、或趋化因子组成了一族蛋白质，其蛋白大小约为8-10kDa。趋化因子似乎共有相同的结构基元(motif)，该基元由4个维持三级结构的保守半胱氨酸组成。趋化因子有2个主要的亚家族“CC”或β-趋化因子和“CXC”或α-趋化因子。这些趋化因子的受体根据构成受体天然配体的趋化因子分类。β-趋化因子的受体称为“CCR”，而α-趋化因子的受体称为“CXCR”。
趋化因子被认为是炎症的产生和持续中首要的介质(见Humana Press(1999)出版的，C.Herbert、Murdoch等人编的《疾病中的趋化因子》，Blood(2000)953032-3043)。更具体的，发现趋化因子在调节内皮细胞的功能中起到重要作用，这些功能包括血管生成和损伤后内皮重生化过程中的增殖、迁移和分化(Gupta等，J.Biolog.Chem.(1998)74282-4287)。在人免疫缺陷病毒(HIV)感染病原学中涉及到两种具体的趋化因子。
在最常见的情况下，HIV最初通过它的gp120衣壳蛋白与靶细胞的CD4受体结合。gp120似乎发生构象变化，使之随后与如CCR5的趋化因子受体结合(Wyatt等，Science(1998)2801884-1888)。在感染中随后增加的HIV-1分离物与CXCR4趋化因子受体结合。另一相关的逆转录病毒——猫免疫缺陷病毒在与趋化因子受体结合时，无需先与CD4受体结合，从这一事实角度而言，启示了趋化因子受体可能是免疫缺陷逆转录病毒的原始专性受体。
在HIV与CD4的最初结合之后，发生了病毒-细胞融合，该过程由趋化因子受体家族的成员介导，由不同的成员充当HIV-1巨噬细胞向性(M-向性)和T细胞系向性(T-向性)分离物的融合辅助因子(Carroll等，Science(1997)276273-276；Feng等，Science(1996)272872-877；Bleul等，Nature(1996)382829-833；Oberlin等，Nature(1996)382833-835；Cocchi等，Science(1995)2701811-1815；Dragic等，Nature(1996)381667-673；Deng等，Nature(1996)381661-666；Alkhatib等，Science(1996)2721955-1958)。在病人体内的感染过程中，似乎大部分HIV颗粒从M-向性转变为更具侵入性的致病性T-向性病毒表型(Miedema等，Immune.Rev.(1994)14035；Blaak等，Proc.Natl.Acad.Sci.(2000)971269-1274；Simmonds等J.Virol.(1996)708355-8360；Tersmette等，J.Virol.(1988)622026-2032；Connor，R.I.，Ho，D.D.，J.Virol.(1994)684400-4408；Schuitemaker等，J.Virol.(1992)661354-1360)。M-向性病毒表型与病毒和CCR5受体结合后进入细胞的能力密切相关，而T-向性病毒表型则与病毒和CXCR4受体结合并发生膜融合后进入细胞密切相关。临床观察提示，带有CCR5或CXCR4基因突变的病人似乎对HIV感染具有抗性或较小敏感性(Liu等，Cell(1996)86367-377；Samson等，Nature(1996)382722-725；Michael等，Nature Med.(1997)3338-340；Michael等，J.Virol.(1998)726040-6047；Obrien等，Lancet(1997)3491219；Zhang等，AIDS Res.Hum.Retroviruses(1997)131357-1366；Rana等，J.Virol.(1997)713219-3227；Theodorou等，Lancet(1997)3491219-1220)。尽管已报道了介导HIV进入细胞的趋化因子受体的数量，CCR5和CXCR4似乎是临床上各种主要HIV-1株所用的唯一生理学上相关的共同受体(Zhang等，J.Virol.(1998)729307-9312；Zhang等，J.Virol.(1999)733443-3448；Simmonds等，J.Virol.(1988)728453-8457)。利用CXCR4进行融合和进入细胞的T-向性病毒能为天然CXC-趋化因子基质细胞来源因子-1抑制，而利用CCR5进行融合和进入细胞的M-向性病毒则为天然CC-趋化因子，即“激活正常T-细胞表达和分泌调节因子”(Regulated on Activation NormalT-cell Expressed and Secreted)(RANTES)和巨噬细胞炎症蛋白(MIP-1α和β)所抑制。
然而，趋化因子受体和它们天然配体的结合看来似乎比仅仅作为HIV感染的介质起着更为进化和关键的作用。天然配体——前B细胞生长刺激因子/基质细胞来源因子(PBSF/SDF-1)和CXCR4趋化因子受体的结合提供了一条重要的信号传导机制CXCR4或SDF-1敲除小鼠显示小脑、心脏和胃肠道的异常，并在子宫内死亡(Zou等，Nature(1998)393591-594；Tachibana等，Nature(1998)393591-594；Nagasawa等，Nature(1996)382635-638)。CXCR4-缺陷小鼠同样也显示出造血功能缺陷(Nagasawa等，Nature(1996)382635-638)；CXCR4表达的白血细胞和造血祖细胞迁移到SDF-1，似乎对保持B细胞谱系和CD34+祖细胞的骨髓定位很重要(Bleul等，J.Exp.Med.(1998)187753-762；Viardot等，Ann.Hematol.(1998)77195-197；Auiti等，J.Exp.Med.(1997)185111-120；Peled等，Science(1999)283845-848；Qing等，Immunity(1999)10463-471；Lataillade等，Blood(1999)95756-768；Ishii等，J.Immunol.(1999)1633612-3620；Maekawa等，InternalMedicine(2000)3990-100；Fedyk等，J.Leukocyte Biol.(1999)66667-673；Peled等，Blood(2000)953289-3296)。
血细胞是保持包括人在内的动物的健康和生存中具有至关重要的部分。白血细胞包括嗜中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞/肥大细胞，也同样包括免疫系统中的B细胞和T细胞。白血细胞通过造血系统不断地进行更新，通过集落刺激因子(CSF)和不同的细胞因子的作用，具体是那些作用在造血组织中的干细胞和祖细胞中的因子。编码这些生长因子中许多因子的核苷酸序列已被克隆和测序。这些生长因子中最广为人知的可能是粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，其己被批准用于通过刺激白血细胞和祖细胞的增殖(外周造血干细胞活化法)以对抗化疗副作用。关于这一因子对造血影响的讨论，可在如本发明共同列出的参考文献中的美国专利5,582,823中找到。
据报道，其它几种因子在受试人和动物中可增长白血细胞和祖细胞数量。这些作用物包括单一或组合的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白介素-1(IL-1)、白介素-3(IL-3)、白介素-8(IL-8)、PIXY-321(GM-CSF/IL-3融合蛋白)、巨噬细胞炎症蛋白、干细胞因子、促血小板生成素和生长相关癌基因(Dale，D.等，Am.J.of Hematol.(1998)577-15；Rosenfeld，C.等，Bone MarrowTransplantation(1997)17179-183；Pruijt，J.等，Cur.Op.in Hematol.(1999)6152-158；Broxmeyer，H.等，Exp.Hematol.(1995)23335-340；Broxmeyer等，Blood Cells，Molecules and Diseases(1998)2414-30；Glaspy，J.等，CancerChemother.Pharmacol.(1996)38(suppl)S53-S57；Vadhan-Raj，S.等，Ann.Intern.Med.(1997)126673-681；King，A.等，Blood(2001)971534-1542；Glaspy，J.等，Blood(1997)902939-2951)。
虽然内源的生长因子在药理学上是有效的，但众所周知作为药物使用蛋白质和多肽的缺点是，产生了对此生长因子清单中加入小分子作用物的潜在需求。从另一方面而言，当需要大量生产时，这些小分子比蛋白质和多肽占有优势。
通过SDF-1与CXCR4结合而产生的信号可能在肿瘤生长相关的肿瘤细胞增殖和血管生成调节中起重要作用(见，Humana Press(1999)出版，B.J.Rollins；Arenburg等编的《趋化因子和癌症》J.Leukocyte Biol.(1997)62554-562；Moore等，J.Invest.Med.(1998)46113-120；Moore等，Trends Cardiovasc.Med.(1998)851-58；Seghal等，J.Surg.Oncol.(1998)6999-104)；已知的血管生长因子VEG-F和bFGF，能正调节内皮细胞中的CXCR4水平，而SDF-1则可降低体内的新血管形成(Salcedo等，Am.J.Pathol.(1999)1541125-1135)；表达CXCR4的白血病细胞迁移和附着至表达SDF-1的淋巴结和骨髓基质细胞(Burger等，Blood(1999)943658-3667；Arai等，Eur.J.Haematol.(2000)64323-332；Bradstock等，Leukemia(2000)14882-888)。
SDF-1与CXCR4的结合同样与动脉硬化(Abi-Younes等，Circ.Res.(2000)86131-138)、异源肾移植排斥(Eitner等，Transplantation(1998)661551-1557)、哮喘和呼吸道过敏性炎症(Yssel等，Clinical and Experimental Allergy(1998)28104-109；J.Immunol.(2000)1645935-5943；Gonzalo等，J.Immunol.(2000)165499-508)以及阿尔茨海默氏病(Xia等，J.Neurovirology(1999)532-41)和关节炎(Nanki等，J.Immunol.(2000)1645010-5014)的发病机理有关。
为了更好地理解趋化因子及其受体间的关系，目前进行了阻滞HIV通过CXCR4趋化因子受体融合、进入细胞和复制的试验，这些试验采用了单克隆抗体或小分子，此举似乎提出了一种有效的治疗策略(Schols等，J.Exp.Med.(1997)1861383-1388；Schols等，Antiviral Research(1997)35147-156；Bridger等，J.Med.Chem.(1999)423971-3981；由JAI press出版，E.De Clercq编，Bridger等，《作为HIV抑制剂的Bicyclam衍生物》，Advances in Antiviral Drug Design(1999)卷3161-229)。小分子，如bicyclam，似乎特异性地与CXCR4结合而非CCR5(Donzella等，Nature Medicine(1998)472-77)。这些试验论证了体外干扰HIV进入和膜融合入靶细胞。最近，bicyclam同样显示出对利用CXCR4进入细胞的猫免疫缺陷病毒(FIV)的融合和复制的抑制作用(Egberink等，J.Virol.(1999)736346-6352)。
其它的试验显示bicyclam剂量依赖性地抑制125I-标记的SDF-1与CXCR4的结合以及响应SDF-1的信号传导(表现为胞内钙离子的上调)。因此，bicyclam同样可作为基质衍生因子或SDF-1α、天然趋化因子与CXCR4结合导致的信号传导的拮抗剂。Bicyclam同样抑制在非HIV感染的细胞中的HIV gp120(衣壳)介导的凋亡(Blanco等，Antimicrobial Agents and Chemother.(2000)4451-56)。
在本发明中全文列为参考文献的美国专利5,583,131、5,698,546、5,817,807、5,021,409和6,001,826，公开了在体外试验中具有抗HIV-1和HIV-2活性的环状化合物。随后发现并在PCT WO 02/34745中进一步公开了这些化合物通过与免疫系统中的某些细胞表面表达的趋化因子受体CXCR4结合，而显示出抗HIV活性。通过这一竞争性的结合保护了这些靶细胞，使其免遭利用CXCR4受体进入的HIV的感染。此外，这些化合物拮抗了CXCR4的天然配体——趋化因子基质细胞来源因子-1α(SDF-1)的结合、信号产生和趋化性的影响。我们进一步公开的是这些新颖化合物显示出对抗通过与CCR5受体在体外结合而致的靶细胞HIV感染的保护效果。
此外，我们在美国专利6,365,583中公开了如上文的专利/专利申请中所述的这些环状多胺抗病毒剂具有的增强白血细胞产生的效果以及显示的抗病毒特性。因此，这些作用物有助于控制化疗中的副作用、提高骨髓移植的成功率、促进伤口的愈合和灼伤治疗，以及对抗白血病中的细菌感染。
最近，我们在PCT WO 00/56729、PCT WO 02/22600、PCT WO 02/22599和PCT WO 02/34745中公开了一系列杂环化合物，这些化合物通过与表达于免疫系统中某些细胞表面的趋化因子受体CXCR4和CCR5的结合，显示出抗HIV活性。通过这一竞争性结合保护了这些靶细胞，使其免遭利用CXCR4受体进入的HIV的感染。此外，这些化合物拮抗了CXCR4的天然配体——趋化因子基质细胞来源因子-1α(SDF-1)和/或CCR5的天然配体——趋化因子RANTES的结合、信号产生和趋化性的影响。
研究者已发现趋化因子受体——CXCR4是胃肠道血管化(Tachibana等，Nature(1998)393591-594)，以及造血和小脑发育(Zou等，Nature(1998)393591-594)所必需的。干扰这些通过前B细胞生长刺激因子/基质细胞来源因子(PBSF/SDF-1)与CXCR4趋化因子受体的结合实现的重要功能中的任一项，都会导致血管发育、造血和心脏发生中的致死性缺陷。类似地，胎儿的小脑发育似乎有赖于中枢神经系统中的CXCR4在神经细胞迁移和定型中有效地发挥功能。该G蛋白偶联趋化因子受体似乎在确保小脑原基中的粒细胞以必需的模式迁移中起到重要作用。
在本发明中，我们公开了具有独特化学性质的、和通过与早先公开的大环化合物类似方式结合趋化因子受体CXCR4和CCR5，从而显示出抗靶细胞被HIV感染的保护效果的化合物。这些化合物拮抗了CXCR4的天然配体——趋化因子基质细胞来源因子-1α(SDF-1)和/或CCR5的天然配体——趋化因子RANTES的结合、信号产生和趋化性的影响。
进一步而言，本发明的化合物具有增长祖细胞和/或干细胞的效果。更进一步而言，本发明的化合物不仅具有增长白血细胞产生的效果，同样也显示出抗病毒的特性。因此，这些作用物有助于影响白血球减少症治疗中对骨髓活性的影响，从而控制化疗、放疗中的副作用、提高骨髓移植的成功率、促进伤口的愈合和灼伤治疗，以及对抗白血病中的细菌感染。进一步，本发明的化合物影响心脏组织的再生。
对上文中文件的引用并不意味承认上文的任何所述都是切题的在先技术。所有关于日期或关于这些文件内容的请求，都是基于从申请人处可得到的信息，且并不对有关这些文件日期正确性或内容正确性构成任何认可。此外，在本申请全文中引用的所有文件都在本申请中作为参考文献被整体引用。

发明内容
本发明提供了一种结合于趋化因子受体，并对天然配体与趋化因子受体结合起到干扰作用的新颖化合物。本发明的化合物是对靶细胞HIV感染显示保护作用的有效作用物，同样对类风湿性关节炎的治疗有效。本发明具体的实施方案为作为趋化因子受体拮抗剂或激动剂的化合物，其可有效作为通过提高CD4+细胞的水平从而重构免疫系统的作用物、作为免疫细胞如CD8+细胞和神经元细胞凋亡的拮抗作用物、作为人骨髓B系细胞向基质来源因子1的迁移拮抗作用物、以及其它与这些化合物的抑制趋化因子与趋化因子受体结合的能力相关的生物活性的作用物。
此外，本发明涉及治疗受试动物以增长祖细胞和/或干细胞数量的方法，具体是兽医类受试动物和受试人。所述祖细胞和/或干细胞可为收集收集细胞且用于细胞移植。在一具体实施例中，活化的骨髓祖细胞和/或干细胞被用于心肌修复。进一步而言，本发明涉及治疗受试动物的方法，具体为白血细胞(WBC)计数缺陷或在使用本发明公开的化合物后将受益于WBC水平提高的病兽和病人。此外，本发明还涉及为需要通过本发明公开的化合物进行心脏组织再生的受试动物有效再生心脏组织的方法。
一方面，本发明涉及具有下述结构式的化合物 式中，环A和B各自独立地为任选取代的5-6元单环杂芳基；环C为任选取代的饱和或部分饱和的5-8元环；Y为H、含有一或多个杂原子的C1-6烷基、或环状部分，且各自可任选取代；L为(CR32)1或NR(CR32)1，其中的烷基键可被链烯键或炔键所替代；其中每一R3独立地为H或非干扰性(non-interfering)取代基；l为1-6；R1和R2独立地为H或非干扰的取代基；其中，当环C为哌啶基或1，2，3，6-四氢吡啶基，且环A和B为吡啶基时，R1和R2至少有一不为H；当环C是哌啶基且环A和B为吡啶基时，R1和R2不同时为萘基；若L-Y为CH3，则环C不为4-氧代-哌啶-3，5-二羧酸；且若L-Y为苄基，则环C不为4-羟基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸酯。
在上述的结构式1中，任选取代的环上的取代基可为无机部分、烷基(C1-10)、链烯基(C2-10)、链炔基(C2-10)、芳基(5-12元)、芳烷基、芳烯基或芳炔基，每一基团可任选含有一或多个选自O、S和N杂原子，且每一基团可被进一步取代。
环A、B和C上的取代基为非干扰的取代基。通常而言，“非干扰的取代基”指该取代基的存在并不破坏具有结构式I的化合物作为趋化因子受体拮抗剂的能力。具体是指，取代基的存在并不破坏化合物的效力。由于已表明本发明的化合物可抑制HIV复制和专一性地与CXCR4受体相互作用，所以本发明的化合物也将对需要对CXCR4和CCR5介导的活动调节的治疗疾病有效。
适合的非干扰性取代基包括烷基(C1-10)、链烯基(C2-10)、炔基(C2-10)、芳基(“C”5-12)、芳烷基、芳烯基或芳炔基，每一基团可任选含有一或多个选自O、S和N的杂原子且每一基团可被进一步取代；或任选取代的为酰基、芳酰基、烷基-链烯基、炔基或芳磺酰基形式，以及它们的含有杂原子的烷基、链烯基、炔基或芳基部分的取代形式。其它非干扰性取代基包括OR、SR、NR2、COOR、CONR2，其中R为如上述所定义的H或烷基、链烯基、炔基或芳基。当被取代的原子为C时，取代基还可包括，除了上文列出的取代基外的卤素(halo)、OOCR、NROCR，其中R为H或上述的取代基，或可为＝O，或可为NO2、SO2R、SOR、CN、CF3、OCF3或＝NOR。
在上述的结构式1中，R1和R2可为H或如上文定义的非干扰性取代基。进一步而言，结构式1中的任选取代部分可由无机部分、烷基(C1-10)、链烯基(C2-10)、炔基(C2-10)、芳基(5-12元)、芳烷基、芳烯基或芳炔基取代，每一基团可任选含有一或多个选自O、S和N的杂原子且每一基团可被进一步取代。
在上述的结构式1中，R3可为H或如上文定义的非干扰性取代基。在具体实施例中，R3为H。
在上述的结构式1中，A、B各环可独立地为吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、吡咯、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑、1，2，3-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-噁二唑、1，3，4-噁二唑、喹啉、异喹啉、喹噁啉、喹唑啉、2，3-二氮杂萘(pthalazine)、邻二氮萘、1，2，3-苯并三嗪、1，2，4-苯并三嗪、吲哚、苯并咪唑、1H-吲唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并[d]异噁唑、苯并[d]异噻唑、或嘌呤。在具体实施例中，A、B各环独立地为吡啶、嘧啶、咪唑或苯并咪唑。在某些实施例中，环A和B可相同。
在上述的结构式1中，环C可为吡咯烷、哌啶、六氢-1H-氮杂、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、氮杂环庚烷(azepane)、氮杂环辛烷(azocane)、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂、2，3，6，7-四氢-1H-氮杂、3-吡咯啉、1，2，3，6-四氢吡啶、异二氢吲哚、1，2，3，4-四氢异喹啉、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯、四氢吡喃、四氢噻喃、氧杂环庚烷(oxepane)、硫杂环庚烷(thiepane)、氧杂环辛烷(oxocane)、或硫杂环辛烷(thiocane)。在某些实施例中，环C为吡咯烷、哌啶、哌嗪或六氢-1H-氮杂。
在上述的结构式1中，Y可为芳族的、杂芳族的或杂环的部分。在具体实施例中，Y为苯基、咪唑、吡啶、噻吩、吡咯烷、吡唑、哌啶、氮杂环丁烷、苯并咪唑、苯并[d]异噁唑或噻唑。在其它实施例中，Y被以下基团任选取代卤素、氰基、硝基、羟基、被烷基或卤代烷基任选取代的羟基、取代的羰基、环状部分、或烷基、链烯基、或任选含有一个或多个N、O、S的杂烷基部分，每一任选地为氧化物形式。
在上述的结构式1中，Y可任选地被任选含有一或多个N、O或S的环状部分取代。该环状部分可为任选取代的5-12元环的芳族或杂芳族部分。环状部分的例子包括但不限于吡啶、苯基、哌啶或2H-四唑。
在上述的结构式1中，Y可为苯基或咪唑。在其它实施例中，Y可选自-(CR2)mNR2、-(CR2)mNR2(CR3)、-(CR2)mNR(CR2)mNR2、-(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR2、-(CR2)mOR、-(CR2)mCO(CR2)mOR、-(CR2)mCO(CR2)mNR2、-(CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNR2、-(CR2)mNRCO(CR2)mNR2、_-(CR2)mNR(CR2)mCO2R、_-(CR2)mNR(CR2)mCOR、_-(CR2)mNR(CR2)mSO2R、-(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR2、-(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR2、-(CR2)mNR(CR2)mOR、-(CR2)mCR＝NOH、-(CR2)mCONR(CR2)mOR、-(CR2)mN[(CR2)mCO2R]2、-(CR2)mONRCONR2、-(CR2)m-Z、-(CR2)mNR-(CO)mZ、-(CR2)mNR-(CR2)mZ和-(CR2)m-CR＝N＝Z；各式中的R独立地为H或非干扰性取代基，各m为独立地为0-4，且Z为任选取代的含有5-12元环的芳族或杂芳族部分。
在某一实施例中，Y为(CH2)1NR2，其中R为H或非干扰性取代基，且1为1-10。
在上述的结构式1中，A、B各环在其与环C的连接键相邻处可含有单一的取代基。在某一实施例中，位于环A和环B上的该取代基相同。
在上述的结构式1中，R1和R2可独立地为未取代的烷基。在某一实施例中，R1和R2位于与环C相连的键的相邻处。
在上述的结构式1中，环C可为饱和的或含有一个双键。
本发明的多种实施方案在实施例中有所阐述。本发明包含具有结构式1的其它化合物，它们的取代基独立地选自实施例中的化合物。因此，本发明不限于如下所述的多种实施方案中的具体的取代基组。
从其它方面而言，本发明涉及含有至少具有一个结构式I的化合物的药物组合物，并涉及改善由CXCR4受体或CCR5受体调控的病状的方法。这些病状包括HIV感染、与炎症相关的疾病、与免疫表达相关的疾病以及某些肿瘤。这些病状还包括那些受益于干细胞和祖细胞数量增加和白血细胞计数提高的疾病。


图1显示单个病人对静脉注射给予AMD3100(1，1’-[1，4-亚苯基双(亚甲基)]-双-1，4，8，11-四-氮杂环十四烷)的反应。
图2显示从接受AMD3100连续10天连续静脉滴注的HIV感染病人观察到的WBC计数的提高反应。
实施本发明的模式本发明提供了如上结构式I所述的化合物，其为趋化因子并因而成为趋化因子受体的调节剂。
更具体地说，该化合物结合趋化因子受体并干扰趋化因子受体与其天然配体的结合，从而显示出保护靶细胞免遭HIV感染的保护效果。该化合物也可用作趋化因子受体的拮抗剂或激动剂，并从而具有通过提高CD4+水平重构免疫系统的能力；用作免疫细胞凋亡的拮抗剂，如CD8+细胞和神经元细胞；用作人骨髓B系细胞向基质来源因子-1迁移的拮抗剂，同样用于其它与这些化合物抑制趋化因子与趋化因子受体结合的功能相关的生物活性。
该化合物同样抑制天然配体-趋化因子SDF-1介导的结合和信号传导。虽然不希望被任何理论所限制，由于这种抑制，具有结构式I的化合物抑制SDF-1与CXCR4的结合从而产生干细胞和/或祖细胞增长的效果。增长血液中的干细胞和/或祖细胞在治疗中有助于减轻治疗方案中对于骨髓的不良影响，如那些导致白血球减少症的方案。这些是化疗和放疗中众所周知的副作用。具有结构式I的化合物同样提高骨髓移植的成功率、促进伤口的愈合和灼伤治疗、并有助于修复受损的组织器官。这些化合物同样对抗白血病中普遍存在的细菌感染。具有结构式I的化合物用于结合或不结合其它活化因子的情况下，通过分离性输血活化和收集CD34+细胞。收集得到的细胞用于需要干细胞移植的治疗中。
在本发明中所用的术语“祖细胞”指应答某些刺激可形成分化的造血细胞或骨髓细胞的那些细胞。祖细胞的存在可通过样品中细胞形成不同种类的集落形成单位的能力来评估，包括例如CFU-GM(集落形成单位，粒细胞-巨噬细胞)、CFU-GEMM(集落形成单位，多能性)、BFU-E(爆发集落形成单位，红细胞样)、HPP-CFC(高增殖潜能集落形成单位细胞)、或可通过已知规程培养获得的其它类型的分化型集落。
在本发明中所用的术语“干”细胞指较少分化类型的祖细胞。这类细胞典型性地通常为CD34阳性。然而，有某些干细胞不含有此标记。这些CD34+细胞可通过荧光激活的细胞分类(fluorescence activated cell sorting(FACS))鉴定，且从而它们的存在可在样品中以此技术评估。
通常而言，CD34+细胞仅以低水平存在于血液中，但大量存在于骨髓中。而其它类型的细胞，如内皮细胞和肥大细胞也可显示该标记，CD34被认为是干细胞存在的一种表征。
干扰趋化因子与其受体结合的趋化因子拮抗剂也可用于通过提高CD4+细胞的水平而重构免疫系统(Biard-Piechaczyk等，Immunol.Lett.(1999)701-3)；作为免疫细胞凋亡的拮抗剂，如CD8+细胞(Herbin等，Nature(1998)395189-193)，和作为神经细胞凋亡的拮抗剂(Ohagen等，J.of Virol.(1999)73897-906；和Hesselgesser等，Curr.Biol.(1998)8595-598)。趋化因子受体拮抗剂也抑制人骨髓B系细胞迁移向基质来源因子-1的迁移(见如E.Fedyk等，J.of LeukocyteBiol.(1999)66667-783)。
本发明包括一种含有治疗有效量的具有结构式I的化合物和至少一种赋形剂的药物组合物，以及使用该组合物治疗人体或其它动物体的方法。本发明提供一种通过阻断或干扰趋化因子受体与其天然配体结合的方法，其包括使所述的趋化因子受体与有效量的如结构式I的化合物接触。本发明包括一种保护具有趋化因子受体(病原体通过与该受体的结合可导致疾病或病变)的靶细胞的方法，包括给予哺乳类受试动物含有治疗有效剂量的具有结构式I的化合物的药物组合物。本发明包括具有结构式I的化合物在制造阻断或干扰趋化因子受体与其天然配体结合可显效的疾病治疗的药物中的用途。根据具有结构式I的化合物的治疗有效量，确定该化合物在组合物中的处方量。
本发明的化合物本发明的化合物可以“前药”形式使用，即化合物的受保护形式，它在对受试者给药后释放化合物。例如，该化合物可带有保护基，它通过在体液(如血液)中水解而裂解，从而释放活性化合物，或在体液中被氧化或还原，从而释放该化合物。前药的讨论可在《”史密斯和威廉斯”药物设计原则导论》(Smith and Williams’Introduction to the Principles of Drug Design)，第二版，H.J.Smith，Wright著，伦敦，1988中找到。
本发明的化合物也可以无毒的与有机或无机的酸或碱所成的盐的形式使用。现在所称的无毒性必须根据未经治疗的感染病人的预后来加以考虑。与无机碱形成的盐举例为碱金属的氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱土金属的氢氧化物(如钙、镁等)以及氢氧化铝、氢氧化铵等。与有机碱形成的盐包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、皮考啉、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、N，N′-二苄基亚乙基二胺等。与无机酸形成的盐的例子包括和盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。与有机酸形成的盐包括与甲酸、草酸、乙酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的酸。同样包括与碱性氨基酸形成的盐，如与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐，以及与酸性氨基酸形成的盐，如与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。
本发明的化合物除了已显示的手性中心外，还可包括另外的手性中心。考虑到这些氢氧化物另外的手性中心，本发明包括立体异构体的混合物、单一的立体异构体、以及对映异构体混合物和多重立体异构体的混合物。
本发明的化合物以结构式I概括地描述，为便于下文的讨论将该结构式再次列出如下。
式中，环A和B各独立地为任选取代的5-6元单环杂芳基；环C为任选取代的饱和或部分饱和的5-8元环；Y为H、含有一或多个杂原子的C1-6烷基、或环状部分，且各自可任选取代；L为(CR32)1或NR(CR32)1，其中的烷基键可被链烯键或炔键所替代；其中每一R3独立地为H或非干扰性(non-interfering)取代基；l为1-6；R1和R2独立地为H或非干扰的取代基；其中，当环C为哌啶基或1，2，3，6-四氢吡啶基，且环A和B为吡啶基时，R1和R2至少有一不为H；当环C是哌啶基且环A和B为吡啶基时，R1和R2不同时为萘基；若L-Y为CH3，则环C不为4-氧代-哌啶-3，5-二羧酸；且若L-Y为苄基，则环C不为4-羟基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸酯。
环A和B说明性的实施方案包括吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、吡咯、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑、1，2，3-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-噁二唑、1，3，4-噁二唑、喹啉、异喹啉、喹噁啉、喹唑啉、2，3-二氮杂萘、邻二氮萘、1，2，3-苯并三嗪、1，2，4-苯并三嗪、吲哚、苯并咪唑、1H-吲唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并[d]异噁唑、苯并[d]异噻唑、和/或嘌呤(and orpurine)。
实施方案中，环A和B较佳的为吡啶、嘧啶、咪唑、和/或苯并咪唑。同样优选的是环A和B相同的具有结构式I的化合物。
环C说明性的实施方案包括吡咯烷、哌啶、六氢-1H-氮杂、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂、2，3，6，7-四氢-1H-氮杂、3-吡咯啉、1，2，3，6-四氢吡啶、异二氢吲哚、1，2，3，4-四氢异喹啉、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯、四氢吡喃、四氢噻喃、氧杂环庚烷、硫杂环庚烷、氧杂环辛烷、和硫杂环辛烷。
环C较佳的实施方案为吡咯烷、哌啶、哌嗪和六氢-1H-氮杂。
在某一实施例中，Y选自-(CR2)mNR2、-(CR2)mNR2(CR3)、-(CR2)mNR(CR2)mNR2、-(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR2、-(CR2)mOR、-(CR2)mCO(CR2)mOR、-(CR2)mCO(CR2)mNR2、-(CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNR2、-(CR2)mNRCO(CR2)mNR2、-(CR2)mNR(CR2)mCO2R、-(CR2)mNR(CR2)mCOR、-(CR2)mNR(CR2)mSO2R、-(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR2、-(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR2、-(CR2)mNR(CR2)mOR、-(CR2)mCR＝NOH、-(CR2)mCONR(CR2)mOR、-(CR2)mN[(CR2)mCO2R]2、-(CR2)mONRCONR2、-(CR2)m-Z、-(CR2)mNR-(CO)mZ、-(CR2)mNR-(CR2)mZ和-(CR2)m-CR＝N＝Z；各式中的R独立地为H或非干扰性取代基，各m独立地为0-4，且Z为任选取代的含有5-12元环的芳族或杂芳族部分。
此外，Y的一个实施方案包括，例如无机部分。此处所用的“无机部分”指不含有碳的部分。例举包括但不限于，卤素、羟基、SH、NO2或NH2.
Z较佳的实施方案包括部分饱和的含氮环。
本发明的化合物具体较佳的是A环和B环在其与环C的连接键相邻处含有取代基。尤为优选的实施方案中环A和B上的取代基相同。
Y具体较佳的实施方案含有(CH2)1-NR2，其中R如上述所定义且1为1-10。
同样较佳的实施方案中任何环A、B、C或Y上所带的环(包括环Z)上所带的取代基稠合于附加环体系上。
任选的取代烷基基团例举包括甲基、乙基、丙基等，并包括环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；任选的链烯基基团例举包括烯丙基、巴豆基、2-戊烯基、3-己烯基、2-环戊烯基、2-环己烯基、2-环戊烯基甲基、2-环己烯基甲基等；较佳的为C1-6烷基和链烯基。
卤素例举包括氟、氯、溴、碘等，以氟和氯为较佳。
任选的取代羟基和硫醇例举包括烷氧基或烷基硫代基(如C1-10烷基)，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；任选取代的芳烷氧基或芳烷基硫羟基(如苯基-C1-4烷基，如苄基、苯乙基等)。当存在两个相邻的羟基或硫羟基取代基时，杂原子可通过亚烷基连接如O(CH2)nO和S(CH2)nS(其中n＝1-5)。举例包括亚甲二氧基、亚乙二氧基等。硫醚基团的氧化物如亚砜类和砜类也在设想中。
任选取代的羟基基团举例同样包括任选取代的C2-4烷酰基(如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等)、C1-4烷基磺酰基(如，甲磺酰基、乙磺酰基等)和任选取代的芳族和杂环羰基基团包括苯甲酰基、吡啶羰基等。
任选取代氨基上的取代基可相互结合构成一个环状的氨基(如，5-到6-元环状氨基等，如四氢吡咯、哌嗪、哌啶，吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、吡咯、咪唑等)。所述的环状氨基可带有取代基，取代基举例包括卤素(如，氟、氯、溴、碘等)、硝基、氰基、羟基、硫羟基、氨基、羰基、任选的卤代C1-4烷基(如，三氟甲基、甲基、乙基等)、任选的卤代C1-4烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基等)、C2-4烷酰基(如，乙酰基、丙酰基等)、C1-4烷磺酰基(如，甲磺酰基、乙磺酰基等)，较佳的取代基的数量为1到3。
氨基基团也可被取代一到二次(构成仲胺或叔胺)，取代基如任选取代的烷基，包括C1-10烷基(如，甲基、乙基、丙基等)、任选取代的链烯基如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基、3-己烯基等、或任选取代的环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。在这些例子中，以C1-6烷基、链烯基和环烷基为较佳。氨基基团也可被芳族或杂环基团、芳烷基(如，苯基C1-4烷基)或杂烷基如苯基、吡啶、苯甲基(苄基)、苯乙基、吡啶甲基、吡啶乙基等基团任选取代。该杂环基团可为含有1-4个杂原子的5或6元环。
氨基基团可被任选取代的C2-4烷酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等、或C1-4烷磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基等)、或羰基或磺酰基取代的芳环或杂环，如苯磺酰基、苯甲酰基、吡啶磺酰基、吡啶羰基等基团任选取代。杂环如上文所定义。
任选取代的羰基基团或磺酰基团举例包括这些基团由多种烃基形成的任选取代形式，如烷基、链烯基和5-6元单环芳族基团(如，苯基、吡啶基等)，如上文所定义。
应用和给药本发明涉及调节趋化因子受体活性的具有结构式I的化合物。趋化因子受体包括但不限于CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CXCR3和CXCR4。
在某一实施方案中，本发明提供了一种通过特异性地结合趋化因子受体，影响天然配体与靶细胞的CCR5和/或CXCR4结合，从而呈现对靶细胞抗HIV感染的保护作用的具有结构式I的化合物。
在另一实施方案中，本发明的化合物用作影响趋化因子受体，如CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CXCR3、CXCR4的作用物，这些趋化因子受体被联系为既是免疫调节疾病的重要介质，也是许多炎症的重要介质。
其它同样以趋化因子作为介质的疾病包括血管发生和肿瘤发生，如脑肿瘤、乳腺癌和前列腺、肺或造血组织的肿瘤。因此，调节这些趋化因子受体活性的化合物有助于治疗或防止这些疾病。
此处的术语“调节剂”包括拮抗剂、激动剂、部分拮抗剂和/或部分激动剂，即抑制剂和活化剂。在本发明的某一实施方案中，具有结构式I的化合物是通过抑制HIV与靶细胞的趋化因子受体CCR5和/或CXCR4的结合，从而呈现对靶细胞抗HIV感染的保护作用的。这种调节是通过包括使靶细胞与一定数量的所述化合物接触从而有效抑制病毒与趋化因子受体结合这一步骤的方法实现的。
抑制趋化因子受体活性和功能的化合物可用于治疗与炎症相关的疾病，包括但不限于发炎性的或过敏性的疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、超敏性肺部疾病、超敏性肺炎、嗜酸细胞性肺炎、迟发型过敏反应、间质性肺病(ILD)(如原发性囊性纤维病变、或与类风湿性关节炎相关的ILD、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、系统性硬化、Sjogren′s综合征、多肌炎或皮肌炎)；全身性过敏反应或超敏反应、药物过敏、昆虫叮咬过敏；自身免疫病，如类风湿性关节炎、牛皮癣、系统性红斑狼疮、重症肌无力、青少年糖尿病；肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎(throiditis)、移植排斥，包括同种异体移植排斥或抑制物抗宿主病；炎症性肠道疾病，如Crohn病和溃疡性结肠炎；脊椎关节病；硬皮病；牛皮癣(包括T细胞介导的牛皮癣)和炎症性皮肤病如皮炎、湿疹、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、荨麻疹；脉管炎(如坏死性、皮肤的、和超敏性脉管炎)；嗜酸细胞性肌炎(myotis)，嗜酸细胞性筋膜炎；和癌症。
本发明的化合物同样具有制备治疗用药的用途，例如用于制备治疗HIV、治疗趋化因子介导的疾病、治疗炎症疾病如类风湿性关节炎、或治疗肿瘤疾病用药。
此外，活化或促进趋化因子受体功能的化合物用于治疗与免疫抑制相关的疾病、如个体经受化疗、放疗、促进伤口愈合和烧伤治疗、自身免疫病或其他药物的治疗(如皮质类甾醇治疗)，或与用于自身免疫病和同种异体移植/移植排斥治疗的导致免疫抑制的传统药物结合；由于受体功能的先天缺陷或其他原因导致的免疫抑制；和感染性疾病，如寄生虫病，包括但不限于蠕虫感染，如线虫(roundworm)；鞭虫、蛲虫、蛔虫、钩虫、类圆线虫、旋毛虫、丝虫、吸虫、内脏蠕虫、内脏幼虫移行(如弓蛔虫)、嗜酸性细胞胃肠炎(如异尖线虫、鼠润肠线虫(Phocanema spp.))、皮肤幼虫移行(巴西钩虫(Ancylostona braziliense))、犬钩虫(Ancylostoma canium))、导致疟疾的原生动物间日疟原虫(Plasmodium vivax)、人巨细胞病毒、松鼠猴疱疹病毒(Herpesvirus saimiri)、和Kaposi肉瘤肝病毒，也称为人肝病毒8，和痘病毒触染性软疣病毒(Moluscum contagiosum)的感染。
本发明的方法所能改善或另一方面能显效的典型症状包括造血功能障碍，如再生障碍性贫血、白血病、药物导致的贫血和化疗或放疗引起的造血缺陷(hematopoietic deficits)。本发明的方法同样用于免疫抑制治疗之中或之后，以提高移植的成功率，同样也用于伤口愈合和细菌感染的治疗中以获得更佳的效果。本发明的方法还对治疗免疫减弱的或免疫系统损伤的患者有效。本发明的方法所能改善或另一方面能显效的典型症状包括那些被反向病毒感染的患者的症状，更具体的是被人免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者。因此，本发明的方法针对提升患者的祖细胞和/或干细胞可显效，或为后继的干细胞移植而进行祖细胞和/或干细胞收集可显效的广谱病症。此外，本发明的方法还针对以白血细胞计数不足为特征的，或提高所述的WBC计数可显效的广谱病症。
本发明的化合物可以前药形式制备，即化合物的受保护形式，它在对受试者给药后释放化合物。通常，保护基通过在体液(如血液)中被水解，从而释放活性化合物，或在体内被氧化或还原，从而释放化合物。前药的讨论可在《”史密斯和威廉斯”药物设计原则导论》(Smith and Williams’Introduction to the Principles of DrugDesign)，第二版，H.J.Smith，Wright著，伦敦，1988中找到。
本发明的化合物可以单独的活性成分给药、以不同的具有结构式I的化合物的混合物形式给药、和/或以与具有治疗作用或营养效果的附加活性成分的混合物形式给药，这些附加成分如抗生素、维生素、草药提取物、抗炎药、葡萄糖、解热药、镇痛药、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白介素-1(IL-1)、白介素-3(IL-3)、白介素-8(IL-8)、PIXY-321(GM-CSF/IL-3融合蛋白)、巨噬细胞炎症蛋白、干细胞因子、促血小板生成素、生长相关癌基因或化疗药物，以及诸如此类。此外，本发明的化合物可以与具有治疗作用或营养效果的附加活性成分的混合物形式给药，这些附加成分如抗生素、维生素、草药提取物、抗炎药、葡萄糖、解热药、镇痛药，以及诸如此类。
本发明的化合物可用本领域中为普通技术人员所熟知的制剂技术为患兽用药而配制。适合具体用药形式和具有结构式I所代表类型的化合物的制剂，可在《雷明顿药剂科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，由Mack PublishingCompany，Easton，PA出版的最新版本中找到。
较佳的是，化合物以注射形式给药，更佳的是通过静脉注射，同样可通过皮下注射或腹腔内注射，以及诸如此类形式给药。其它的非胃肠道给药途径包括肌内注射和关节内注射。对于静脉注射或非胃肠道给药途径，本发明的化合物根据处方的要求与赋形剂制成适合的液体形式。该组合物可含有脂质体或其它适合的载体。对于静脉注射，该溶液需使用经标准制备方法制备的等渗溶液配制，如Hank溶液。
除注射外，其它给药途径也可使用。化合物可制剂为片剂、胶囊、糖浆、粉末或其它适于口服的形式。通过使用适合的赋形剂，这些化合物同样可通过粘膜以栓剂或鼻腔内喷雾给药。通过使用适合的透皮促进剂和控制释放速率，经皮给药也同样有效。
给药制剂形式和途径的选择，要根据患者个体、患者所需治疗的病症性质、以及通常而言由主治专业人员的诊断量身而定。
具有结构式I的化合物的适宜剂量范围随这些需要考虑的事项而变化。但通常该化合物以约0.1μg/kg-5mg/kg体重的剂量范围给药；较佳的范围为约1μg/kg-300μg/kg体重；更佳的为约10μg/kg-100μg/kg体重。因此，对于一个典型的体重为70-kg的病人而言，剂量范围为约0.7μg-350mg；较佳的为约700μg-21mg；更佳的为约700μg-7mg。口服或经皮给药时，化合物的给药剂量较如i.v.给药要大。
该化合物可以单丸剂量给药、时间剂量给药、i.v.或经皮给药、或以复合剂量给药。
除直接对患者给药外，具有结构式I的化合物可用于体外治疗方案中制备细胞培养物，该细胞培养物随后被用于补充患者的血细胞。体外治疗可基于收集于外周血或骨髓的自身细胞，或收集自匹配捐献者的异体移植物。化合物的浓度、或单一的具有结构式I的化合物或其与其它作用物(如，巨噬细胞炎症蛋白)结合的浓度是一个常规优化(routine optimization)的问题。
当这种联合治疗有利于调节趋化因子受体活性，从而防止和治疗炎症以及免疫调节疾病时，本发明的化合物可进一步与其它任何活化剂或药用组合物联合使用。
本发明的化合物可进一步与一或多种具有防止或治疗HIV效果的作用物联合使用。此类作用物举例包括(1)核苷酸反转录酶抑制剂，富马酸替诺弗韦地索羟丙酯(tenofovir disoproxilfumarate)、拉米夫定/齐多夫定、阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定、恩曲他滨、安得克韦(amdoxovir)、阿洛夫定、DPC-817、SPD-756、SPD-754、GS7340、ACH-126，443(β)-L-F d4C、叠氮胸苷、扎西他宾、斯塔夫定、阿得弗韦(adefovir)、阿得弗韦二新戊酯(adefovir dipivoxil)、福西夫定妥多酯(fozivudine todoxil)等；(2)非核苷酸反转录酶抑制剂(包括具有如伊米诺卡(imminocal)、奥替普拉等的抗氧化活性的药物)，如奈韦拉平、地拉夫定、埃弗韦恩、洛韦利得(loviride)、伊米诺卡、奥替普拉、TMC-125、DPC-083、凯普韦林(capravarine)、绵毛胡桐内酯A、SJ-3366系列等；(3)蛋白酶抑制剂，如沙奎那韦、洛匹那韦/利托那韦、阿他那韦、夫沙那韦、替拉那韦、TMC-114、DPC-684、印地那韦、那非那韦、安泼那韦、帕利那韦(palinavir)、拉西那韦(lasinavir)等；(4)进入抑制剂，如T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806系列和5-螺旋(5-Helix)；(5)CCR5受体抑制剂，如Sch-C(或SCH351125)、Sch-D和SCH350634、TAK779、UK 427,857和TAK 449；(6)整合酶抑制剂，如L-870,810、GW-810781(S-1360)；以及(7)出芽抑制剂，如PA-344、和PA-457。
本发明的化合物与HIV药剂的联用不限于(1)、(2)和/或(3)，还包括与其它任何对HIV治疗有效的药剂联用。本发明的化合物和其它HIV药剂的联用可单独或配合给药。某一药剂对于其它药剂可先行给药、同时给药或随后给药。
正如本发明的化合物——AMD3100是一种CXCR4趋化因子受体的拮抗剂(Gerlach等，J.Biol.Chem.(2001)27614153-14160)。这些化合物干扰骨髓基质细胞来源的SDF-1与干细胞上的CXCR4的结合，从而使造血干细胞从骨髓释放到血液循环中(Broxmeyer等，Blood(2001)98811a(摘要))。在华盛顿州立大学(华盛顿州立大学，西雅图)的一期试验中，单剂量80μg/kg的AMD3100使得WBC计数达到17,000/μl，且在6小时的时间点时，循环中的CD34+祖细胞/干细胞出现6倍增长的峰值(Liles等，Blood(2001)98737a(摘要))。在另一最近的试验中，小鼠被注射rhG-CSF和重组鼠干细胞因子(rrSCF)以动员大量骨髓干细胞进入血液循环，然后对其诱导一次心脏病发作。RrSCF和rhG-CSF的联用在5次每日注射后，出现循环干细胞最高量。手术后27日时，治疗组的存活率相对于对照组提高了68％。此时，以再生的心肌替代死亡的组织，所有测试的功能性参数都较对照组有所改善(Orlic等，PNAS(2001)9810344-10349)。
因此，本发明的化合物可有效刺激干细胞和祖细胞的增殖。
本发明的化合物可以前药形式制备，即化合物的受保护形式，它在对受试者给药后释放化合物。通常，保护基通过在体液(如血液)中被水解，从而释放活性化合物，或在体内被氧化或还原，从而释放该化合物。前药的讨论可在《”史密斯和威廉斯”药物设计原则导论》(Smith and Williams’Introduction to the Principles of DrugDesign)第二版，H.J.Smith，Wright著，伦敦，1988中找到。
本发明的化合物，由于其为多胺类，可被允许制成其酸加成盐或该酸加成盐的金属盐或金属复合物。适合的酸加成盐包括生物相容性的与无机酸形成的盐，举例包括和HCl、HBr、硫酸、磷酸以及诸如此类等酸形成的盐，同样包括与有机酸形成的盐如与乙酸、丙酸、丁酸以及诸如此类酸形成的盐，以及含有一个以上羧基的酸，如草酸、戊二酸、己二酸以及诸如此类酸形成的盐。通常，在生理pH条件下，本发明的化合物以酸加成盐的形式存在。具体较佳的为盐酸盐类。此外，当制成纯净形式时，该化合物也可结晶成水合物。
本发明的化合物可以单独的活性成分给药、以不同的具有结构式I的化合物的混合物形式给药、和/或以与具有治疗作用或营养效果的附加活性成分的混合物形式给药，这些附加成分如抗生素、维生素、草药提取物、抗炎药、葡萄糖、解热药、镇痛药、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白介素-1(IL-1)、白介素-3(IL-3)、白介素-8(IL-8)、PIXY-321(GM-CSF/IL-3融合蛋白)、巨噬细胞炎症蛋白、干细胞因子、促血小板生成素、生长相关癌基因或化疗药物，以及诸如此类。
本发明的化合物可用本领域中为普通技术人员所熟知的制剂技术为患兽用药而配制。适合的具体用药形式和具有结构式I所代表类型的化合物的制剂，可在《雷明顿药剂科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，由Mack PublishingCompany，Easton，PA出版的最新版本中找到。
较佳的是，化合物以注射形式给药，更佳的是通过静脉注射，同样可通过皮下注射或腹腔内注射，以及诸如此类形式给药。其它的非胃肠道给药途径包括肌内注射和关节内注射。对于静脉注射或非胃肠道给药途径，本发明的化合物根据处方的要求与赋形剂制成适合的液体形式。该组合物可含有脂质体或其它适合的载体。对于静脉注射，该溶液需使用经标准制备方法制备的等渗溶液配制，如Hank溶液。
除注射外，其它给药途径也可使用。化合物可制剂为片剂、胶囊、糖浆、粉末或其它适于口服的形式。通过使用适合的赋形剂，这些化合物同样可通过粘膜以栓剂或鼻腔内喷雾给药。通过使用适合的透皮促进剂和控制释放速率，经皮给药也同样有效。
给药制剂形式和途径的选择，要根据患者个体、患者所需治疗的病症性质、以及通常而言根据主治专业人员的诊断来量身而定。
具有结构式(1)的化合物的适宜剂量范围随这些需要考虑的事项而变化。但通常该化合物以约0.1μg/kg-5mg/kg体重的剂量范围给药；较佳的范围为约1μg/kg-300μg/kg体重；更佳的为约10μg/kg-100μg/kg体重。因此，对于一个典型的体重为70-kg的病人而言，剂量范围为约0.7μg-350mg；较佳的为约700μg-21mg；更佳的为约700μg-7mg。口服或经皮给药时，化合物的给药剂量较如i.v.给药要大。
该化合物可以单丸剂量给药、时间剂量给药、i.v.或经皮给药、或以复合剂量给药。
除直接对患者给药外，具有结构式I的化合物可用于体外治疗方案中制备细胞培养物，该细胞培养物随后被用于补充患者的血细胞。体外治疗的进行可基于收集于外周血或骨髓的自身细胞，或收集自匹配捐献者的异体移植物。化合物的浓度、或单一的具有结构式I的化合物或其与其它作用物(如，巨噬细胞炎症蛋白)结合的浓度是一个常规优化的问题(a matter of routine optimization)。
能对本发明的方法有有利反应的个体包括医学和兽医学个体，通常包括人类病人。本发明的方法显效的其它个体为猫、狗、大型动物、家禽如鸡，以及诸如此类。通常，任何可受益于祖细胞和/或干细胞提升的个体，或那些需要祖细胞和/或干细胞进行干细胞移植的个体，均适于本发明的方法给药。
通过刺激造血功能可改善或另一方面可显效的典型症状包括造血功能障碍，如再生障碍性贫血、白血病、药物导致的贫血和化疗或放疗引起的造血缺陷(hematopoietic deficits)。本发明的化合物同样用于免疫抑制治疗之中或之后，以提高移植的成功率，同样也用于在伤口愈合和细菌感染的治疗中以获得更佳的效果，也可有效用于治疗免疫减弱的或免疫系统损伤的患者。通过刺激造血功能可改善或另一方面可显效的典型症状包括那些被反向病毒感染的患者，更具体的是被人免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者。因此，本发明的方法针对提升患者的祖细胞和/或干细胞可显效，或为后继的干细胞移植或输入而进行祖细胞和/或干细胞收集可显效的广谱病症。
本发明的化合物同样用于通过动员骨髓干细胞而促使心肌再生的给药。
预期的给药方式范围十分广泛。因此，本发明所述的化合物可以口服、肌内注射、腹腔内注射、静脉注射、脑内注射(intracisternal)或输液、皮下注射、经皮、经粘膜给药或植入。它们还可通过喷雾吸入，从鼻腔、阴道、直肠、舌下或局部途径给药，且可在适合的剂量单位制剂中单独或共同制备，该制剂中含有适合各给药途径的常规、无毒的药学可接受的载体、辅助剂和赋形剂。
本发明的化合物用于动物治疗，包括小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫和猴，以及家禽如鸡，以及诸如此类。本发明的化合物用于人类同样有效。通常，任何可受益于祖细胞和/或干细胞提升的个体，或那些需要祖细胞和/或干细胞进行干细胞移植的个体，均适于本发明的方法给药，和/或任何WBC不足的个体或，更具体的，任何可受益于白细胞计数提高或受益于心脏组织再生的个体均适于以本发明的方法给药。
本发明同样涉及一种药物组合物，其包括药学可接受的载体或稀释剂以及有效量的具有结构式I的化合物。该化合物可单独给药或与药学可接受的载体(如，固体剂型如片剂、胶囊、粒剂、粉末等；液体剂型如糖浆、注射液等)形成混合物后给药，可口服或非口服给药。非口服剂型举例包括，注射剂、滴剂、栓剂、阴道环。
在需要调节趋化因子受体的防治中，适当的剂量水平通常为约0.01到500mg每kg个体体重每日，可单剂量给药或多剂量给药。较佳的是，剂量水平为约0.1到约250mg/kg每日。可以理解的是具体剂量水平和剂量频率对病人应因人而异，且有赖于诸多因素而变化包括所用的具体化合物的活性、该化合物代谢稳定性和作用长度、病人的年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药的模式和时间、排泄率、联用药物、具体症状的严重程度、以及接受治疗的病人。
试验部分中间体N-(4-羟甲基-苄基)-2-硝基-N-吡啶-2-基甲基-苯磺酰胺按照如Bridger等人，在美国专利No.6,506,770中所述的工艺制备。中间体2-溴甲基-5-氰基-苯甲酸甲酯按照WO 02/34745中所述的工艺制备，这两篇专利均作为本发明的参考文献列入本文。
通用步骤通用步骤A六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶的N-烷基化在取代的六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶(1当量)的DMF或CH3CN溶液(浓度为～0.1-0.2M)中加入卤代烷(1-1.4当量)、KI(0.05-0.16当量)、以及N，N-异丙基乙胺(DIPEA)(1.5-2当量)，将该混合物于60℃搅拌过夜。冷却该反应混合物，以CH2Cl2(10mL/mmol胺)稀释，并倒入饱和的NaHCO3水溶液中(10mL/mmol醇)。分离两相，以CH2Cl2(3×10mL/mmol胺)萃取水相。合并的有机相以Na2SO4干燥，并减压浓缩。粗产物经色谱法纯化，得到所需的N-烷基化产物。
通用步骤B用饱和HBr(g)在HOAc中的成盐在游离碱的冰醋酸溶液(2mL)中加入HBr(g)的饱和HOAc溶液(2mL)。然后加入大量醚(25mL)以沉淀固体，让固体沉于烧瓶底部并倾析上清液。所得固体以醚(3×25mL)滗析洗涤，真空去除残留痕量溶剂。该固体溶于MeOH并以大量醚再沉淀以进一步纯化。以醚滗析洗涤所得固体，然后以真空(0.1 Torr)干燥，制得所需化合物。
通用步骤CNaBH(OAc)3或NaBH4的直接还原胺化室温下，在搅拌的胺(1当量)的CH2Cl2溶液(浓度～0.2M)中，加入羰基化合物(～1-2当量)、冰醋酸(0-2当量)和NaBH(OAc)3(～1.5-3当量)，所得溶液在室温下搅拌。将反应混合物倒入饱和的NaHCO3水溶液或1.0MNaOH水溶液中(10mL/mmol胺)。分离两相，以CH2Cl2(3×10mL/mmol胺)萃取水相。合并的有机相以Na2SO4干燥，并减压浓缩。粗产物以色谱法纯化。
通用步骤D两步法曼尼希缩合(Mannich Condensation)0℃下，在适当的吡啶甲醛(2当量)的MeOH溶液中(浓度～0.1-1M)加入NH4OAc(1.1当量)，然后缓慢(在约15min内)加入1，3-丙酮二羧酸(1当量)。待剧烈冒泡消退后，将溶液搅拌1h的同时使其温热至室温。减压去除溶剂，加入CH2Cl2(10mL/mmol胺)和饱和的Na2CO3水溶液(10mL/mmol胺)。分离两相，并以CH2Cl2(2×10mL/mmol胺)萃取水相。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，并减压浓缩。该粗产物以硅胶色谱法纯化。
通用步骤EWolff-Kishner还原反应下述反应在氮气流下，于配有回流冷凝管的三颈圆底烧瓶中进行，并以调压变压器控制的填砂的加热套(Variac controlled heating mantle)加热。在适当的取代的四氢-1’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-4’-酮(1当量)的二甘醇溶液(浓度～0.1-0.2M)中加入单水合肼(40当量)和氢氧化钾颗粒(20当量)，反应在80℃下搅拌1-2h。使用极窄馏分蒸馏装置蒸馏去除过量肼(浴温为～200℃)，残余混合物冷却至室温。反应物以CH2Cl2(10mL/mmol胺)和H2O(10mL/mmol胺)稀释，并分离各层。水相以CH2Cl2(10mL/mmol胺)萃取，合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，并减压浓缩。粗产物以硅胶柱层析法纯化，得到所需的取代-四氢-1’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶。
通用步骤F醇与甲磺酰氯的反应室温(或0℃)时，在搅拌的醇(1当量)和Et3N(1.5-2当量)的CH2Cl2(或THF)溶液中(浓度～0.1M)加入甲磺酰氯(MsCl)(～1.5当量)，反应在室温下搅拌0.5-1h。将反应混合物倒入NaHCO3的饱和水溶液或饱和NH4Cl(10mL/mmol醇)。分离两相，以CH2Cl2(3×10mL/mmol胺)萃取水相。合并的有机相以Na2SO4干燥，并减压浓缩。粗产物以色谱法纯化，或不经进一步纯化直接用于N-烷基化步骤。
通用步骤GEDCI的偶合在搅拌的1°或2°胺(0.1-0.3mmol)、盐酸1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二酰基亚胺(EDCI)(1.5当量)、水合1-羟基-苯并三唑(HOBT)(1.5当量)和DIPEA(2.0当量)的CH2Cl2或DMF(0.05M)的溶液中，加入羧酸(1.0-2.0当量)。溶液在环境温度下搅拌16h。反应以饱和NaHCO3溶液淬灭，并以CH2Cl2萃取三次。合并的有机相以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。所得粗产物以硅胶柱纯化(5％MeOH/CH2Cl2)。
实施例1 化合物14-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁胺Ar气氛下，在N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(TMEDA)(4.06mL，26.9mmol)的干燥THF(50mL)冷(-78℃)溶液中，加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，10.7mL，26.9mmol)。滴加入2-溴-3-甲基吡啶(3.0mL，26.9mmol)，升温至-55℃30min。反应混合物变红。然后将之冷却到-78℃，并加入戊二酸二甲酯(1.65mL，11.2mmol)。反应混合物在-78℃下搅拌1h。加入水(200mL)，以CH2Cl2萃取混合物(3次，200mL)。合并的有机萃取物以饱和食盐水(200mL)洗涤，并通过MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物以快速色谱法在硅胶(1∶1 EtOAc∶己烷)上纯化，制得白色固体状的1.5g(48％)1，5-双-(3-甲基-吡啶-2-基)-戊-1，5-二酮。1H NMR(CDCl3)δ2.00(p，2H，J＝7.5Hz)，2.44(s，6H)，3.19(t，4H，J＝7.5Hz)，7.18(dd，2H，J＝7.8，4.2Hz)，7.43(d，2H，J＝7.8Hz)，8.33(d，2H，J＝4.2Hz)。
在1，5-双-(3-甲基-吡啶-2-基)-戊-1，5-二酮(340mg，1.20mmol))的MeOH(15mL)的溶液中加入NaBH4(100mg，2.65mmol)，混合物在室温下搅拌2h。真空去除MeOH，在残余物中加入水(25mL)，混合物以CH2Cl2萃取(3次25mL)。有机萃取物以MgSO4干燥，浓缩得到365mg(100％)白色泡沫状1，5-双-(3-甲基-吡啶-2-基)-1，5-戊二醇。1H NMR(CDCl3)δ1.52-1.81(m，6H)，2.33(s，6H)，4.69(dd，2H，J＝7.5，4.5Hz)，4.79-4.86(m，2H)，7.09-7.14(m，2H)，7.43-7.45(m，2H)，8.36-8.39(m，2H)。
在1，5-双-(3-甲基-吡啶-2-基)-戊-1，5-二醇(527mg，1.84mmol)的干燥CH2Cl2(25mL)冷(-20℃)溶液中，加入Et3N(0.767mL，5.52mmol)，然后加入甲磺酰氯(0.357mL，4.61mmol)。混合物在-20℃下搅拌2h，然后在加入饱和NaHCO3溶液(20mL)前加热到0℃。分离两相，水相以CH2Cl2萃取(3次20mL)。合并的有机萃取物以MgSO4干燥，过滤并在不加热的条件下缩减溶剂体积至约5mL。一份所得物的1H NMR显示反应物完全彻底地转化为二磺酸酯。
0℃时，在上述的二磺酸酯溶液中加入烯丙基胺(1.38mL，18.4mmol)，反应混合物温热至室温并搅拌17h。加入饱和NaHCO3溶液(20mL)，混合物以CH2Cl2萃取(3次20mL)。合并的有机萃取物以MgSO4干燥，过滤并浓缩制得顺式和反式的两种产物1∶1的混合物。通过快速色谱法以硅胶分离两种异构体(依次为2∶1己烷∶EtOAc，EtOAc，MeOH)，得到204mg极性稍弱的顺式异构体和194mg极性较强的反式异构体。极性较强的异构体进一步经色谱法(以NH4OH饱和的Et2O)制得142mg(25％)1’-烯丙基-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶。1H NMR(CDCl3)δ1.48-1.75(br m，3H)，1.77-2.10(m，3H)，2.45(br s，6H)，2.80(d，2H，J＝6.9Hz)，3.98(br d，2H，J＝9.9Hz)，4.28-4.36(br m，1H)，4.72(brs，1H)，5.64(br s，1H)，7.04(dd，2H，J＝7.8，4.8Hz)，7.39(d，2H，J＝7.8Hz)，8.35(br s，2H)；ES-MS m/z 308.3(M+H)。
在1’-烯丙基-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(142mg，0.462mmol)的CH2Cl2溶液中，加入1，3-二甲基巴比妥酸(1，3-dimethylbarbaturic acid)(361mg，2.31mmol)和Pd(PPh3)4(53mg，0.046mmol)，将反应混合物搅拌20h。加入NaHCO3的饱和溶液(10mL)，混合物以CH2Cl2萃取(3次20mL)。有机萃取物以MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法以硅胶(9∶1∶0.2 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，得到澄清油状105mg(85％)3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶。1H NMR(CDCl3)δ1.51-1.63(m，2H)，1.76-1.85(m，3H)，2.11-2.15(m，1H)，2.37(s，6H)，3.10-3.30(m，1H)，4.22(d，2H，J＝10.8Hz)，7.02(dd，2H，J＝7.5，4.5Hz)，7.38(d，2H，J＝7.5Hz)，8.45(d，2H，J＝4.5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ18.68，25.84，32.28，57.60，121.96，129.73，138.04，147.31，160.94；ES-MS m/z 269.1(M+H)。分析计算值(Anal.Calcd.)C17H21N3·0.1CH2Cl2C，74.45；H，7.75；N，15.23.实测值(found)C，74.70；H，7.80；N，15.18。
在3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(75.4mg，0.282mmol)的DMF(6mL)溶液中，加入2-(4-溴丁基)-异吲哚-1，3-二酮(159mg，0.564mmol)、KI(4mg，0.03mmol)、DIPEA(0.6mL)，混合物在60℃下搅拌17h。以高真空度旋转蒸发仪除去可挥发物。加入饱和NaHCO3溶液(10mL)，混合物以CH2Cl2萃取3次(20mL)。有机萃取物以MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱层析法以硅胶纯化(依次用1∶1 EtOAc∶己烷、EtOAc、9∶1 EtOAc∶MeOH)制得83.6mg(63％)白色泡沫状2-[4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)丁基]-异吲哚-1，3-二酮。1H NMR(CDCl3)δ0.75(br s，1H)，0.91-0.97(m，2H)，1.56-1.66(m，3H)，1.94-2.04(m，2H)，2.15-2.29(m，2H)，2.41(s，6H)，2.50-2.72(m，2H)，3.23(dd，2H，J＝6.9，7.2Hz)，4.0(br s，2H)，6.99(dd，2H，J＝7.5，4.5Hz)，7.31(d，2H，J＝7.5Hz)，7.68-7.71(m，2H)，7.75-7.81(m，2H)，8.41(br s，2H)。
在2-[4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)丁基]-异吲哚-1，3-二酮(83mg，0.1771mmol)的EtOH(25mL)溶液中，加入单水合肼(0.3mL)，反应混合物在室温下搅拌17h。浓缩反应混合物，粗产物通过径向色谱法以硅胶纯化(1mm板，9∶1∶0.1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，制得37mg(62％)无色油状的化合物1。1H NMR(CDCl3)δ0.66-0.80(m，3H)，1.57-1.66(m，3H)，1.97-2.22(br m，7H)，2.52(brs，6H)，2.50-2.54(br s，1H)，4.02(d，2H，J＝10.8Hz)，7.08(dd，2H，J＝4.5，7.2Hz)，7.42(d，2H，J＝7.2Hz)，8.45(br s，2H)；13C NMR(CDCl3)δ19.2，23.3，30.6，31.1，41.6，49.8，64.1，71.4，122.2，138.7，139.8，147.0，160.7；ES-MS m/z339.3(M+H)。分析计算值C22H31N5O·0.5H2O·0.5CH2Cl2C，66.22；H，8.27；N，14.37.实测值C，65.82；H，8.24；N，14.20。
实施例2 化合物2[3-氨甲基-4-内消旋-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-苯基]-甲醇0℃下，在3-甲基吡啶甲醛(43.27g，357mmol)的MeOH(179mL)溶液中，加入NH4OAc(151.14g，197mmol)。然后在15min内缓慢地将1，3-丙酮二羧酸(26.10g，178.6mmol)加入反应中。待大量气泡消除后，将溶液边搅拌边温热至室温1h。减压去除溶剂，加入CH2Cl2(500mL)。溶液以饱和Na2CO3水溶液(350mL)洗涤并分离。水相以CH2Cl2(2×400mL)萃取，合并的有机成分以Na2SO4干燥，并减压浓缩，通过快速色谱法以硅胶栓纯化(2∶0.5∶97.5 MeOH/NH4OH/CH2Cl2)，制得黄色内消旋-3，3”-二甲基-2’，3’，5’，6’-四氢-1’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-4’-酮(30.1g，60％)。1HNMR(CDCl3)δ2.37(s，6H)，2.55(m，2H)，2.82(m，2H)，3.37(m，1H，NH)，4.50(t，2H，J＝9.0Hz)，7.10(m，2H)，7.45(d，2H，J＝7.5Hz)，8.47(d，2H，J＝4.5Hz)。
在1L的三颈圆底烧瓶中配制上述酮(20.00g，71.1mmol)的二甘醇(350mL)溶液。容器以N2气流吹洗，并装配冷凝管。将单水合肼(138mL，2.84mol)和KOH颗粒(79.77g，1.42mol)加入溶液中，烧瓶中配备顶置式机械搅拌器。搅拌反应混合物，并以锡纸包的砂填充的调压变压器控制加热套加热至80℃，2h。过量肼通过～200℃浴温从反应体系中蒸馏去除。一旦收集到所有肼后，让溶液缓慢冷却到室温。加入CH2Cl2(500mL)和H2O(400mL)，分离有机相。然后以CH2Cl2(2×500mL)萃取水相，合并的有机成分以Na2SO4干燥，并减压浓缩，经柱层析法(NH3/Et2O梯度变为5％MeOH的NH3/Et2O溶液、然后10％MeOH的NH3/Et2O溶液)后，制得浅黄色固体内消旋-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(15.0g，79％)。1H NMR(CDCl3)δ1.59(dq，2H，J＝12.4，3.6Hz)，1.80(m，2H)，2.13(m，1H)，2.37(s，6H)，3.09(br，1H，NH)，4.20(br d，2H，J＝11.1Hz)，7.03(m，2H)，7.39(d，2H，J＝7.5Hz)，8.46(d，2H，J＝4.5Hz)。
以浓H2SO4(10mL，188mmol)处理4-甲基-3-硝基苯甲酸(27.95g，154mmol)的MeOH(550mL)溶液，并加热至回流17h。冷却反应体系，并减压浓缩。加入EtOAc(300mL)和饱和食盐水(400mL)，并冷却溶液至0℃。缓慢加入10N NaOH溶液(40mL)直至含酸量得到中和且溶液呈碱性。分离有机相，然后以EtOAc(2×400mL)萃取水相，合并的有机相以MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩得到白色固体状4-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(29.37g，98％)。
将上步制得的酯(29.37g，150mmol)加入到2L帕尔氢化烧瓶(Parr hydrogenationflask)中，溶于无水MeOH(200mL)加EtOAc(25mL)。然后以10％Pd/C(2.25g，50％湿)处理溶液，并插入氢化装置。以氢气吹洗烧瓶3次后，混合物以30psi震摇1h。然后移出烧瓶，经硅藻土垫过滤并以MeOH洗涤。减压去除溶剂，制得白色固体状3-氨基-4-甲基-苯甲酸甲酯(25.0g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ2.21(s，3H)，3.70(br s，2H，NH2)，3.88(s，3H)，7.10(d，1H，J＝7.5Hz)，7.35(s，1H)，7.37(d，1H，J＝8.4Hz)。
将上述胺(25.00g，150mmol)悬浮于水中(140mL)，0℃下以盐酸(41mL)处理。溶解时，加入另一部分的水(33mL)。然后，将此底物溶液以NaNO2(11.39g，165mmol)的水(26mL)溶液处理，搅拌0.5h。以K2CO3(～20g)中和酸性部分后，混合物于60℃下，将混合物用套管(cannula)加至NaCN(17.64g，360mmol)和CuCN(16.12g，180mmol)的水溶液(65mL)中。然后，将混合物加热至回流1h。冷却到室温后，将混合物置饱和NaHCO3水溶液(200mL)和CH2Cl2(400mL)中分配，并分离有机相。水相以CH2Cl2(3×300mL)萃取，合并的有机成分以Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，通过硅胶柱色谱(5％EtOAc/己烷)，制得桃红色固体状3-氰基-4-甲基-苯甲酸甲酯(15.8g，60％)。1H NMR(CDCl3)δ2.62(s，3H)，3.94(s，3H)，7.41(d，1H，J＝7.5Hz)，8.13(d，1H，J＝7.5Hz)，8.27(s，1H)。
在上述腈(5.08g，29.0mmol)的CCl4(90mL)溶液中，加入N-溴琥珀酰亚胺(5.68g，32.0mmol)和1，1’-偶氮二(环己烷甲腈)(1.06g，4.3mmol)。该溶液回流搅拌2h，然后加入第二部分1，1’-偶氮二(环己烷甲腈)(0.35g，1.4mmol)。再次回流搅拌16h后，该溶液经冷却，经中等烧结玻璃过滤器过滤(medium glass fritted funnel)，并减压浓缩。经硅胶柱层析法(5％EtOAc/己烷过渡到20％EtOAc/己烷)，制得浅橙色固体状4-溴甲基-3-氰基-苯甲酸甲酯(3.94g，53％)。1H NMR(CDCl3)δ3.96(s，3H)，4.65(s，2H)，7.65(d，1H，J＝7.5Hz)，8.23(d，1H，J＝7.5Hz)，8.33(s，1H)。
将内消旋-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(1.01g，3.8mmol)、4-溴甲基-3-氰基-苯甲酸甲酯(1.25g，4.9mmol)和KI(126mg，0.76mmol)的无水DMF(19mL)溶液，以DIPEA(1.32mL，7.6mmol)处理，并在60℃下搅拌16h。然后将该混合物减压浓缩，并将残余物溶解于EtOAc(25mL)中。该有机溶液以饱和食盐水(5×20mL)洗涤，以MgSO4干燥，并减压浓缩。经硅胶柱层析法纯化(2∶0.5∶97.5 MeOH/NH4OH/CH2Cl2)，制得浅米黄色固体状的3-氰基-4-(内消旋-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-苯甲酸甲酯(1.52g，91％)。1H NMR(CDCl3)δ1.70(m，3H)，2.05(m，1H)，2.33(m，2H)，2.49(s，6H)，3.73(s，2H)，3.85(s，3H)，4.15(br d，2H，J＝10.5Hz)，6.85(m，2H)，7.25(d，2H，J＝7.5Hz)，7.67(s，1H)，7.77(d，1H，J＝7.5Hz)，7.85(d，1H，J＝7.5Hz)，8.25(d，2H，J＝4.5Hz)。
将上步制得的烷基化产物(1.52g，3.45mmol)溶于THF(30mL)和MeOH(30mL)中，冷却至0℃，并以固体LiBH4(0.90g，41.4mmol)处理。待剧烈冒泡消退后，将混合物在1h内，边搅拌边加温到室温。过量的LiBH4以1N NaOH溶液(10mL)加饱和食盐水(30mL)淬灭。水相以CH2Cl2(3×60mL)萃取，以Na2SO4干燥，并经减压浓缩，制得松散的白色固体状2-(内消旋-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-5-羟甲基-苯基腈(1.42g，100％)。
在250mL帕尔氢化烧瓶中配制上述醇(0.69g，1.67mmol)的MeOH(20mL)溶液，并加入无水固体阮内镍(RaneyNickel)(～1g)。然后将混合物以氨气饱和，并将之转移至氢化装置上。反应容器净化后(以氢气冲洗3次)，将反应烧瓶加压到50psiH2，并震摇16h。然后将烧瓶从氢化装置上取下，经硅藻土垫过滤(以MeOH冲洗数次)，并将所得滤液减压浓缩，制得浅绿色固体，不能得出其正确的1H NMR谱。然后将所得固体溶于MeOH(5mL)和水(5mL)中，以NaCN(0.33g，6.7mmol)于50℃下处理0.5h，以去除镍杂质。冷却后，溶液以CH2Cl2(3×15mL)萃取，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩，经硅胶柱层析法(1∶1∶10 MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2)，制得白色固体状化合物2(0.46g，65％)。1H NMR(CDCl3)δ1.67(m，3H)，2.04(m，1H)，2.26(m，2H)，2.42(s，6H)，2.58(br，3H)，3.48(br s，2H)，3.59(s，2H)，4.13(br d，2H，J＝11.4Hz)，4.40(s，2H)，6.75(d，1H，J＝7.5Hz)，6.86(m，3H)，7.00(m，1H)，7.18(d，2H，J＝4.8Hz)，8.29(d，2H，J＝4.2Hz)。13C NMR(CDCl3)δ.18.87(2C)，25.26(2C)，28.79，42.51，53.43，64.69(2C)，66.34，121.85(2C)，124.41，125.96，129.24，131.72(2C)，137.47，137.86(2C)，138.71，139.06，146.35(2C)，159.66(2C)。ES-MS m/z 417(M+H)。分析计算值C26H32N4O·0.5CH2Cl2C，69.34；H，7.25；N，12.21.实测值C，69.63；H，7.54；N，12.30。
实施例3 化合物3(1-[4-((2′S，6′R)-3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基)丁基]-3-(1H-咪唑-2-基)-脲将2-氨基咪唑硫酸盐(0.100g，0.757mmol)、1，1′-碳酰二咪唑(carbonyldiimidazole)(0.129g，0.796mmol)和DIPEA(0.293g，2.27mmol)混合物的CH2Cl2(10mL)溶液搅拌5h，然后去除溶剂。剩余物以DMF(6mL)溶解，并加入4-((2′S，6′R)-3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基)-丁胺(0.130g，0.384mmol)和DIPEA(0.293g，2.27mmol)。将混合物75℃下加热16h，然后冷却至室温。加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)，并将混合物以CH2Cl2(3×30mL)萃取。合并萃取物并以Na2SO4干燥。过滤后，在真空下蒸发去除溶剂，剩余物经硅胶柱以快速色谱法纯化(100∶5∶2 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)，以CH2Cl2/己烷沉淀经真空蒸发制得浅黄色固体(0.115g，67％)。1H NMR(CDCl3)δ0.70-0.85(m，4H)，1.46-1.66(m，3H)，1.90-2.00(m，2H)，2.15-2.19(m，2H)，2.41(s，6H)，2.53-2.70(m，1H)，2.75-2.83(m，2H)，3.95-4.00(m，2H)，6.69(s，2H)，6.90-7.02(m，2H)，7.30-7.40(m，2H)，8.34-8.42(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ18.96，22.82，25.22，27.67，31.30，39.41，50.56，63.61，122.03，131.12，138.63，144.22，146.85，155.71，160.40.ES-MS m/z 448(M+H)。分析计算值C25H33N7O·0.1CH2Cl2·0.1C6H14C，66.43；H，7.50；N，21.10.实测值C，66.41；H，7.46；N，20.87。
实施例4 化合物44-(3，3”-二异丙基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁胺(HBr盐)将50％过氧化氢(24.89mL)缓慢加入3-异丙基-2-甲基-吡啶(24.5g，183mmol)(Ishiguro，等，Yakugaku Zasshi(1958)78220)的HOAc(280mL)溶液中。混合物加温到70℃，并搅拌18h，然后冷却到室温，并真空浓缩去除大部分HOAc。混合物以饱和NaHCO3溶液碱化至pH12，并以CH2Cl2(3×150mL)萃取。合并的有机层以Na2SO4干燥，并真空浓缩，制得黄色油状3-异丙基-2-甲基-吡啶1-氧化物(26.05g，94％)。1H NMR(CDCl3)δ1.24(d，6H，J＝7.0Hz)，2.56(s，3H)，3.13(sep，1H，J＝7.0Hz)，7.06-7.17(m，2H)，8.17(d，1H，J＝6.6Hz)。
在搅拌的3-异丙基-2-甲基-吡啶1-氧化物(26.05g，173mmol)的CH2Cl2(690mL)溶液中，在30min内滴加入TFAA(51.83mL)。再于N2下搅拌3h。注意加入TFAA时发生放热反应。混合物以真空浓缩到一最小体积。加入饱和食盐水(200mL)，以固体K2CO3缓慢碱化至pH9，然后将含水混合物以CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并的有机层以Na2SO4干燥，并真空浓缩，制得橙色油状(3-异丙基-吡啶-2-基)-甲醇(26g，99％)。1H NMR(CDCl3)δ1.24(d，6H，7.0Hz)，2.92(sep，1H，J＝6.6Hz)，4.79(s，2H)，7.02-7.25(m，1H)，7.61(d，1H，J＝7.9Hz)，8.41(d，1H，J＝4.8Hz)。
氮气下，在剧烈搅拌的(3-异丙基-吡啶-2-基)-甲醇(26g，170mmol)的CH2Cl2(575mL)溶液中，加入MnO2(105g，1.20mol)。混合物搅拌18h，然后经硅藻土垫过滤。并真空浓缩。以硅胶柱层析法纯化(EtOAc/己烷，1∶3)，制得橙色油状3-异丙基-吡啶-2-甲醛(15.65g，61％)。1H NMR(CDCl3)δ1.26(d，6H，J＝7.0Hz)，4.17(sep，1H，J＝6.6Hz)7.45(dd，1H，J＝7.9，4.4Hz)，7.84(d，1H，J＝7.9Hz)，8.56(dd，1H，J＝4.4，1.3Hz)，10.2(s，1H)。
在3-异丙基-吡啶-2-甲醛(235mg，1.57mmol)的MeOH(10mL)溶液中，加入NH4OAc(67mg，0.866mmol)和1，3-丙酮二羧酸(115mg，0.787mmol)，将混合物在室温下搅拌2h。混合物经真空浓缩，加入CH2Cl2(20mL)后再加入饱和NaHCO3(10mL)。分离两相，水相再以CH2Cl2(2次20mL)萃取两次。有机萃取物以MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物以硅胶快速色谱法纯化(10∶1 EtOAc∶己烷)，制得固体状106mg(40％)3，3”-二异丙基-2’，3’，5’，6’-四氢-1’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-4’-酮。1H NMR(CDCl3)δ1.25(d，6H，J＝9.3Hz)，2.54(d，2H，J＝13.5Hz)，2.88(dd，2H，J＝12.0，12.6Hz)，3.16-3.26(m，2H)，3.46-3.55(m，1H)，4.59-4.63(m，2H)，7.16(dd，2H，J＝7.8，4.5Hz)，7.57(d，2H，J＝7.8Hz)，8.48(d，2H，J＝4.5Hz)。
在3，3”-二异丙基-2’，3’，5’，6’-四氢-1’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-4’-酮(106mg，0.314mmol)的二甘醇(3mL)溶液中加入KOH(352mg，6.29mmol)和单水合肼(0.61mL，12.6mmol)。以砂浴加热反应混合物至～100℃，1h。1h后，升温至200℃，约45min。在剩余的混合物中加入CH2Cl2(50mL)，并以水(3次50mL)洗涤。以MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩得到100mg(99％)3，3”-二异丙基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(含一些DEG)。1H NMR(CDCl3)δ1.25(d，6H，J＝9.3Hz)，1.57-1.65(m，2H)，1.68-1.89(m，3H)，2.10-2.14(m，1H)，3.19-3.30(m，3H)，4.33(br s，1H)，7.10(dd，2H，J＝7.8，4.5Hz)，7.53(d，2H，J＝78Hz)，8.46(d，2H，J＝4.5Hz)。
在3，3”-二异丙基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(100mg，0.3141mmol)的DMF(3mL)溶液中，加入2-(4-溴丁基)-异吲哚-1，3-二酮(106mg，0.376mmol)、KI(4mg，0.03mmol)和DIPEA(0.10mL，0.62mmol)，并将混合物在60℃下搅拌17h。以高真空度旋转蒸发器去除挥发物。加入饱和NaHCO3(10mL)，以CH2Cl2(20mL)萃取混合物。有机萃取物以MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶柱层析法(NH4OH饱和的Et2O)，制得白色泡沫状81.3mg(49％)2-[4-(3，3”-二异丙基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)丁基]-异吲哚-1，3-二酮。1HNMR显示，该产物为两种旋转异构体以约2.5∶1的比例形成的混合物。ES-MS m/z525(M+H)。
在2-[4-(3，3”-二异丙基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)丁基]-异吲哚-1，3-二酮(80mg，0.153mmol)的EtOH(25mL)溶液中，加入单水合肼(0.3mL)，并将反应混合物在室温下搅拌17h。反应混合物经浓缩，并将粗产物以硅胶径向色谱法纯化(1mm板，20∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，制得无色油状56mg(93％)4-(3，3”-二异丙基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁胺。1H NMR显示得到异构体的混合物(～2∶1)，它们可经LCMS分离并具有相等的质量(m/z 395(M+H))。
在4-(3，3”-二异丙基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁胺(53mg，0.134mmol)的冰醋酸(1.0mL)溶液中，加入HBr饱和的HOAc(1.0mL)。反应混合物搅拌2min，然后加入Et2O(100mL)。让白色沉淀物沉降，并以滴管(pipette)去除溶剂。所得固体以Et2O(100mL)再洗涤两次。所得白色粉末经减压干燥，制得79.4mg(88％)化合物4。1H NMR(D2O)δ1.14-1.23(m，3H)，1.32-1.36(m，7H)，1.54-1.76(m，3H)，1.93-1.96(m，1H)，2.05-2.16(m，2H)，2.25-2.33(m，2H)，2.69-2.75(m，2H)，3.45-3.56(m，2H)，7.95(dd，2H，J＝8.4，5.7Hz)，8.60(d，2H，J＝8.4Hz)，8.67(d，2H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.2，22.5，22.7，23.5，25.0，27.9，34.0，39.4，52.2，57.6，126.6，140.2，146.0，146.9，153.1；ES-MS m/z 395.4(M+H)。分析计算值C25H38N4·3HBr·2.2H2OC，44.36；H，6.76；N，8.28；Br，35.41.实测值C，44.67；H，6.69；N，8.50；Br，35.65。
实施例5
化合物5(2′R，6′S)-1′-[3-(1H-咪唑-4-基)-丙基]-3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(HBr盐)在4-(3-羟基-丙基)-咪唑-1-羧酸叔丁酯(147mg，0.648mmol)的无水CH2Cl2(5mL)溶液中，加入吡啶(0.080mL，0.98mmol)，然后加入对-甲苯磺酰氯(247mg，1.30mmol)和DMAP(8.0mg，0.065mmol)。所得混合物于室温下搅拌过夜。混合物以饱和NaHCO3水溶液(25mL)稀释，并以CH2Cl2(3×15mL)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。经硅胶快速色谱法(己烷/EtOAc，60∶40)纯化，制得无色的油状区域异构体4-[3-(甲苯-4-磺酰氧基)-丙基]-咪唑-1-羧酸叔丁酯(99mg，40％)。主要区域异构体的1H NMR(CDCl3)δ1.59(s，9H)，1.99(t，2H，J＝7.2Hz)，2.43(s，3H)，2.57(t，2H，J＝7.4Hz)，4.04(t，2H，J＝6.3Hz)，7.00(s，1H)，7.33(d，2H，J＝8.3Hz)，7.77(d，2H，J＝8.4Hz)，7.93(s，1H)。
在4-[3-(甲苯-4磺酰氧基)-丙基]-咪唑-1-羧酸叔丁酯(99mg，0.26mmol)的干燥CH3CN(2.5mL)溶液中，加入(2′R，6′S)-3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(104mg，0.389mmol)和DIPEA(0.14mL，0.78mmol)。所得溶液加热至60℃过夜，然后冷却至室温。浓缩反应混合物，剩余物在CH2Cl2(15mL)和饱和NaHCO3水溶液(25mL)间分配。分离水相，并以CH2Cl2(2×15mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。经硅胶快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，92∶4∶4)，制得预期的胺与(2′R，6′S)-3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(93mg)的混合物。将该混合物溶于CH2Cl2(2mL)中，并以TFA(1mL)处理。所得溶液在室温下搅拌1.5h，然后浓缩。剩余物在CH2Cl2(15mL)和饱和NaHCO3水溶液(40mL)间分配。分离水相，并以CH2Cl2(2×10mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。经径向色谱法以1mm硅胶板(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，96∶2∶2，然后92∶4∶4)纯化，制得标题化合物游离碱(18mg，13％经两步)。
按照通用步骤B将上步得到的游离碱(18mg，0.049mmol)转化为HBr盐，然后将粗产物在MeOH/醚中在沉淀，制得乳白色固体化合物5(25mg，77％)。1HNMR(D2O).1.43-1.83(m，5H)，1.88-2.04(m，1H)，2.07-2.19(m，2H)，2.19-2.29(m，2H)，2.29-2.39(m，2H)，2.52(s，6H)，4.59(d，2H，J＝9.2Hz)，6.90(s，1H)，7.80-7.93(m，2H)，8.38(d，2H，J＝7.6Hz)，8.49(s，1H)，8.67(d，2H，J＝5.0Hz)；13C NMR(D2O).17.08，21.36，22.22，22.40，32.42，51.43，58.39，115.99，126.03，132.90，133.38，136.65，140.35，148.95，154.36；ES-MS m/z 376(M H)。分析计算值C23H29N5·3.0HBr·2.7H2OC，41.42；H，5.65；N，10.50；Br，35.94.实测值C，41.58；H，5.71；N，10.45；Br，35.82。
实施例6 化合物6(2′R，6′S)-3，3″-二甲基-1′-[2-(1H-吡唑-4-基)-乙基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶将甲氧甲基-三苯基-氯化鏻(2.06g，6.00mmol)在干燥THF(20mL)中的悬液冷却到-15℃(乙基乙二醇/干冰)，缓慢加入LDA(2.0MTHF溶液，3.1mL，6.2mmol)。加入后，将混合物在-15℃下搅拌30min，并加入2-苄基-1H-吡唑-4-甲醛(1.00g，5.37mmol)(Werner，A.，等，Tetrahedron(1995)514779-4800)的THF(15mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌16h。加入水(30mL)，并以EtOAc(30mL)和CH2Cl2(2×30mL)萃取混合物。合并萃取物，并以Na2SO4干燥。过滤后，以真空蒸发去除溶剂，剩余物以快速色谱法经硅胶柱(CH2Cl2)纯化，制得无色油状物。将该油状物溶于THF(3mL)中，并加入HCl水溶液(4N，15mL)。搅拌72h后，混合物以饱和K2CO3水溶液中和，并以CH2Cl2(3×30mL)萃取。合并萃取物，并以Na2SO4干燥。过滤后，经真空蒸发去除溶剂，剩余物以快速色谱法经硅胶柱(2∶1 CH2Cl2/Et2O)纯化，制得无色油状(2-苄基-1H-吡唑-4-基)-乙醛(0.548g，51％)。1H NMR(CDCl3)δ3.56(d，2H，J＝2.1Hz)，5.29(s，2H)，7.21-7.24(m，2H)，7.28-7.39(m，4H)，7.45(s，1H)，9.70(t，1H，J＝2.1Hz)。
将(2-苄基-1H-吡唑-4-基)-乙醛(0.548g，2.74mmol)溶于干燥EtOH(20mL)中，并冷却至0℃。加入NaBH4(0.104g，2.74mmol)，将混合物在室温下搅拌2h。加水(10mL)，以真空蒸发去除MeOH。含水剩余物以HCl(1N)中和，然后以CH2Cl2(3×30mL)萃取。合并萃取物，并以Na2SO4干燥。过滤后，经真空蒸发去除溶剂，制得浅黄色油状物。
0℃下，在上步所得油状物的CH2Cl2(10mL)溶液中加入MsCl(0.345g，3.01mmol)和Et3N(0.415g，4.11mmol)。混合物在室温下搅拌30min。加入水(10mL)，以CH2Cl2(3×20mL)萃取混合物。合并萃取物并以Na2SO4干燥。过滤后，经真空蒸发除去溶剂，以快速色谱法经硅胶柱(4∶1 CH2Cl2/Et2O)纯化剩余物，制得浅黄色油状甲磺酸2-(2-苄基-1H-吡唑-4-基)-乙酯(0.734g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ2.84(s，3H)，2.87(t，2H，J＝6.6Hz)，4.27(t，2H，J＝6.6Hz)，5.22(s，2H)，7.17-7.20(m，2H)，7.27-7.35(m，4H)，7.40(s，1H)。
将(2′R，6′S)-3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(0.320g，1.20mmol)、甲磺酸2-(2-苄基-1H-吡唑-4-基)-乙酯(0.540g，1.60mmol)和2，2，6，6-四甲基哌啶(0.255g，1.80mmol)混合物的CH3CN(5mL)溶液，搅拌并加热回流过夜。去除溶剂，加入水(20mL)，混合物以CH2Cl2(3×20mL)萃取。合并萃取物并以Na2SO4干燥。过滤后，经真空蒸发除去溶剂，以快速色谱法经硅胶柱(500∶15∶1CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)纯化剩余物，制得浅黄色油状(2′R，6′S)-1′-[2-(2-苄基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(0.420g，93％)。
在(2′R，6′S)-1′-[2-(2-苄基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(0.130g，0.288mmol)的干燥DMSO(0.70mL)和THF(12mL)溶液中，加入预热到140℃的4分子筛(～1g)和KOtBu(0.600g，5.35mmol)。溶液在室温下以空气(通过NaOH柱预干燥)吹泡1h。加入饱和NH4Cl水溶液(20mL)。混合物经硅藻土饼过滤，并以EtOAc彻底洗涤该硅藻土饼。收集滤液中的有机层，水相层以CH2Cl2(3×30mL)萃取。合并萃取物并以Na2SO4干燥。过滤后，经真空蒸发除去溶剂，以快速色谱法经硅胶柱(200∶10∶1 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)纯化剩余物，用CH2Cl2/己烷析出后经真空蒸发，制得浅黄色固体(0.067g，64％)。1HNMR(CDCl3)δ1.60-1.85(4H)，2.00-2.15(m，2H)，2.25-2.62(m，10H)，4.10-4.20(m，2H)，6.73(s，2H)，7.07-7.12(m，2H)，7.43(d，2H，J＝7.2Hz)，8.45(s，br.2H)；13C NMR(CD2Cl2)δ19.02，21.33，25.61，30.31，50.86，64.12，118.85，122.40，132.22，132.65，138.78，147.03，160.46.ES-MS m/z362(M+H)。分析计算值C22H27N5·0.2H2OC，72.38；H，7.56；N，19.18.实测值C，72.31；H，7.70；N，18.98。
实施例7
化合物7[2-内消旋(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-5-羟甲基-苄基]-脲室温下，以三甲基甲硅烷基异氰酸酯(63μL，0.46mmol)处理[3-氨甲基-4-内消旋(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-苯基]-甲醇(0.138mg，0.33mmol)的异丙醇(2.2mL)溶液。反应体系搅拌24h并减压浓缩。由此，经硅胶柱层析法(10∶1∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)纯化，制得白色结晶固体状化合物7(112mg，74％)。1H NMR(CDCl3)δ1.64(m，3H)，1.98(m，1H)，2.19(m，2H)，2.45(s，6H)，3.51(s，2H)，3.88(br s，2H)，3.94(br d，2H，J＝10.5Hz)，4.35(s，2H)，5.00(br，3H)，6.65(d，1H，J＝7.5Hz)，6.79(d，1H，J＝7.5Hz)，6.85(m，3H)，7.23(d，2H，J＝7.5Hz)，8.22(d，2H，J＝3.9Hz)。13C NMR(CDCl3)δ.19.24(2C)，25.00，32.01(2C)，41.64，57.50，64.59(2C)，65.85，122.21(2C)，124.59，126.36，129.96，130.96(2C)，135.74，138.31，138.52(2C)，140.25，146.79(2C)，160.41，160.86(2C)。.ES-MS m/z 460(M+H)。分析计算值C27H33N5O2·0.6CH2Cl2C，64.93；H，6.75；N，13.72.实测值C，64.60；H，6.90；N，13.74。
实施例8 化合物82-内消旋(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-5-羟甲基-苯甲酰胺将2-(内消旋-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-5-羟甲基-苯基腈(100mg，0.24mmol)溶于50％过氧化氢(0.07mL)、3NNaOH(0.3mL)和MeOH(0.75mL)的溶液中，并加热到60℃，20h。加入水(5mL)和CH2Cl2(10mL)，分离两相。以CH2C12(2×10mL)萃取水相，合并的有机成分以Na2SO4干燥，并减压浓缩。由此，通过硅胶以径向色谱法纯化(5∶0.5∶94.5CH3OH/NH4OH/CH2Cl2)，制得浅黄色固体状化合物8(33mg，32％)。1H NMR(CDCl3)δ1.66(m，3H)，2.05(m，1H)，2.22(m，2H)，2.44(s，6H)，3.71(s，2H)，4.05(brd，2H，J＝8.4Hz)，4.40(s，2H)，5.74(br，1H，NH)，6.84(m，2H)，6.92(d，1H，J＝7.8Hz)，7.07(d，1H，J＝7.5Hz)，7.18(m，3H)，8.25(d，2H，J＝3.9Hz)，9.49(br，1H，NH)。13C NMR(CDCl3)δ18.87(2C)，24.65，30.37(2C)，53.45，64.08，65.79(2C)，121.87(2C)，126.90，127.37(2C)，130.53，130.73，134.94，135.32，138.02(2C)，139.79，146.48(2C)，159.89，170.53(2C)。.ES-MSm/z 431(M+H)。分析计算值C26H30N4O2·0.7CH2Cl2C，65.45；H，6.46；N，11.43.实测值C，65.30；H，6.54；N，11.44。
实施例9A和9B 化合物9A 化合物9B化合物9A4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-3-羟甲基-苯甲酰胺和化合9B4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-3-羟甲基-苯甲酸按照通用步骤A将3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(0.260g，0.98mmol)、2-溴甲基-5-氰基-苯甲酸甲酯(0.360g，1.42mmol)、KI(37mg，0.22mmol)和DIPEA(0.35mL，2.01mmol)的DMF(5mL)溶液加热保持60℃，17h。粗产物以硅胶经柱层析法纯化(20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，制得415mg(96％)褐色固体状的5-氰基-2-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苯甲酸甲酯。
在5-氰基-2-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苯甲酸甲酯(0.409g，0.937mmol)的THF(4.5mL)和MeOH(9mL)的冷(0℃)溶液中，加入LiBH4(229mg，10.52mmol)，任混合物温热至室温过夜。混合物以1.0NNaOH(10mL)稀释，并以CH2Cl2(5×25mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法纯化(20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，制得0.332g(87％)白色泡沫状的4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-3-羟甲基-苯基腈。1H NMR(CDCl3)δ1.61-1.77(m，3H)，2.05-2.14(m，1H)，2.30-2.44(m，2H)，2.51(s，6H)，3.71(s，2H)，4.11(d，2H，J＝10.8Hz)，4.46(s，2H)，4.94(br s，1H)，6.87-6.96(m，4H)，7.22-7.27(m，3H)，8.21(d，2H，J＝4.2Hz)。
在4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-3-羟甲基-苯基腈(0.310g，0.75mmol)的MeOH(4mL)溶液中加入水(4mL)和固体NaOH(0.315g，7.88mmol)。所得混合物加热回流过夜，然后冷却至室温。混合物以4N HCl(～2mL)调节pH至～4，以CH2Cl2(5×20mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，浓缩。粗产物经硅胶以径向色谱法纯化(1mm板，5∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH，接着为5∶1∶1∶1 CH2Cl2-CH3CN-CH3OH-NH4OH)，制得24mg(6％)浅黄色固体状化合物9A和171mg(45％)白色固体状化合物9B。
浅黄色固体状化合物9A(24mg，6％)的表征数值。1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.75(m，3H)，1.80-2.15(m，1H)，2.23-2.43(m，2H)，2.51(s，6H)，3.68(s，2H)，4.06(d，2H，J＝10.8Hz)，4.44(s，2H)，5.45(br s，1H)，5.97(br s，1H)，6.83-6.96(m，3H)，7.19-7.32(m，4H)，8.19(d，2H，J＝10.2Hz)13CNMR(CDCl3)δ19.43，25.69，29.52，53.39，62.67，67.47，122.38，126.18，127.64，129.20，131.27，131.95，138.53，139.05，143.49，146.83，159.66，169.56；ES-MS m/z 431(M+H)。分析计算值C26H30N4O2·1.4CH2Cl2C，59.90；H，6.02；N，10.20.实测值C，60.22；H，5.99；N，10.38。
白色固体状化合物9B(171mg，45％)的表征数值。1H NMR(CDCl3)δ1.66-1.77(m，3H)，2.00-2.07(m，1H)，2.24-2.32(m，2H)，2.46(s，6H)，3.71(s，2H)，4.14(d，2H，J＝10.8Hz)，4.39(s，2H)，6.86(dd，2H，J＝4.8，7.5Hz)，6.94(d，1H，J＝7.8Hz)，7.24(d，2H，J＝7.5Hz)，7.46(d，1H，J＝7.8Hz)，7.68(s，1H)，8.24(d，2H，J＝4.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.17，25.02，30.39，54.42，62.52，66.71，122.66，128.25，129.40，130.22，130.80，131.93，138.97，139.12，142.19，146.66，159.27，170.67；ES-MS m/z 432(M+H)。分析计算值C26H29N3O3·0.5H2O·0.7CH2Cl2C，64.14；H，6.33；N，8.40.实测值C，63.76；H，6.24；N，8.60。
实施例10 化合物10N-[4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-3-羟甲基-苄基]-甲磺酰胺在4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-3-羟甲基-苯基腈(0.64g，1.55mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入3，4-二氢-2H-吡喃(0.7mL，7.67mmol)，然后加入对-甲苯磺酸一水合物(1.21g，6.35mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜，然后以CH2Cl2(50mL)稀释。以1.0N NaOH(15mL)、饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤该溶液，以Na2SO4干燥并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)接着经硅胶以柱层析法(NH4OH饱和的Et2O)纯化，制得0.56g(72％)褐色泡沫状4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-3-(四氢-吡喃-2-基氧甲基)-苯基腈。
将该褐色泡沫状物(0.56g，1.12mmol)溶于NH3饱和的MeOH(8mL)中，以阮内镍(500mg)处理，置于50psi H2下，帕尔振荡器(Parr shaker)上，振荡5h。混合物经硅藻土过滤，以MeOH洗涤硅藻土饼。该洗脱液经减压浓缩，所得的材料经硅胶以柱层析法(20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得0.405g(72％)橙色固体状的4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-3-(四氢-吡喃-2-基氧甲基)-苄基胺。
在4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-3-(四氢-吡喃-2-基氧甲基)-苄基胺(0.104g，0.21mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中，加入Et3N(0.09mL，0.65mmol)，然后加入MsCl(24μL，0.31mmol)。所得的混合物在室温下搅拌40min，然后以饱和食盐水(5mL)和CH2Cl2(20mL)稀释。分离两相，有机相以饱和食盐水(3×5mL)洗涤，以Na2SO4干燥，并浓缩，制得105mg白色固体。将该白色固体(105mg)溶于THF(3.5mL)中，并以6N HCl(3mL)然后水(3mL)处理。混合物在室温下搅拌2.5h。混合物以固体K2CO3(～3g)饱和，并以CH2Cl2(30mL)和水(10mL)稀释。分离两相，以CH2Cl2(3×10mL)萃取水相。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物经硅胶以径向色谱法(1mm板，20∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得白色固体状化合物10(59mg，59％)。1HNMR(CDCl3)δ1.61-1.71(m，3H)，2.01-2.05(m，1H)，2.26-2.36(m，2H)，2.50(s，6H)，2.84(s，3H)，3.64(s，2H)，4.01(m，4H)4.31(t，1H，J＝6.0Hz)，4.37(s，2H)，5.10(br s，1H)，6.65(d，1H，J＝7.5Hz)，6.76(d，1H，J＝7.5Hz)，6.83-6.87(m，3H)，7.23-7.26(m，2H)，8.21(d，2H，J＝3.3Hz)；13CNMR(CDCl3)δ19.42，25.59，30.16，41.19，47.03，54.27，62.46，67.31，122.18，126.13，128.44，129.60，131.75，134.83，138.49，139.78，146.80，160.05；ES-MS m/z 495(M+H)。分析计算值C27H34N4O3S·0.3H2O·1.0CH2Cl2C，57.49；H，6.31；N，9.58；S，5.48.实测值C，57.45；H，6.35；N，9.63；S，5.53。
实施例11 化合物11[4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-3-羟甲基-苄氨基]-乙酸甲酯在4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-3-(四氢-吡喃-2-基氧甲基)-苄基胺(0.112g，0.22mmol)的THF(2mL)冷(0℃)溶液中，加入Et3N(0.04mL，0.28mmol)，然后加入溴乙酸甲酯(24μL，0.25mmol)。所得混合物加温到室温过夜。以CH2Cl2(20mL)稀释混合物，以饱和食盐水(5×5mL)洗涤，Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得43mg黄色油状物。将该油状物(43mg)溶于THF(2mL)中，以6N HCl(2mL)继而水(2mL)处理。混合物在室温下搅拌过夜。混合物以固体K2CO3(～1.8g)饱和，并以CH2Cl2(25mL)和水(5mL)稀释。分离两相，并以CH2Cl2(3×10mL)萃取水相。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物经硅胶以径向色谱法(1mm板，20∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得白色固体状化合物11(27mg，24％)。1HNMR(CDCl3)δ1.60-1.71(m，3H)，1.92-2.06(m，1H)，2.28-2.36(m，2H)，2.50(s，6H)，3.23(s，2H)，3.51(s，2H)，3.64(s，2H)，3.73(s，3H)，4.20(d，2H，J＝10.8Hz)，4.35(s，2H)，6.62(d，1H，J＝7.5Hz)，6.73(d，1H，J＝7.5Hz)，6.83-6.87(m，3H)，7.22-7.26(m，2H)，8.23(d，2H，J＝3.6Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.45，25.62，30.20，49.90，52.17，52.92，54.90，62.95，67.49，122.08，126.57，129.38，129.59，131.73，137.52，137.87，138.45，139.28，146.86，160.18，173.18；ES-MS m/z489(M+H)。分析计算值C29H36N4O3·1.0H2OC，68.75；H，7.56；N，11.06.实测值C，68.89；H，7.29；N，10.82。
实施例12 化合物12N-[4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-3-羟甲基-苄基]-2，2-二甲基-丙酰胺将4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-3-羟甲基-苯基腈(0.412g，1.00mmol)的NH3饱和的MeOH(20mL)溶液以阮内镍(500mg)处理，置于50psi H2下的帕尔振荡器中，振荡5h。混合物用硅藻土过滤，以MeOH洗涤该硅藻土饼。洗脱液减压浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(10∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得0.371g(89％)白色固体状[5-氨甲基-2-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苯基]-甲醇。
在[5-氨甲基-2-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苯基]-甲醇(126mg，0.30mmol)的CH2Cl2冷(0℃)溶液中，加入Et3N(0.08mL，0.58mmol)，然后加入新戊酰氯(42μL，0.34mmol)。30min后，将反应混合物以CH2Cl2(20mL)稀释，以饱和食盐水(3×5mL)洗涤，Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得白色固体状的化合物12(111mg，67％)。1H NMR(CDCl3)δ1.18(s，9H)，1.60-1.72(m，3H)，1.97-2.05(m，1H)，2.28-2.37(m，2H)，2.50(s，6H)，3.63(s，2H)，4.02(d，2H，J＝10.8Hz)，4.12(d，2H，J＝5.4Hz)，4.36(s，2H)，5.13(br s，1H)，5.58(br s，1H)，6.57(d，1H，J＝7.5Hz)，6.72(d，1H，J＝7.5Hz)，6.81-6.86(m，3H)，7.22-7.26(m，2H)，8.22(d，2H，J＝4.2Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.45，25.70，27.96，29.57，38.99，43.53，53.83，63.01，67.68，122.10，126.16，128.78，129.51，131.92，136.47，138.02，138.41，139.29，146.79，160.01，178.33；ES-MS m/z 501(M+H)。分析计算值C31H40N4O2·0.6H2O·0.4CH2Cl2C，69.14；H，7.76；N，10.27.实测值C，68.85；H，7.74；N，10.20。
实施例13 化合物13[4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-3-羟甲基-苄基]-脲在[5-氨甲基-2-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苯基]-甲醇(98mg，0.24mmol)的2-丙醇(4mL)溶液中，加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(30μL，0.22mmol)。所得溶液在室温下搅拌过夜，然后浓缩。粗产物经硅胶以径向色谱法(1mm板，20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得白色固体状化合物13(62mg，49％)。1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.71(m，3H)，1.99-2.05(m，1H)，2.22-2.31(m，2H)，2.48(s，6H)，3.58(s，2H)，3.97(d，2H，J＝10.8Hz)，4.06(d，2H，J＝5.7Hz)，4.33(s，2H)，4.68(s，2H)，5.28(br s，1H)，6.60(d，1H，J＝7.8Hz)，6.64(d，1H，J＝7.8Hz)，6.82-6.86(m，3H)，7.24(d，2H，J＝7.8Hz)，8.19(d，2H，J＝3.3Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.52，25.64，30.82，43.99，55.21，62.78，67.58，122.29，126.06，128.12，129.37，131.60，137.66，138.47，139.16，146.89，159.93；ES-MS m/z 460(M+H)。分析计算值C27H33N5O2·0.9CH2Cl2C，62.52；H，6.54；N，13.07.实测值C，62.81；H，6.56；N，13.01。
实施例14
化合物14N-[4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基)丁基]-乙酰胺(HBr盐)在化合物1(盐酸盐)(99mg，0.21mmol)的水(1mL)溶液中，加入1.0NNaOH(2mL)。混合物以CH2Cl2(4×10mL)萃取。合并的有机萃取物以(Na2SO4干燥，浓缩，制得71mg(99％)化合物1的游离碱。在化合物1游离碱(99mg，0.21mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中，加入Et3N(90μL，0.65mmol)，然后加入乙酸酐(40μL，0.43mmol)。所得溶液在室温下搅拌90min。混合物以CH2Cl2(20mL)稀释，以饱和食盐水(4×5mL)洗涤，Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物经硅胶以径向色谱法(1mm板，25∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得72mg(89％)白色泡沫状的标题化合物的游离碱。
按照通用步骤B将上步所得的泡沫状物(72mg)转化为其HBr盐，接着以MeOH/醚再沉淀中间物固体，制得白色固体状的化合物14(107mg，78％)。1HNMR(D2O)δ1.01-1.22(m，4H)，1.45-1.57(m 2H)，1.65-1.73(m，1H)，1.85(s，3H)，1.92-1.98(m，1H)，1.99-2.28(m，4H)，2.60(s，6H)，2.86(t，2H，J＝6.3Hz)，4.58(dd，2H，J＝2.4，11.1Hz)，7.89(dd，2H，J＝5.7，8.1Hz)，8.43(d，2H，J＝8.1Hz)，8.66(d，2H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ17.07，20.23，22.21，22.45，26.37，32.57，38.74，53.05，58.19，125.98，136.88，139.69，149.48，154.92，174.08；ES-MS m/z 381(M+H)。分析计算值C23H32N4O·3.0HBr·1.8H2O·1.2CH3CO2HC，41.92；H，6.01；N，7.70；Br，32.94.实测值C，42.04；H，6.12；N，7.71；Br，32.86。
实施例15
化合物15[4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基)丁基]-脲(HBr盐)在化合物1游离碱(75mg，0.22mmol)的2-丙醇(2mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(30μL，0.22mmol)。所得溶液在室温下搅拌过夜，然后浓缩。粗产物经硅胶以径向色谱法(1mm板，20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得33mg(40％)白色泡沫状的标题化合物的游离碱。
按照通用步骤B将白色泡沫状物(33mg)转化为其HBr盐，接着通过MeOH/醚再沉淀中间物固体，制得白色固体状的化合物15(42mg，28％)。1HNMR(D2O)δ1.04-1.27(m，4H)，1.48-1.60(m，2H)，1.67-1.80(m，2H)，1.94-2.00(m，1H)，2.09-2.27(m，4H)，2.62(s，6H)，2.80(t，2H，J＝6.3Hz)，4.61(dd，2H，J＝2.7，11.1Hz)，7.91(dd，2H，J＝6.0，7.8Hz)，8.44(d，2H，J＝7.8Hz)，8.67(d，2H，J＝6.0Hz)；13C NMR(D2O)δ17.06，20.00，22.44，26.92，32.58，39.03，53.14，58.28，125.95，136.89，139.67，149.45，154.92；ES-MS m/z382(M+H)。分析计算值C22H31N5O·3.1HBr·2.4H2O·0.4CH3CH2OCH2CH3C，40.19；H，6.13；N，9.93；Br，35.12.实测值C，40.45；H，6.05；N，9.92；Br，34.78。
实施例16 化合物16N-[4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基)丁基]-6-羟基-烟酰胺(HBr盐)在化合物1游离碱(149mg，0.42mmol)的干燥DMF(4mL)溶液中，加入6-羟基-烟酸(80mg，0.57mmol)，然后加入EDCI(113mg，0.59mmol)、HOBT(80mg，0.59mmol)、DMAP(10mg，0.09mmol)和DIPEA(0.15mL，0.86mmol)。所得混合物在室温下搅拌6h。混合物以EtOAc(20mL)、饱和食盐水(5mL)和水(5mL)稀释。分离两相，有机相以饱和食盐水(4×5mL)洗涤，以MgSO4干燥并浓缩。粗产物经硅胶以径向色谱法(1mm板，10∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得69mg(35％)白色泡沫状的标题化合物的游离碱。
按照通用步骤B将所得的游离碱(59mg)转化为HBr盐，然后以MeOH/醚再沉淀中间物固体，制得白色固体状的的化合物16(79mg，83％)。1H NMR(D2O)δ1.16-1.22(m，4H)，1.45-1.57(m，2H)，1.66-1.79(m，1H)，1.94-1.98(m，1H)，2.0-2.16(m，2H)，2.25-2.31(m，2H)，2.55(s，6H)，3.09-3.13(m，2H)，4.59(dd，2H，J＝11.4，3.0Hz)，6.71(d，1H，J＝9.3Hz)，7.84-8.01(m，4H)，8.34(d，2H，J＝7.5Hz)，8.67(d，2H，J＝5.1Hz)13C NMR(D2O)δ17.02，20.19，22.41，26.47，32.55，38.84，53.23，58.29，115.50，119.43，125.91，136.75，137.50，139.72，140.90，149.32，154.94，165.47，166.89；ES-MS m/z460(M+H)。分析计算值C27H33N5O2·3.0HBr·2.5H2OC，43.39；H，5.53；N，9.37；Br，32.07.实测值；C，43.33；H，5.54；N，9.31；Br，32.11。
实施例17 化合物17内消旋-2’β，6’β-[3-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丙胺]在二溴丙烷(0.61mL，6.0mmol)的DMF(8mL)溶液中，加入邻苯二甲酰亚胺钾(0.2756g，1.5mmol)，在90℃下搅拌17h。将混合物浓缩，加入1NNaOH(10mL)，以CH2Cl2(2×30mL)萃取。合并的有机萃取物以水(1×15mL)洗涤，以Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(4∶1 己烷-EtOAc)纯化，制得0.1977g(49％)白色固体状的2-(3-溴-丙基)-异吲哚-1，3-二酮。1H NMR(CDCl3)δ2.21-2.30(m，2H)，3.41(t，2H，J＝6.0Hz)，3.83(t，2H，J＝6.0Hz)，7.69-7.75(m，2H)，7.82-7.86(m，2H)。
按照通用步骤A将内消旋-2’，6’-[3，3”二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-顺-[2，2’；6’2”]三联吡啶](0.1796g，0.67mmol)、2-(3-溴-丙基)-异吲哚-1，3-二酮(0.1977g，0.74mmol)、KI(0.0116g，0.07mmol)、DIPEA(0.23mL，1.34mmol)和DMF(6.7mL)的混合溶液在60℃下，搅拌18h。粗产物经硅胶以柱层析法(33∶1∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.2823g(93％)橙色泡沫状的内消旋-2’，6’-[2-[3-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-基)-丙基]-异吲哚-1，3-二酮]。1H NMR(CDCl3)δ1.55-1.64(m，2H)，1.86-1.95(m，2H)，2.28-2.30(m，2H)，2.46-2.48(m，4H)，2.88-2.95(m，2H)，4.00-4.05(m，2H)，6.87-6.88(m，2H)，7.23-7.25(m，2H)，7.67-7.73(m，4H)，8.29-8.30(m，2H)。
在内消旋-2’，6’-[2-[3-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-基)-丙基]-异吲哚-1，3-二酮](0.2823g，0.62mmol)的EtOH(6.2mL)溶液中，加入单水合肼(0.30mL，6.21mmol)，室温下搅拌16h。浓缩反应混合物，粗产物经硅胶以柱层析法(25∶1∶1然后12∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.1606g(80％)的浅黄色黏稠油状化合物17。1H NMR(CDCl3)δ0.69(s，1H)，1.53-1.66(m，3H)，2.01-2.02(m，5H)，2.29-2.30(m，2H)，2.52(s，6H)，2.52-2.53(m，1H)，4.04(d，2H，J＝9.9Hz)，7.04-7.08(m，2H)，7.41(d，2H，J＝7.5Hz)，8.43(s，2H)。13C NMR(CDCl3)δ19.03，25.48，29.67，40.13，46.71，64.73，71.53，122.18，131.97，138.63，146.81，160.45.ES-MS m/z 325.4(M+H)。分析计算值C20H28N4·0.7CH2Cl2C，64.76；H，7.72；N，14.59.实测值C，64.51；H，7.96；N，14.65。
实施例18 化合物18N-[3-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基)-丙基]-乙酰胺(HBr盐)在化合物17(0.118g，0.36mmol)的CH2Cl2(7mL)溶液中，加入Et3N(0.15mL，1.08mmol)，然后加入乙酸酐(0.07mL，0.75mmol)。所得溶液在室温下搅拌过夜。混合物以CH2Cl2(30mL)稀释，以饱和食盐水(3×10mL)洗涤，Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物经硅胶以径向色谱法(1mm板，20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得105mg(79％)无色油状的标题化合物的游离碱。
按照通用步骤B将所得油状物(27mg)转化为其HBr盐，制得白色固体状化合物18(172mg，93％)。1H NMR(D2O)δ1.23-1.63(m，8H)，1.79-1.84(m，1H)，1.98-2.08(m，4H)，2.45(s，6H)，2.60(t，2H，J＝6.0Hz)，4.43(dd，2H，J＝3.0，11.1Hz)，7.79(dd，2H，J＝6.0，8.1Hz)，8.31(d，2H，J＝8.1Hz)，8.53(d，2H，J＝6.0Hz)；13C NMR(D2O)δ17.05，22.03，22.40，23.05，32.49，37.00，50.27，58.04，126.07，136.95，139.92，149.40，154.66，180.52；ES-MS m/z 367(M+H)。分析计算值C22H30N4O·3.0HBr·1.8H2OC，41.18；H，5.75；N，8.73；Br，37.36.实测值C，41.22；H，5.65；N，8.50；Br，37.40。
实施例19 化合物194-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-3-羟甲基-苯甲酸甲酯在4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-3-羟甲基-苯甲酸(0.107g，0.25mmol)的MeOH(10mL)溶液中，加入浓H2SO4(0.5mL)，并将混合物加热至回流过夜。将混合物冷却至室温，减压浓缩。残余物溶于CH2Cl2(30mL)和饱和Na2CO3水溶液(10mL)中。分离两相，水相以CH2Cl2(3×10mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物经硅胶以径向色谱法(1mm板，50∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得白色固体状的化合物19(86mg，75％)。1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.77(m，3H)，2.07-2.11(m，1H)，2.34-2.46(m，2H)，2.51(s，6H)，3.72(s，2H)，3.81(s，3H)，4.10(d，2H，J＝12.0Hz)，4.44(s，2H)，4.90(br s，1H)，6.82-6.87(m，3H)，7.23(d，2H，J＝7.5Hz)，7.34(d，1H，J＝9.0Hz)，7.59(s，1H)，8.21(d，2H，J＝3.9Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.38，25.69，29.11，52.20，53.05，62.82，67.35，122.41，127.86，128.01，128.93，130.27，131.99，138.50，138.92，144.87，146.82，159.60，167.35；ES-MS m/z446(M+H)。分析计算值C27H31N3O3·0.2CH2Cl2C，70.63；H，6.84；N，9.08.实测值C，70.61；H，6.95；N，8.91。
实施例20 化合物20[3-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-吡啶-2-基]-甲醇在3-甲基-2-氰基吡啶(3-methylpicolinonitrile)(700mg，5.93mmol)的CCl4(15mL)溶液中，加入重结晶的N-溴琥珀酰亚胺(1.21g，6.82mmol)，然后加入冰醋酸(0.34mL，1.0当量)和AIBN(97mg，0.60mmol)。加热所得混合物至65℃3h，80℃2h，然后冷却至室温。混合物经滤纸过滤，浓缩滤液。粗产物经快速色谱法(己烷/EtOAc，90∶10，继而80∶20)纯化，制得白色固体状的3-溴甲基-吡啶-2-甲腈(250mg，21％)。1H NMR(CDCl3)δ4.63(s，2H)，7.55(dd，1H，J＝8.0，4.6Hz)，7.93(dd，1H，J＝7.9，1.2Hz)，8.64(dd，1H，J＝4.8，1.4Hz)。
按照通用步骤A将3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(0.104g，0.39mmol)、3-溴甲基-吡啶-2-甲腈(0.115g，0.58mmol)、KI(23mg，0.14mmol)和DIPEA(0.15mL，0.86mmol)的DMF(4mL)溶液加热保持60℃，20h。粗产物经硅胶以柱层析法(20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得133mg(88％)褐色固体状的3-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-吡啶-2-腈。
在3-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-吡啶-2-腈(0.127g，0.33mmol)的MeOH(3mL)中加入水(3mL)和固体NaOH(0.120g，2.99mmol)。所得混合物加热回流过夜，然后冷却至室温。以3N HCl(～1mL)调节混合物pH至～4，以CH2Cl2(5×10mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥并浓缩，制得0.14g白色固体。将该白色固体(0.14g)溶于MeOH(10mL)中，以浓H2SO4(0.5mL)处理，并加热回流过夜。将混合物冷却至室温，减压浓缩。剩余物溶于CH2Cl2(20mL)和饱和Na2CO3水溶液(5mL)中。分离两相，水相以CH2Cl2(3×10mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物经硅胶以径向色谱法(1mm板，20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得72.0mg(52％)白色固体状的3-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-吡啶-2-羧酸甲酯。
在3-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-吡啶-2-羧酸甲酯(72mg，0.17mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)冷(0℃)溶液中，加入LiBH4(75mg，3.45mmol)，让混合物升温至室温过夜。以1.0N NaOH(10mL)稀释混合物，并以CH2Cl2(5×10mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(25∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得白色固体状的化合物20(50mg，74％)。1H NMR(CDCl3)δ1.65-1.78(m，3H)，2.12-2.14(m，1H)，2.33-2.48(m，8H)，3.49(s，2H)，4.21(d，2H，J＝11.1Hz)，4.29(s，2H)，4.66(brs，1H)，6.74(dd，1H，J＝4.8，7.5Hz)，6.86(dd，2H，J＝4.5，7.5Hz)，7.20(d，2H，J＝7.5Hz)，7.45(d，1H，J＝7.5Hz)，7.96(d，1H，J＝4.5Hz)，8.28(d，2H，J＝4.5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.15，25.70，27.29，46.27，61.30，66.87，121.16，122.46，132.32，133.57，136.63，138.18，144.84，146.78，154.48，159.25；ES-MS m/z 389(M+H)。分析计算值C24H28N4O·0.3H2OC，73.18；H，7.32；N，14.22.实测值C，73.17；H，7.23；N，14.17。
实施例21 化合物21C-[3-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-吡啶-2-基]-甲胺(HBr盐)将3-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-吡啶-2-甲腈(0.161g，0.42mmol)的NH3饱和的MeOH(8mL)溶液，以阮内镍(80mg)处理，置帕尔振荡器上于50psi H2下19h。混合物经硅藻土过滤，硅藻土饼以MeOH洗涤。减压浓缩洗脱液。粗产物经硅胶以径向色谱法(1mm板，20∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得109mg(67％)白色固体状的标题化合物的游离碱。
按照通用步骤B将该白色固体(101mg)转化为其HBr盐，制得白色固体状的化合物21(194mg，94％)。1H NMR(D2O)δ1.55-1.86(m，3H)，1.99-2.08(m，1H)，2.17-2.22(m，2H)，2.56(s，6H)，3.79(s，2H)，4.07(s，2H)，4.59(d，2H J＝9.0Hz)，7.16(dd，1H，J＝7.5，4.5Hz)，7.60(d，1H，J＝7.5Hz)，7.77(dd，2H，J＝7.8，5.7Hz)，8.19(d，1H，J＝4.5Hz)，8.31(d，2H，J＝7.8Hz)，8.62(d，2H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ17.35，22.25，33.09，40.58，57.76，61.98，124.19，126.25，130.22，136.94，139.65，140.10，149.19，149.37，149.67，154.93；ES-MS m/z 388(M+H)。分析计算值C24H29N5·4.2HBr·3.3H2OC，36.64；H，5.10；N，8.90；Br，42.65.实测值C，36.68；H，5.13；N，8.68；Br，42.59。
实施例22 化合物223-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-吡啶-2-羧酸酰胺在3N NaOH(0.76mL，2.28mmol)和50％H2O2(0.06mL，1.04mmol)的MeOH(1mL)溶液中，加入3-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-吡啶-2-甲腈(0.175g，0.46mmol)的MeOH(4mL)溶液。所得混合物加热保持60℃，6h，然后冷却至室温。混合物以饱和食盐水(10mL)稀释，以CH2Cl2(4×15mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(25∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得白色固体状的化合物22(138mg，75％)。1H NMR(CDCl3)δ1.61-1.71(m，3H)，1.97-2.03(m，1H)，2.22-2.34(m，2H)，2.43(s，6H)，4.05-4.10(m，4H)，5.27(br s，1H)，6.80(dd，2H，J＝4.8，7.5Hz)，7.09(dd，1H，J＝4.8，7.5Hz)，7.21(d，2H，J＝7.5Hz)，7.51(br s，1H)，7.95(d，1H，J＝4.8Hz)，8.22(d，2H，J＝3.3Hz)，8.40(d，1H，J＝7.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.51，25.33，31.27，52.74，53.85，67.03，121.91.124.85，131.56，138.21，139.60，141.42，145.07，147.19，160.26，169.19；ES-MS m/z 402(M+H)。分析计算值C24H27N5O·0.3H2OC，70.84；H，6.84；N，17.21.实测值C，70.85；H，6.74；N，17.16。
实施例23 化合物234-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-噻吩-3-羧酸酰胺按照通用步骤A将3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(0.097g，0.37mmol)、4-溴甲基-噻吩-3-甲腈(0.168g，0.83mmol)(Terpstra，J.W.，等，J.Org.Chem.(1986)51230-238)、KI(21mg，0.13mmol)和DIPEA(0.15mL，0.86mmol)的DMF(3mL)溶液，加热到60℃，21h。粗产物经硅胶以柱层析法(20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得118mg(84％)褐色固体状的4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-噻吩-3-甲腈。
在4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-噻吩-3-腈(0.118g，0.30mmol)的MeOH(3mL)溶液中，加入水(3mL)和固体NaOH(0.109g，2.72mmol)。所得混合物加热回流过夜，然后冷却至室温。以3N HCl(～1mL)调节混合物pH至～4，并以CH2Cl2(5×10mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，并浓缩，制得0.12g褐色固体。将该褐色固体(0.12g)溶于MeOH(10mL)中，以浓H2SO4(0.5mL)处理，并加热回流过夜。混合物冷却至室温，减压浓缩。将剩余物溶于CH2Cl2(20mL)和饱和Na2CO3水溶液(5mL)中。分离两相，水相以CH2Cl2(3×10mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物经硅胶以径向色谱法(1mm板，25∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得白色固体状的化合物23(43mg，31％)。1H NMR(CDCl3)δ1.53-1.64(m，1H)，1.69-1.74(m，2H)，1.91-1.98(m，1H)，2.08-2.22(m，2H)，2.34(s，6H)，3.56(s，2H)，3.82(dd，2H，J＝11.4，3.0Hz)，5.55(br s，1H)，6.84-6.91(m，3H)，7.22(d，2H，J＝7.5Hz)，7.47(d，1H，J＝2.7Hz)，8.36(d，2H，J＝3.6Hz)，9.27(br s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ19.34，24.65，33.00，56.95，66.39，122.27，125.11，130.22，132.84，136.92，137.16，138.35，147.33，160.54，164.99；ES-MS m/z 407(M+H)。分析计算值C23H26N4OS·0.5CH2Cl2C，62.86；H，6.06；N，12.48；S，7.14.实测值C，63.08；H，6.36；N，12.31；S，6.94。
实施例24 化合物24C-[4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-噻吩-3-基]-甲胺(HBr盐)在冷的(0℃)LiAlH4(131mg，3.46mmol)在干燥THF(3mL)中的混合物中，加入4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-噻吩-3-甲腈(129mg，0.33mmol)的THF(6mL)溶液。所得混合物在室温下搅拌6h，然后以冰水浴冷却。将混合物以饱和酒石酸钠钾水溶液(2mL)处理，并以THF(10mL)稀释。混合物以固体Na2SO4(2勺)处理，并以滤纸过滤。浓缩洗脱液，由此所得的材料经硅胶以径向色谱法(1mm板，20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得47mg(35％)白色泡沫状的标题化合物的游离碱。
按照通用步骤B将该白色泡沫状物(47mg)转化为其HBr盐，制得白色固体状的化合物24(69mg，84％)。1H NMR(D2O)δ1.49-1.61(m，2H)，1.68-1.78(m，1H)，1.95-2.01(m，1H)，2.14-2.19(m，2H)，2.53(s，6H)，3.70(s，4H)，4.52(dd，2H，J＝12.0，3.0Hz)，7.11(d，1H，J＝3.0Hz)，7.36(d，1H，J＝3.0Hz)，7.78(dd，2H，J＝7.8，6.0Hz)，8.32(d，2H，J＝7.8Hz)，8.60(d，2H，J＝6.0Hz)；13CNMR(D2O)δ17.23，22.24，32.93，36.10，54.38，61.57，125.91，128.31，128.68，131.57，134.97，136.57，139.45，149.23，155.44；ES-MS m/z393(M+H)。分析计算值C23H28N4S·3.2HBr·2.4H2OC，39.76；H，5.22；N，8.06；Br，36.81；S，4.61.实测值C，39.77；H，5.12；N，7.78；Br，36.81；S，4.48。
实施例25 化合物254-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-噻吩-3-羧酸甲酯将4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-噻吩-3-甲腈(0.120g，0.31mmol)的MeOH(6mL)溶液，以浓H2SO4(0.5mL)和浓HCl(0.5mL)处理，所得溶液加热回流过夜。混合物冷却至室温，并以1.0N NaOH(～10mL)中和。以CH2Cl2(5×20mL)萃取混合物。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物经硅胶以径向色谱法(1mm板，50∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得白色固体状的化合物25(50mg，39％)。1H NMR(CDCl3)δ1.51-1.70(m，3H)，1.92-1.99(m，1H)，2.12-2.25(m，2H)，2.34(s，6H)，3.66(s，3H)，3.81(s，2H)，4.03(d，2H，J＝9.6Hz)，6.90(dd，2H，J＝4.8，7.2Hz)，7.24-7.27(m，2H)，7.37(br s，1H)，7.52(d，1H，J＝3.3Hz)，8.34(d，2H，J＝4.8Hz)；13CNMR(CDCl3)δ19.26，25.57，29.46，47.58，51.60，66.60，122.07，124.99，132.06，132.42，138.21，139.75，142.64，146.85，160.17，163.50；ES-MS m/z422(M+H)。分析计算值C24H27N3O2S·0.7H2OC，66.39；H，6.59；N，9.68；S，7.38.实测值C，66.75；H，6.74；N，9.47；S，7.11。
实施例26 化合物26(2′R，6′S)-3，3″-二甲基-1′-(2-噻唑-5-基-乙基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(HBr盐)将5-甲基-噻唑(1.00g，10.1mmol)、NBS(2.06g，11.6mmol)和2，2′-偶氮二异丁腈(0.164，1.00mmol)的CCl4(60mL)溶液搅拌，并加热回流3h。待溶液冷却至室温后，加入NaS2O3(5g)的水(50mL)溶液，收集有机相。以CH2Cl2(3×60mL)萃取水相。合并有机相，以水(50mL)洗涤，并以真空蒸发浓缩至～150mL。然后加入DMF(40mL)和NaCN(1.00g，20.4mmol)的水(20mL)溶液，并以真空蒸发去除低沸点的溶剂(CH2Cl2和CCl4)。然后将剩余物搅拌过夜。加入水(40mL)，以Et2O(5×100mL)萃取混合物。合并萃取物，以水(50mL)洗涤，以Na2SO4干燥。过滤后，经真空蒸发除去溶剂，剩余物经硅胶柱以快速色谱法(3∶4 Et2O/CH2Cl2)纯化，制得浅黄色液体状噻唑-5-甲腈(0.550g，44％)。1H NMR(CDCl3)δ3.97(s，2H)，7.85(s，1H)，8.81(s，1H)。
将噻唑-5-甲腈(0.550g，4.43mmol)在NaOH水溶液(3N，20mL)中的悬液搅拌并加热到50℃，2h，然后冷却到室温。以HCl水溶液(4N)调节溶液酸度至pH＝～3，并以EtOAc(10×50mL)萃取。合并萃取物并以Na2SO4干燥。过滤后，以真空蒸发法去除溶剂，制得浅黄色固体状的噻唑-5-基-乙酸。
将该固体溶于干燥THF(10mL)中，并将溶液冷却到0℃。缓慢加入BH3(1.0M的THF溶液中，10mL，10mmol)。加入后，将混合物在室温下搅拌20h。然后加入MeOH(10mL)，将混合物加热回流2h。室温下，以真空蒸发浓缩混合物，剩余物经硅胶柱以快速色谱法((EtOAc)纯化，制得浅黄色液体状2-噻唑-5-基-乙醇(0.154g，27％两步)。
0℃时，在2-噻唑-5-基-乙醇(0.154g，1.19mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，加入MsCl(0.150g，1.31mmol)和Et3N(0.180g，1.79mmol)。混合物在室温下搅拌1h。加入水(20mL)，以CH2Cl2(3×30mL)萃取混合物。合并萃取物，并以Na2SO4干燥。过滤后，经真空蒸发除去溶剂，剩余物经硅胶柱以快速色谱法(EtOAc)纯化，制得浅黄色液体状甲磺酸2-噻唑-5-基-乙酯(0.246g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ2.99(s，3H)，3.33(t，2H，J＝6.3Hz)，4.42(t，2H，J＝6.3Hz)，7.73(s，1H)，8.74(s，1H)。
将(2′R，6′S)-3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(0.140g，0.523mmol)、甲磺酸2-噻唑-5-基-乙酯(0.105g，0.505mmol)和2，2，6，6-四甲基哌啶(0.107g，0.758mmol)的CH3CN(2mL)溶液搅拌，并加热回流过夜。去除溶剂，加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)，以CH2Cl2(3×20mL)萃取混合物。合并萃取物并以Na2SO4干燥。过滤后，经真空蒸发除去溶剂，剩余物经硅胶柱以快速色谱法(500∶25∶1 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)纯化，制得无色油状物(0.144g，75％)。
按照通用步骤B将该油状物(0.115g，0.303mmol)以HBr/MeOH处理，制得黄色固体状的HBr盐(0.210g，96％)。1H NMR(D2O)δ1.52-1.64(2H)，1.72-1.86(m，1H)，1.95-2.00(m，1H)，2.17-2.22(m，2H)，2.59-2.70(m，8H)，3.07-3.13(m，2H)，4.70-4.76(m，2H)，7.78(s，1H)，7.92(dd，2H，J＝5.4，8.1Hz)，8.45(d，2H，J＝8.1Hz)，8.70(d，2H，J＝5.4Hz)，9.65(s，1H)；13CNMR(D2O)δ17.41，21.03，22.35，32.60，52.84，57.74，126.34，131.83，137.08，140.23，140.77，149.97，153.75，157.08.ES-MS m/z 379(M+H)。分析计算值C22H26N4S·3.6HBr·1.8H2O·0.3C4H10OC，38.46；H，5.04；N，7.73；Br，39.70；S，4.43.实测值C，38.46；H，5.07；N，7.66；Br，39.63；S，4.37。
实施例27 化合物273，5-二氯-N-[4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-顺-[2，2′6′，2″]三联吡啶-1′-基)丁基]-异烟酰胺将化合物1(103mg，0.22mmol)以1M NaOH(25mL)中和，以CHCl3(25mL×3)萃取游离碱。合并的有机溶液以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，制得黄色油状的游离碱(72mg，100％)。
在3，5-二氯吡啶-4-羧酸(89mg，0.46mmol)和DMF(2滴)的CH2Cl2(4mL)悬液中，加入草酰氯(0.12mL，1.4mmol)。室温下，将所得悬液在N2下搅拌25min，然后以减压蒸发去除溶剂。将粗制酰氯减压干燥，然后加入上步的游离碱的THF(4mL)溶液，以及NEt3(0.04mL，0.3mmol)。室温下，将所得悬液在N2下搅拌50min。以饱和NaHCO3水溶液(25mL)稀释混合物，并以CH2Cl2(25mL×3)萃取。合并的有机溶液以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶以快速色谱法(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，19∶1∶0.2)制得白色泡沫状的酰胺(77.5mg，0.15mmol，68％)。1H NMR(MeOH-d4)δ0.82-0.97(m，3H)，1.60-1.78(m，3H)，1.95-2.18(m，3H)，2.22-2.34(m，2H)，2.55-2.78(m，6H)，2.83-3.01(m，3H)，3.91-4.21(m，2H)，7.16-7.28(m，2H)，7.62(d，2H，J＝8.4Hz)，8.24-8.38(m，2H)，8.56(s，2H)。ES-MS m/z 512(M+H)，514(M+2+H)。分析计算值C27H31C12N5O·0.6CH4OC，62.35；H，6.33；N，13.17；Cl，13.34.实测值C，62.03；H，6.07；N，13.42；Cl，13.61。
实施例28
化合物284-内消旋[2，7-双-(3-甲基-吡啶-2-基)-2，3，6，7-四氢氮杂-1-基]丁胺室温下，将3-甲基-2-吡啶甲醛(2.42g，20mmol)溶于MeOH(100mL，无水的)。加入NH4OAc(0.86g，11mmol)，搅拌混合物直到所有固体都溶解。将铟粉(99.99％，-100目筛，1.84g)全部一次投入，然后在5min中，滴加入烯丙基溴(1.9mL，22mmol)。室温下，将混合物在N2下搅拌过夜，然后以饱和NaHCO3(100mL)淬灭。加入硅藻土(5g)，过滤混合物。滤饼以MeOH(50mL)和CH2Cl2(50mL)洗涤。滤液在旋转蒸发仪上浓缩，去除大部分挥发物，剩余物以CH2Cl2萃取。合并的萃取物以Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上浓缩，通过200mL硅胶和由1∶1己烷-EtOAc梯度变化到EtOAc的洗脱液的柱层析法，制得浅棕色油状的双-[1-(3-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-烯基]-胺，2.06g(67％)。1H NMR δ(CDCl3)1.86(s，6H)，2.54-2.31(m，4H)，2.69(br，1H)，3.70(t，2H，J＝7.5Hz)，4.97-4.85(m，4H)，5.58(m，2H)，7.00(dd，2H，J＝7.5，4.5Hz)，7.29(dd，2H，J＝5，0.9Hz)，8.47(dd，2H，J＝4.5，0.9Hz)；13C NMR δ(CDCl3)160.52，147.07，137.54，135.15，131.45，121.36，116.89，56.31，40.91，17.99。
室温下，在双-[1-(3-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-烯基]-胺(1.40g，4.55mmol)、DIPEA(0.79mL，9.10mmol)和催化量的DMAP的CH2Cl2(20mL)溶液中，加入TFAA(0.77mL，5.46mmol)。反应在15min内完成。真空去除挥发物，剩余物通过硅胶以快速色谱法(4∶1 己烷∶EtOAc+1％NH4OH)纯化，制得1.01g(55％)乳白色固体状的2，2，2-三氟-N，N-双-[1-(3-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-烯基]-乙酰胺。1HNMR(CDCl3)δ2.05(br s，3H)，2.20(br s，3H)，2.39(br s，1H)，2.52(br s，1H)，3.51-3.65(m，2H)，4.96-5.25(m，6H)，5.55(br s，1H)，5.84(br s，1H)，6.75(brs，2H)，6.86-6.93(m，2H)，8.15-8.21(m，2H)；ES-MS m/z 426(M+Na+)，404(M+H+)。
剧烈搅拌下，将2，2，2-三氟-N，N-双-[1-(3-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-烯基]-乙酰胺(1.00g，2.48mmol)的甲苯(70mL)溶液以Ar净化。加入格鲁布斯催化剂(Grubb’scatalyst)(苯亚甲基双(三环己基膦)二氯化钌)(204mg，10mol％)，将反应混合物加热至60℃，4h。反应过程有TLC控制。加入另一份催化剂(160mg)，将反应混合物搅拌2天。真空去除溶剂，剩余物通过硅胶以柱层析法(5∶1 己烷∶EtOAc)制得76.1mg(8％)产物(还有少量副产品)，以及117.2mg含有30％1-[2，7-双-(3-甲基-吡啶-2-基)-2，3，6，7-四氢-氮杂-1-基]-2，2，2-三氟乙酮的副产物，和665mg回收的初始材料。1H NMR(CDCl3)δ2.31(6H，s)，3.01-3.07(m，2H)，3.38(dd，2H，J＝16.2，4.2Hz)，5.56(s，2H)，5.98(br s，2H)，7.07(dd，2H，J＝7.5，4.2Hz)，7.40(d，2H，J＝7.5Hz)，8.35(d，2H，J＝4.2Hz)；ES-MS m/z 376(M+H+)。
将1-[2，7-双-(3-甲基-吡啶-2-基)-2，3，6，7-四氢-氮杂-1-基]-2，2，2-三氟乙酮(73mg，0.194mmol)溶于MeOH(8mL)和6N HCl(2mL)中，加热到65℃，5h。混合物色泽变黑。真空去除溶剂，剩余物以10N NaOH溶液碱化。以CH2Cl2(3×50mL)萃取混合物。有机萃取物以MgSO4干燥，过滤并浓缩。剩余物经径向色谱法(1mm板，1∶5 EtOAc∶己烷，然后EtOAc然后10∶1 EtOAc/MeOH)，得到30.2mg 2，7-双-(3-甲基-吡啶-2-基)-2，3，6，7-四氢-1H-氮杂.1H NMR(CDCl3)δ2.29-2.36(m 3H)，2.41(6H，s)，3.04(dd，2H，J＝16.2，10.2Hz)，5.15(d，2H，J＝15.6Hz)，5.81-5.90(m，2H)，7.04(dd，2H，J＝7.5，4.2Hz)，7.43(d，2H，J＝7.5Hz)，8.35(d，2H，J＝4.2Hz)。
将2，7-双-(3-甲基-吡啶-2-基)-2，3，6，7-四氢-1H-氮杂(30.2mg，0.108mmol)、2-(4-溴丁基)-异吲哚-1，3-二酮(33.5mg，0.119mmol)、DMF(3mL)、DIPEA(0.3mL)和KI(～4mg)的混合物，加热到110℃，4h，并于90℃过夜。去除溶剂，在剩余物中加入CH2Cl2(20mL)。以饱和NaHCO3(10mL)洗涤。水相以CH2Cl2再萃取两次。有机相以MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶以径向色谱法(1mm板，2∶1己烷∶EtOAc)纯化，制得13.3mg膜状2-{4-[2，7-双-(3-甲基-吡啶-2-基)-2，3，6，7-四氢-氮杂-1-基]丁基}-异吲哚-1，3-二酮。1H NMR(CDCl3)δ0.53-0.59(m，1H)，0.65-1.00(m，3H)，2.36(s，6H)，2.36-2.41(m，1H)，2.47-2.50(m，2H)，3.02-3.24(m，5H)，4.72(dd，2H，J＝9.6，1.8Hz)，5.80-5.83(m，2H)，6.90(dd，2H，J＝7.5，4.2Hz)，7.23(d，2H，J＝7.5Hz)，7.67-7.73(m，2H)，7.76-7.86(m，2H)，8.35(d，2H，J＝4.2Hz)。
在2-{4-[2，7-双-(3-甲基-吡啶-2-基)-2，3，6，7-四氢-氮杂-1-基]丁基}-异吲哚-1，3-二酮(13mg，0.027mmol)的EtOH(2mL)溶液中加入过量的正丁基胺(10当量)，反应混合物回流搅拌17h。真空去除溶剂，剩余物经径向色谱法(1mm板，100∶10∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)通过硅胶纯化，得到3.8mg(40％)油状化合物28。1HNMR(CDCl3)δ0.51-0.59(m，1H)，0.65-0.87(m，3H)，1.00-1.25(br，3H)，2.14(t，2H，J＝6.9Hz)，2.37-2.46(m，3H)，2.46(s，6H)，2.47-2.53(m，1H)，3.05(dt，1H，J＝13.5，8.1Hz)，4.77(d，2H，J＝9.8Hz)，5.83(s，2H)，7.02(dd，2H，J＝4.8，7.5Hz)，7.36(d，2H，J＝7.5Hz)，8.40(d，2H，J＝4.8Hz)；13CNMR(CDCl3)δ19.0，26.5，31.3，31.5，42.1，49.4，62.5，122.1，129.7，132.2，138.3，146.3，161.9；ES-MS m/z 351(M+H)。
实施例29 化合物29内消旋-顺-2’，5’-[4-(2，5-二-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-丁胺]HBr盐将2-吡啶甲醛(4.0mL，42.0mmol)的EtOH(45mL)溶液以Ar吹洗，加入乙酸钠(1.1388g，8.4mmol)和3-苄基-5-(2-羟乙基)-4-甲基-1，3-噻唑鎓氯(1.1323g，4.2mmol)，并在搅拌的同时加热回流(80℃)。在30min内，在反应中滴加入二乙烯基砜(2.1mL，21.0mmol)(Tetrahedron(1996)52，268707-8724)。反应混合物于80℃，搅拌18h，然后冷却至室温并浓缩。以CH2Cl2(300mL)和水(100mL)稀释，并分离两相。水相以CH2Cl2(3×200mL)萃取，合并的有机萃取物以饱和食盐水(1×150mL)洗涤，Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(4∶1 己烷-EtOAc，然后MeOH)纯化，制得1.18g(23％)米黄色固体状1，4-二-吡啶-2-基-丁烷-1，4-二酮。1HNMR(CDCl3)δ3.70(s，4H)，7.48-7.50(m，2H)，7.83-7.84(m，2H)，8.03-8.06(m，2H)，8.71(d，2H，J＝3.0Hz)。
按照通用步骤C在1，4-二-吡啶-2-基-丁烷-1，4-二酮(0.2049g，0.85mmol)和NaBH(OAc)3(0.4584g，2.13mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，在2h内滴加(4-胺丁基)-氨基甲酸叔丁酯(0.1621g，0.85mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液，并在室温下搅拌19h。粗产物经硅胶以柱层析法(100∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，然后再经硅胶以径向色谱法(200∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得48.6mg(14％)橙色油状内消旋-顺-2’，5’-[4-(2，5-二-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)丁基]-氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(CDCl3)δ1.14-1.25(m，3H)，1.39(s，9H)，1.77(s，2H)，1.84-1.88(m，2H)，2.34-2.38(m，2H)，2.56-2.61(m，2H)，2.80(t，2H，J＝6.0Hz)，4.00-4.06(m，2H)，7.15-7.19(m，2H)，7.71-7.78(m，4H)，8.53(d，2H，J＝3.0Hz)。
按照通用步骤B将内消旋-顺-2’，5’-[4-(2，5-二-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)丁基]-氨基甲酸叔丁酯(0.0486g，0.12mmol)转化为其HBr盐，然后以MeOH/醚再沉淀中间物固体，制得黄色固体状化合物29(72.1mg，94％)。1H NMR(D2O)δ1.33-1.35(m，2H)，1.43-1.46(m，2H)，2.04-2.05(m，2H)，2.63-2.64(m，2H)，2.75-2.85(m，4H)，3.33(s，1H)，4.68-4.70(m，3H)，7.95(t，2H，J＝6.3Hz)，8.13(d，2H，J＝8.1Hz)，8.50-8.55(m，2H)，8.76(d，2H，J＝5.1Hz)。13CNMR(D2O)δ24.26，25.05，33.18，39.37，53.34，65.99，126.67，141.55，147.80，157.15.ES-MS m/z 297(M+H)。分析计算值C18H24N4·3.12HBr·2.88H2OC，35.99；H，5.52；N，9.33；Br，41.49.实测值C，36.07；H，5.64；N，9.04；Br，41.50。
实施例30 化合物30(2′R，6′S)-1′-(1H-苯并咪唑-4-基甲基)-3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶按照通用步骤A，使用(2′R，6′S)-3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(0.134g，0.501mmol)、4-溴甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(0.168g，0.602mmol)、DIPEA(0.129g，1.00mmol)和KI(0.0083g，0.050mmol)的CH3CN(5mL)溶液进行反应。经硅胶柱以快速色谱法(500∶20∶1 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)纯化，制得白色固体。
将所得白色固体以TFA(1mL)的CH2Cl2(2mL)溶液处理，以去除叔丁氧羰基保护的基团。经硅胶柱以快速色谱法(20∶1∶1 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)纯化，制得白色固体(0.109g，53％两步)。1H NMR(CDCl3)δ1.62-1.78(m，4H)，1.92-2.20(m，8H)，3.65(s，br.2H)，3.87-3.92(m，2H)，6.05(s，br.1H)，6.51(t，1H，J＝8.1Hz)，6.85(s，br.2H)，7.07(s，br.2H)，7.29(d，1H，J＝8.1Hz)，8.13(s，1H)，8.24(s，br.2H)；13C NMR(CDCl3)δ18.78，25.14，32.57(br.)，59.28，117.21，120.40，120.93，122.21，124.38，131.97(br.)，132.88，138.51，140.13，142.48，146.01，160.24.ES-MS m/z 398(M+Na)。分析计算值C25H27N5·0.4CH2Cl2C，70.70；H，6.49；N，16.23.实测值C，70.79；H，6.61；N，15.98。
实施例31 化合物31内消旋-2’，6’-[5-氨甲基-2-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-苯基]-甲醇按照通用步骤A在内消旋-2’，6’-[3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-顺-[2，2’；6’2”]三联吡啶](0.4647g，1.7mmol)的DMF(17mL)溶液中，加入2-溴甲基-5-氰基-苯甲酸甲酯(0.5035g，2.0mmol)、KI(0.0309g，0.2mmol)和DIPEA(0.62mL，3.6mmol)。将混合物在60℃下搅拌23h后，浓缩。加入饱和的NaHCO3(50mL)，并以CH2Cl2(3×75mL)萃取。以饱和食盐水(1×50mL)洗涤合并的有机萃取物，以Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(33∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.6284g(82％)橙色固体状的内消旋-2’，6’-[5-氰基-2-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-基甲基)-苯甲酸甲酯]。1HNMR(CDCl3)δ1.61-1.74(m，3H)，2.06-2.10(m，1H)，2.26-2.38(m，2H)，2.44(s，6H)，3.85(s，3H)，3.98(s，2H)，4.14(d，2H，J＝9.0Hz)，6.83-6.88(m，2H)，7.19(d，2H，J＝9.0Hz)，7.34-7.38(m，1H)，7.56(d，1H，J＝3.0Hz)，7.90-7.93(m，1H)，8.22(d，2H，J＝6.0Hz)。
Ar下，在内消旋-2’，6’-[5-氰基-2-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-基甲基)-苯甲酸甲酯](0.6284g，1.42mmol)的MeOH(14mL)溶液中，加入LiBH4(0.3505g，14.2mmol)，并于室温下搅拌1h。浓缩反应混合物，加入CH2Cl2(50mL)和1N NaOH(15mL)，并分离相，水相以CH2Cl2(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，制得0.5703g(97％)米黄色粉末状的内消旋-2’，6’-[4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-基甲基)-3-羟甲基苄基腈]。1H NMR(CDCl3)δ1.62-1.76(m，3H)，2.32-2.43(m，3H)，2.50(s，6H)，3.70(s，2H)，4.12(d，2H，J＝9.0Hz)，4.45(d，2H，J＝6.0Hz)，6.83-6.96(m，4H)，7.17-7.24(m，3H)，8.21(d，2H，J＝3.0Hz)。13CNMR(CDCl3)δ19.26，25.61，28.03，51.97，61.64，66.92，109.29，119.57，122.28，129.19，129.68，131.03，132.28，138.44，139.92，144.92，146.59。
在以MeOH洗涤过的阮内镍中，加入内消旋-2’，6’-[4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-基甲基)-3-羟甲基苄基腈](0.5703g，1.38mmol)的MeOH(10mL)溶液。在溶液中通入NH3(g)10min，然后将之置于氢化器上，40psi，22h。所得混合物以Ar冲洗，经硅藻土塞(plug of celite)过滤，以CH2Cl2冲洗并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(25∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.2823g(49％)的白色固体状化合物31。1H NMR(CDCl3)δ1.61-1.70(m，3H)，2.00-2.01(m，1H)，2.29-2.33(m，2H)，2.48(s，6H)，3.54(s，2H)，3.61(s，2H)，4.00(d，2H，J＝12.0Hz)，4.32(s，2H)，6.59(d，1H，J＝6.0Hz)，6.73(d，1H，J＝6.0Hz)，6.80-6.84(m，3H)，7.22(d，2H，J＝6.0Hz)，8.22(d，2H，J＝3.0Hz)。13C NMR(CDCl3)δ19.32，25.62，29.36，46.27，52.37，62.47，67.08，122.02，125.09，127.30，129.26，131.94，137.32，138.27，139.23，140.84，146.61，159.99.ES-MS m/z 417.3(M+H)。分析计算值C26H32N4O·0.3CH2Cl2·0.5H2OC，70.03；H，7.51；N，12.42.实测值C，69.82；H，7.55；N，12.12。
实施例32 化合物32内消旋-2’，6’-[3-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丙基]-脲在内消旋-2’，6’-[3-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丙基胺](0.0869g，0.27mmol)的2-丙醇(3mL)溶液中，加入三甲基异氰酸盐(0.15mL，1.11mmol)，混合物在室温下搅拌18h。浓缩混合物，粗产物经硅胶以柱层析法(25∶2∶1然后16∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.0697g(64％)白色固体状的化合物32。1H NMR(CDCl3)δ1.56-1.68(m，3H)，1.97-2.00(m，1H)，2.12-2.17(m，2H)，2.34-2.47(m，4H)，2.49(s，6H)，3.65(s，1H)，3.95(d，2H，J＝12.0Hz)，4.47(s，1H)，7.09-7.11(m，2H)，7.44(d，2H，J＝6.0Hz)，8.44(s，2H)。13C NMR(CDCl3)δ19.18，25.35，26.91，30.97，39.22，49.73，64.71，122.34，131.68，138.82，146.98，159.44，160.73.ES-MS m/z 368.2(M+H)。分析计算值C21H29N5O·0.4CH2Cl2C，64.02；H，7.48；N，17.44.实测值C，63.75；H，7.52；N，17.16。
实施例33 化合物33内消旋-2’，6’-N-[4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-3-羟甲基-苄基]-乙酰胺在内消旋-2’，6’-[5-氨甲基-2-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-苯基]-甲醇(0.1089g，0.35mmol)的CH3CN(4mL)溶液中，加入乙酸酐(0.03mL，0.35mmol)、Et3N(0.07mL，0.53mmol)和KI(0.0059g，0.04mmol)，并在室温下搅拌18h。加入饱和的NaHCO3(10mL)，以CH2Cl2(3×30mL)萃取，将合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物经硅胶以径向色谱法纯化(20∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，制得0.0709g(37％)的白色固体状化合物33。1H NMR(CDCl3)δ1.61-1.69(m，3H)，1.96(s，3H)，2.04-2.08(m，1H)，2.30-2.38(m，2H)，2.51(s，6H)，3.65(s，2H)，4.04(d，2H，J＝11.4Hz)，4.12(d，2H，J＝5.4Hz)，4.37(s，2H)，5.45(s，1H)，6.58(d，1H，J＝7.5Hz)，6.72(d，2H，J＝7.5Hz)，6.81-6.86(m，3H)，7.23(d，2H，J＝7.8Hz)，8.21(d，2H，J＝4.5Hz)。
13C NMR(CDCl3)δ19.42，23.56，25.66，29.73，43.50，53.68，62.79，67.54，122.10，126.19，128.48，129.44，131.88，136.26，138.24，138.42，139.30，146.74，160.00，170.11.ES-MS m/z 459.3(M+H)。分析计算值C28H34N4O2·1.1CH2Cl2C，63.32；H，6.61；N，10.15.实测值C，63.65；H，6.65；N，10.19。
实施例34 化合物34内消旋-2’，6’-[3，5-二氯-N-[4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-3-羟甲基-苄基]-异烟酰胺]在内消旋-2’，6’-[5-氨甲基-2-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-苯基]-甲醇(0.1765g，0.57mmol)的DMF(6mL)溶液中，加入3，5-二氯-异烟酸(0.1201g，0.63mmol)、EDCI(0.1309g，0.68mmol)、HOBT(0.0915g，0.68mmol)和DIPEA(0.2mL，1.14mmol)，并在室温下搅拌16h。浓缩反应混合物，加入饱和食盐水(10mL)、水(5mL)和EtOAc(30mL)并搅拌10min。分离两相，有机相以饱和食盐水(3×20mL)洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(25∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.0403g(45％)白色固体状的化合物34。1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.64(m，3H)，2.02-2.06(m，1H)，2.29-2.33(m，4H)，2.50(s，6H)，3.62(s，2H)，4.02(d，2H，J＝10.5Hz)，4.33(s，2H)，4.38(d，2H，J＝5.7Hz)，6.02(s，1H)，6.67-6.76(m，2H)，6.80-6.84(m，2H)，6.90(s，1H)，7.23(d，2H，J＝7.5Hz)，8.19(d，2H，J＝4.2Hz)，8.50(s，2H)。13C NMR(CDCl3)δ18.04，24.22，28.52，42.38，52.87，61.33，66.19，120.73，124.83，127.23，127.98，128.22，130.43，133.53，137.09，138.12，141.34，145.36，146.63，158.62.ES-MS m/z 591.2(M+H)。分析计算值C32H33N5Cl2O2·1.1CH2Cl2·0.6H2OC，57.22；H，5.28；N，10.08；Cl，21.43.实测值C，57.18；H，5.21；N，9.95；Cl，21.36。
实施例35
化合物35内消旋-2’，6’-N-[3-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丙基]-6-羟基-烟酰胺在内消旋-2’，6’-[3-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丙胺](0.2190g，0.67mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，加入6-羟基烟酸(0.1406g，1.01mmol)、EDCI(0.1973g，1.01mmol)、HOBT(0.1397g，1.01mmol)和DIPEA(0.2mL，1.01mmol)，并在室温下搅拌16h。加入饱和的NaHCO3溶液(15mL)，以CH2Cl2(3×40mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(20∶1∶1然后15∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.2624g(76％)白色固体状的化合物35。1H NMR(CDCl3)δ1.66-1.70(m，4H)，1.95-2.06(m，3H)，2.32-2.33(m，2H)，2.54(s，6H)，2.68(s，4H)，3.30-3.32(m，1H)，3.94-4.07(m，2H)，6.50(d，1H，J＝9.6Hz)，7.08-7.12(m，2H)，7.49(d，2H，J＝6.9Hz)，7.67-7.91(m，2H)，8.19-8.26(m，2H)。13C NMR(CDCl3)δ19.43，21.96，26.45，32.82，39.28，65.69，72.44，116.02，120.28，123.80，133.80，138.86，140.77，141.44，147.73，161.67，166.03.ES-MS m/z446.4(M+H)。分析计算值C26H31N5O2·0.7CH2Cl2C，63.50；H，6.47；N，13.87.实测值C，63.64；H，6.70；N，14.09。
实施例36 化合物36内消旋-2’，6’-[4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁-2-烯基胺](HBr盐)按照通用步骤A将内消旋-2’，6’-[3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-顺-[2，2’；6’2”]三联吡啶](0.1456g，0.54mmol)、(4-氯-丁-2-烯基)-氨基甲酸叔丁酯(Casara，P，等，J.Am.Chem.Soc.(1989)1119111-9113)(0.1358g，0.65mmol)、KI(0.0090g，0.05mmol)、DIPEA(0.2mL，1.08mmol)和DMF(6mL)，于60℃下搅拌18h。粗产物经硅胶以柱层析法(33∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，接着经硅胶以径向色谱法(50∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.0968g(41％)米黄色固体状的内消旋-2’，6’-[4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-基)-丁-2-烯基]-氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3)δ1.37(s，9H)，1.87-1.89(m，6H)，2.46(s，6H)，2.93-2.95(m，2H)，3.12-3.14(m，2H)，4.22(s，1H)，4.50-4.51(m，2H)，5.41-5.43(m，1H)，7.10-7.14(m，2H)，7.46-7.48(m，2H)，8.43-8.44(m，2H)。
按照通用步骤B将内消旋-2’，6’-[4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-基)-丁-2-烯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.0968g，0.22mmol)转化为其HBr盐，然后以MeOH/醚再沉淀中间物固体，制得白色固体状化合物36(0.0879g，65％)。1H NMR(D2O)δ1.51-1.60(m，2H)，1.66-1.74(m，1H)，1.93-1.94(m，1H)，2.15(d，2H，J＝13.2Hz)，2.54(s，6H)，3.03-3.04(s，4H)，4.59(d，2H，J＝10.8Hz)，5.42-5.44(m，1H)，5.76-5.78(m，1H)，7.85-7.89(m，2H)，8.39(d，2H，J＝7.5Hz)，8.66(d，2H，J＝4.2Hz)。13C NMR(D2O)δ17.12，22.37，32.54，35.84，50.96，59.22，124.55，126.17，130.56，137.00，139.88，149.51，154.58.ES-MS m/z 337.4(M+H)。分析计算值C21H28N4·3.0HBr·2.0H2OC，41.00；H，5.73；N，9.11；Br，38.96.实测值C，41.17；H，5.70；N，8.78；Br，38.88。
实施例37 化合物37内消旋-2’，6’-[1，4-双-N-(3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-顺-[2，2’；6’2”]三联吡啶)甲基-苯]按照通用步骤A将内消旋-2’，6’-[3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-顺-[2，2’；6’2”]三联吡啶](0.2324g，0.87mmol)、1，4-双-溴甲基-苯(0.1148g，0.43mmol)、KI(0.0066g，0.04mmol)、DIPEA(0.22mL，1.29mmol)和DMF(5mL)，在60℃下搅拌18h。粗产物经硅胶以柱层析法(33∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.1603g(47％)米黄色固体状化合物37。1H NMR(CDCl3)δ1.65-1.70(m，4H)，1.95-2.03(m，6H)，2.33(s，12H)，3.42(s，4H)，3.91(s，4H)，4.98-5.00(m，2H)，6.21(s，4H)，6.97-7.01(m，4H)，7.30(d，4H，J＝7.5Hz)，8.44(d，4H，J＝2.1Hz)。13C NMR(CDCl3)δ19.18，25.57，29.94，51.43，64.60，122.03，128.19，132.25，136.41，138.60，146.80，160.61.ES-MS m/z 637.8(M+H)。分析计算值C42H48N6·1.8CH2Cl2C，66.61；H，6.59；N，10.64.实测值C，66.47；H，6.53；N，10-73。
实施例38 化合物38内消旋-2’，6’-[4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-苄基]-吡啶-2-基甲基-胺0℃，Ar下，在搅拌的N-(4-羟甲基-苄基)-2-硝基-N-吡啶-2-基甲基-苯磺酰胺(Bridger，等，U.S.序列号09/111,895)(0.2096g，0.51mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中，加入Et3N(0.14mL，1.02mmol)和MsCl(0.05mL，0.66mmol)。混合物在0℃下搅拌2h，然后在室温下搅拌3h。再加入Et3N(0.30mL，2.16mmol)和MsCl(0.10mL，1.32mmol)，并搅拌18h。加入饱和的NaHCO3(10mL)，并以CH2Cl2(3×30mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到0.2383g(95％)黄色油状的甲磺酸4-{[(2-硝基-苯磺酰基)-吡啶-2-基甲基-氨基]-甲基}-苄基酯。1HNMR(CDCl3)δ3.14(s，3H)，4.51(s，2H)，4.60(s，4H)，7.02-7.24(m，6H)，7.54-7.57(m，2H)，7.66(d，2H，J＝3.0Hz)，7.94(d，1H，J＝9.0Hz)，8.41-8.43(m，1H)。
在内消旋-2’，6’-[3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-顺-[2，2’；6’2”]三联吡啶](0.0997g，0.37mmol)和甲磺酸4-{[(2-硝基-苯磺酰基)-吡啶-2-基甲基-氨基]-甲基}-苄基酯(0.2383g，0.48mmol)的DMF(4mL)溶液中，加入KI(0.0066g，0.04mmol)和DIPEA(0.13mL，0.74mmol)。混合物在室温下搅拌66h，然后浓缩。加入饱和的NaHCO3(10mL)，并以CH2Cl2(3×30mL)萃取。合并的有机萃取物以饱和食盐水(2×20mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(50∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.2005g(82％)米黄色固体状内消旋-2’，6’-N-[4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-苄基]-2-硝基-N-吡啶-2-基甲基-苯磺酰胺。1H NMR(CDCl3)δ1.57-1.70(m，2H)，1.99-2.03(m，1H)，2.12-2.25(m，2H)，2.36(s，6H)，3.43-3.48(m，3H)，4.05(d，2H，J＝9.0Hz)，4.43(d，4H，J＝9.0Hz)，6.42(d，2H，J＝6.0Hz)，6.71(d，2H，J＝6.0Hz)，6.97-7.00(m，2H)，7.09-7.12(m，2H)，7.27-7.28(m，2H)，7.49-7.51(m，2H)，7.61-7.63(m，2H)，7.92(d，1H，J＝6.0Hz)，8.40-8.41(m，3H)。
在内消旋-2’，6’-N-[4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-苄基]-2-硝基-N-吡啶-2-基甲基-苯磺酰胺(0.2005g，0.30mmol)的CH3CN(3mL)溶液中，加入K2CO3(0.2625g，1.80mmol)和苯硫酚(0.16mL，1.51mmol)。室温下搅拌16h后，浓缩混合物，并加入CH2Cl2(50mL)，以饱和食盐水(3×30mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(25∶1∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.0763g(49％)浅黄色油状化合物38。1HNMR(CDCl3)δ1.50-1.70(m，4H)，1.96-2.00(m，1H)，2.08-2.20(m，2H)，2.37(s，6H)，3.52(s，2H)，3.66(s，2H)，3.82(s，2H)，4.05(d，2H，J＝10.8Hz)，6.68(d，2H，J＝7.2Hz)，6.91(d，2H，J＝7.5Hz)，6.95-6.99(m，2H)，7.13-7.17(m，1H)，7.27-7.28(m，2H)，7.62-7.63(m，1H)，8.43(d，2H，J＝3.3Hz)，8.54(d，1H，J＝4.5Hz)。13C NMR(CDCl3)δ19.17，25.65，29.56，52.11，53.51，54.64，65.13，122.13，122.26，122.63，127.42，129.03，130.38，132.37，136.74，137.73，138.46，146.85，149.69，160.21，160.53.ES-MS m/z478.3(M+H)。分析计算值C31H35N5·0.5CH2Cl2C，72.74；H，6.98；N，13.46.实测值C，72.56；H，6.94；N，13.35。
实施例39
化合物39内消旋-2’，6’-[4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-3-羟甲基-苯基]-甲醇按照通用步骤A在内消旋-2’，6’-[3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-顺-[2，2’；6’2”]三联吡啶](0.1339g，0.50mmol)的DMF(5mL)溶液中，加入4-溴甲基-间苯二二甲酯(0.1438g，0.50mmol)、KI(0.0083g，0.05mmol)和DIPEA(0.17mL，1.00mmol)。混合物在60℃下搅拌16h后，浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(50∶1∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.2473g(100％)黄色固体状内消旋-2’β，6’β-[4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-基甲基)-间苯二酸二甲酯]。1H NMR(CDCl3)δ1.64-1.69(m，2H)，2.31-2.41(m，2H)，2.44(s，6H)，2.75(s，2H)，3.83(s，6H)，3.99(s，2H)，4.15(d，2H，J＝12.0Hz)，6.80-6.84(m，2H)，7.14-7.17(m，2H)，7.74(s，2H)，7.92(s，1H)，8.23(d，2H，J＝3.0Hz)。
0℃，Ar下，在内消旋-2’，6’-[4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-基甲基)-间苯二酸二甲酯](0.2273g，0.48mmol)的THF(5mL)溶液中，加入LiAlH4(0.3100g，4.80mmol)。混合物在室温下搅拌2h，然后加入蒸馏水(0.3mL)接着加入15％NaOH(1mL)和蒸馏水(3mL)，搅拌15min。混合物经硅藻土过滤以CH2Cl2洗涤并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(25∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.1282g(59％)白色固体状的化合物39。1H NMR(CDCl3)δ1.61-1.65(m，3H)，2.01-2.02(m，1H)，2.30-2.34(m，2H)，2.49(s，6H)，3.63(s，2H)，4.02(d，2H，J＝11.1Hz)，4.33(s，2H)，4.38(s，2H)，6.65-6.68(m，1H)，6.74-6.77(m，1H)，6.80-6.85(m，2H)，6.90(s，1H)，7.22(d，2H，J＝7.5Hz)，8.20(d，2H，J＝3.9Hz)。13C NMR(CDCl3)δ19.44，25.67，29.69，53.70，62.82，64.86，67.61，122.15，125.24，127.71，129.23，131.93，138.00，138.45，138.90，139.44，146.72，159.97.ES-MS m/z418.5(M+H)。分析计算值C26H31N3O2·0.4CH2Cl2C，70.15；H，7.09；N，9.29.实测值C，70.17；H，7.05；N，9.19。
实施例40 化合物40内消旋-2’，6’-[4-(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁胺](HBr盐)在(3，5-二甲基-吡啶-2-基)-甲醇(2.12g，15.45mmol)(Weidmann，K.，等，J.Med.Chem.(1992)35438-450)的CH2Cl2(50mL)溶液中，加入MnO2(9.41g，108.18mmol)，并将反应混合物回流过夜。然后冷却反应混合物，以一层硅藻土过滤。浓缩滤液，制得棕/黄色油状物。通过硅胶以快速色谱法以30％EtOAc/己烷洗脱，制得黄色油状3，5-二甲基-吡啶-2-甲醛(960mg，31％经三步)。1HNMR(CDCl3)δ2.39(s，3H)，2.62(s，3H)，7.41(s，1H)，8.47(s，1H)，10.15(s，1H)。
按照通用步骤D在3，5-二甲基-吡啶-2-甲醛(0.6551g，4.9mmol)的MeOH(24mL)中加入NH4OAc(0.2172g，2.6mmol)和1，3-丙酮二羧酸(0.3533g，2.4mmol)，并在室温下搅拌4h。粗产物经硅胶以柱层析法(200∶1∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.4526g(61％)黄色固体状的内消旋-2’，6’-[3，5，3”，5”-四甲基-2’，3’，5’，6’-四氢-1’H-顺-[2，2’；6’2”]三联吡啶-4’-酮]。1HNMR(CDCl3)δ2.27(s，6H)，2.32(s，6H)，2.46-2.55(m，2H)，2.78-2.86(m，2H)，3.24(t，1H，J＝12.0Hz)，4.40-4.47(m，2H)，7.25(s，2H)，8.28(s，2H)。
按照通用步骤E使用内消旋-2’，6’-[3，5，3”，5”-四甲基-2’，3’，5’，6’-四氢-1’H-顺-[2，2’；6’2”]三联吡啶-4’-酮](0.4526g，1.5mmol)、KOH(1.64g，29.3mmol)、单水合肼(2.84mL，58.5mmol)和二甘醇(10mL)。粗产物经硅胶以柱层析法(50∶1∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.3521g(79％)暗橙色油状的内消旋-2’β，6’β-[3，5，3”，5”-四甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶]。1HNMR(CDCl3)δ1.55-1.63(m，2H)，1.79-1.84(m，3H)，2.09-2.13(m，1H)，2.24(s，6H)，2.33(s，6H)，4.16-4.19(m，2H)，7.20(s，2H)，8.27(s，2H)。
按照通用步骤A将内消旋-2’，6’-[3，5，3”，5”-四甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-顺-[2，2’；6’2”]三联吡啶](0.0939g，0.32mmol)、2-(4-溴丁基)-异吲哚-1，3-二酮(0.0913g，0.32mmol)、KI(0.0053g，0.03mmol)、DIPEA(0.11mL，0.64mmol)和DMF(3.2mL)在60℃下搅拌17h。粗产物经硅胶以柱层析法(50∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.0951g(60％)白色固体状的内消旋-2’，6’-[2-[4-(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-基)丁基]-异吲哚-1，3-二酮]。1H NMR(CDCl3)δ0.92-0.94(m，2H)，1.63-1.64(m，2H)，1.94-2.04(m，2H)，2.22(s，6H)，2.23-2.26(m，2H)，2.40(s，6H)，2.49-2.58(m，2H)，2.95-3.03(m，2H)，3.20-3.25(m，2H)，3.99-4.00(m，2H)，7.13(s，2H)，7.68-7.71(m，2H)，7.77-7.82(m，2H)，8.23(s，2H)。
在内消旋-2’，6’-[2-[4-(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-基)丁基]-异吲哚-1，3-二酮](0.0951g，0.19mmol)的EtOH(2mL)中，加入单水合肼(0.1mL，1.90mmol)，并在室温下搅拌17h。浓缩反应混合物，粗产物经硅胶以柱层析法(25∶1∶1然后12∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.0474g(68％)无色油状的内消旋-2’，6’-[4-(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁胺]。1H NMR(CDCl3)δ0.76-0.91(m，2H)，1.58-1.62(m，4H)，1.91-2.04(m，3H)，2.18-2.23(m，4H)，2.26(s，6H)，2.45(s，6H)，2.58-2.59(m，1H)，3.98(d，2H，J＝12.0Hz)，7.22(s，2H)，8.26(s，2H)。
按照通用步骤B将内消旋-2’，6’-[4-(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁胺]转化为其HBr盐，然后以MeOH/醚再沉淀中间物固体，制得白色固体状化合物40(0.0621g，68％)。1H NMR(D2O)δ1.14-1.15(m，2H)，1.28-1.29(m，2H)，1.39-1.50(m，2H)，1.59-1.67(m，1H)，1.87-1.91(m，1H)，2.03-2.10(m，2H)，2.17-2.20(m，2H)，2.45(s，6H)，2.51(s，6H)，2.69-2.70(m，2H)，4.51(d，2H，J＝10.2Hz)，8.22(s，2H)，8.46(s，2H)。13CNMR(D2O)δ16.92，17.53，19.99，22.41，25.16，32.63，39.31，52.07，57.49，135.99，137.37，139.18，150.04，151.71.EMS m/z 367.4(M+H)。分析计算值C23H34N4·3.3HBr·2.1CH4OC，43.02；H，6.57；N，7.99；Br，37.62.实测值C，42.96；H，6.44；N，8.23；Br，37.49。
实施例41
化合物41内消旋-2’，6’-[5-氨甲基-2-(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-苯基]-甲醇按照通用步骤D在3，5-二甲基-吡啶-2-甲醛(0.6551g，4.9mmol)的MeOH(24mL)溶液中，加入NH4OAc(0.2172g，2.6mmol)和1，3-丙酮二羧酸(0.3533g，2.4mmol)，并在室温下搅拌4h。粗产物经硅胶以柱层析法(200∶1∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.4526g(61％)黄色固体状内消旋-2’，6’-[3，5，3”，5”-四甲基-2’，3’，5’，6’-四氢-1’H-顺-[2，2’；6’2”]三联吡啶-4’-酮]。1H NMR(CDCl3)δ2.27(s，6H)，2.32(s，6H)，2.46-2.55(m，2H)，2.78-2.86(m，2H)，3.24(t，1H，J＝12.0Hz)，4.40-4.47(m，2H)，7.25(s，2H)，8.28(s，2H)。
按照通用步骤E使用内消旋-2’，6’-[3，5，3”，5”-四甲基-2’，3’，5’，6’-四氢-1’H-顺-[2，2’；6’2”]三联吡啶-4’-酮](0.4526g，1.5mmol)、KOH(1.64g，29.3mmol)、单水合肼(2.84mL，58.5mmol)和二甘醇(10mL)。粗产物经硅胶以柱层析法(50∶1∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.3521g(79％)暗橙色油状内消旋-2’β，6’β-[3，5，3”，5”-四甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶]。1HNMR(CDCl3)δ1.55-1.63(m，2H)，1.79-1.84(m，3H)，2.09-2.13(m，1H)，2.24(s，6H)，2.33(s，6H)，4.16-4.19(m，2H)，7.20(s，2H)，8.27(s，2H)。
按照通用步骤A将内消旋-2’，6’-[3，5，3”，5”-四甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-顺-[2，2’；6’2”]三联吡啶](0.1903g，0.64mmol)、2-溴甲基-5-氰基-苯甲酸甲酯(0.1630g，0.64mmol)、KI(0.0100g，0.06mmol)、DIPEA(0.22mL，1.29mmol)和DMF(6.4mL)在60℃下搅拌17h。粗产物经硅胶以柱层析法(50∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.2682g(89％)棕色油状内消旋-2’，6’-[5-氰基-2-(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-顺-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-基甲基)-苯甲酸甲酯]。1H NMR(CDCl3)δ1.63-1.67(m，3H)，2.00-2.05(m，1H)，2.12(s，6H)，2.21-2.31(m，2H)，2.36(s，6H)，3.84(s，3H)，3.90-3.94(m，2H)，4.05-4.08(m，2H)，6.96(s，2H)，7.37(d，1H，J＝9.0Hz)，7.56(d，1H，J＝3.0Hz)，7.90(s，1H)，8.02(s，2H)。
0℃、Ar下，在内消旋-2’，6’-[5-氰基-2-(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-顺-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-基甲基)-苯甲酸甲酯](0.2682g，0.57mmol)的THF(6mL)溶液中，滴加1.0M LiAlH4的THF溶液(5.7mL，5.72mmol)。混合物在室温下搅拌2h，然后加入蒸馏水(0.3mL)，接着加入15％NaOH(1mL)和蒸馏水(3mL)，搅拌15min。混合物经硅藻土过滤以CH2Cl2洗涤，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(25∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.1435g(54％)白色固体状的化合物41。1H NMR(CDCl3)δ1.58-1.62(m，4H)，2.01-2.07(m，2H)，2.10(s，6H)，2.31-2.35(m，2H)，2.45(s，6H)，3.58(d，4H，J＝10.8Hz)，4.36(s，2H)，6.57-6.67(m，2H)，6.85(s，1H)，7.02(s，2H)，8.01(s，2H)。13C NMR(CDCl3)δ18.08，19.26，25.84，29.08，46.30，52.52，62.98，67.18，125.22，125.72，127.84，129.13，131.23，131.41，138.04，138.94，140.91，146.94，157.02.ES-MS m/z 445.5(M+H)。分析计算值C28H36N4O·0.2CH2Cl2·0.3H2OC，72.53；H，7.99；N，12.00.实测值C，72.91；H，8.07；N，11.91。
实施例42 化合物42内消旋-2’β，4’α，6’β-[1’-(4-氨基丁基)-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-4’-酚]Ar下，在内消旋-2’，6’-[3，3”-二甲基-2’，3’，5’，6’-四氢-1’H-顺-[2，2’；6’2”]三联吡啶-4’-酮](0.1666g，0.59mmol)的MeOH(6mL)溶液中，加入NaBH4(0.0552g，1.48mmol)，并在室温下搅拌1h。然后浓缩混合物，并加入饱和NaHCO3(10mL)，以CH2Cl2(3×40mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(25∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.1462g(82％)黄色固体状内消旋-2’β，4’β，6’β-[3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶-4’-酚]。1H NMR(CDCl3)δ1.43-1.55(m，2H)，1.81-1.97(m，2H)，2.14-2.18(m，2H)，2.36(s，6H)，3.97-4.07(m，1H)，4.19-4.20(m，2H)，7.00-7.07(m，2H)，7.38-7.42(m，2H)，8.44(d，2H)，J＝6.0Hz)。
按照通用步骤A在内消旋-2’β，4’α，6’β’-[3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶-4’-酚](0.1462g，0.49mmol)的DMF(5mL)溶液中，加入2-(4-溴丁基)-异吲哚-1，3-二酮(0.1466g，0.49mmol)、KI(0.0081g，0.05mmol)和DIPEA(0.17mL，0.97mmol)。混合物于60℃搅拌17h，然后浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(33∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.1144g(47％)米黄色固体状的内消旋-2’β，4’β，6’β-[2-[4-(4’-羟基-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-基)丁基]-异吲哚-1，3-二酮]。1H NMR(CDCl3)δ0.78-0.83(m，2H)，1.50-1.58(m，1H)，1.98-2.04(m，2H)，2.14-2.23(m，4H)，2.30-2.46(m，2H)，2.46(s，6H)，3.11-3.15(m，2H)，3.92(s，1H)，4.08-4.18(m，2H)，6.92-6.96(m，2H)，7.23-7.25(m，2H)，7.73-7.80(m，4H)，8.38(d，2H，J＝3.0Hz)。
在内消旋-2’β，4’α，6’β-[2-[4-(4’-羟基-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-基)丁基]-异吲哚-1，3-二酮](0.1144g，0.23mmol)的EtOH(3mL)溶液中，加入单水合肼(0.11mL，2.28mmol)，在室温下搅拌18h。浓缩反应混合物，粗产物经硅胶以柱层析法(13∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.0537g(62％)白色固体状化合物42。1H NMR(CDCl3)δ0.52-0.55(m，1H)，0.72(t，2H，J＝6.9Hz)，2.02-2.24(m，10H)，2.48(s，6H)，2.65(s，2H)，3.84-3.89(m，1H)，4.13(d，2H，J＝9.9Hz)，7.06-7.10(m，2H)，7.44(d，2H，J＝7.5Hz)，8.42(d，2H，J＝3.0Hz)。13C NMR(CDCl3)δ19.06，23.81，30.78，38.81，41.42，47.56，62.01，69.75，122.46，132.04，138.76，146.92，159.38.ES-MS m/z355.4(M+H)。分析计算值C21H30N4O·0.1CH2Cl2·0.5CH4OC，68.45；H，8.56；N，14.78.实测值C，68.11；H，8.48；N，14.61。
实施例43 化合物43内消旋-2’，6’-[4-(3，3”-二氯-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁胺]按照通用步骤D在3-氯-吡啶-2-甲醛(0.6151g，4.35mmol)的MeOH(22mL)溶液中加入NH4OAc(0.1841g，2.39mmol)和1，3-丙酮二羧酸(0.3211g，2.17mmol)，并在室温下搅拌2.5h。粗产物经硅胶以柱层析法(3∶2然后1∶1己烷-EtOAc)纯化，制得0.2018g(29％)白色固体状的内消旋-2’，6’-[3，3”-二氯-3’，4’，5’，6’-四氢-1’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-4’-酮]。1H NMR(CDCl3)δ2.55-2.63(m，2H)，2.70-2.76(m，2H)，3.42-3.43(m，1H)，4.84(t，2H，J＝9.0Hz)，7.16-7.20(m，2H)，7.66-7.69(m，2H)，8.54-8.56(m，2H)。
按照通用步骤E使用内消旋-2’，6’-[3，3”-二氯-3’，4’，5’，6’-四氢-1’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-4’-酮](0.3667g，1.14mmol)、KOH(1.2943g，22.76mmol)、单水合肼(2.21mL，45.52mmol)和二甘醇(6mL)，制得0.4004g(100％)黄色油状内消旋-2’，6’-[3，3”-二氯-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶]。1H NMR(CDCl3)δ1.70(s，2H)，1.89-1.98(m，4H)，3.12-3.21(m，1H)，3.61-3.66(m，1H)，3.75-3.78(m，1H)，4.50-4.53(m，2H)，7.09-7.14(m，2H)，7.62-7.68(m，2H)，8.52-8.54(m，2H)。
按照通用步骤A将内消旋-2’，6’-[3，3”-二氯-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶](0.4004g，1.3mmol)、2-(4-溴丁基)-异吲哚-1，3-二酮(0.4815g，1.7mmol)、KI(0.0216g，0.1mmol)、DIPEA(0.45mL，2.6mmol)和DMF(13mL)在60℃搅拌22h。粗产物经硅胶以柱层析法(100∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.4142g(63％)橙色油状的内消旋-2’，6’-[2-[4-(3，3”-二氯-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)丁基]-异吲哚-1，3-二酮]。1H NMR(CDCl3)δ1.06-1.08(m，4H)，1.56-1.62(m，2H)，1.89-2.03(m，3H)，2.12-2.17(m，2H)，3.32-3.36(m，2H)，4.37(d，2H，J＝9.0Hz)，7.06-7.10(m，2H)，7.55-7.58(m，2H)，7.68-7.70(m，2H)，7.77-7.78(m，2H)，8.52-8.54(m，2H)。
在内消旋-2’，6’-[2-[4-(3，3”-二氯-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)丁基]-异吲哚-1，3-二酮](0.4142g，0.81mmol)的EtOH(8mL)中，加入单水合肼(0.4mL，8.13mmol)，并在室温下搅拌16h。浓缩反应混合物，粗产物经硅胶以柱层析法(100∶1∶1，然后50∶1∶1，然后20∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.1399g(44％)白色固体状化合物43。1H NMR(CDCl3)δ0.78-0.88(m，2H)，1.05-1.15(m，2H)，1.53-1.62(m，1H)，1.72(d，2H，J＝11.4Hz)，1.92-1.99(m，3H)，2.14(t，2H，J＝8.1Hz)，2.30(t，2H，J＝6.9Hz)，4.39(d，2H，J＝10.5Hz)，7.09-7.13(m，2H)，7.64(d，2H，J＝8.1Hz)，8.57(d，2H，J＝3.6Hz。13CNMR(CDCl3)δ20.83，24.83，31.46，31.78，41.69，50.27，61.97，122.82，130.62，137.29，147.80，159.07.EMS m/z 379.3(M+H)。分析计算值C19H24N4Cl2·0.7H2OC，58.23；H，6.53；N，14.29；Cl，18.09.实测值C，58.30；H，6.33；N，14.07；Cl，18.23。
实施例44
化合物44内消旋-2’β，4’α，6’β-[1’-(4-氨基丁基)-3，4’，3”-三甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-4’-酚]和内消旋-2’β，4’β，6’β-[1’-(4-氨基丁基)-3，4’，3”-三甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-4’-酚]1∶1的混合物在内消旋-2’，6’-[3，3”-二甲基-2’，3’，5’，6’-四氢-1’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-4’-酮](2.0601g，7.32mmol)的THF(50mL)溶液中加入Et3N(2.04mL，14.64mmol)和Boc2O(1.6083g，7.32mmol)的THF(20mL)溶液。混合物在70℃下搅拌18h，然后浓缩。加入饱和的NaHCO3(30mL)，并以CH2Cl2(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物以饱和食盐水(2×30mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(1∶1己烷-EtOAc)纯化，制得1.9598g(70％)橙色内消旋-2’，6’-[3，3”-二甲基-4’-氧代-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-羧酸叔丁酯]。1HNMR(CDCl3)δ1.27(s，9H)，2.37(s，6H)，2.50-2.58(m，2H)，3.16-3.24(m，2H)，5.78(t，2H，J＝6.0Hz)，6.93-6.98(m，2H)，7.35(d，2H，J＝9.0Hz)，8.07(d，2H，J＝6.0Hz)。
0℃、Ar下，在内消旋-2’，6’-[3，3”-二甲基-4’-氧代-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-羧酸叔丁基酯](1.1179g，2.9mmol)的THF(30mL)溶液中，滴加入3.0M MeMgBr的Et2O溶液(4.88mL，14.7mmol)。混合物在70℃下搅拌20h，然后冷却到0℃，并缓慢加入蒸馏水(30mL)，搅拌15min。接着，浓缩以去除THF，并以EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(25∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，接着以另一柱(1∶1己烷-EtOAc)纯化，制得0.1256g(11％)无色油状的内消旋-2’β，6’β-[4’*-羟基-3，4’，3”-三甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-羧酸叔丁酯]和0.1606g(19％)米黄色固体状的内消旋-2’β，6’β-[3，4’，3”-三甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-4’*-酚。分别为1H NMR(CDCl3)δ1.19(s，9H)，1.22-1.40(m，2H)，1.47(s，3H)，1.86-1.92(m，2H)，2.35-2.38(m，2H)，2.42(s，6H)，5.37-5.39(m，2H)，6.97-7.01(m，2H)，7.38(d，2H，J＝6.0Hz)，8.13(d，2H，J＝3.0Hz)和1H NMR(CDCl3)δ1.51(s，3H)，1.56-1.64(m，2H)，1.82-1.94(m，3H)，2.36(s，6H)，3.09-3.11(m，1H)，4.15-4.21(m，2H)，7.00-7.06(m，2H)，7.40(d，2H，J＝6.0Hz)，8.45(d，2H，J＝3.0Hz)。
在内消旋-2’β，6’β-[3，4’，3”-三甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-4’*-酚(0.2499g，0.84mmol)的DMF(9mL)溶液中，加入2-(4-溴丁基)-异吲哚-1，3-二酮(0.2605g，0.92mmol)、KI(0.0142g，0.08mmol)和DIPEA(0.29mL，1.68mmol)，并在60℃搅拌24h。浓缩混合物，加入饱和NaHCO3(30mL)，并以CH2Cl2(3×35mL)萃取。合并的有机萃取物以饱和食盐水(2×20mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(50∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.3144g(75％)白色固体状的内消旋-2’β，6’β-[2-[4-(4’*-羟基-3，4’，3”-三甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’基)丁基]-异吲哚-1，3-二酮。1HNMR(CDCl3)δ0.48(s，1H)，0.86(s，2H)，1.42(s，3H)，1.68-1.72(m，2H)，2.18-2.38(m，6H)，2.45(s，6H)，3.15(t，2H，J＝6.0Hz)，4.13(d，2H，J＝12.0Hz)，6.94-7.03(m，2H)，7.25-7.34(m，2H)，7.67-7.70(m，2H)，7.75-7.78(m，2H)，8.32-8.34(m，2H)。
在内消旋-2’β，6’β-[2-[4-(4’*-羟基-3，4’，3”-三甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)丁基]-异吲哚-1，3-二酮](0.3144g，0.63mmol)的EtOH(6mL)溶液中，加入单水合肼(0.31mL，6.31mmol)，并搅拌19h，然后浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(20∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.1324g(52％)白色固体状的化合物44。1H NMR(CDCl3)δ0.72-0.76(m，4H)，1.42(s，3H)，1.42(d，2H，J＝12.0Hz)，2.19-2.73(m，6H)，2.45(s，6H)，2.46-4.48(m，1H)，4.12(d，2H，J＝11.4Hz)，7.03-7.07(m，2H)，7.41(d，2H，J＝7.2Hz)，8.37-8.38(m，2H)。13C NMR(CDCl3)δ18.98，22.71，25.31，31.15，41.47，44.21，48.20，61.01，69.41，122.29，131.23，138.75，146.95，159.68.ES-MS m/z 369.4(M+H)。分析计算值C22H32N4O·0.2CH2Cl2·0.7CH4OC，67.43；H，8.70；N，13.73.实测值C，67.25；H，8.57；N，13.66。
实施例45
化合物454-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-N-羟基-3-羟甲基-苯甲酰胺按照通用步骤A将3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(1.6g，6.0mmol)与2-溴甲基-5-氰基-苯甲酸甲酯(1.5g，6.0mmol)反应，制得浅黄色固体状5-氰基-2-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-苯甲酸甲酯(2.05g，78％)。
在室温搅拌的上步所得酯(2.05g，4.6mmol)的MeOH(50mL)溶液中，分三部分加入LiBH4(1.0g，50mmol)。观察到泡腾现象，并将混合物搅拌3.5h。浓缩混合物并在剩余物中加入1N NaOH(50mL)。含水混合物以CH2Cl2(3×50mL)萃取。合并有机萃取物，以Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(40g，以5％NH4OH/5％MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，制得浅黄色固体状4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-3-羟甲基-苄腈(1.63g，86％)。
将上步所得的腈(1.13g，2.7mmol)在回流的50％H2SO4(50mL)中搅拌16h。溶液冷却至室温并浓缩，以去除水。剩余物溶于MeOH(50mL)并浓缩三次。在所得的剩余物中加入MeOH，将溶液回流2h。浓缩溶液以去除MeOH。剩余物以10NNaOH(终pH＝10)碱化，并以CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物经硅胶柱层析法(30g，以5％NH4OH/5％MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，制得两种产物4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-3-羟甲基-苯甲酸甲酯(700mg，58％)，和4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-3-甲氧甲基-苯甲酸甲酯(210mg，17％)。
在搅拌的钠(320mg，14mmol)的无水MeOH(15mL)溶液中加入NH2OH·H2O(550mg，7.9mmol)，然后加入4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-3-羟甲基-苯甲酸甲酯(700mg，1.6mmol)的无水MeOH(7mL)溶液。混合物搅拌2h，通过TLC指示反应的停止。将钠(320mg，14mmol)和NH2OH·H2O(550mg，7.9mmol)的无水MeOH(8mL)溶液加入反应混合物中，并连续搅拌2h。反应混合物以CHCl3(100mL)稀释，并倒入饱和NaHCO3溶液(100mL)中。水相以CHCl3(5×100mL)萃取。浓缩合并的有机部分至100mL，以饱和NaHCO3溶液(20mL)洗涤一次，以Na2SO4干燥，浓缩，高真空下干燥，制得米色固体状化合物45(647mg，92％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.46(d，2H，J＝12.0Hz)，1.69-1.84(m，1H)，2.01-2.11(m，1H)，2.48(s，6H)，3.59(s，2H)，4.13(d，2H，J＝3.8Hz)，4.40(d，2H，J＝10.8Hz)，4.79-4.85(m，1H)，5.74(s，1H)，6.84-6.91(m，3H)，7.06(d，1H，J＝7.5Hz)，7.18-7.28(m，3H)，8.14(d，2H，J＝3.3Hz)，8.75(s br，1H)，10.82(s br，1H)；13C NMR(D2O)δ18.38(2)，24.40，25.32(2)，55.27，60.85(2)，64.75，122.31(2)，123.64，124.88，126.82，132.62，137.64(2)，138.08，143.18，145.86(2)，158.58，164.49；ES-MS m/z 447(M+H)。分析计算值C26H30N4O3·1.1H2OC，66.96；H，6.96；N，12.01.实测值C，66.95；H，6.71；N，11.66。
实施例46 化合物464-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-N-羟基-3-甲氧甲基-苯甲酰胺在搅拌的钠(100mg，4.2mmol)的无水MeOH(4mL)溶液中，加入NH2OH·H2O(260mg，3.7mmol)，然后加入4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-3-甲氧甲基-苯甲酸甲酯(170mg，0.37mmol)的无水MeOH(4mL)溶液。混合物搅拌16h，以CHCl3(50mL)稀释并倒入饱和NaHCO3溶液(50mL)中。水相以CHCl3(5×25mL)萃取。合并的有机部分以Na2SO4干燥并浓缩。所得粗产物经硅胶柱(10g，以5％NH4OH/10％MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，并在高真空下干燥，制得白色固体状化合物46(60mg，35％)。1H NMR(CDCl3)δ1.57-1.71(m，2H)，1.80-2.14(m，2H)，2.31-2.40(m，2H)，2.44(s，6H)，3.25(s，3H)，3.61(s，2H)，4.12(s，4H)，6.61-6.71(m，1H)，6.74-6.84(m，2H)，6.88-6.97(m，1H)，7.20(s，3H)，8.22(s，2H)，9.85(s br，1H)；ES-MS m/z461(M+H)。
实施例47 化合物476-((2′S，6′R)-3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-2，2′；6′，2″-三联吡啶-1′-基甲基)-1.2-苯并异噁唑-3-基胺(HBr盐)N2下，在1-溴-2-氟-4-甲基-苯(2.59g，13.7mmol)和Zn(CN)2(1.60g，13.7mmol)的干燥DMF(50mL)悬液中，加入1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)(0.0753g，0.136mmol)和Pd2(dba)3(dba＝二(苯亚甲基)丙酮)(0.0623g，0.0681mmol)。然后，将混合物加热至130℃，2天，真空蒸发去除溶剂，并加入饱和NaHCO3水溶液(40mL)。以CH2Cl2(3×40mL)萃取含水悬液，萃取物以Na2SO4干燥。过滤后，经真空蒸发除去溶剂，剩余固体物通过硅胶经快速色谱法(1∶20 EtOAc/己烷)纯化，制得浅黄色固体状的2-氟-4-甲基-苄腈(1.21g，65％)。1H NMR(CDCl3)δ2.43(s，3H)，7.01-7.07(m，2H)，7.48-7.52(m，1H)。
在2-氟-4-甲基-苄腈(1.45g，10.7mmol)的CCl4(100mL)溶液中加入1，1’-偶氮双(环己烷甲腈)(0.240g，0.982mmol)和NBS(2.19g，12.3mmol)。搅拌混合物，并回流过夜，然后冷却至室温。加入Na2S2O3(5g)的水(100mL)溶液，并收集有机相。以CH2Cl2(3×50mL)萃取水相，合并萃取物并以Na2SO4干燥。过滤后，经真空蒸发除去溶剂，剩余物经硅胶柱(1∶10 EtOAc/己烷)纯化，制得浅黄色油状的4-溴甲基-2-氟-苄腈(1.49g，65％)。1H NMR(CDCl3)δ4.45(s，2H)，7.24-7.30(m，2H)，7.60(dd，1H，J＝6.3，8.1Hz)。
将(2′R，6′S)-3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(0.267g，1.00mmol)、4-溴甲基-2-氟-苄腈(0.321g，1.50mmol)、DIPEA(0.259g，2.00mmol)和KI(0.017g，0.10mmol)混合物的干燥CH3CN(10mL)溶液，于60℃搅拌16h。16h后以真空蒸发去除CH3CN，并加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)。以CH2Cl2(3×30mL)萃取含水混合物，萃取物以Na2SO4干燥。过滤后，经真空蒸发除去溶剂，剩余物经硅胶柱(1000∶30∶1，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)纯化，制得白色泡沫状4-((2′R，6′S)-3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-2-氟-苄腈(0.400g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ1.65-1.80(m，3H)，2.09-2.14(m，1H)，2.20-2.38(m，2H)，2.44(s，6H)，3.58(s，2H)，4.16(s，1H)，4.20(s，1H)，6.37-6.43(m，2H)，6.93-7.03(m，3H)，7.23(d，2H，J＝7.5Hz)，8.35(dd，2H，J＝0.9，4.5Hz)。
在叔丁醇钾(0.140g，1.25mmol)的干燥DMF(5mL)溶液中加入丙酮肟(0.0877g，1.20mmol)，并将混合物搅拌30min。然后加入4-((2′R，6′S)-3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-2-氟-苄腈(0.400g，1.00mmol)的干燥DMF(5mL)溶液，将混合物搅拌过夜。然后以真空蒸发去除溶剂，并加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)。混合物以EtOAc(3×30mL)萃取，萃取物以Na2SO4干燥。过滤后，经真空蒸发除去溶剂，剩余物经硅胶柱(1000∶25∶1 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)纯化，制得浅黄色固体状的4-((2′R，6′S)-3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-2-异亚丙基氨氧基-苄腈(0.311g，69％)。1H NMR(CDCl3)δ1.65-1.75(m，3H)，2.06(s，3H)，2.07(s，3H)，2.09-2.14(m，1H)，2.20-2.40(m，2H)，2.45(s，6H)，3.58(s，2H)，4.19(s，1H)，4.23(s，1H)，6.14(d，1H，J＝7.8Hz)，6.68(s，1H)，6.91-6.96(m，3H)，7.22(d，2H，J＝7.2Hz)，8.35(d，2H，J＝3.9Hz)。
在4-((2′R，6′S)-3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-2-异亚丙基氨氧基-苯基腈(0.145g，0.320mmol)的EtOH(4mL)溶液中加入HCl水溶液(3N，4mL)，并将混合物在搅拌下加热回流过夜。然后将混合物冷却至室温，去除EtOH，并加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)。以CH2Cl2(4×40mL)萃取含水混合物，合并的萃取物以Na2SO4干燥。过滤后，经真空蒸发除去溶剂，剩余物经硅胶柱(100∶5∶2 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)纯化，制得白色固体状6-((2′S，6′R)-3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-2，2′；6′，2″-三联吡啶-1′-基甲基)-1，2-苯并异噁唑-3-基胺(0.082g，62％)。
按照通用步骤B，以HBr/MeOH处理该白色固体(0.060g，0.15mmol)，制得黄色固体状的HBr盐(0.099g，96％)。1H NMR(CD3OD)δ1.83-1.94(m，3H)，2.03-2.16(m，3H)，2.63(s，6H)，3.77(s，2H)，4.57-4.60(m，2H)，6.99(d，1H，J＝8.1Hz)，7.03(s，1H)，7.43(d，1H，J＝8.1Hz)，7.76(dd，2H，J＝5.7，7.8Hz)，8.29(d，2H，J＝7.8Hz)，8.69(d，2H，J＝5.7Hz)。13C NMR(CD3OD/D2O)δ16.98，22.07，38.37，61.33，61.83，110.25，114.90，122.14，124.69，125.39，136.38，138.93，139.65，148.66，154.78，157.50，161.07.ES-MS m/z414(M+H)。分析计算值C25H27N5O·3.4HBr·1.1H2OC，42.39；H，4.64；N，9.89；Br，38.35.实测值C，42.22；H，4.55；N，9.60；Br，38.54。
实施例48 化合物48内消旋-2’β，4’α，6’β-[1’-(4-氨基丁基)-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-4’-酚]-78℃、Ar下，在内消旋-2’β，6’β-[3，3”-二甲基-2’，3’，5’，6’-四氢-1’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-4’-酮](3.5417g，12.6mmol)的THF(90mL)溶液中，缓慢加入三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)(13.8mL，13.8mmol)，并搅拌30min(TetrahedronAsymmetry(1999)102225-2235)。加入MeOH(35mL)，并在室温下加入蒸馏水(70mL)，以CH2Cl2(3×150mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到5.37g(100％)黏稠的橙色油状内消旋-2’β，4’β，6’β-[3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶-4’-酚]和内消旋-2’β，4’α，6’β-[3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶-4’-酚]1∶1的混合物。1H NMR(CDCl3)δ1.43-1.55(m，2H)，1.81-1.97(m，2H)，2.14-2.18(m，2H)，2.36(s，6H)，3.97-4.07(m，1H)，4.19-4.20(m，2H)，7.00-7.07(m，2H)，7.38-7.42(m，2H)，8.44-8.45(m，2H)。
在内消旋-2’β，4’β，6’β-[3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶-4’-酚]和内消旋-2’β，4’α，6’β-[3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶-4’-酚]1∶1混合物的THF(90mL)溶液中，加入DIPEA(4.36mL，25.2mmol)和Boc2O(3.3407g，15.1mmol)，并在50℃下搅拌16h。浓缩混合物，加入饱和NaHCO3(75mL)，并以CH2Cl2(3×100mL)萃取。以饱和食盐水(2×75mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(1∶1己烷-EtOAc)纯化，制得1.2984g(27％)黄色固体状的内消旋-2’β，4’β，6’β-[4’-羟基-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-羧酸叔丁酯和0.8605g(18％)浅黄色固体状的内消旋-2’β，4’α，6’β-[4’-羟基-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶]-1’-羧酸叔丁酯。分别为1H NMR(CDCl3)δ1.17(s，9H)，2.19(t，4H，J＝6.6Hz)，2.40(s，6H)，4.17-4.20(m，1H)，5.38(t，2H，J＝6.3Hz)，6.05(d，1H，J＝10.2Hz)，6.94-6.98(m，2H)，7.34-7.36(m，2H)，8.11(d，2H，J＝3.9Hz)和1H NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)，1.67-1.76(m，2H)，2.21(s，6H)，2.69-2.76(m，2H)，5.62-5.67(m，1H)，5.80-5.83(m，2H)，6.68-6.72(m，2H)，6.97-7.05(m，2H)，7.99(d，2H，J＝3Hz)。
在内消旋-2’β，4’α，6’β-[4’-羟基-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶]-1’-羧酸叔丁酯(0.2508g，0.66mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中，加入TFA(5mL)，并在室温下搅拌3.5h。浓缩混合物，加入蒸馏水(2mL)和10NNaOH(2mL)，并以CH2Cl2(3×50mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。制得0.2182g(100％)米黄色固体状内消旋-2’β，4’α，6’β-[3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶-4’-酚]。1H NMR(CDCl3)δ1.82-1.97(m，4H)，2.39(s，6H)，4.46-4.48(m，1H)，4.90-4.93(m，2H)，7.04-7.08(m，2H)，7.40-7.43(m，2H)，8.44(d，2H，J＝3.0Hz)。
按照通用步骤A在内消旋-2’β，4’α，6’β-[3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶-4’-酚](0.2182g，0.77mmol)的DMF(5mL)溶液中，加入2-(4-溴丁基)-异吲哚-1，3-二酮(0.2389g，0.85mmol)、KI(0.0128g，0.08mmol)和DIPEA(0.27mL，1.54mmol)。将混合物在60℃下搅拌21h，然后浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(25∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.2356g(61％)内消旋-2’β，4’α，6’β-2-[4-(4’-羟基-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)丁基]-异吲哚-1，3-二酮。1H NMR(CDCl3)δ0.46-0.47(m，2H)，0.85-0.89(m，2H)，1.72(d，2H，J＝12.0Hz)，2.34-2.40(m，2H)，2.48(s，6H)，2.49-2.50(m，2H)，3.16(t，2H，J＝6.0Hz)，4.44-4.45(m，1H)，4.71(d，2H，J＝6.0Hz)，6.94-6.98(m，2H)，7.27-7.29(m，2H)，7.69-7.72(m，2H)，7.78-7.81(m，2H)，8.38(d，2H，J＝6.0Hz)。
在内消旋-2’β，4’α，6’β-2-[4-(4’-羟基-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)丁基]-异吲哚-1，3-二酮(0.2356g，0.47mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入单水合肼(0.23mL，4.70mmol)，并在室温下搅拌17h。浓缩反应混合物，粗产物经硅胶以柱层析法(15∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.1297g(72％)白色固体状化合物48。1H NMR(CDCl3)δ0.40-0.42(m，2H)，0.66-0.71(m，2H)，1.72(d，2H，J＝15.0Hz)，2.13-2.14(m，2H)，2.27-2.32(m，2H)，2.49-2.54(m，2H)，2.55(s，6H)，4.44(s，1H)，4.70(d，2H，J＝9.0Hz)，7.06-7.10(m，2H)，7.43(d，2H，J＝9.0Hz)，8.43(d，2H，J＝3.0Hz)。13C NMR(CDCl3)δ19.02，24.67，28.82，35.26，41.38，46.36，57.34，64.78，122.19，132.69，138.41，146.53，160.21.ES-MS m/z 355.3(M+H)。分析计算值C21H30N4O·0.2CH2Cl2·0.8H2OC，65.99；H，8.36；N，14.52.实测值C，66.22；H，8.28；N，14.88。
实施例49 化合物49内消旋-2’β，4’α，6’β-[4-(4’-氟-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁胺]0℃、Ar下，在内消旋-2’β，4’β，6’β-[4’-羟基-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶]-1’-羧酸叔丁酯(0.5022g，1.31mmol)的CH2Cl2(13mL)溶液中，滴加三氟化(二乙胺基)硫(0.19mL，1.44mmol)，并搅拌20min，然后在室温下搅拌40min。加入饱和的NaHCO3溶液(20mL)，并以CH2Cl2(3×30mL)萃取。以饱和食盐水(1×20mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(1∶1己烷-EtOAc，然后EtOAc)纯化，制得0.1524g(30％)琥珀色油状的内消旋-2’β，4’α，6’β-[4’-氟-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶]-1’-羧酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，1.44-1.45(m，1H)，1.88-2.01(m，2H)，2.25(s，6H)，2.78-2.88(m，2H)，5.78(t，2H，J＝5.1Hz)，6.75-6.79(m，2H)，7.11(d，2H，J＝7.7Hz)，8.00(d，2H，J＝4.8Hz)。
在内消旋-2’β，4’α，6’β-[4’-氟-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶]-1’-羧酸叔丁酯的CH2Cl2(5mL)溶液中，加入TFA(5mL)，并在室温下搅拌18h。浓缩混合物，加入蒸馏水(2mL)和10N NaOH(2mL)，并以CH2Cl2(3×40mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，制得0.0834g(73％)琥珀色油状的内消旋-2’β，4’α，6’β-[4’-氟-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶]。1H NMR(CDCl3)δ1.81-1.90(m，1H)，1.96-2.18(m，4H)，2.40(s，6H)，2.71-3.00(m，1H)，4.68(d，2H，J＝10.2Hz)，7.03-7.07(m，2H)，7.41(d，2H，J＝7.7Hz)，8.43(d，2H，J＝4.5Hz)。
按照通用步骤A在内消旋-2’β，4’α，6’β-[4’-氟-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶](0.0834g，0.29mmol)的DMF(5mL)溶液中，加入2-(4-溴丁基)-异吲哚-1，3-二酮(0.0946g，0.32mmol)、KI(0.0048g，0.03mmol)和DIPEA(0.10mL，0.58mmol)。将混合物在60℃下搅拌21h，然后浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(100∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.0839g(63％)内消旋-2’β，4’α，6’β-[4-(4’-氟-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-基)-丁胺]。1H NMR(CDCl3)δ0.74-0.84(m，2H)，1.87(s，6H)，2.34-2.44(m，3H)，2.48(s，6H)，3.12(t，2H，J＝7.0Hz)，4.67(d，2H，J＝11.4Hz)，6.92-6.96(m，2H)，7.23-7.25(m，2H)，7.71-7.73(m，2H)，7.78-7.82(m，2H)，8.36(d，2H，J＝6.0Hz)。
在内消旋-2’β，4’α，6’β-[4-(4’-氟-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-基)-丁胺](0.0839g，0.18mmol)的EtOH(2mL)溶液中，加入单水合肼(0.10mL，1.83mmol)，并在室温下搅拌20h。浓缩反应混合物，粗产物经硅胶以柱层析法(75∶1∶1然后25∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.0482g(73％)白色固体状化合物49。1H NMR(CDCl3)δ0.36-0.38(m，2H)，0.61-0.71(m，3H)，1.97(t，2H，J＝12.0Hz)，2.10(t，2H，J＝6.3Hz)，2.30(t，2H，J＝7.8Hz)，2.41-2.61(m，4H)，2.53(s，6H)，4.66(d，2H，J＝11.7Hz)，7.07-7.12(m，2H)，7.44(d，2H，J＝7.5Hz)，8.43(d，2H，J＝4.2Hz)。13C NMR(CDCl3)δ18.94，25.73，31.18，31.64，31.90，41.76，44.59，57.59，122.87，133.03，138.37，146.68，159.05.ES-MS m/z 357.3(M+H)。分析计算值C21H29N4F·0.1CH2Cl2C，69.44；H，8.06；N，15.35；F，5.21.实测值C，69.57；H，8.12；N，15.04；F，5.06。
实施例50 化合物50内消旋-2’β，6’β-[2-(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-苄腈]在内消旋-2’β，6’β-[3，5，3”，5”-四甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(0.2860g，0.97mmol)的DMF(10mL)溶液中，加入5-(2-氯-乙基)-1H-咪唑(0.1896g，1.45mmol)、KI(0.0161g，0.10mmol)和DIPEA(0.34mL，1.94mmol)。反应在80℃下搅拌18h，然后浓缩。加入饱和的NaHCO3(25mL)，并以CH2Cl2(3×50mL)萃取。以饱和食盐水(3×30mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(100∶1∶1然后50∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得76.7mg(19％)米黄色固体状化合物50。1H NMR(CDCl3)δ1.53-1.67(m，4H)，1.84-2.06(m，4H)，2.21(s，6H)，2.34(s，6H)，2.46-2.57(m，2H)，3.86(d，2H，J＝6.0Hz)，6.14(s，1H)，7.18(s，2H)，7.39(s，1H)，8.17(s，2H)。13C NMR(CDCl3)17.44，18.22，22.51，24.67，31.07，50.85，64.51，119.07，130.19，130.81，133.62，138.86，140.08，146.54，157.06.ES-MS m/z 390.3(M+H)。分析计算值C24H31N5·0.4CH2Cl2C，69.20；H，7.57；N，16.54.实测值C，69.05；H，7.75；N，16.46。
实施例51 化合物51内消旋-2’β，4’β，6’β-[4’-苄氧基-1’-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶在内消旋-2’β，4’β，6’β-[4’-羟基-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-羧酸叔丁基酯](0.7035g，1.8mmol)的DMF(18mL)溶液中，加入60％的分散于矿物油中的NaH(0.1440g，3.6mmol)，并在室温下搅拌1h。加入溴化苄(1.07mL，9.0mmol)和KI(0.0664g，0.4mmol)，并在80℃搅拌20h。浓缩混合物，加入饱和NaHCO3溶液(30mL)，并以CH2Cl2(3×50mL)萃取。以饱和食盐水(3×50mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(100∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得深红色油状的回收的初始材料内消旋-2’β，4’β，6’β-[4’-羟基-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-羧酸叔丁基酯]和产物内消旋-2’β，4’β，6’β-[4’-苄氧基-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-羧酸叔丁基酯]1∶1的混合物。
在上步所得混合物的CH2Cl2(10mL)溶液中，加入TFA(10mL)，并在室温下搅拌1h。浓缩反应物，加入水(5mL)和CH2Cl2(40mL)。缓慢加入10N NaOH(10mL)直至碱化，分离两相。以CH2Cl2(2×40mL)萃取水相，将合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(50∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)、然后以另一柱(100∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.1282g(19％，2步)黄色油状的内消旋-2’β，4’β，6’β-[4’-苄氧基-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶。1H NMR(CDCl3)δ2.19-2.31(m，2H)，2.37(s，3H)，2.42(s，3H)，3.84-3.89(m，1H)，4.20(d，2H，J＝9.0Hz)，4.63(s，2H)，5.39(t，1H，J＝7.5Hz)，7.01-7.07(m，4H)，7.29-7.42(m，5H)，8.45(d，2H，J＝3.0Hz)。
在内消旋-2’β，4’β，6’β-[4’-苄氧基-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶(0.1282g，0.34mmol)的DMF(4mL)溶液中，加入2-(2-氯-乙基)-1H-咪唑(0.0672g，0.51mmol)、DIPEA(0.12mL，0.68mmol)和KI(0.0056g，0.03mmol)。将反应在80℃下搅拌65h，然后浓缩。加入饱和的NaHCO3溶液(15mL)，并以CH2Cl2(3×20mL)萃取。以饱和食盐水(2×30mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(50∶1∶1，25∶1∶1，然后10∶1∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，然后再经硅胶以径向色谱法(20∶1∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得24.4mg(13％)白色固体状化合物51。1HNMR(CDCl3)δ2.09-2.28(m，4H)，2.40(s，6H)，2.53-2.65(m，2H)，2.95-3.04(m，1H)，3.71-3.77，4.02(d，2H，J＝11.7Hz)，4.20(t，1H，J＝6.9Hz)，4.59(s，2H)，6.15(s，1H)，7.05-7.09(m，2H)，7.28-7.33(m，5H)，7.36-7.42(m，3H)，8.38-8.39(m，2H)。13C NMR(CDCl3)19.10，24.07，30.27，32.30，36.52，44.46，47.36，50.02，166.68，122.72，127.85，128.76，131.88，134.38，135.70，137.17，139.09，140.39，146.59，147.05，159.32.ES-MS m/z468.5(M+H)。分析计算值C29H33O·0.6CH2Cl2·0.6H5NOC，65.89；H，6.95；N，14.54.实测值C，66.08；H，6.79；N，14.75。
实施例52
化合物524-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-间苯二酸二甲酯将5-氰基-2-甲基-苯甲酸甲酯(1.09g，6.22mmol)悬浮于水(25mL)和浓硫酸(10mL)的混合物中。将该黄色溶液在150℃下搅拌4h，制得浅黄色浆状物。将反应混合物冷却至室温，抽滤分离沉淀，以水(2×10mL)洗涤，真空干燥制得褐色固体状4-甲基-间苯二酸。然后将此二酸悬浮于MeOH(25mL)和浓硫酸(10mL)中，所得混合物在90℃下搅拌14h，得到亮黄色的溶液。减压去除MeOH，并将剩余的含水溶液以饱和食盐水(60mL)和EtOAc(50mL)稀释，然后以3M NaOH中和直至水相的pH接近于10。以EtOAc(3×100mL)萃取水相，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩，制得浅橙色固体状的纯4-甲基-间苯二酸二甲酯(1.06g，82％，2步)。1HNMR(CDCl3)δ2.66(s，3H)，3.92(s，3H)，3.93(s，3H)，7.33(d，1H，J＝9.0Hz)，8.05(dd，1H，J＝9.0，3.0Hz)，8.57(d，1H，J＝3.0Hz)。
将4-甲基-间苯二酸二甲酯(1.06g，5.10mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(1.00g，5.61mmol)和1，1’-偶氮双(环己烷甲腈)(0.31g，1.27mmol)悬浮于四氯化碳(22mL)中，所得混合物在N2下回流16h。减压浓缩该橙色溶液，所得橙色剩余物经硅胶以柱层析法(己烷∶EtOAc，7∶1，v/v)纯化。分离制得黄色结晶固体状的4-溴甲基-间苯二酸二甲酯(1.05g，72％)。1H NMR(CDCl3)δ3.95(s，3H)，3.97(s，3H)，4.96(s，2H)，7.57(d，1H，J＝9.0Hz)，8.13(dd，1H，J＝9.0，3.0Hz)，8.62(d，1H，J＝3.0Hz)。
按照通用步骤A将3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(0.402g，1.50mmol)、4-溴甲基-间苯二酸二甲酯(0.603g，2.10mmol)、KI(63mg，0.38mmol)和DIPEA(0.60mL，3.44mmol)的DMF(7.5mL)溶液，加热到60℃，24h。粗产物经硅胶以柱层析法(20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得710mg(99％)白色固体状化合物52。1H NMR(CDCl3)δ1.63-1.77(m，3H)，2.09(br s，1H)，2.34-2.52(m，8H)，3.84(s，6H)，4.02(s，2H)，4.18(d，2H，J＝11.1Hz)，6.82(dd，2H，J＝4.8，7.5Hz)，7.14(d，2H，J＝7.5Hz)，7.72(s，2H)，7.92(s，1H)，8.22(d，2H，J＝4.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.32，25.66，28.30，50.13，52.23，52.36，67.14，122.20，126.83，128.07，130.49，131.08，131.33，132.14，138.08，146.90，149.71，159.50，166.88，167.23；ES-MS m/z 474(M+H)。分析计算值C28H31N3O4·0.3H2OC，70.21；H，6.65；N，8.77.实测值C，70.17；H，6.60；N，8.72。
实施例53 化合物532-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-5-羟甲基-苯甲酸甲酯在4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-间苯二酸二甲酯(0.710g，1.50mmol)的THF(15mL)和MeOH(15mL)的冷(0℃)溶液中，加入LiBH4(720mg，33.1mmol)，并将混合物温热至室温过夜。以1.0N NaOH(15mL)稀释混合物，并以CH2Cl2(5×40mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得31mg(4％)白色泡沫状的4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-间苯二酸二甲酯、155mg(23％)白色泡沫状的4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-3-羟甲基-苯甲酸甲酯和375mg(56％)白色泡沫状的化合物53。化合物53的表征数据1H NMR(CDCl3)δ1.52-1.74(m，3H)，2.05-2.10(m，1H)，2.31-2.45(m，8H)，2.62(br s，1H，OH)，3.80(s，3H)，3.96(s，2H)，4.14(d，2H，J＝11.1Hz)，4.46(d，2H，J＝3Hz)，6.82-6.87(dd，2H，J＝4.8，7.5Hz)，7.10-7.17(m，3H)，7.25(s，1H)，7.62(d，1H，J＝7.5Hz)，8.24(d，2H，J＝4.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.38，25.62，28.97，50.63，52.01，64.91，67.26，122.05，127.58，128.07，129.26，131.61，132.08，137.64，138.09，143.24，146.85，159.86，167.97；ES-MS m/z446(M+H)。分析计算值C27H31N3O3·1.3H2OC，69.15；H，7.22；N，8.96.实测值C，69.22；H，6.90；N，8.87。
实施例54 化合物542-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-5-甲氧甲基-苯甲酸甲酯在2-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-5-羟甲基-苯甲酸甲酯(0.290g，0.65mmol)的THF(3mL)冷(0℃)溶液中，加入NaH(95％干，0.105g，4.38mmol)的THF(10mL)浆状液，然后加入纯MeI(0.40mL，6.43mmol)。将所得混合物搅拌3h，以饱和NaHCO3水溶液(15mL)和CH2Cl2(50mL)处理。分离两相，以CH2Cl2(3×15mL)萃取水相。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得白色固体状化合物54(239mg，80％)。1H NMR(CDCl3)δ1.63-1.69(m，3H)，2.04-2.08(m，1H)，2.30-2.48(m，8H)，3.24(s，3H)，3.80(s，3H)，3.95(s，2H)，4.13(d，2H，J＝11.7Hz)，4.23(s，2H)，6.82(dd，2H，J＝4.5，7.5Hz)，7.06-7.22(m，4H)，7.61(d，1H，J＝7.8Hz)，8.25(d，2H，J＝4.5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.31，25.55，28.99，50.64，51.97，58.01，66.99，74.20，122.01，127.92，128.41，130.02，131.46，131.98，134.84，138.05，143.31，146.84，159.84，167.91；ES-MS m/z 460(M+H)。分析计算值C28H33N3O3C，73.18；H，7.24；N，9.14.实测值C，73.07；H，7.15；N，9.16。
实施例55 化合物551′-(2，4-双-甲氧甲基-苄基)-3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶在2-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-5-甲氧甲基-苯甲酸甲酯(0.191g，0.42mmol)的THF(8mL)溶液中，加入LiBH4(89mg，4.07mmol)，并将混合物加热回流3h，然后冷却至室温。以1.0N NaOH(5mL)稀释混合物，并以CH2Cl2(5×15mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥并浓缩。粗产物经硅胶以径向色谱法(1mm板，20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得153mg(83％)白色固体状[2-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-5-甲氧甲基-苯基]-甲醇。1H NMR(CDCl3)δ1.61-1.73(m，3H)，2.02-2.14(m，1H)，2.29-2.42(m，2H)，2.50(s，6H)，3.19(s，3H)，3.65(s，2H)，4.03(d，2H，J＝10.8Hz)，4.17(s，2H)，4.35(s，2H)，5.09(br s，1H)，6.63(d，1H，J＝7.5Hz)，6.74(d，1H，J＝7.5Hz)，6.82-6.86(m，3H)，7.23(d，2H，J＝7.2Hz)，8.22(d，2H，J＝3.6Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.44，25.66，30.06，54.39，57.89，62.89，67.47，74.45，122.08，126.07，128.95，129.20，131.76，136.26，138.42，139.05，146.82，160.11；ES-MS m/z 432(M+H)。分析计算值C27H33N3O2·0.6H2OC，73.31；H，7.79；N，9.50.实测值C，73.20；H，7.60；N，9.36。
在[2-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-5-甲氧甲基-苯基]-甲醇(0.085g，0.20mmol)的THF(2mL)冷(0℃)溶液中，加入NaH(95％干，0.100g，4.17mmol)的THF(2mL)浆状液，然后加入纯MeI(0.25mL，4.02mmol)。将所得混合物搅拌2.5h，以饱和食盐水(5mL)和CH2Cl2(10mL)处理。分离两相，以CH2Cl2(4×10mL)萃取水相。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥并浓缩。粗产物经硅胶以径向色谱法(1mm板，50∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得无色油状的化合物55(60mg，64％)。1H NMR(CDCl3)δ1.65-1.73(m，3H)，2.00-2.07(m，1H)，2.20-2.41(m，8H)，3.21(s，6H)，3.56(s，2H)，3.97(m，2H)，4.18(s，2H)，4.22(s，2H)，6.77(s，1H)，6.83-6.89(m，3H)，7.14-7.20(m，3H)，8.31(d，2H，J＝3.6Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.22，25.72，28.37，48.62，57.85，58.50，66.60，72.27，74.68，122.14，125.94，126.81，129.51，132.43，135.29，135.36，138.11，138.62，146.56，160.00；ES-MS m/z 446(M+H)。分析计算值C28H35N3O2·0.3CH2Cl2C，72.16；H，7.62；N，8.92.实测值C，71.88；H，7.61；N，8.95。
实施例56
化合物564-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-3-羟甲基-苄腈按照通用步骤A将3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(0.260g，0.98mmol)、2-溴甲基-5-氰基-苯甲酸甲酯(0.360g，1.42mmol)、KI(37mg，0.22mmol)和DIPEA(0.35mL，2.01mmol)的DMF(5mL)溶液，加热到60℃，17h。粗产物经硅胶以柱层析法(20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得415mg(96％)褐色固体状的5-氰基-2-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苯甲酸甲酯。在5-氰基-2-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苯甲酸甲酯(0.409g，0.937mmol)的THF(4.5mL)和MeOH(9mL)的冷(0℃)溶液中，加入LiBH4(229mg，10.52mmol)，并将混合物加温到室温过夜。以1.0NNaOH(10mL)稀释混合物，并以CH2Cl2(5×25mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得0.332g(87％)白色泡沫状的化合物56。1H NMR(CDCl3)δ1.61-1.77(m，3H)，2.05-2.14(m，1H)，2.30-2.44(m，2H)，2.51(s，6H)，3.71(s，2H)，4.11(d，2H，J＝10.8Hz)，4.46(s，2H)，4.94(br s，1H)，6.87-6.96(m，4H)，7.22-7.27(m，3H)，8.21(d，2H，J＝4.2Hz)。13C NMR(CDCl3)δ19.35，25.70，28.19，51.31，62.24，67.36，109.58，119.48，122.56，129.25，130.02，132.00，132.24，138.53，139.79，145.29，146.76，159.25；ES-MS m/z 413(M+H)。分析计算值C26H28N4O·1.0H2O2C，72.53；H，7.02；N，13.01.实测值C，72.46；H，6.73；N，12.91。
实施例57 化合物57；[2-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-甲醇在5-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.069g，6.10mmol)的2-甲氧基乙醇(6mL)溶液中，加入NaN3(0.400g，6.16mmol)，然后加入LiCl(0.421g，9.94mmol)。所得混合物加热回流6h，然后冷却至室温。将混合物倒于冰上(～25g)，并以37％HCl(2mL)处理。以CH2Cl2(4×25mL)萃取混合物。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥并浓缩，制得1.43g橙色固体。在该橙色固体(1.43g)的DMF(6mL)和1，4-二氧六环(6mL)的冷溶液(0℃)中，加入K2CO3(2.52g，18.23mmol)，然后加入MeI(1.0mL，16.06mmol)。将混合物温热至室温。4h后，以水(10mL)和EtOAc(60mL)稀释混合物。分离两相，并以饱和食盐水(3×10mL)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(8∶1己烷-EtOAc)制得0.50g(30％)白色固体状的5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-2-甲基苯甲酸2-甲氧基乙酯。1H NMR(CDCl3)δ2.66(s，3H)，3.44(s，3H)，3.75(t，2H，J＝6.6Hz)，4.41(s，3H)，4.49(t，2H，J＝6.6Hz)，7.37(d，1H，J＝7.5Hz)，8.15(dd，1H，J＝7.5，2.4Hz)。
在5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-2-甲基苯甲酸2-甲氧基乙酯的CCl4(6mL)溶液中，加入N-溴琥珀酰亚胺(0.366g，2.06mmol)，然后加入1，1’-偶氮二(环己烷甲腈)(74mg，0.30mmol)。将所得混合物回流6h，然后冷却至室温，经滤纸过滤，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(4∶1己烷-EtOAc)纯化，制得0.35g白色固体。按照通用步骤A将3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(0.140g，0.52mmol)、该白色固体(0.35g)、KI(16mg，0.10mmol)和DIPEA(0.18mL，1.03mmol)的DMF(5mL)溶液加热到60℃，23h。粗产物经硅胶以柱层析法(40∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得0.28g(99％)褐色固体状的5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)2-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯。在该酯(0.280g，0.52mmol)的THF(10mL)冷溶液中，加入LiBH4(168mg，7.72mmol)，并将混合物回流过夜。将混合物冷却至室温，以1.0N NaOH(5mL)稀释，并以CH2Cl2(4×20mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得0.215g(85％)白色固体状化合物57。1H NMR(CDCl3)δ1.63-1.77(m，3H)，2.06-2.13(m，1H)，2.38-2.47(m，2H)，2.54(s，6H)，3.75(s，2H)，4.12(d，2H，J＝12.0Hz)，4.34(s，3H)，4.48(s，2H)，4.98(br s，1H)，6.82(dd，2H，J＝7.5，4.8Hz)，6.90(d，1H，J＝7.5Hz)，7.23(d，2H，J＝7.5Hz)，7.44(dd，1H，J＝7.5，1.5Hz)，7.66(d，1H，J＝1.5Hz)，8.22(d，2H，J＝4.8Hz)。13C NMR(CDCl3)δ19.42，25.72，28.99，39.75，52.92，63.08，67.58，122.31，124.98，125.19，127.58，129.53，132.08，138.49，139.38，141.98，146.80，159.69，165.44；ES-MS m/z 470(M+H)。分析计算值C27H31N7O·0.8H2OC，67.00；H，6.79；N，20.26.实测值C，66.68；H，6.39；N，19.93。
实施例58 化合物582-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苄胺(HBr盐)按照通用步骤A将3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(0.602g，2.25mmol)、α-溴-邻-甲苯基氰(0.668g，3.41mmol)、KI(100mg，0.60mmol)和DIPEA(0.80mL，4.59mmol)的DMF(11mL)溶液，加热到60℃，23h。粗产物经硅胶以柱层析法(40∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得0.78g(91％)褐色固体状2-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苄腈。1HNMR(CDCl3)δ1.63-1.73(m，3H)，2.02-2.07(m，1H)，2.26-2.38(m，2H)，2.48(s，6H)，3.69(s，2H)，4.12(d，2H，J＝10.8Hz)，6.83-6.89(m，3H)，6.99(d，1H，J＝7.2Hz)，7.19-7.26(m，3H)，7.64(d，1H，J＝7.8Hz)，8.27(d，2H，J＝3.9Hz)。13C NMR(CDCl3)δ19.44，25.53，29.42，52.72，67.05，109.86，118.06，122.19，125.90，130.68，131.41，131.54，132.02，138.18，145.77，147.23，159.61；ES-MS m/z 383(M+H)。分析计算值C25H26N4C，78.50；H，6.852；N，14.65.实测值C，78.28；H，6.93；N，14.57。
以阮内镍(60mg)处理2-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苄腈(0.129g，0.34mmol)的以NH3饱和的MeOH(5mL)的溶液，并将之置于50psi H2下的帕尔振荡器上3.5h。混合物经硅藻土过滤，并将硅藻土饼以MeOH洗涤。洗脱液经减压浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(10∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得96mg(73％)白色固体状标题化合物的游离碱。按照通用步骤B将该白色固体(92mg)转化为其HBr盐，制得白色固体状化合物58(152mg，96％)。1HNMR(D2O)δ1.49-1.61(m，2H)，1.71-1.84(m，1H)，1.96-2.03(m，1H)，2.14-2.20(m，2H)，2.54(s，6H)，3.82(s，2H)，3.96(s，2H)，4.57(dd，2H J＝11.4，3.0Hz)，6.96(d，1H，J＝7.8Hz)，7.08-7.13(m，1H)，7.18-7.26(m，2H)，7.73(dd，2H，J＝7.8，5.7Hz)，8.26(d，2H，J＝7.8Hz)，8.53(d，2H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ17.25，22.25，33.11，39.91，58.88，61.96，125.96，129.91，130.13，130.57，131.21，132.11，134.86，136.53，139.49，149.14，155.32；ES-MS m/z 387(M+H)。分析计算值C25H30N4·3.0HBr·2.0H2OC，45.13；H，5.61；N，8.42；Br，36.03.实测值C，45.07；H，5.71；N，8.23；Br，36.20。
实施例59 化合物59[3-氨基-4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苯基]-甲醇在4-甲基-3-硝基苯甲酸(5.52g，30.5mmol)的MeOH(100mL)溶液中，加入98％硫酸(2mL)，将所得混合物回流过夜，然后冷却至室温。浓缩混合物，并将剩余物溶于CH2Cl2(50mL)和水(20mL)中。加入固体Na2CO3直至水相经石蕊试纸检测呈碱性。分离两相，并以CH2Cl2(5×20mL)萃取水相。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥并浓缩，制得5.79g(97％)白色固体状4-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯。在4-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(5.01g，25.7mmol)的CCl4(65mL)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(5.04g，28.3mmol)，然后加入1，1’-偶氮二(环己烷甲腈)(1.21g，4.96mmol)。将所得混合物回流24h，然后冷却至室温，经滤纸过滤，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(9∶1己烷-EtOAc)纯化，制得4.30g(61％)黄色油状的4-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯。1HNMR(CDCl3)δ3.98(s，3H)，4.85(s，2H)，7.67(d，1H，J＝7.8Hz)，8.25(d，1H，J＝7.8，1.5Hz)，8.66(d，1H，J＝1.5Hz)。
按照通用步骤A将3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(0.829g，3.10mmol)、4-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(1.26g，4.61mmol)、KI(115mg，0.69mmol)和DIPEA(1.20mL，6.89mmol)的DMF(16mL)溶液加热到60℃，18h。粗产物经硅胶以柱层析法(40∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得1.40g(98％)褐色固体状4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-3-硝基-苯甲酸甲酯。在4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-3-硝基-苯甲酸甲酯(1.40g，3.03mmol)的MeOH(15mL)和EtOAc(15mL)溶液中，加入含10重量％钯(50％以水润湿)的活性碳(0.30g)。所得混合物以30psi在帕尔振荡器上氢化3h。混合物经硅藻土真空过滤，滤饼以MeOH和EtOAc洗涤。减压从滤液中去除溶剂，然后将由此所得的油状物经硅胶以柱层析法(40∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得0.90g(69％)3-氨基-4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苯甲酸甲酯。
在3-氨基-4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苯甲酸甲酯(0.61g，1.42mmol)的THF(14mL)溶液中，加入LiBH4(430mg，19.74mmol)，并将混合物加热回流过夜。将混合物冷却至室温，以1.0NNaOH(20mL)稀释，并以CH2Cl2(5×30mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥并浓缩。粗产物经硅胶以径向色谱法(2mm板，20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得0.220g(37％)白色固体状化合物59。1H NMR(CDCl3)δ1.23(br s，1H)，1.47-1.72(m，3H)，1.88-1.95(m，1H)，2.04-2.18(m，2H)，2.35(s，6H)，3.32(s，2H)，3.73(dd，2H，J＝11.7，3.0Hz)，4.26(d，2H，J＝3.3Hz)，4.53(br s，2H)，6.03(s，1H)，6.07(d，1H，J＝7.8Hz)，6.48(d，1H，J＝7.2Hz)，6.86(dd，2H，J＝7.8，4.8Hz)，7.15(d，2H，J＝7.5Hz)，8.33(d，2H，J＝3.9Hz)。13CNMR(CDCl3)δ19.44，25.02，32.92，60.69，65.60，68.25，112.98，115.09，122.09，122.80，129.96，131.38，138.18，140.42，146.89，147.51，161.18；ES-MS m/z 403(M+H)。分析计算值C25H30N4O·1.0H2OC，71.40；H，7.67；N，13.32.实测值C，71.31；H，7.55；N，13.22。
实施例60 化合物602-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苯甲酸甲酯在2-甲基-苯甲酸甲酯(4.58g，30.5mmol)的CCl4(75mL)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(5.79g，32.5mmol)，然后加入1，1’-偶氮二(环己烷甲腈)(1.42g，5.80mmol)。将所得混合物回流6h，然后冷却至室温，经滤纸过滤，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(20∶1己烷-EtOAc)纯化，制得5.44g(78％)无色油状的2-溴甲基-苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δ3.95(s，3H)，4.96(s，2H)，7.36-7.50(m，3H)，7.97(d，1H，J＝7.8Hz)。
按照通用步骤A将3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(0.901g，3.37mmol)、2-溴甲基-苯甲酸甲酯(1.17g，5.13mmol)、KI(121mg，0.73mmol)和DIPEA(1.50mL，8.61mmol)的DMF(17mL)溶液，加热到60℃，23h。粗产物经硅胶以柱层析法(40∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得1.19g(85％)褐色固体状化合物60。1HNMR(CDCl3)61.58-1.72(m，3H)，2.02-2.06(m，1H)，2.31-2.42(m，8H)，3.80(s，3H)，3.94(s，2H)，4.11(d，2H，J＝10.5Hz)，6.79-6.91(m，3H)，7.09-7.26(m，4H)，7.63(d，1H，J＝7.5Hz)，8.26(d，2H，J＝3.6Hz)。13C NMR(CDCl3)δ19.39，25.69，28.76，50.43，51.98，67.31，122.06，124.90，128.02，129.03，130.54，131.20，132.11，138.04，143.92，146.89，159.83，168.12；ES-MS m/z416(M+H)。分析计算值C26H29N3O2·0.2H2OC，74.51；H，7.07；N，10.03.实测值C，74.56；H，7.08；N，9.99。
实施例61 化合物61[2-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苯基]-甲醇在2-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苯甲酸甲酯(0.204g，0.49mmol)的THF(5mL)溶液中，加入LiBH4(133mg，6.13mmol)，并将混合物加热回流过夜。将混合物冷却至室温，以1.0N NaOH(5mL)稀释，并以CH2Cl2(4×10mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得0.139g(70％)白色固体状的化合物61。1HNMR(CDCl3)δ1.60-1.73(m，3H)，2.02-2.40(m，3H)，2.50(s，6H)，3.66(s，2H)，4.04(d，2H，J＝9.0Hz)，4.36(s，2H)，5.14(br s，1H)，6.63-6.93(m，6H)，7.24(d，2H，J＝8.1Hz)，8.22(d，2H，J＝3.9Hz)。13CNMR(CDCl3)δ19.46，25.67，29.68，54.30，63.19，67.73，122.24，126.60，126.81，128.99，129.61，131.87，138.43，138.85，139.13，146.85，159.92；ES-MS m/z 388(M+H)。分析计算值C25H29N3O·0.9H2OC，74.37；H，7.69；N，10.41.实测值C，74.43；H，7.44；N，10.34。
实施例62 化合物621′-(2-氟甲基-苄基)-3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶在[2-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苯基]-甲醇(0.107g，0.28mmol)的CH2Cl2(3mL)冷溶液(0℃)中，加入三氟化(二乙氨基)硫(80μL，0.61mmol)。15min后，移去冷浴，将反应混合物加温到室温。三小时后，以饱和NaHCO3水溶液(5mL)处理反应混合物，并以CH2Cl2(4×10mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥并浓缩。粗产物经硅胶以径向色谱法(1mm板，100∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得0.032g(29％)白色固体状化合物62。1HNMR(CDCl3)δ1.60-1.74(m，3H)，2.02-2.10(m，1H)，2.26-2.41(m，8H)，3.56(s，2H)，4.13(d，2H，J＝11.1Hz)，5.06(d，2H，JC-F＝48Hz)，6.81-6.88(m，5H)，7.14-7.16(m，3H)，8.31(d，2H，J＝3.6Hz)。13C NMR(CDCl3)δ19.24，25.64，28.65，50.09，67.20，82.93(d，JC-F＝648Hz)，122.29，125.94，127.47，127.62，129.79，132.36，133.66(d，JC-F＝62Hz)，138.14，139.34，146.63，159.99；ES-MS m/z 390(M+H)。分析计算值C25H28N3F·0.1H2OC，76.73；H，7.26；N，10.74.实测值C，76.66；H，7.23；N，10.70。
实施例63
化合物632-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苯甲酸钠盐在2-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苯甲酸甲酯(0.723g，1.74mmol)的MeOH(5mL)溶液中，加入水(5mL)和固体NaOH(0.757g，18.93mmol)。将所得混合物加热回流过夜，然后冷却至室温。以CH2Cl2(5×20mL)萃取混合物。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥并浓缩，制得0.80g(97％)白色固体状的化合物63。1H NMR(D2O)δ1.58-1.73(m，3H)，1.88-2.04(m，3H)，2.36(s，6H)，3.66(s，2H)，4.12(d，2H，J＝10.2Hz)，6.82(t，1H，J＝7.2Hz)，6.92-7.03(m，4H)，7.40-7.47(m，3H)，8.13(d，2H，J＝3.9Hz)。13C NMR(D2O)δ16.66，24.13，32.40，56.97，65.27，122.76，125.65，127.27，128.10，130.45，132.60，136.88，139.70，146.15，159.77，177.12；ES-MS m/z 402(M+H)，424(M+Na)。分析计算值C25H26N3O2Na·2.7H2OC，63.60；H，6.70；N，8.90.实测值C，63.60；H，6.78；N，8.55。
实施例64 化合物643，3″-二甲基-1′-(2-硝基-苄基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶按照通用步骤A将3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(0.431g，1.61mmol)、2-硝基溴化苄(0.509g，2.75mmol)、KI(60mg，0.36mmol)和DIPEA(0.6mL，3.44mmol)的DMF(8mL)溶液加热到60℃，24h。粗产物经硅胶以柱层析法(40∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得0.58g(90％)黄色固体状化合物64。1H NMR(CDCl3)δ1.63-1.70(m，3H)，2.04-2.08(m，1H)，2.31-2.43(m，8H)，3.85(s，2H)，4.12(d，2H，J＝11.1Hz)，6.83-6.91(m，3H)，7.18-7.29(m，4H)，7.78(d，1H，J＝7.5Hz)，8.24(d，2H，J＝3.9Hz)；ES-MS m/z 403(M+H)。
实施例65 化合物652-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苯胺在3，3″-二甲基-1′-(2-硝基-苄基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(0.55g，1.37mmol)的MeOH(20mL)中加入含10重量％钯(50％以水润湿)的活性碳(0.113g)。将所得混合物于30psi下，置帕尔振荡器上氢化3h。混合物经硅藻土真空过滤，滤饼以MeOH洗涤。减压从滤液中去除溶剂，将由此所得的油状物经硅胶以径向色谱法(2mm板，100∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得80mg(16％)白色固体状化合物65。1H NMR(CDCl3)δ1.49-1.72(m，3H)，1.88-1.95(m，1H)，2.06-2.20(m，2H)，2.36(s，6H)，3.33(s，2H)，3.75(dd，2H，J＝11.7，3.0Hz)，4.47(br s，2H)，6.07(dd，2H，J＝7.5，6.0Hz)，6.42-6.45(m，1H)，6.54(td，1H，J＝7.5，1.2Hz)，6.87(dd，2H，J＝7.5，4.8Hz)，7.15(d，2H，J＝7.5Hz)，8.33(d，2H，J＝3.9Hz)；ES-MS m/z 373(M+H)。
实施例66 化合物661-[2-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苯基]-乙酮在2’-甲基-乙酰苯(2.68g，20.0mmol)的苯(100mL)溶液中，加入乙二醇(2.0mL，35.9mmol)，然后加入对-甲苯磺酸-水合物(0.39g，2.10mmol)。在反应烧瓶顶部放置迪安-斯达克水分离器(Dean-Stark trap)，并将混合物加热回流过夜。将混合物冷却至室温，以Et2O(100mL)稀释，以饱和NaHCO3水溶液(5×20mL)和饱和食盐水(3×25mL)洗涤，以MgSO4干燥，并浓缩。将所得无色油状物(3.6g)溶于CCl4(50mL)中，并在此溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(3.76g，21.1mmol)，然后加入1，1’-偶氮双(环-己烷甲腈)(0.98g，3.99mmol)。将所得混合物回流5h，然后冷却至室温，经滤纸过滤，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(20∶1己烷-EtOAc)纯化，制得4.09g(80％)无色油状的2-(2-溴甲基-苯基)-2-甲基-[1，3]二氧戊环。1HNMR(CDCl3)δ1.74(s，3H)，3.75-3.81(m，2H)，4.04-4.08(m，2H)，4.89(s，2H)，7.24-7.31(m，2H)，7.44-7.57(m，2H)。
按照通用步骤A将3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(0.547g，2.04mmol)、2-(2-溴甲基-苯基)-2-甲基-[1，3]二氧戊环(1.03g，3.99mmol)、KI(73mg，0.42mmol)和DIPEA(0.70mL，4.02mmol)的DMF(10mL)溶液加热至60℃，24h。粗产物经硅胶以柱层析法(40∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得0.81g(90％)白色固体状的3，3″-二甲基-1′-[2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苄基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶。1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，3H)，1.60-1.83(m，3H)，2.15-2.20(m，1H)，2.47-2.57(m，8H)，3.26-3.31(m，2H)，3.82-3.87(m，2H)，4.01(s，2H)，4.44(d，2H，J＝10.8Hz)，6.72-6.82(m，4H)，7.05(dd，1H，J＝7.2，1.5Hz)，7.21(d，2H，J＝7.2Hz)，7.46(d，1H，J＝6.9Hz)，8.19(d，2H，J＝4.8Hz)；ES-MS m/z 444(M+H)。
在3，3″-二甲基-1′-[2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苄基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(0.78g，1.76mmol)的THF(8mL)溶液中，加入1.0N HCl(18mL，18.0mmol)，并将混合物室温搅拌过夜。以10N NaOH(2mL)稀释混合物，并以CH2Cl2(4×50mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(30∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得0.64g(91％)白色固体状化合物66。1H NMR(CDCl3)δ1.58-1.71(m，3H)，2.02-2.12(m，1H)，2.30-2.37(m，5H)，2.44(s，6H)，3.82(s，2H)，4.09(d，2H，J＝11.1Hz)，6.81-6.85(m，3H)，7.04-7.18(m，4H)，7.76(d，1H，J＝7.8Hz)，8.26(d，2H，J＝3.6Hz)；ES-MSm/z 400(M+H)。
实施例67
化合物672-[2-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苯基]-丙-2-醇在1-[2-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苯基]-乙酮(0.283g，0.71mmol)的THF(14mL)冷溶液(-78℃)中，加入MeLi(1.32M的Et2O溶液，1.10mL，1.45mmol)。15min后，移去冷浴，并将反应混合物加温到室温。再过5h后，以饱和食盐水(15mL)和EtOAc(30mL)稀释反应混合物。分离两相，并以饱和食盐水(2×10mL)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物经硅胶以径向色谱法(1mm板，50∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得0.111g(38％)浅黄色固体状的化合物67。1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，6H)，1.57-1.78(m，3H)，2.14-2.20(m，1H)，2.52-2.62(m，8H)，4.14-4.40(m，5H)，6.59-6.84(m，6H)，7.10-7.27(m，2H)，8.14-8.21(m，2H)；ES-MS m/z 416(M+H)。
实施例68 化合物684-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苄胺按照通用步骤A将3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(0.502g，1.83mmol)、α-溴-对-甲苯基氰(0.538g，2.75mmol)、KI(65mg，0.40mmol)和DIPEA(0.72mL，4.13mmol)的DMF(9mL)溶液加热到60℃，16h。粗产物经硅胶以柱层析法(40∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得0.66g(94％)白色固体状4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苄腈。1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.73(m，3H)，2.02-2.12(m，1H)，2.18-2.34(m，2H)，2.41(s，6H)，3.56(s，2H)，4.14(d，2H，J＝10.5Hz)，6.64(d，2H，J＝8.1Hz)，6.95(dd，2H，J＝7.5，4.8Hz)，7.10(d，2H，J＝7.8Hz)，7.22(d，2H，J＝7.2Hz)，8.37(d，2H，J＝3.9Hz)；ES-MS m/z 383(M+H)。
以阮内镍(100mg)处理4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苄腈(0.122g，0.32mmol)的NH3饱和的MeOH(3mL)溶液，并于50psi H2下，置帕尔振荡器上4h。将混合物以硅藻土过滤，滤饼以MeOH洗涤。减压浓缩洗脱液。粗产物经硅胶以柱层析法(20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得93mg(76％)白色固体状的化合物68。1H NMR(CDCl3)δ1.44-1.57(m，1H)，1.66-1.72(m，2H)，1.90-2.11(m，3H)，2.34(s，6H)，3.51(s，2H)，3.71(s，2H)，3.98(d，2H J＝10.5Hz)，6.54(d，2H，J＝7.8Hz)，6.93(d，2H，J＝7.8Hz)，7.01(dd，2H，J＝7.5，4.8Hz)，7.34(d，2H，J＝7.5Hz)，8.47(d，2H，J＝3.9Hz)；ES-MS m/z 387(M+H)。
实施例69 化合物693-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苄胺按照通用步骤A将3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(0.414g，1.55mmol)、α-溴-间-甲苯基氰(0.466g，2.38mmol)、KI(53mg，0.32mmol)和DIPEA(0.55mL，3.16mmol)的DMF(8mL)溶液加热到60℃，18h。粗产物经硅胶以柱层析法(40∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得0.447g(75％)米黄色固体状3-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苄腈。1HNMR(CDCl3)δ1.56-1.72(m，3H)，2.05-2.10(m，1H)，2.18-2.34(m，2H)，2.41(s，6H)，3.53(s，2H)，4.10(d，2H，J＝11.1Hz)，6.71(s，1H)，6.83(d，1H，J＝7.8Hz)，6.93-7.00(m，3H)，7.13(d，1H，J＝7.5Hz)，7.25-7.27(m，2H)，8.39(dd，2H，J＝4.8，1.2Hz)；ES-MS m/z 383(M+H)。
以阮内镍(100mg)处理3-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苄腈(0.107g，0.28mmol)的NH3饱和的MeOH(5mL)溶液，并于50psi H2下，置帕尔振荡器上，4h。混合物经硅藻土过滤，滤饼以MeOH洗涤。减压浓缩洗脱液。粗产物经硅胶以柱层析法(10∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得62mg(58％)白色固体状化合物69。1H NMR(CDCl3)δ1.49-1.71(m，3H)，1.95-2.23(m，3H)，2.36(s，6H)，3.52(s，2H)，3.61(s，2H)，4.01(d，2H J＝10.2Hz)，6.42-6.48(m，2H)，6.91-7.02(m，4H)，7.24-7.31(m，2H)，8.45(d，2H，J＝3.9Hz)；ES-MS m/z 387(M+H)。
实施例70 化合物703-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苯甲酰胺在3-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苄腈(0.178g，0.47mmol)的MeOH(5.0mL)溶液中加入水(2.0mL)，然后加入过硼酸钠四水合物(0.218g，1.42mmol)。将所得混合物加热到50℃，5h，然后冷却至室温。将混合物以水(10mL)稀释，并以CH2Cl2(5×10mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥并浓缩。粗产物经硅胶以径向色谱法(1mm板，25∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得52mg(28％)白色固体状化合物70。1H NMR(CDCl3)δ1.55-1.75(m，3H)，1.93-2.01(m，1H)，2.06-2.19(m，2H)，2.40(s，6H)，3.37(s，2H)，3.96(dd，2H，J＝11.4，2.7Hz)，5.52(br s，1H)，6.46(d，1H，J＝7.5Hz)，6.74(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)，6.85(dd，2H，J＝4.8，7.5Hz)，7.25-7.28(m，2H)，7.40(d，1H，J＝7.8Hz)，7.85(s，1H)，8.24(d，2H，J＝3.6Hz)，8.57(br s，1H)；ES-MS m/z401(M+H)。
实施例71
化合物713-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-N-羟基-苯甲脒在3-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苄腈(0.117g，0.31mmol)的MeOH(3.0mL)溶液中，加入Et3N(0.14mL，1.00mmol)，然后加入NH2OH·H2O(0.070g，1.01mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。以水(5mL)稀释混合物，并以CH2Cl2(5×10mL)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(10∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得113mg(88％)白色固体状化合物71。1H NMR(CDCl3)δ1.50-1.72(m，3H)，1.94-2.19(m，3H)，2.40(s，6H)，3.40(s，2H)，3.97(d，2H，J＝9.3Hz)，5.75(brs，2H)，6.37(d，1H，J＝7.5Hz)，6.71(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)，6.89(dd，2H，J＝7.5，4.8Hz)，7.19(d，1H，J＝8.1Hz)，7.26-7.29(m，2H)，7.42(s，1H)，8.30(d，2H，J＝3.9Hz)；ES-MS m/z 416(M+H)。
实施例72 化合物724-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)N-羟基-苯甲酰胺按照通用步骤A将3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(0.485g，1.81mmol)、4-溴甲基-苯甲酸甲酯(0.642g，2.80mmol)、KI(64mg，0.38mmol)和DIPEA(0.65mL，3.73mmol)的DMF(9mL)溶液加热到60℃，23h。粗产物经硅胶以柱层析法(40∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)纯化，制得0.67g(89％)白色固体状的4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苯甲酸甲酯。1HNMR(CDCl3)δ1.54-1.72(m，3H)，2.02-2.08(m，1H)，2.20-2.34(m，2H)，2.40(s，6H)，3.58(s，2H)，3.83(s，3H)，4.12(d，2H，J＝11.4Hz)，6.57(d，2H，J＝7.8Hz)，6.96(dd，2H，J＝7.5，4.5Hz)，7.23(d，2H，J＝7.5Hz)，7.53(d，2H，J＝7.8Hz)，8.26(d，2H，J＝4.5Hz)；ES-MS m/z 416(M+H)。
在4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苯甲酸甲酯(O.420g，1.01mmol)的MeOH(5mL)溶液中，加入水(5mL)和固体NaOH(0.448g，11.21mmol)。将所得混合物加热回流过夜，然后冷却至室温。以6N HCl(～2mL)调节混合物的pH至～5，并以CH2Cl2(5×20mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥并浓缩，制得0.440g(定量产率)白色固体状的4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苯甲酸。1H NMR(CDCl3)δ1.80-2.05(m，6H)，2.42(s，6H)，3.83(br s，2H)，4.55(br s，2H)6.79(d，2H，J＝8.1Hz)，7.02(dd，2H，J＝7.5，5.1Hz)，7.34(d，2H，J＝7.5Hz)，7.65(d，2H，J＝7.8Hz)，8.42(d，2H，J＝3.9Hz)；ES-MS m/z 402(M+H)。
在4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苯甲酸(0.124g，0.31mmol)的CH2Cl2(3mL)和DMF(5滴)冷溶液(0℃)中，加入草酰氯(0.11mL，1.26mmol)。15min后，浓缩混合物，制得米黄色固体。将该固体溶于DMF(3mL)中，并以DIPEA(0.50mL，2.87mmol)处理，然后以NH2OH·H2O(72mg，1.04mmol)处理。将所得混合物在室温下搅拌过夜。以饱和的NH4Cl水溶液(5mL)稀释混合物，并以CH2Cl2(5×10mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥并浓缩。粗产物经硅胶以径向色谱法(1mm板，5∶1∶1 CH2ClN-CH3OH-NH4OH)纯化，制得21mg(16％)白色固体状化合物72。1H NMR(CDCl3)δ1.48-1.67(m，3H)，1.88-2.13(m，3H)，2.31(s，6H)，3.46(s，2H)，3.94(d，2H，J＝10.5Hz)，6.54(d，2H，J＝6.9Hz)，6.93(dd，2H，J＝7.5，4.5Hz)，7.26-7.39(m，4H)，8.28(d，2H，J＝3.3Hz)；ES-MS m/z 417(M+H)实施例73 化合物73(2′R，6′S)-3，3″-二甲基-1′-吡啶-2-基甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶按照通用步骤A，将(2′R，6′S)-3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(166mg，0.621mmol)、2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(189mg，0.745mmol)、DIPEA(265μL，1.52mmol)和KI(10mg，0.060mmol)的CH3CN(6mL)溶液加温到50℃，并搅拌15.5h。经硅胶通过快速色谱法，利用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(94∶5∶1)洗脱，制得橙色固体状化合物73(127mg，57％)。1HNMR(CDCl3)δ1.75-1.85(m，3H)，1.93-2.02(m，1H)，2.09-2.21(m，2H)，2.42(s，6H)，3.80(bs，2H)，6.81-6.85(m，2H)，6.96(dd，2H，J＝7.7，3.9Hz)，7.23-7.30(m，3H)，8.18(d，1H，J＝4.8Hz)，8.40(d，2H，J＝4.4Hz)；ES-MS m/z 359(M+H)。
实施例74 化合物74(2′R，6′S)-3，3″-二甲基-1′-吡啶-4-基甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶根据通用步骤A，将(2′R，6′S)-3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(163mg，0.609mmol)、4-(溴甲基)吡啶溴化氢盐(185mg，0.730mmol)、DIPEA(265μL，1.52mmol)和KI(10mg，0.060mmol)的CH3CN(6mL)溶液，加温到50℃并搅拌15.5h。通过硅胶经快速色谱法以CH2Cl2/MeOH/NH4OH(94∶5∶1)洗脱，制得橙色油状固体状化合物74(110mg，37％)。1H NMR(CDCl3)δ1.63-1.73(m，3H)，2.08-2.20(m，2H)，2.28-2.42(m，2H)，2.46(s，6H)，3.56(s，2H)，4.22(d，2H，J＝11.8Hz)，6.14(d，2H，J＝5.3Hz)，6.96(dd，2H，J＝7.5，4.8Hz)，7.22(d，2H，J＝7.9Hz)，8.00(d，2H，J＝4.4Hz)，8.37(d，2H，J＝4.4Hz)；ES-MS m/z 359(M+H)。
实施例75
化合物75(2′R，6′S)-1′-(2-二氟甲氧基-苄基)-3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶按照通用步骤A，将(2′R，6′S)-3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(169mg，0.624mmol)、2-(二氟甲氧基)溴化苄(114μL，0.745mmol)、DIPEA(160μL，0.936mmol)和KI(10mg，0.060mmol)的CH3CN(6mL)溶液加温到50℃并搅拌15.5h。经硅胶以快速色谱法，以CH2Cl2/MeOH/NH4OH(94∶5∶1)洗脱，制得白色固体状化合物75(238mg，90％)。1H NMR(CDCl3)δ1.65-1.70(m，3H)，2.05-2.07(m，2H)，2.30-2.45(m，3H)，3.63(s，2H)，4.16(d，2H，J＝10.2Hz)，6.50(s，1H)，6.78-6.83(m，4H)，7.20-7.30(m，3H)，8.30(d，2H，J＝3.1Hz)；ES-MS m/z 424(M+H)。
实施例76 化合物76(2′R，6′S)-1′-(2，3-二甲氧基-苄基)-3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶按照通用步骤A，将(2′R，6′S)-3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(164mg，0.613mmol)、2，3-二甲氧基苯基氯(136mg，0.731mmol)、DIPEA(160μL，0.936mmol)和KI(10mg，0.060mmol)的CH3CN(6mL)溶液加温到50℃，并搅拌15.5h。经硅胶以快速色谱法，以CH2Cl2/MeOH/NH4OH(94∶5∶1)洗脱，制得白色固体状化合物76(61mg，24％)。1H NMR(CDCl3)δ1.61-1.76(m，3H)，2.16-2.23(m，3H)，2.45(s，6H)，3.68(s，6H)，4.16(d，2H，J＝9.1Hz)，6.45-6.48(m，1H)，6.62-6.65(m，2H)，6.89-6.73(m，2H)，7.26-7.29(m，2H)，8.38(d，2H，J＝3.1Hz)；ES-MS m/z 418(M+H)。
实施例77 化合物77(2′R，6′S)-1′-(2-甲氧基-苄基)-3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶按照通用步骤A，将(2′R，6′S)-3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(197.6mg，0.739mmol)、2-甲氧基苄基氯(125μL，0.898mmol)、DIPEA(195μL，1.12mmol)和KI(10mg，0.060mmol)的CH3CN(6mL)溶液加温到50℃，并搅拌26h。经硅胶以快速色谱法(以CH2Cl2/MeOH/NH4OH(94∶5∶1)洗脱)纯化，制得白色固体状化合物77(78mg，31％)。1H NMR(CDCl3)δ1.20-1.30(m，3H)，1.65-1.72(m，1H)，2.15-2.25(m，2H)，2.40(s，6H)，3.59(s，3H)，4.05-4.15(m，2H)，6.32(bs，1H)，6.55-6.60(m，1H)，6.81-6.91(m，4H)，7.23-7.25(m，2H)，8.36(bs，2H)；ES-MS m/z 388(M+H)。
实施例78 化合物78[4-((2′R，6′S)-3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基)丁基]-二甲基-胺HBr盐将4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁胺(221mg，0.476mmol)的水(10mL)溶液，以1N NaOH(3mL)碱化至pH13，并将之以CH2Cl2(3×40mL)萃取。将合并的有机相以Na2SO4干燥并真空浓缩，制得黄色油状的游离碱(177mg)。
在该游离碱(177mg，0.511mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入多聚甲醛(133mg，4.43mmol)。将混合物搅拌10min。然后加入NaBH(OAc)3(1.30g，6.14mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌16h。以饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭反应，并以CH2Cl2(30mL)稀释，然后分离相。水相以CH2Cl2(3×30mL)萃取。合并的有机层以Na2SO4干燥并真空浓缩。经硅胶以快速色谱法(以CH2Cl2/MeOH/NH4OH(94.5∶5∶0.5)洗脱)纯化，制得黄色油状的标题化合物(188mg，100％)。1H NMR(CDCl3)δ0.75-0.80(m，3H)，1.64-1.77(m，5H)，1.95-2.05(m，9H)，2.17-2.23(m，2H)，2.45-2.75(m，9H)，4.07(d，2H，J＝10.5Hz)，7.07(dd，2H，J＝7.5，4.8Hz)，7.42(d，2H，J＝7.5Hz)，8.46(bs，2H)。
按照通用步骤B，在[4-((2′R，6′S)-3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基)丁基]-二甲胺(188mg，0.511mmol)的MeOH(1mL)溶液中，加入HBr的饱和MeOH溶液(1mL)。收集白色固体状的化合物78(199mg，38％)。1HNMR(D2O)δ1.25-1.34(m，4H)，1.45-1.55(m，2H)，1.67-1.78(m，1H)，1.92-2.00(m，1H)，2.15(d，2H，J＝13.6Hz)，2.25-2.31(m，2H)，2.60(s，6H)，2.71(s，6H)，2.99-2.93(m，2H)，4.60(dd，2H，J＝11.3，2.9Hz)，7.90(dd，2H，J＝8.0，5.9Hz)，8.44(d，2H，J＝7.7Hz)，8.68(d，2H，J＝5.5Hz)；13CNMR(D2O)δ19.44，22.19，24.71，34.83，45.26，54.39，56.69，60.03，128.34，139.34，142.13，151.92；ES-MS m/z 367(M+H)。分析计算值C23H34N4·4.0(HBr)·1.0(H2O)·0.5(C4H10O)C，40.29；H，6.09；N，7.52；Br，42.89.实测值C，40.31；H，6.36；N，7.57；Br，42.81。
实施例79 化合物795-((2′R，6′S)-3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基)-戊酰羟胺按照通用步骤A，将(2′R，6′S)-3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(306mg，1.12mmol)、5-溴-戊酸乙酯(263mg，1.12mmol)、DIPEA(260μL，1.49mmol)和KI(10mg，0.060mmol)的CH3CN(12mL)溶液加温到60℃，并搅拌23h。经硅胶以快速色谱法，以CH2Cl2/MeOH/NH4OH(94∶5∶1)洗脱纯化，制得黄色油状5-((2′R，6′S)-3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基)-戊酸乙酯(417mg，90％)。1H NMR(CDCl3)δ0.75-0.94(m，3H)，1.17(t，3H，J＝7.1Hz)，1.55-2.01(m 8H)，2.20-2.35(m，6H)，2.47(s，6H)，3.99(q，2H，J＝7.2Hz)，7.05-7.09(m，2H)，7.43(d，2H，J＝7.6Hz)，8.46(bs，2H)。
将KOH(1.36g，28.9mmol)的MeOH(6.0mL)温溶液(50℃)加入到NH2OH·H2O(1.00g，14.3mmol)的MeOH(10.2mL)温溶液(50℃)中。搅拌5min，在此期间迅速生成白色沉淀。以冰浴冷却，并滗析清澈的羟胺游离碱溶液。
将新鲜制备的羟胺的MeOH(5.3mL)溶液加入5-((2′R，6′S)-3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基)-戊酸乙酯(228mg，0.575mmol)中，并在环境温度下搅拌23h。将混合物浓缩去除挥发物。将收集在CH2Cl2(50mL)中的萃取物以饱和NaHCO3(30mL)溶液洗涤至pH8。分离并以CH2Cl2(2×50mL)萃取水相。合并的有机相以Na2SO4干燥并真空浓缩。经硅胶以快速色谱法(以CH2Cl2/MeOH/NH4OH(89∶10∶1)洗脱)纯化，制得白色固体状的化合物79(121.3，55％)。1H NMR(CDCl3)δ0.85-0.95(m，4H)，1.55-2.00(m，14H)，2.40(s，6H)，3.85-3.93(bs，2H)，7.03-7.06(m，2H)，7.47(d，2H，J＝Hz)，8.31(bs，2H)；13CNMR(CDCl3)δ18.86，22.73，23.59，32.31，32.76，53.44，62.23，122.17，130.73，139.26，146.78，169.62；ES-MS m/z 383(M+H)。分析计算值C22H30N4O2·0.5(CH2Cl2)C，63.59；H，7.35；N，13.18.实测值C，63.69；H，7.51；N，13.36。
实施例80 化合物806-((2′R，6′S)-3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基)-己酰羟胺按照通用步骤A，将(2′R，6′S)-3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(308mg，1.15mmol)、6-溴-己酸乙酯(283mg，1.27mmol)、DIPEA(260μL，1.49mmol)和KI(10mg，0.060mmol)的CH3CN(12mL)溶液加温到60℃，并搅拌23h。经硅胶以快速色谱法(以CH2Cl2/MeOH/NH4OH(94∶5∶1)洗脱)纯化，制得黄色油状6-((2′R，6′S)-3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基)-己酸乙酯(425mg，90％)。1H NMR(CDCl3)δ0.60-0.68(m，2H)，0.79-0.85(m，1H)，1.13-1.25(m，5H)，1.58-1.70(m，3H)，1.94-1.98(m，4H)，2.08-2.25(m，7H)，2.48(bs，6H)，1.50-2.63(m，2H)，4.03(q，2H，J＝7.1Hz)，7.05-7.08(m，2H)，7.43(d，2H，J＝7.3Hz)，8.47(bs，2H)。
将KOH(1.36g，28.9mmol)的MeOH(6.0mL)温溶液(50℃)加入到NH2OH·H2O(1.00g，14.3mmol)的MeOH(10.2mL)温溶液(50℃)中。搅拌5min，期间有白色沉淀迅速生成。以冰浴冷却，并滗析清澈的羟胺游离碱溶液。
将新鲜制备的羟胺的MeOH(5.8L)溶液加入5-((2′R，6′S)-3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基)-戊酸乙酯(262mg，0.638mmol)中，于环境温度下搅拌23h。浓缩混合物以去除挥发物。将收集于CH2Cl2(50mL)中的萃取物以饱和NaHCO3(30mL)溶液洗涤至pH8。分离并以CH2Cl2(2×50mL)萃取水相。合并的有机相以Na2SO4干燥并真空浓缩。经硅胶以快速色谱法(以CH2Cl2/MeOH/NH4OH(89∶10∶1)洗脱)纯化，制得白色固体状的化合物80(152，60％)。1H NMR(CDCl3)δ0.20-0.30(m，2H)，0.70-0.78(m，2H)，1.14-1.19(m，2H)，1.50-1.63(m，2H)，1.85-1.95(m，6H)，2.39(s，6H)，3.86(bs，2H)，7.02-7.06(m，2h)，7.46(d，2H，J＝6.7Hz)，8.48(d，2H，J＝3.0Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.03，23.29，24.69，25.93，32.47，33.05，53.44，62.82，121.91，130.74，139.15，146.71，160.24，169.87；ES-MS m/z 383(M+H)。分析计算值C23H32N4O2·0.4(CH2Cl2)C，65.29；H，7.68；N，13.01.实测值C，65.59；H，7.78；N，13.21。
实施例81 化合物81甲基-[4-(3，5，3″，5″-四甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基)丁基]-胺HBr盐在(4-羟基丁基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(497mg，2.44mmol)和Et3N(850μL，6.10mmol)的CH2Cl2(12mL)冷溶液中(0℃)，加入MsCl(416μL，0.537mmol)。将混合物加温到环境温度，并搅拌1h。加入水(20mL)，并将混合物以CH2Cl2(3×50mL)萃取。将合并的有机相以Na2SO4干燥并真空浓缩，制得黄色油状的甲磺酸酯(815mg)。
在该甲磺酸酯(815mg)和2，2，6，6-四甲基哌啶(240μL，1.42mmol)的CH3CN(10mL)溶液中加入3，5，3″，5″-四甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(328mg，1.11mmol)。按照通用步骤A，将混合物加温到60℃，并搅拌16h。经硅胶以快速色谱法(以CH2Cl2/MeOH/NH4OH(94.3∶5∶0.7)洗脱)纯化，制得含有浓缩馏分的产物。将产物混合物溶于加入TFA(3mL)的CH2Cl2(12mL)中，搅拌16h。将反应物以10N NaOH(7mL)碱化，加水(15mL)稀释，并以CH2Cl2(50mL)萃取。以CH2Cl2(2×40mL)萃取水相。合并的有机相以Na2SO4干燥并真空浓缩。经硅胶以快速色谱法(以CH2Cl2/MeOH/NH4OH(90∶5∶5)洗脱)纯化，制得游离碱(168mg，40％)。1H NMR(CDCl3)δ0.79-0.93(m，3H)，1.41-1.64(m，3H)，1.86-2.25(m，16H)，2.42(s，6H)，2.45-2.60(m，1H)，3.97(d，2H，J＝Hz)，7.22(s，2H)，8.18-8.29(m，2H)。
按照通用步骤B，在甲基-[4-(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)丁基]-胺(168mg，0.440mmol)的MeOH(1mL)溶液中，加入HBr饱和的MeOH溶液(1mL)，收集白色固体状的化合物81(240mg，82％)。1H NMR(D2O)δ1.19-1.31(m，4H)，1.46-1.56(m，2H)，1.65-1.70(m，1H)，1.90-1.95(m，1H)，2.11(d，2H，J＝13.0Hz)，2.22-2.27(m，2H)，2.50(s，6H)，2.55(s，6H)，2.57(s，3H)，2.75-2.81(m，2H)，4.53(d，2H，J＝9.1Hz)，8.26(s，2H)，8.51(s，2H)；13C NMR(D2O)δ16.96，17.56，20.05，22.43，23.84，32.65，32.99，48.80，52.14，57.55，136.00，137.42，139.20，150.10，151.69；ES-MS m/z381(M+H)。分析计算值C24H36N4·3.0(HBr)·2.1(H2O)C，43.60；H，6.59；N，8.47；Br，36.26.实测值C，43.62；H，6.38；N，8.15；Br，36.26。
实施例82
化合物824-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁酰胺(HBr盐)在4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁腈(121mg，0.363mmol)的TFA(2.5mL)溶液中，加入浓H2SO4(5-6滴)，并将溶液搅拌回流过夜。反应冷却至室温，加水(10mL)稀释，以4N NaOH碱化至pH＞10，并以CH2Cl2(3×15mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，浓缩，并经硅胶以径向色谱法(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，25∶1∶1)纯化，制得白色固体状的伯酰胺(94mg，74％)。
按照通用步骤B将上步所得的游离碱(94mg，0.27mmol)转化为其HBr盐，接着以MeOH/醚再沉淀粗产物，制得白色固体状的化合物82(136mg，79％)。1HNMR(D2O)δ.1.46-1.59(m，4H)，1.66-1.78(m，1H)，1.85(t，2H，J＝6.9Hz)，1.93-1.98(m，1H)，2.11-2.24(m，4H)，2.60(s，6H)，4.60(dd，2H，J＝11.4，2.7Hz)，7.89(dd，2H，J＝8.1，6Hz)，8.42(d，2H，J＝8.1Hz)，8.67(d，2H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ17.16，19.26，22.45，32.33，32.57，52.08，58.07，126.04，137.09，139.72，149.56，154.59，178.48；ES-MS m/z 353(M+H)。分析计算值C21H28N4O·2.7HBr·2.8H2O·0.3 C4H10OC，41.43；H，6.15；N，8.70；Br，33.52.实测值C，41.30；H，5.86；N，8.56；Br，33.77。
实施例83 化合物834-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁腈(HBr盐)按照通用步骤A将3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(0.293g，1.10mmol)、4-溴丁腈(0.15mL，1.51mmol)、KI(10mg)和DIPEA(0.30mL，1.73mmol)的DMF(3mL)溶液加热到65℃，17h。粗产物经硅胶以柱层析法(CH2Cl2-CH3OH，96∶4)纯化，制得290mg(79％)无色油状4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁腈。
按照通用步骤B将所得的游离碱(60mg，0.18mmol)转化为HBr盐，然后以MeOH/醚再沉淀粗产物，制得黄色固体状的的化合物83(86mg，90％)。1HNMR(D2O)δ.1.50-1.80(m，5H)，1.95-2.00(m，1H)，2.12-2.18(m，4H)，2.30-2.40(m，2H)，2.61(s，6H)，4.63(dd，2H，J＝11.4，3.0Hz)，7.91(dd，2H，J＝8.1，6Hz)，8.44(d，2H，J＝8.1Hz)，8.69(d，2H，J＝5.7Hz)；13CNMR(D2O)δ.14.88，17.19，19.02，22.39，32.55，51.34，57.89，120.71，126.16，137.16，139.92，149.716，154.27；ES-MS m/z 335(M+H)。分析计算值C21H26N4·2.1HBr·1.4H2OC，47.63；H，5.88；N，10.58；Br，31.68.实测值C，47.64；H，5.85；N，10.60；Br，31.61。
实施例84 化合物84[4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)丁基]-吡啶-2-基甲基-胺(HBr盐)按照通用步骤C在4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁胺(84mg，0.249mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中，加入2-吡啶甲醛(0.019mL，0.20mmol)，然后加入NaBH(OAc)3(73mg，0.34mmol)，反应在室温下搅拌3h。粗产物经硅胶以径向色谱法(1mm板，25∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得30mg(35％)无色油状[4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)丁基]-吡啶-2-基甲胺。
按照通用步骤B将所得的游离碱(30mg，0.070mmol)转化为HBr盐，然后以MeOH/醚再沉淀粗产物，制得橙色固体状的的化合物84(26mg，46％)。1HNMR(D2O)δ.1.35-1.57(m，6H)，1.64-1.76(m，1H)，1.92-1.97(m，1H)，2.12-2.16(m，2H)，2.25-2.30(m，2H)，2.60(s，6H)，2.99-3.04(m，2H)，4.50(s，2H)，4.61(d，2H，J＝9.3Hz)，7.82-7.99(m，4H)，8.42(d，2H，J＝7.8Hz)，8.44-8.49(m，1H)，8.68(d，2H，J＝5.7Hz)，8.77(d，1H，J＝5Hz)；13CNMR(D20)δ.17.28，19.99，22.44，23.98，32.55，48.07，48.43，52.11，57.74，126.05，127.67，127.78，136.97，139.85，145.04，146.11，149.67，154.51；ES-MS m/z 430(M+H)。分析计算值C27H35N5·3.9HBr·3.3H2OC，40.30；H，5.70；N，8.70；Br，38.73.实测值C，40.53；H，5.53；N，8.32；Br，38.81。
实施例85 化合物854-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-N-羟基-丁酰胺在4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁腈(348mg，1.04mmol)的EtOH/H2O(1∶1，10mL)溶液中加入NaOH(455mg，11.4mmol)，并将反应回流过夜。然后将混合物冷却，以6N HCl酸化至pH3-4，并以CH2Cl2(3×15mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥并浓缩，制得褐色泡沫状的所需羧酸(270mg)。
0℃下，在上步所得粗制酸(270mg)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入DMF(3滴)，然后加入草酰氯(0.10mL，1.15mmol)。将反应加温到室温，搅拌1h45min。然后真空浓缩。在所得粗制剩余物的CH2Cl2(5mL)溶液中，加入DIPEA(0.35mL，2.01mmol)、NH2OH·H2O(82mg，1.18mmol)、EDC(157mg，0.82mmol)和HOBt(110mg，0.81mmol)，并将混合物搅拌过夜。反应以CH2Cl2(25mL)和饱和NaHCO3水溶液(25mL)稀释，以CH2Cl2(2×10mL)萃取水相。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，浓缩，并经硅胶以径向色谱法(1mm板，CH2Cl2-MeOH-NH4OH，25∶1∶1然后10∶1∶1)纯化，制得无色油状化合物85(52mg，18％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ.1.22-1.30(br m，2H)，1.46-1.56(m，3H)，1.67-1.71(m，2H)，1.80-1.87(m，5H)，2.05(br s，2H)，2.46(s，6H)，3.92(d，2H，J＝9Hz)，7.01(dd，2H，J＝7.5，4.8Hz)，7.50(d，2H，J＝7.5Hz)，8.10(d，2H，J＝4.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ.18.62，19.48，25.76，31.22，33.55，51.21，62.85，122.21，131.26，139.48，146.87，160.16，169.24；ES-MS m/z 369(M+H)。分析计算值C21H28N4O2·0.7H2OC，66.19；H，7.78；N，14.70.实测值C，66.22；H，7.64；N，14.40。
实施例86 化合物864-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁酰肼在4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁酸乙酯(163mg，0.445mmol)的EtOH(5mL)溶液中，加入单水合肼(0.65mL，13.4mmol)，并将反应加热到80℃，2.5d。然后浓缩混合物，经硅胶以径向色谱法(1mm板，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，50∶1∶1然后25∶1∶1)纯化，得到白色固体状化合物86(145mg，89％)。1H NMR(CDCl3)δ0.77-0.81(br m，2H)，1.49-1.66(m，5H)，1.92-2.11(m，3H)，2.22-2.29(m，2H)，2.47(s，6H)，3.66(br s，2H)，3.98(dd，2H，J＝11.4，2.4Hz)，4.34(br s，1H)，7.07(dd，2H，J＝7.5，4.8Hz)，7.42(d，2H，J＝7.5Hz)，8.43(br m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ.19.25，22.19，25.18，32.19，32.46，52.60，63.79，122.22，131.13，138.91，147.09，161.00，173.75；ES-MS m/z368(M+H)。分析计算值C21H29N5O·1.2H2OC，64.82；H，8.13；N，18.00.实测值C，64.99；H，7.97；N，17.69。
实施例87 化合物874-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁-1-醇0℃下，在4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁酸乙酯(332mg，0.87mmol)的THF(5mL)溶液中，加入LiAlH4(1.0M的THF溶液，1.4mL，1.4mmol)，将反应在2h内搅拌由0℃加温到室温。混合物以水(0.050mL)、15％NaOH水溶液(0.050mL)淬灭，然后再次加水(0.15mL)并搅拌15min。以Na2SO4干燥混合物，并过滤，以CH2Cl2洗脱。浓缩滤液，并经硅胶以柱层析法(CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，96∶4∶0然后88∶10∶2)纯化，制得无色油状的化合物87(266mg，90％)。1H NMR(CDCl3)δ0.88-0.92(m，4H)，1.57-1.63(m，3H)，1.92-2.06(m，3H)，2.22-2.29(m，2H)，2.46(s，6H)，2.63(m，1H)，3.13-3.15(m，2H)，4.15-4.21(m，2H)，7.08(dd，2H，J＝7.5，4.8Hz)，7.43(d，2H，J＝7.5Hz)，8.44(br m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ.19.04，21.57，25.11，30.51，49.73，62.15，63.65，71.12，122.37，131.86，138.87，147.02，160.10；ES-MS m/z 340(M+H)。分析计算值C21H29N3O·1.4H2OC，69.16；H，8.79；N，11.52.实测值C，69.21；H，8.56；N，11.50。
实施例88 化合物884-(5，5”-二氯-4’-羟基-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-3-羟甲基-苯甲酰胺在5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲醛(1.99g，12.81mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入NH4OAc(530mg，6.88mmol)和1，3-丙酮二羧酸(913mg，6.25mmol)，并将混合物在室温下搅拌29h。真空浓缩混合物，依次加入饱和NaHCO3(50mL)和CH2Cl2(75mL)。分离两相，以CH2Cl2(2×30mL)萃取水相。有机萃取物以Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶以快速色谱法(EtOAc∶己烷，1∶3然后1∶1)纯化，制得黄色泡沫状5，5”-二氯-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-4’-酮。
0℃下，在上述的酮(1.12g)的MeOH(20mL)溶液中，加入NaBH4(260mg，6.87mmol)，并将反应在0℃下搅拌30min。然后将之加温到室温，并搅拌5h。混合物经真空浓缩，然后以CH2Cl2(40mL)和饱和NaHCO3水溶液(30mL)稀释。水相以CH2Cl2(2×10mL)萃取，合并的有机萃取物以Na2SO4干燥并浓缩。粗制橙色油状物(369mg)经硅胶以柱层析法(CH2Cl2/MeOH，96∶4然后92∶8)纯化，制得5，5”-二氯-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-4’-醇(590mg，27％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.30(q，2H，J＝11.7Hz)，1.98(d，2H，J＝12Hz)，2.31(s，6H)，2.72-2.82(m，2H)，3.84-3.89(m，1H)，4.05(t，2H，J＝11.1Hz)，7.40(s，2H)，8.35(s，2H)。
按照通用步骤A将5，5”-二氯-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-4’-醇(590mg，1.68mmol)、2-溴甲基-5-氰基-苯甲酸甲酯(39144-20059.00，美国专利申请)(512mg，2.02mmol)、KI(15mg)和DIPEA(0.45mL，2.59mmol)的DMF(4mL)溶液加热到70℃，17h。粗产物经硅胶以柱层析法(CH2Cl2-CH3OH，99∶1然后96∶4)纯化，制得779mg(88％)棕色泡沫状的所需烷基化材料。
在上步所得甲酯(152mg，0.29mmol)的THF(5mL)冷溶液(0℃)中，加入LiBH4(51mg，2.34mmol)，并将混合物加温到室温，然后加热到65℃，4h15min。以1NNaOH(10mL)稀释混合物，并以CH2Cl2(3×15mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥并浓缩，所得醇不经进一步纯化直接用于下步反应。
在上步所得腈的MeOH/H2O(2∶1，6mL)溶液中，加入NaBO3-4H2O(121mg，0.79mmol)，并将反应加热到55℃，2.5d。浓缩混合物，并经硅胶以径向色谱法(1mm板，CH2Cl2-CH3OH-NH4OH，100∶1∶1然后50∶1∶1)纯化，制得白色固体状化合物88(25mg，17％，2步)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.75(m，2H)，2.22(q，2H，J＝12Hz)，2.50(s，6H)，3.48(s，2H)，3.84-3.90(m，1H)，4.18(d，2H，J＝4.8Hz)，4.41(br d，2H，J＝11.7Hz)，4.82(d，2H，J＝4.5Hz)，6.79(d，1H，J＝7.8Hz)，7.02(s，1H)，7.25(d，1H，J＝7.8Hz)，7.37(s，1H)，7.43(s，2H)，7.59(s，1H)，8.18(s，2H)；13C NMR(DMSO-d6)δ.17.96，33.68，41.65，61.10，61.73，68.61，124.71，125.84，126.51，129.64，130.88，135.14，137.00，138.04，142.85，144.15，156.53，168.02；ES-MS m/z 537(M+Na)。分析计算值C26H28N4O3Cl2·1.8H2OC，57.00；H，5.81；N，10.23；Cl，12.94.实测值C，56.98；H，5.79；N，9.88；Cl，12.95。
实施例89
化合物894-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)N-(2-羟基-乙基)-丁酰胺在4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁腈(430mg，1.29mmol)的EtOH/H2O(1∶1，4mL)溶液中加入NaOH(590mg，14.75mmol)，并将反应搅拌回流过夜。将反应冷却至室温，以6N HCl调节pH至3，并以CH2Cl2(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取物以Na2SO4干燥并浓缩，制得米黄色泡沫状(0.42g)所需的酸。
在上步制得的粗制酸(107mg)的CH2Cl2(5mL)溶液中，0加入DIPEA(0.12mL，0.69mmol)，然后加入HOBt(59mg，0.44mmol)、乙醇胺(0.040mL，0.66mmol)和EDC(76mg，0.40mmol)，并将混合物搅拌过夜。将反应以CH2Cl2(15mL)和饱和NaHCO3水溶液(25mL)稀释，水相以CH2Cl2(2×10mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，浓缩，并经硅胶以径向色谱法(1mm板，CH2Cl2-MeOH-NH4OH，100∶1∶1然后25∶1∶1)纯化，制得无色油状的化合物89(83mg，70％，2步)。1HNMR(CDCl3)δ.0.69-0.73(m，2H)，1.42(t，2H，J＝6.3Hz)，1.50-1.68(m，3H)，1.91-1.97(m，1H)，2.04-2.17(m，2H)，2.23(t，2H，J＝6.3Hz)，2.42(s，6H)，3.39-3.43(m，2H)，3.57-3.70(m，1H)，3.77-3.81(m，2H)，3.85(d，2H，J＝12Hz)，7.07(dd，2H，J＝7.5，4.8Hz)，7.44(dd，2H，J＝7.5，0.9Hz)，8.12(br s，1H)，8.41(d，2H，J＝3.9Hz)；13C NMR(CDCl3)δ.19.54，22.99，25.78，32.67，36.18，43.08，55.05，62.34，65.59，122.52，131.29，138.99，147.16，160.56，174.15；ES-MS m/z 397(M+H)。分析计算值C23H32N4O2·2.2H2OC，63.34；H，8.41；N，12.85.实测值C，63.31；H，8.21；N，12.55。
实施例90
化合物902’S，6’R)-1’-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶在4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁酸(113mg，0.32mmol)的3M HCl(3mL)溶液中，加入1，2-苯二胺(40mg，0.37mmol)，并将反应回流过夜。将混合物冷却至室温，以固体Na2CO3中和，并以CH2Cl2(3×15mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，浓缩，经硅胶以径向色谱法(1mm板，CH2Cl2-MeOH-NH4OH，50∶1∶1然后25∶1∶1)纯化，制得浅黄色油状化合物90(31mg，23％)。1H NMR(CDCl3)δ1.16-1.26(m，2H)，1.50-1.66(m，3H)，1.88-2.07(m，3H)，2.21-2.30(m，3H)，2.35(s，6H)，2.46-2.57(m，1H)，3.97(d，2H，J＝12Hz)，5.62(br s，1H)，6.87(dd，2H，J＝7.2，4.8Hz)，7.13-7.20(m，4H)，7.28-7.35(br m，1H)，7.53-7.59(br m，1H)，8.20-8.26(m，2H)；13CNMR(CDCl3)δ.19.22，24.78，25.14，27.09，32.66，52.74，63.85，111.25，118.84，121.76，122.17，131.17，138.85，146.79，155.44，160.86；ES-MS m/z426(M+H)。分析计算值C27H31N5·3.0H2OC，67.62；H，7.78；N，14.60.实测值C，67.36；H，7.68；N，14.97。
实施例91 化合物91[4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)丁基]-(1H-咪唑-2-基)-胺-78℃下，在搅拌的草酰氯(0.2mL，2.29mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中，加入DMSO(0.40mL，5.64mmol)。15min后，-78℃下，依次加入4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁-1-醇(227mg，0.67mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液和Et3N(1.0mL，7.18mmol)，然后将反应温热至室温并搅拌2h。以CH2Cl2(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(25mL)稀释反应，并将水相以CH2Cl2(3×10mL)萃取。合并的有机相以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，制得棕色油状的所需醛(250mg)。
将2-氨基咪唑硫酸盐(354mg，2.68mmol)和NaOH(120mg，3.0mmol)的MeOH(3mL)悬液搅拌过夜，然后以CH2Cl2(20mL)稀释，并经硅藻土过滤，以10∶1CH2Cl2/MeOH洗涤。浓缩滤液，制得棕色油状的游离2-氨基咪唑(167mg)。将游离氨基咪唑和上步所得醛(0.67mmol)的MeOH(5mL)溶液在40℃下，搅拌3d。然后加入NaBH4(110mg，2.91mmol)，并将反应搅拌1h，浓缩，以CH2Cl2(25mL)和饱和NaHCO3水溶液(25mL)稀释。水相以CH2Cl2(2×10mL)萃取，以Na2SO4干燥合并的有机相，减压浓缩，经硅胶以径向色谱法(1mm板，CH2Cl2-MeOH-NH4OH，50∶1∶1然后25∶1∶1)纯化，制得米黄色泡沫状化合物91(78mg，29％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ.0.70-0.75(m，3H)，1.50-1.65(m，3H)，1.89-2.08(m，6H)，2.39(s，6H)，2.69-2.73(m，3H)，3.95(dd，2H，J＝9.6，1.2Hz)，4.17(br s，1H)，6.56(s，2H)，6.96-7.01(m，2H)，7.36(d，2H，J＝7.5Hz)，8.29(d，2H，J＝3Hz)；13CNMR(CDCl3)δ.19.16，22.60，25.35，28.06，31.72，43.81，50.61，63.37，117.98，122.22，131.45，138.90，146.93，151.64，160.86；ES-MS m/z405(M+H)。分析计算值C24H32N6·1.4H2OC，67.07；H，8.16；N，19.55.实测值C，67.23；H，7.83；N，19.17。
实施例92 化合物923，3”-二甲基-1’-(2-吡啶-3-基-乙基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶0℃下，在-吡啶乙酸乙酯(983mg，5.95mmol)的THF(10mL)溶液中，加入LiAlH4(1.0MTHF溶液中，9.0mL，9.0mmol)溶液，并将反应搅拌15min。0℃下，依次以水(0.35mL)、15％NaOH水溶液(0.35mL)、H2O(1.0mL)淬灭。将混合物搅拌10min。然后过滤，以Et2O和EtOAc洗涤。浓缩滤液，经硅胶以柱层析法(CH2Cl2/MeOH，96∶4)纯化，制得无色油状的所需醇(0.47g，64％)。
-78℃下，在上步所得醇(366mg，2.98mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，加入Et3N(0.85mL，6.11mmol)和甲磺酰氯(0.35mL，4.52mmol)，然后将反应在-78℃下，搅拌25min。将混合物以CH2Cl2(25mL)和饱和NaHCO3水溶液(25mL)稀释，水相以CH2Cl2(2×10mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥并浓缩，制得甲磺酸2-吡啶-3-基-乙酯，并将其不经进一步纯化用于下一步反应中。
按照通用步骤A将3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(0.219g，0.82mmol)、甲磺酸2-吡啶-3-基-乙酯(约3mmol)、KI(15mg)和DIPEA(0.25mL，1.44mmol)的DMF(3mL)溶液加热到80℃，17h。粗产物经硅胶以柱层析法(CH2Cl2-CH3OH-NH4OH，94∶4∶2)纯化，然后再经硅胶以径向色谱法(1mm板，CH2Cl2-CH3OH-NH4OH，50∶1∶1)纯化，制得193mg(63％)无色油状的化合物92。1H NMR(CDCl3)δ.1.61-1.70(m，4H)，2.00-2.22(m，4H)，2.51(s，6H)，2.51-2.55(m，2H)，4.14-4.18(m，2H)，6.55-6.60(m，1H)，6.85(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.09-7.12(m，2H)，7.42(d，2H，J＝6.9Hz)，7.54-7.60(m，1H)，8.18(dd，1H，J＝4.8，1.5Hz)，8.42-8.46(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ.17.59，22.43，24.32，26.23，28.85，30.67，47.26，51.85，63.52，70.06，121.05，121.87，131.24，134.51，137.16，138.57，145.34，145.73，148.78，158.55；ES-MS m/z 373(M+H)。分析计算值C24H28N4·0.3H2OC，76.28；H，7.63；N，14.83.实测值C，76.14；H，7.78；N，14.82。
实施例93 化合物93O-[3-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丙基]-羟胺按照通用步骤A将3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(253mg，0.95mmol)、2-(3-溴-丙氧基)-异吲哚-1，3-二酮(Canne，L.E，等，J.Am.Chem.Soc.(1996)1185891-5896)(334mg，1.18mmol)、KI(15mg)和DIPEA(0.35mL，2.01mmol)的DMF(3mL)溶液，加热到70℃，17h。粗产物经硅胶以柱层析法(CH2Cl2-CH3OH-NH4OH，96∶4∶0然后94∶4∶2)，制得棕色泡沫状烷基化材料(260mg，58％)。
在上步所得酞酰亚胺(181mg，0.385mmol)的MeOH(5mL)溶液中，加入单水合肼(0.10mL，2.06mmol)，并在室温下将反应搅拌过夜。过滤混合物，浓缩并经硅胶以径向色谱法(1mm板，CH2Cl2-CH3OH-NH4OH，50∶1∶1然后25∶1∶1)纯化，制得无色油状的化合物93(88mg，67％)。1H MR(CDCl3)δ.0.91-0.97(m，1H)，1.55-1.66(m，3H)，1.94-2.08(m，3H)，2.29(t，2H，J＝6Hz)，2.50(s，6H)，2.95-3.04(m，2H)，4.04(br d，2H，J＝12Hz)，4.83(br s，3H)，7.05(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.40(d，2H，J＝7.5Hz)，8.41-8.43(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ.21.06，26.85，27.52，31.84，47.27，49.48，66.12，73.32，76.51，124.11，140.54，141.82，148.93，162.55；ES-MS m/z 341(M+H)。分析计算值C20H28N4O·0.7H2OC，68.04；H，8.39；N，15.87.实测值C，68.04；H，8.34；N，15.62。
实施例94 化合物94O-(3，3”-二甲基-3’4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丙基]-羟基脲在O-[3-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丙基]-羟胺(100mg，0.29mmol)的CH2Cl2(4.5mL)溶液中，加入异氰酸三甲基甲硅酯(0.075mL，0.55mmol)，并将反应搅拌2.5d。浓缩混合物，经硅胶以径向色谱法(1mm板，CH2Cl2-CH3OH-NH4OH，25∶1∶1)纯化，制得白色固体状的化合物94(43mg，39％)。1H NMR(CD3OD)δ.1.09-1.16(m，1H)，1.61-1.70(m，4H)，1.98-2.16(m，3H)，2.29-2.34(m，2H)，2.61-2.71(m，6H)，3.09-3.18(m，2H)，3.97-4.10(m，2H)，7.19-7.23(m，2H)，7.61(d，2H，J＝7.5Hz)，8.30-8.35(m，2H)；13CNMR(CD3OD)δ.19.38，20.10，25.06，26.55，29.07，31.53，39.72，47.17，66.39，72.15，75.95，76.55，124.05，134.47，141.02，142.25，147.16，147.58，161.33，164.28；ES-MS m/z 384(M+H)。分析计算值C21H29N5O2·0.3H2OC，64.86；H，7.67；N，18.01.实测值C，64.97；H，7.63；N，17.83。
实施例95 化合物95[4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-苯基]-N-羟基脲按照通用步骤A将3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(558mg，2.09mmol)、4-硝基溴化苄(547mg，2.53mmol)、KI(15mg)和DIPEA(0.60mL，3.45mmol)的CH3CN(10mL)溶液加热到65℃，17h。粗产物经硅胶以柱层析法(CH2Cl2-CH3OH，96∶4然后92∶8)纯化，制得黄色泡沫状的N-烷基化材料(0.73g，87％)。
在3，3”-二甲基-1’-(4-硝基-苄基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(245mg，0.61mmol)的THF(3mL)溶液中，依次加入铑(5％披于碳上，15mg)和水合肼(0.30mL，6.15mmol)，并将反应搅拌6.5h。将混合物经硅藻土过滤，以MeOH和CH2Cl2洗涤，浓缩滤液。在所得剩余物的CH2Cl2(6mL)溶液中加入异氰酸三甲基甲硅酯(0.13mL，0.96mmol)，并将反应搅拌过夜。浓缩混合物，经硅胶以径向色谱法(1mm板，CH2Cl2-CH3OH-NH4OH，50∶1∶1到10∶1∶1)纯化，制得黄色泡沫状化合物95(37mg，14％)。1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ.1.34-1.42(m，1H)，1.59-1.81(m，5H)，2.24(s，6H)，3.15(s，2H)，3.24-3.46(m，3H)，3.82(br d，2H，J＝9Hz)，6.28(d，2H，J＝7.5Hz)，7.00(dd，2H，J＝7.2，4.8Hz)，7.16(d，2H，J＝8.1Hz)，7.34(d，2H，J＝7.2Hz)，8.29(d，2H，J＝3Hz)；13CNMR(CDCl3/CD3OD)δ.18.79，24.68，32.36，53.94，62.16，119.82，122.59，129.65，130.42，131.67，138.70，141.42，146.67，158.98，159.94；ES-MS m/z432(M+H)。分析计算值C25H29N5O2·1.9H2OC，64.47；H，7.10；N，15.04.实测值C，64.43；H，6.77；N，15.05。
实施例96 化合物964-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-N-(1H-咪唑-2-基)-丁酰胺在4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁酸(192mg，0.544mmol)的DMF(3mL)溶液中，加入2-氨基咪唑硫酸盐(99mg，0.75mmol)、DIPEA(0.30mL，1.73mmol)、HOBt(99mg，0.73mmol)和EDC(160mg，0.83mmol)，并将混合物搅拌过夜。以CH2Cl2(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(25mL)稀释混合物，并以CH2Cl2(2×15mL)萃取水相。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，浓缩，并经硅胶以径向色谱法(1mm板，CH2Cl2-MeOH-NH4OH，25∶1∶1)纯化，制得白色固体状化合物96(132mg，58％)。1H NMR(CDCl3)δ.0.97-1.03(m，1H)，1.58-1.81(m，6H)，1.95-2.15(m，3H)，2.32-2.45(m，3H)，2.46(s，6H)，3.85-3.96(m，1H)，4.04-4.08(m，2H)，6.41(br s，1H)，6.68(br s，1H)，6.96(dd，2H，J＝7.5，4.8Hz)，7.32(d，2H，J＝7.5Hz)，8.35-8.39(m，2H)，10.66(br s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ.19.14，22.20，25.50，30.58，34.48，49.14，63.77，111.36，122.10，123.75，131.56，138.65，143.42，147.09，160.49，172.87；ES-MS m/z 419(M+H)。分析计算值C24H30N6O·1.0H2OC，66.03；H，7.39；N，19.25.实测值C，65.96；H，7.33；N，19.09。
实施例97 化合物97(3，3”-二甲基-1’-(2-吡啶-2-基-乙基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶的制备-78℃下，在2-(2-羟乙基)吡啶(602mg，4.89mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入Et3N(1.0mL，7.20mmol)和甲磺酰氯(0.45mL，5.8mmol)，将反应加温到室温并搅拌15min。将混合物以CH2Cl2(25mL)和饱和NaHCO3水溶液(25mL)稀释，并以CH2Cl2(2×10mL)萃取水相。合并的有机相以Na2SO4干燥并浓缩，制得所需的甲磺酰酯(1.01g)，将其不经进一步纯化用于下一步反应中。
按照通用步骤A将3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-顺-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(252mg，0.94mmol)、甲磺酸2-吡啶-2-基-乙酯(约4.9mmol)和K2CO3(1.30g，9.42mmol)的DMF(5mL)悬液加热到于85℃，2.5d。粗产物经硅胶以柱层析法(CH2Cl2-CH3OH-NH4OH，96∶4∶0然后94∶4∶2)纯化，然后再经硅胶以径向色谱法(1mm板，CH2Cl2-CH3OH-NH4OH，25∶1∶1)纯化，制得152mg(43％)浅黄色油状化合物97。1H NMR(CDCl3)δ.1.60-1.72(m，3H)，1.96-2.23(m，5H)，2.51(s，6H)，2.61-2.66(m，2H)，4.15(d，2H，J＝12Hz)，6.33-6.38(m，1H)，6.85(dd，1H，J＝7.2，5.1Hz)，7.07(dd，2H，J＝7.5，4.8Hz)，7.27(dt，1H，J＝7.5，1.5Hz)，7.40(d，2H，J＝7.5Hz)，8.19(d，1H，J＝4.8Hz)，8.42-8.47(m，2H)；13CNMR(CDCl3)δ.19.18，25.52，30.76，34.77，49.87，63.61，120.80，122.22，122.76，131.72，136.15，138.83，147.10，149.18，160.47，161.42；ES-MS m/z373(M+H)。分析计算值C24H28N4·1.6H2OC，71.83；H，7.84；N，13.96.实测值C，71.84；H，7.53；N，13.65。
实施例98 化合物984-(3，3”-二氯-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1，-基甲基)-3-羟甲基-苯甲酰胺按照通用步骤A将3，3”-二氯-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(304mg，0.987mmol)、2-溴甲基-5-氰基-苯甲酸甲酯(351mg，1.38mmol)、KI(32.7mg，0.197mmol)、DIPEA(0.34mL，1.97mmol)和DMF(5mL)，在60℃下搅拌3h。粗产物以硅胶经快速色谱法(CH2Cl2/MeOH，98∶2)纯化，制得黄色油状的5-氰基-2-(3，3”-二氯-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-苯甲酸甲酯(391mg，82％)。1H NMR(CDCl3)δ.1.63-1.78(m，3H)，2.01-2.14(m，1H)，2.18-2.38(m，2H)，3.87(s，3H)，3.95(s，2H)，4.52(dd，2H，J＝11.4，1.6Hz)，6.89(dd，2H，J＝8.4，4.9Hz)，7.38-7.48(m，3H)，7.57(d，1H，J＝1.7Hz)，8.22-8.32(m，3H)。
在5-氰基-2-(3，3”-二氯-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-苯甲酸甲酯(391mg，0.813mmol)的THF(4mL)和MeOH(4mL)的冷溶液(0℃)中，加入LiBH4(88mg，4.1mmol)，并将混合物加温到室温，搅拌3.5h。以1.0NNaOH(20mL)稀释混合物，并以CH2Cl2(4×10mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，过滤，经真空浓缩得到未经任何进一步纯化的4-(3，3”-二氯-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-3-羟甲基-苄腈(367mg)。在粗产物(160mg)的MeOH(4.5mL)溶液中加入水(2.5mL)和NaBO3·4H2O(108mg，0.707mmol)。将所得混合物加热到50℃，5h，并在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，剩余物以硅胶经快速色谱法(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，90∶5∶5然后85∶10∶5)纯化，制得白色固体状化合物98(54mg，32％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ.1.63-1.79(m，3H)，1.93-2.06(m，1H)，2.11-2.30(m，2H)，2.33-2.47(m，2H)，3.63(s，2H)，4.59(d，2H，J＝9.92Hz)，4.41(s，2H)，4.99(br s，1H)，5.67(br s，1H)，6.15(br s，1H)，6.85-6.96(m，2H)，7.04(d，1H，J＝7.8Hz)，7.24(d，1H，J＝1.8Hz)，7.38(d，1H，J＝1.5Hz)，7.48(dd，2H，J＝7.8，1.5Hz)，8.30(dd，2H，J＝4.5，1.2Hz)；13C NMR(CDCl3)δ.24.98，31.59，57.28，62.72，66.56，123.45，126.39，128.11，129.90，131.55，131.70，137.47，140.08，142.64，147.77，158.55，169.17；ES-MS m/z 473(M+1+H)。分析计算值C24H24N4Cl2O2·0.5 H2OC，60.01；H，5.25；N，11.66.实测值C，60.00；H，5.15；N，11.49。
实施例99 化合物991’-(3-咪唑-1-基-丙基)-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(HBr盐)在搅拌的咪唑(500mg，7.35mmol)和1，3-二溴丙烷(2.2mL，22.0)的THF(35mL)溶液中加入60％NaH(356mg，8.82mmol)，并将所得混合物回流1h，然后在室温下搅拌过夜。将混合物以水(25mL)淬灭，并以CH2Cl2(40mL)稀释。分离水相，并以CH2Cl2(3×15mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。以硅胶经快速色谱法(CH2Cl2/MeOH，97∶3)纯化，制得无色油状的1-(3-溴-丙基)-1H-咪唑(410mg，30％)。1H NMR(CDCl3)δ2.20-2.34(m，2H)，3.31(t，2H，J＝6.3Hz)，4.16(t，2H，J＝6.2Hz)，6.93(s，1H)，7.08(s，1H)，7.51(s，1H)。
按照通用步骤A将3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(91.3mg，0.341mmol)、1-(3-溴-丙基)-1H-咪唑(129mg，0.680mmol)、KI(5.6mg，0.034mmol)、DIPEA(0.18mL，1.02mmol)和DMF(3.4mL)，在60℃下搅拌过夜。粗产物以硅胶经快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，90∶5∶5)，然后再经径向色谱法以1mmTLC级硅胶板纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，96∶2∶2)，制得无色油状的标题化合物的游离碱(48mg，38％)。
按照通用步骤B将所得的游离碱(48mg，0.13mmol)转化为HBr盐，然后以MeOH/醚再沉淀粗产物，制得米色固体状的的化合物99(84mg，94％)。1HNMR(D2O)δ.1.42-1.61(m，2H)，1.63-2.00(m，4H)，2.07-2.25(m，4H)，2.55(s，6H)，3.93(t，2H，J＝6.3Hz)，4.57(d，2H，J＝11.1Hz)，7.32(d，1H，J＝15.9Hz)，7.91(dd，2H，J＝7.8，6.0Hz)，8.42(d，2H，J＝8.1Hz)，8.53(s，1H)，8.69(d，2H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ17.30，22.39，24.10，32.50，47.16，49.25，57.97，120.62，121.91，126.23，134.97，136.96，140.10，149.71，153.99；ES-MS m/z 376(M+H)。分析计算值C23H29N5·3.3HBr·2.8H2OC，39.87；H，5.51；N，10.11；Br，38.05.实测值C，39.82；H，5.45；N，9.97；Br，38.30。
实施例100
化合物1001’-(4-咪唑-1-基丁基)-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(HBr盐)在搅拌的咪唑(500mg，7.35mmol)和1，4-二溴丁烷(2.6mL，22.0)的THF(50mL)溶液中，加入60％NaH(356mg，8.81mmol)，并将所得混合物回流2h，然后在室温下搅拌过夜。将混合物以水(50mL)淬灭，并以CH2Cl2(75mL)稀释。分离水相并以CH2Cl2(3×15mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干燥。以硅胶经快速色谱法(CH2Cl2/MeOH，97∶3)纯化，制得部分分解的1-(4-溴丁基)-1H-咪唑。该材料不经任何进一步纯化直接使用。按照通用步骤A将3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(94.4mg，0.353mmol)、含杂质的1-(4-溴丁基)-1H-咪唑(145mg)、KI(6.0mg，0.035mmol)、DIPEA(0.18mL，1.02mmol)和DMF(3.5mL)于60℃，搅拌48h。粗产物经径向色谱法以1mmTLC级的硅胶板纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，96∶2∶2)，制得无色油状的标题化合物的游离碱(47mg，34％，2步)。
按照通用步骤B将所得的游离碱(48mg，0.13mmol)转化为HBr盐，然后以MeOH/醚再沉淀粗产物，制得米色固体状的的化合物100(85mg，92％)。1HNMR(D2O)δ.1.01-1.19(m，2H)，1.35-1.56(m，4H)，1.58-1.80(m，1H)，1.82-1.95(m，1H)，1.96-2.15(m，2H)，2.16-2.32(m，2H)，2.51(s，6H)，4.02(t，2H，J＝6.9Hz)，4.52(d，2H，J＝11.1Hz)，7.31(s，1H)，7.41(s，1H)，7.87(dd，2H，J＝7.8，6.0Hz)，8.39(d，2H，J＝7.8Hz)，8.58(s，1H)，8.65(d，2H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ17.21，20.16，20.89，22.43，27.26，32.59，49.06，52.95，58.22，120.30，122.01，126.05，134.75，136.82，139.80，149.59，154.67；ES-MS m/z 390(M+H)。分析计算值C24H31N5·3.9HBr·2.9H2OC，38.06；H，5.42；N，9.25；Br，41.15.实测值C，37.99；H，5.14；N，9.30；Br，41.29。
实施例101 化合物1012内消旋(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-苯甲酰胺以DIPEA(0.14mL，0.80mmol)处理内消旋-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(107mg，0.40mmol)、2-溴甲基-苄腈(102mg，0.52mmol)和KI(13mg，0.08mmol)的无水DMF(2.0mL)溶液，并在60℃下搅拌16h。加入EtOAc(10mL)，并以饱和食盐水(5×5mL)洗涤有机相，干燥(MgSO4)，并减压浓缩。经硅胶柱层析法(50∶1∶0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化，由此制得浅米黄色固体状2-内消旋(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-苄腈(143mg，93％)。
将上步所得腈(143mg，0.37mmol)的MeOH(3.0mL)溶液加入50％H2O2(0.11mL，1.9mmol)和3N NaOH(0.6mL，1.9mmol)溶液中。将反应加热到80℃，16h，然后冷却到环境温度。加入水(2mL)，并将此中间物以CH2Cl2(3×15mL)萃取。然后以Na2SO4干燥合并的有机相，并减压浓缩，经径向色谱法在硅胶板上纯化(33∶1∶0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，制得白色固体状化合物101(61mg，40％)。1H NMR(CDCl3)δ1.64(m，3H)，2.02(m，1H)，2.28(q，2H，J＝13.8Hz)，2.46(s，6H)，3.72(s，2H)，4.07(d，2H，J＝11.1Hz)，5.72(br，1H(NH))，6.79-6.90(m，4H)，7.06(d，1H，J＝7.8Hz)，7.19(d，3H，J＝7.5Hz)，8.24(d，2H，J＝3.9Hz)，9.44(br，1H(NH))。13C NMR(CDCl3)δ18.86(2C)，24.81，29.62(2C)，55.81，65.95(2C)，121.92(2C)，126.60，128.55，128.78(2C)，129.83，130.88，135.19，136.33，137.94(2C)，146.45(2C)，159.77(2C)，170.68.ES-MS m/z 401(M+H)。分析计算值C25H28N4O·0.3CH2Cl2·0.1H2OC，71.03；H，6.79；N，13.10.实测值C，70.75；H，6.81；N，12.95。
实施例102 化合物1021’-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(HBr盐)在4-咪唑乙酸盐酸盐(499mg，3.07mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入浓硫酸(1mL)，并将混合物加热到80℃过夜。然后将混合物冷却并浓缩。剩余物溶于CH2Cl2(30mL)中，以饱和NaHCO3(30mL)稀释。水相以NaCl固体饱和，并以EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机相经MgSO4)干燥，过滤，并浓缩，制得黄色油状的(1H-咪唑-4-基)-乙酸甲酯(330mg，66％。1H NMR(CDCl3)δ3.70(s，2H)，3.72(s，3H)，6.97(s，1H)，7.59(s，1H)。
在上步所得酯(330mg，2.35mmol)的DMF(5mL)溶液中加入DIPEA(1.2mL，7.05mmol)和Sem-chloride(0.49mL，2.83mmol)，然后将反应混合物搅拌过夜。将混合物经真空浓缩，并将剩余物溶于EtOAc(30mL)中，以水(25mL)和饱和食盐水(2×25mL)洗涤。以CH2Cl2(2×30mL)萃取合并的水相。合并的有机相以MgSO4干燥，过滤，并浓缩，制得黄色油状物。通过硅胶以快速色谱法经2％CH3OH/CH2Cl2洗脱纯化，制得黄色油状的[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-乙酸甲酯(240mg，73％)。1H NMR(CDCl3)δ-0.03和-0.02(s，共9H)，0.85-0.93(m，2H)，3.40-3.50(m，2H)，3.71和3.72(s，共3H)，5.22和5.29(s，共2H)，6.98和7.00(s，共2H)，7.52(s，1H)。
0℃下，在上步所得酯(240mg，0.89mmol)的THF(3mL)溶液中，加入LiAlH4(1.2mL，1.15mmol)，并将反应混合物搅拌1h。将混合物以H2O(0.2mL)、15％NaOH(0.2mL)和H2O(0.6mL)淬灭，并以CH2Cl2(4×20mL)萃取。合并的有机相以MgSO4)干燥，过滤，并浓缩，制得浅黄色油状物。通过硅胶以快速色谱法经2％CH3OH/CH2Cl2洗脱纯化，制得浅黄色油状的2-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-乙醇(154mg，71％)。1H NMR(CDCl3)δ0.88(td，2H，J＝7.5，3.0Hz)，2.78和2.87(t，共2H，J＝6.0Hz)，3.45(td，2H，J＝7.5，3.0Hz)，3.80-3.88(m，2H)，5.19和5.24(s，共2H)，6.82和6.84(s，1H)，7.46和7.47(s，1H)。
按照通用步骤F，于-78℃下，在上步所得醇(152mg，0.63mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入Et3N(0.18mL，1.26mmol)和MsCl(0.07mL，0.94mmol)。在进入下一步前不经进一步纯化。
按照通用步骤A，将上步所得甲磺酰酯(190mg，0.59mmol)、内消旋-4-(3，3’-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁胺(132mg，0.49mmol)、N，N，-二异丙基乙胺(0.13mL，0.74mmol)和KI(9mg，0.05mmol)的DMF(5mL)溶液。经硅胶以径向色谱法(2mm板；以CH2Cl2/CH3OH/NH4OH；50∶1∶1→25∶1∶1洗脱)，制得黄色油状产物(50mg，20％)。
将上步所得胺(58mg，0.12mmol)的6N HCl(4mL)溶液，在60℃下搅拌。3h后，将反应混合物冷却并以K2CO3固体淬灭至pH＝9。以CH2Cl2(4×20mL)萃取混合物。合并的有机相以MgSO4干燥，过滤，并浓缩，制得浅黄色油状物。经硅胶以径向色谱法(1mm板；以CH2Cl2/CH3OH/NH4OH；50∶1∶1→25∶1∶1→10∶1∶1洗脱)纯化，制得浅黄色油状产物(38mg，88％)。1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.67(m，2H)，1.93-1.97(m，2H)，2.06-2.14(m，2H)，2.40(s，6H)，2.509t，2H，J＝6.0Hz)，2.86(br s，2H)，3.92(d，2H，J＝6.0Hz)，6.13(s，1H)，7.02(t，2H，J＝6.0Hz)，7.37-7.40(m，3H)，8.37(d，2H，J＝6.0Hz)。
按照通用步骤B，在上步所得胺(38mg，0.11mmol)的HOAc(2mL)溶液中，加入HBr饱和的HOAc(2mL)。真空干燥过夜后，分离得到黄色固体状的化合物102。1H NMR(D2O)δ1.54-1.58(m，2H)，1.70-1.83(m，1H)，1.93-1.96(m，1H)，2.19(d，2H，J＝13.5Hz)，2.60(s，6H)，2.63-2.65(m，2H)，2.77-2.82(m，2H)，4.73-4.74(m，2H)，6.92(s，1H)，7.91(dd，2H，J＝8.0，6.0Hz)，8.43(d，2H，J＝3.3Hz)，8.46(s，1H)，8.69(d，2H，133＝5.7Hz)。13C NMR(D2O)δ17.13，18.51，22.32，32.57，50.80，57.70，115.85，126.22，130.71，133.69，137.13，140.04，149.78，154.01.ES-MS m/z 362[M+H]+.分析计算值C22H27N5·3.3HBr·2.6H2O·0.3C4H10OC，39.95；H，5.56；N，10.04；Br，37.80.实测值C，39.95；H，5.46；N，9.96；Br，37.85。
实施例103 化合物103[2-内消旋(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-5-甲氧基-苯基]-甲醇以硫酸二甲酯(1.42mL，15.0mmol)和K2CO3(2.59g，18.8mmol)处理4-甲基-3-硝基苯酚(1.92g，12.5mmol)的丙酮(60mL)溶液，18h。减压去除溶剂，并将固体溶于水中(50mL)。然后将该含水物以CH2Cl2(3×50mL)萃取，并以Na2SO4干燥合并的有机相，减压浓缩。通过硅胶经柱层析(20∶1己烷/EtOAc)纯化，由此制得浅黄色液体状4-甲氧基-1-甲基-2-硝基苯(1.91g，91％)。
在上步化合物(1.91g，11.4mmol)的MeOH(15mL)溶液中，加入10％Pd/C(50％湿的，400mg)。将该试剂在氢气氛下(30psi)搅拌1.5h。反应混合物经硅藻土过滤，并减压去除溶剂。由此，制得棕色液体状的5-甲氧基-2-甲基-苯基胺(1.57g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ2.11(s，3H)，3.61(br，2H(NH2))，3.75(s，3H)，6.27(s，1H)，6.29(d，1H，J＝7.8Hz)，6.94(d，1H，J＝7.8Hz)。
将上步所得胺(1.57g，11.4mmol)悬浮于H2O(3mL)和浓HCl(3mL)中。然后再加入8mLH2O，降温至0℃。缓慢加入NaNO2(0.87g，12.6mmol)的H2O(2mL)溶液，并将混合物搅拌0.5h。然后将该酸以K2CO3(1.9g，3.8mmol)中和，并在60℃搅拌下将混合物倒入氰酸钠(1.35g，27.5mmol)和氰化铜(I)(1.23g，13.7mmol)的H2O(7.5mL)溶液中。升温至110℃，将反应搅拌1h。然后加入CH2Cl2(50mL)和饱和食盐水(50mL)，然后分离有机相。然后以CH2Cl2(2×50mL)萃取水相，合并的有机相以Na2SO4干燥，并减压浓缩，经硅胶柱层析法(10∶1己烷/EtOAc)纯化后，制得棕色液体状5-甲氧基-2-甲基-苄腈(0.93g，55％)。
160℃下，将上步所得化合物(0.93g，6.3mmol)溶于H2O(12mL)和浓H2SO4(18mL)中。4h后，冷却该溶液并经中等多孔玻璃过滤器过滤，以Et2O洗涤剩余物。然后以Et2O(3×50mL)萃取滤液，干燥(MgSO4)并减压浓缩，制得黑色固体(0.47g)。将该材料溶于无水MeOH(10mL)和浓H2SO4(0.5mL)中，加热回流并搅拌16h。将该溶液冷却至室温，并在Et2O(15mL)和饱和食盐水(10mL)中分配。分离后，以饱和食盐水(3×10mL)洗涤有机相。然后以MgSO4干燥有机相，过滤，并减压浓缩，经硅胶柱层析法(5∶1己烷/EtOAc)纯化，制得浅棕色固体状的5-羟基-2-甲基-苯甲酸甲酯(0.28g，27％)。注意，甲氧基已失去。1H NMR(CDCl3)δ2.51(s，3H)，3.89(s，3H)，4.94(s，1H(OH))，6.91(dd，1H，J＝1.5，7.5Hz)，7.12(d，1H，J＝7.8Hz)，7.41(d，1H，J＝1.5Hz)。
以硫酸二甲酯(0.19mL，2.0mmol)和K2CO3(0.35g，2.5mmol)处理上步所得酯(0.28g，1.7mmol)的丙酮(9mL)溶液18h。减压去除溶剂并将固体溶于H2O(5mL)中。含水物以CH2Cl2(3×10mL)萃取，并以Na2SO4干燥有机相，减压浓缩。经柱层析通过硅胶(20∶1己烷/EtOAc)纯化，制得浅黄色液体状5-甲氧基-2-甲基-苯甲酸甲酯(0.24g，80％)。
在上步所得酯(0.24g，1.3mmol)的CCl4(5mL)溶液中，加入N-溴琥珀酰亚胺(0.26g，1.5mmol)和1，1’-偶氮二(环己烷甲腈)(64mg，0.26mmol)。将溶液回流搅拌16h，然后冷却至室温，经中等多孔玻璃过滤器过滤，并减压浓缩。经硅胶柱层析法(100∶1己烷/EtOAc)纯化，由此制得无色液体状2-溴甲基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(0.24g，70％)。1H NMR(CDCl3)δ3.85(s，3H)，3.95(s，3H)，4.93(s，2H)，7.01(dd，1H，J＝1.5，7.5Hz)，7.37(d，1H，J＝7.5Hz)，7.48(d，1H，J＝1.5Hz)。
以DIPEA(0.24mL，1.4mmol)处理内消旋-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(185mg，0.69mmol)、2-溴甲基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(235mg，0.90mmol)和KI(23mg，0.14mmol)的无水DMF(3.5mL)溶液，并于60℃搅拌16h。然后将混合物减压浓缩，并将剩余物溶于EtOAc(15mL)。有机溶液以饱和食盐水(5×10mL)洗涤，以MgSO4干燥，并减压浓缩。经硅胶柱层析法(2∶0.5∶97.5MeOH/NH4OH/CH2Cl2)纯化，由此制得浅米黄色固体状的内消旋-2-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(0.29g，93％)。
将上步所得烷基化产物(0.29g，0.65mmol)溶于THF(6mL)和MeOH(6mL)中，冷却到0℃，并以固体LiBH4(0.16g，7.8mmol)处理。待剧烈冒泡消退后，将混合物在1h中搅拌温热至室温。过量LiBH4以1N NaOH溶液(5mL)加饱和食盐水(15mL)淬灭。然后以CH2Cl2(3×20mL)萃取水相，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩，经径向色谱法以硅胶板(50∶1∶0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化，制得松散的白色固体化合物103(77mg，29％)。1H NMR(CDCl3)δ1.64(br d，3H，J＝10.8Hz)，2.00(br，1H)，2.30(m，2H)，2.49(s，6H)，3.56(s，2H)，3.60(s，3H)，3.95(br d，2H，J＝11.4Hz)，4.30(s，2H)，6.18(d，1H，J＝8.1Hz)，6.50(s，1H)，6.62(d，1H，J＝8.4Hz)，6.86(m，2H)，7.25(d，2H，J＝8.4Hz)，8.25(d，2H，J＝3.9Hz)。13CNMR(CDCl3).19.14(2C)，25.27，30.23(2C)，55.20(2C)，62.76，67.78(2C)，112.24(2C)，114.22，121.67(2C)，130.02，130.72，131.23，138.07(2C)，140.20，146.54(2C)，157.82，160.00(2C)。ES-MS m/z 418(M+H)。分析计算值C26H31N3O2·0.1NH4OH·1.0H2OC，71.12；H，7.69；N，9.89.实测值C，71.25；H，7.41；N，10.23。
实施例104
化合物104N-[3 内消旋(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丙基]-N’-羟基脲以DIPEA(0.31mL，1.8mmol)处理内消旋-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(235mg，0.88mmol)、2-(3-溴-丙基)-异吲哚-1，3-二酮(306mg，1.14mmol)和KI(29mg，0.18mmol)的无水DMF(4.0mL)溶液，并在60℃下搅拌16h。然后将混合物减压浓缩，以EtOAc(15mL)溶解剩余物。以饱和食盐水(5×10mL)洗涤该有机溶液，干燥(MgSO4)，并减压浓缩。经硅胶柱层析法(20∶1∶0.2CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化后，由此制得浅黄色固体2-[3-内消旋3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基]-丙基]-异吲哚-1，3-二酮(0.40g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ0.95(br，2H)，1.58(m，2H)，1.86(m，1H)，2.07(m，1H)，2.32(br，2H)，2.50(s，8H)，2.90(br，2H)，4.06(d，2H)，6.89(m，2H)，7.26(br，2H)，7.70(m，4H)，8.27(br，2H)。
以单水合肼(0.48mL，8.8mmol)处理上步所得化合物(400mg，0.88mmol)的EtOH(9mL)溶液，并在室温下搅拌16h。加入CH2Cl2(10mL)，将白色混合物过滤以去除固体物。然后将滤液减压浓缩并真空干燥。经径向色谱法以硅胶(10∶1∶0.1CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)纯化后，由此制得浅黄色固体3-内消旋(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丙胺(233mg，82％)。
将上步所得化合物(233mg，0.71mmol)和1，1-羰基二咪唑(115mg，0.71mmol)的THF(7mL)溶液在室温下搅拌30min。然后减压去除溶剂，并将剩余物溶于DMF(3.5mL)中。然后以NH2OH·H2O(200mg，2.8mmol)和DIPEA(0.62mL，3.5mmol)处理溶液，并在室温下搅拌18h。然后将反应在CH2Cl2(15mL)和饱和食盐水(10mL)间分配，并分离。然后将有机相以饱和食盐水(4×10mL)洗涤数次，以Na2SO4干燥有机相并减压浓缩，经硅胶柱层析法(50∶1∶0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化，制得白色固体化合物104(81mg，30％)。1H NMR(CDCl3)δ1.55(m，1H)，1.67(d，2H，J＝11.7Hz)，1.94(m，1H)，2.06(q，2H，J＝10.5Hz)，2.35(br，2H)，2.44(s，6H)，2.60(br d，2H，J＝12.0Hz)，6.94(br，1H)，7.10(m，2H)，7.44(d，2H，J＝7.8Hz)，7.70(br，1H)，8.48(br，2H)，10.14(br，1H)。13C NMR(CDCl3)δ19.01(2C)，25.03，26.34，32.12(2C)，38.23，51.04，64.37(2C)，122.09(2C)，130.95(2C)，138.84(2C)，146.89(2C)，160.05(2C)，161.86.ES-MS m/z384(M+H)。分析计算值C21H29N5O2·0.4CH2Cl2C，61.57；H，7.19；N，16.78.实测值C，61.23；H，7.35；N，16.43。
实施例105 化合物105[4内消旋(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-3-甲氧基-苯基]-甲醇在3-甲氧基-4-甲基-苯甲酸甲酯(0.25g，1.4mmol)的CCl4(5mL)溶液中，加入N-溴琥珀酰亚胺(0.27g，1.5mmol)和1，1’-偶氮二(环己烷甲腈)(68mg，0.28mmol)。溶液搅拌回流16h，然后冷却至室温，并减压浓缩。经硅胶柱层析法(60∶1己烷/EtOAc)纯化后，由此制得无色液体状4-溴甲基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯和少量杂质(～15％)(0.39g，过量)。1H NMR(CDCl3)δ3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，4.55(s，2H)，7.39(d，1H，J＝7.5Hz)，7.55(s，1H)，7.61(d，1H，J＝7.5Hz)。
以DIPEA(0.32mL，1.9mmol)处理内消旋-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(0.25g，0.93mmol)、上步所得甲酯(0.36g，1.4mmol)和KI(31mg，0.20mmol)的无水DMF(4.7mL)溶液，并在60℃下搅拌16h。然后将混合物减压浓缩，并将剩余物溶于EtOAc(15mL)中。有机相以饱和食盐水(5×10mL)洗涤，以MgSO4干燥，并减压浓缩。经硅胶柱层析法(饱和NH3/Et2O)纯化后，由此制得无色固体4-内消旋(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(0.26g，63％)。
将上步所得烷基化产物(0.25g，0.56mmol)溶于THF(6mL)，并以固体LiBH4(0.20g，7.8mmol)处理。然后将混合物加热到75℃，16h。过量的LiBH4以1N NaOH溶液(4mL)加饱和食盐水(15mL)淬灭。然后将水相以CH2Cl2(3×20mL)萃取，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩，在硅胶板上经柱层析(20∶1∶0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化后，制得白色固体状的化合物105(200mg，87％)。1HNMR(CDCl3)δ1.49(m，1H)，1.66(m，3H)，1.98(m，1H)，2.17(m，2H)，2.39(s，6H)，3.46(s，3H)，3.57(s，2H)，4.08(br d，2H，J＝11.4Hz)，4.46(s，2H)，6.39(s，1H)，6.54(d，1H，J＝7.2Hz)，6.89(m，2H)，6.99(d，1H，J＝7.2Hz)，7.22(d，2H，J＝7.5Hz)，8.34(d，2H，J＝3.9Hz)。13C NMR(CDCl3)δ.18.84(2C)，25.12，30.09(2C)，46.91(2C)，54.53，65.18(2C)，107.56，117.77，121.41(2C)，127.30，131.05，131.59(2C)，137.66(2C)，139.80，146.17(2C)，156.52，160.44(2C)。ES-MS m/z 418(M+H)。分析计算值C26H31N3O2·0.4CH2Cl2C，70.23；H，7.10；N，9.31.实测值C，70.46；H，7.33；N，9.34。
实施例106 化合物106[2内消旋(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-5-氟-苯基]-甲醇将5-氟-2-甲基-苯甲酸(0.29g，1.9mmol)溶于无水MeOH(7mL)，并加入浓H2SO4(0.12mL，2.3mmol)，加热回流16h。将溶液冷却至室温，并在EtOAc(15mL)和饱和食盐水(10mL)中分配。分离两相后，将水相以EtOAc(2×10mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤，并减压浓缩，制得浅棕色液体状5-氟-2-甲基-苯甲酸甲酯(0.25g，78％)。
在上步所得酯(0.25g，1.5mmol)的CCl4(5mL)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.29g，1.6mmol)和1，1’-偶氮二(环己烷甲腈)(73mg，0.30mmol)。溶液回流搅拌16h，然后冷却至室温并减压浓缩。通过硅胶经柱层析(50∶1己烷/EtOAc)纯化后，制得浅黄色液体状2-溴甲基-5-氟-苯甲酸甲酯(0.23g，62％)。1H NMR(CDCl3)δ3.94(s，3H)，4.93(s，2H)，7.20(dt，1H，J＝7.5，1.5Hz)，7.45(m，1H)，7.67(dd，1H，J＝7.5，1.5Hz)。
以DIPEA(0.24mL，1.4mmol)处理内消旋-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(190mg，0.72mmol)、上步所得溴化物(235mg，0.90mmol)和KI(23mg，0.14mmol)的无水DMF(3.5mL)溶液，并在60℃下搅拌16h。然后将混合物减压浓缩，并将剩余物溶于EtOAc(15mL)中。将该有机溶液以饱和食盐水(5×10mL)洗涤，以MgSO4干燥，并减压浓缩。经硅胶柱层析法(50∶1∶0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化后，制得白色固体状2-内消旋(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-5-氟-苯甲酸甲酯(0.28g，90％)。
将上步所得烷基化产物(0.28g，0.65mmol)溶于THF(6mL)中，并以固体LiBH4(0.17g，7.7mmol)处理。然后将混合物加热到75℃，16h。过量LiBH4以1NNaOH溶液(4mL)加饱和食盐水(15mL)淬灭。然后将水相以CH2Cl2(3×20mL)萃取，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩，制得白色固体状化合物106(239mg，92％)。1HNMR(CDCl3)δ1.66(m，3H)，2.05(m，1H)，2.31(m，2H)，2.50(s，6H)，3.59(s，2H)，4.00(br d，2H，J＝10.8Hz)，4.34(s，2H)，5.10(br，1H(OH))，6.32(dt，1H，J＝8.4，2.4Hz)，6.63(dd，1H，J＝9.6，2.7Hz)，6.69(t，1H，J＝7.2Hz)，6.88(m，2H)，7.25(d，2H，J＝6.0Hz)，8.25(d，2H，J＝3.9Hz)。13CNMR(CDCl3)δ.19.06(2C)，25.22，29.76(2C)，54.06，62.13，67.44(2C)，112.57(d，1C，J＝83Hz)，115.25(d，1C，J＝84Hz)，121.84(2C)，130.24，131.31(2C)，134.00，138.11(2C)，141.13，146.51(2C)，159.71(2C)，161.08(d，1C，J＝971Hz)。ES-MS m/z 406(M+H)。分析计算值C25H28N3OF·0.2CH2Cl2C，71.64；H，6.77；N，9.95.实测值C，71.45；H，6.85；N，9.95。
实施例107 化合物107N-[4内消旋(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)丁基]-苯磺酰胺(HBr盐)以苯磺酰氯(44μL，0.34mmol)和Et3N(63μL，0.45mmol)处理4-内消旋(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁胺(90mg，0.27mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液1h。加入饱和食盐水(1mL)，并分离相。水相以CH2Cl2(2×2mL)萃取，合并的有机相以Na2SO4干燥并减压浓缩，经硅胶柱层析法(50∶1∶0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化后，制得白色固体状的N-[4内消旋(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)丁基]-苯磺酰胺(102mg，79％)。
按照通用步骤B将上述所得的材料(100mg，0.21mmol)转化为HBr盐，制得白色固体状的的化合物107(115mg)。1H NMR(D2O)δ.1.04(qt，2H，J＝6.6Hz)，1.25(qt，2H，J＝7.8Hz)，1.50(m，2H)，1.70(q，1H，J＝12.9Hz)，1.95(d，1H，J＝13.2Hz)，2.16(m，4H)，2.55(m，2H)，2.59(s，6H)，4.55(d，2H，J＝9.3Hz)，7.59(m，2H)，7.70(m，3H)，7.88(t，2H，J＝6.8Hz)，8.40(d，2H，J＝8.1Hz)，8.65(d，2H，J＝5.4Hz)。13C NMR(D2O)δ.17.16(2C)，19.32，22.49，26.10，32.57(2C)，41.97，52.22，57.97(2C)，125.97(2C)，126.92(2C)，129.98(2C)，133.96，136.90(2C)，138.43，139.71(2C)，149.59(2C)，154.76(2C)。ES-MS m/z479(M+H)。分析计算值C27H34N4O2S·2.5HBr·1.8H2O·0.4C4H10OC，46.23；H，5.98；N，7.54；Br，26.89；S，4.31.实测值C，46.37；H，6.06；N，7.57；Br，26.67；S，4.28。
实施例108 化合物108N-[4-内消旋(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)丁基]-甲磺酰胺(HBr盐)以MsCl(29μL，0.37mmol)和Et3N(68μL，0.49mmol)处理4-内消旋(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁胺(97mg，0.29mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液1h。加入饱和食盐水(1mL)，并分离相。水相以CH2Cl2(2×2mL)萃取，合并的有机相以Na2SO4干燥并减压浓缩，经硅胶柱层析法(50∶1∶0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化后，制得浅棕色固体状N-[4-内消旋(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)丁基]-甲磺酰胺(100mg，84％)。
按照通用步骤B将上步所得的材料(95mg，0.24mmol)转化为HBr盐，制得白色固体状的的化合物108(121mg)。1H NMR(D2O)δ1.12(qt，2H，J＝6.6Hz)，1.31(qt，2H，J＝7.8Hz)，1.50(m，2H)，1.70(q，1H，J＝12.9Hz)，1.95(d，1H，J＝13.2Hz)，2.12(br，2H)，2.24(br，2H)，2.60(s，6H)，2.77(br，2H)，2.90(s，3H)，4.60(d，2H，J＝9.3Hz)，7.88(t，2H，J＝6.8Hz)，8.40(d，2H，J＝8.1Hz)，8.64(d，2H，J＝5.4Hz)。13C NMR(D2O)δ.17.13(2C)，19.47，22.46，26.67，32.60(2C)，38.74，41.95，52.61，58.11(2C)，125.95(2C)，136.90(2C)，139.66(2C)，149.59(2C)，154.86(2C)。ES-MS m/z 417(M+H)。分析计算值C22H32N4O2S·2.6HBr·1.8H2OC，40.07；H，5.84；N，8.50；Br，31.51；S，4.86.实测值C，40.39；H，6.20；N，8.14；Br，31.28；S，4.60。
实施例109 化合物109[4-内消旋(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)丁基]-脲(HBr盐)按照通用步骤A，在上述化合物(356mg，1.2mmol)的DMF(6mL)溶液中加入2-(4-溴丁基)-异吲哚-1，3-二酮(442mg，1.6mmol)、KI(40mg，0.24mmol)和DIPEA(0.42mL，2.4mmol)，并将混合物在60℃下搅拌过夜。经后处理和硅胶柱层析法(20∶1∶0.2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化后，制得2-[4-内消旋(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)丁基]-异吲哚-1，3-二酮(515mg，86％)。
以单水合肼(0.50mL，10.4mmol)处理上步所得化合物(515mg，1.04mmol)的EtOH(10mL)溶液，并在室温下搅拌16h。加入CH2Cl2(10mL)，并将白色混合物过滤以去除固体物。然后将滤液减压浓缩并真空干燥。经硅胶柱层析法(20∶1∶0.1CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)纯化，制得黏稠白色固体状4-内消旋(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁胺(0.25g，66％)。1HNMR(CDCl3)δ0.80(br，3H)，1.54(m，1H)，1.62(d，2H，J＝12.0Hz)，1.97(m，3H)，2.16(t，2H，J＝7.5Hz)，2.27(s，6H)，2.40(br，1H)，2.47(s，6H)，2.60(br，2H)，3.93(br，2H，J＝9.0Hz)，7.24(s，2H)，8.31(s，2H)。
将上步所得胺溶于异丙醇(2.3mL)中，并以异氰酸三甲基甲硅酯(64μL，0.47mmol)于室温下处理16h。然后将溶液减压浓缩，粗产物经硅胶柱层析法(40∶1THF-Et2O/NH4OH)纯化，制得无色油状[4-内消旋(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)丁基]-脲(46mg，33％)。
按照通用步骤B将所得的材料(45mg，0.11mmol)转化为HBr盐，制得白色固体状的的化合物109(44mg)。1H NMR(D2O)δ1.02(qt，2H，J＝6.9Hz)，1.13(qt，2H，J＝6.6Hz)，1.46(m，2H)，1.65(m，1H)，1.90(m，1H)，2.07(d，2H，J＝12.6Hz)，2.16(br，2H)，2.46(s，6H)，2.52(s，6H)，2.74(m，2H)，4.47(d，2H，J＝9.9Hz)，8.23(s，2H)，8.46(s，2H)。13C NMR(D2O)δ.16.91(2C)，17.57(2C)，20.26，22.48，26.85，32.71(2C)，39.11，53.26，58.16(2C)，136.00(2C)，137.38(2C)，138.98(2C)，150.01(2C)，152.09(2C)，162.21.ES-MSm/z 410(M+H)。分析计算值C24H35N5O·3.1HBr·5.0H2OC，38.41；H，6.46；N，9.33；Br，33.01.实测值C，38.29；H，6.30；N，9.10；Br，33.17。
实施例110 化合物110N-[4-内消旋(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)丁基]-N’-羟基脲将4-内消旋(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁胺(127mg，0.35mmol)和1，1-羰基二咪唑(56mg，0.35mmol)的THF(3.5mL)溶液于室温下搅拌30min。然后减压去除溶剂，并将剩余物溶于DMF(2mL)。然后将溶液以NH2OH·H2O(97mg，1.4mmol)和DIPEA(0.30mL，1.7mmol)处理，并在室温下搅拌18h。反应在CH2Cl2(15mL)和饱和食盐水(10mL)间分配并分离。有机相以饱和食盐水(4×10mL)洗涤数次，并以Na2SO4干燥有机相，减压浓缩，经硅胶柱层析法(20∶1∶0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化，制得白色固体状化合物110(92mg，62％)。1H NMR(CDCl3)δ0.79(br，3H)，1.60(br，3H)，1.95(br，3H)，2.26(s，6H)，2.39(s，6H)，2.72(m，5H)，3.87(br，2H)，5.65(br，1H)，7.25(s，2H)，8.20(br，1H)，8.29(s，2H)。13C NMR(CDCl3)δ.18.25(2C)，19.12(2C)，22.24，25.53，28.15，32.81(2C)，39.28，51.39，62.82(2C)，130.36(2C)，131.63(2C)，139.83(2C)，147.49(2C)，157.64(2C)，162.22.ES-MS m/z 426(M+H)。分析计算值C24H35N5O2·1.1H2OC，64.72；H，8.42；N，15.72.实测值C，64.80；H，8.55；N，15.72。
实施例111 化合物111N-[3-内消旋(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丙基]-N’-羟基脲按照通用步骤A，在内消旋-3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(172mg，0.58mmol)的DMF(3mL)溶液中加入2-(3-溴-丙基)-异吲哚-1，3-二酮(203mg，0.76mmol)、KI(19mg，0.12mmol)和DIPEA(0.20mL，1.2mmol)，并将混合物于60℃搅拌过夜。经后处理并经硅胶柱层析法(20∶1∶0.2CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化后，制得2-[3-内消旋(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丙基]-异吲哚-1，3-二酮(259mg，92％)。1HNMR(CDCl3)δ.1.16(br，1H)，1.60(br，3H)，2.00(m，3H)，2.15(s，6H)，2.24(m，2H)，2.38(s，6H)，2.57(br，1H)，3.03(br，2H)，3.96(br，2H)，7.02(s，2H)，7.70(m，4H)，8.18(s，2H)。
以单水合肼(0.26mL，5.4mmol)处理上步所得化合物(259mg，0.54mmol)的EtOH(5.4mL)溶液，并在室温下搅拌16h。加入CH2Cl2(10mL)，将白色混合物过滤以去除固体物。然后将滤液减压浓缩并真空干燥。经硅胶柱层析法(20∶1∶0.1CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)纯化后，由此制得黏稠白色固体状3-内消旋(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丙胺(0.15g，78％)。
将上步所得胺(146mg，0.41mmol)和1，1-羰基二咪唑(67mg，0.41mmol)的THF(4.0mL)溶液在室温下搅拌45min。然后减压去除溶剂，并将剩余物溶于DMF(2mL)中。然后以NH2OH·H2O(115mg，1.6mmol)和DIPEA(0.36mL，2.1mmol)处理溶液，并在室温下搅拌18h。然后将反应在CH2Cl2(15mL)和饱和食盐水(10mL)间分配，并分离。然后将有机相以饱和食盐水(4×10mL)洗涤数次，以Na2SO4干燥有机相并减压浓缩，经硅胶柱层析法(20∶1∶0.1 CH2Cl2:MeOH/NH4OH)纯化，制得白色固体状化合物111(84mg，49％)。1H NMR(CDCl3)δ44(br，2H)，1.60(br，3H)，1.95(br，3H)，2.27(s，6H)，2.39(s，6H)，2.50(br，2H)，2.60(br，2H)，3.72(br，2H)，6.86(br，1H)，7.26(s，2H)，7.77(br，1H)，8.30(s，2H)，10.41(br，1H)。13C NMR(CDCl3)δ.18.31(2C)，19.31(2C)，25.37，26.80，32.96(2C)，38.86，52.34，64.61(2C)，130.57(2C)，131.90(2C)，139.85(2C)，147.68(2C)，157.58(2C)，162.29.ES-MS m/z 412(M+H)。分析计算值C23H33N5O2·0.3H2OC，66.26；H，8.12；N，16.80.实测值C，66.30；H，7.96；N，16.90。
实施例112 化合物112N-[4-内消旋(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-顺-丁-2-烯基]-N’-羟基脲按照通用步骤A，在内消旋-3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(150mg，0.51mmol)的CH3CN(2.5mL)溶液中加入顺-(4-氯-丁-2-烯基)-氨基甲酸叔丁酯(115mg，0.56mmol)、KI(8mg，0.05mmol)和DIPEA(0.13mL，0.76mmol)，并将混合物于60℃搅拌过夜。经后处理并经硅胶柱层析法(50∶1∶0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化，制得[4-内消旋(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-顺-丁-2-烯基]-氨基甲酸叔丁酯(213mg，90％)。
以TFA(1.0mL)处理上步所得化合物(0.213g，0.46mmol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液1h。然后缓慢加入15％NaOH水溶液(～3mL)，直至酸部分被中和，溶液呈碱性(pH＝8到12)。然后分离相，以CH2Cl2(2×10mL)萃取水相。合并的有机相以Na2SO4干燥并减压浓缩，制得4-内消旋(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-顺-丁-2-烯基胺(184mg，过量)，并立即用于下一步反应。
将上步所得胺和1，1-羰基二咪唑(80mg，0.501mmol)的THF(5.0mL)溶液在室温下搅拌45min。然后减压去除溶剂，并将剩余物溶于DMF(2mL)中。然后以NH2OH·H2O(137mg，2.0mmol)和DIPEA(0.43mL，2.5mmol)处理溶液，并在室温下搅拌18h。然后将反应在CH2Cl2(15mL)和饱和食盐水(10mL)间分配，并分离。然后将有机相以饱和食盐水(4×10mL)洗涤数次，以Na2SO4干燥有机相并减压浓缩，经硅胶柱层析法(20∶1∶0.1 CH2Cl2∶MeOH/NH4OH)，制得白色固体状化合物112(51mg，24％)。1H NMR(CDCl3)δ1.54(br，1H)，1.64(br，2H)，1.92(br，3H)，2.23(s，6H)，2.37(s，6H)，2.96(br，2H)，3.03(br，2H)，5.30(br，2H)，5.73(br，1H)，7.26(s，2H)，8.27(br，2H)，10.44(br，1H)。13C NMR(CDCl3)δ.17.85(2C)，18.70(2C)，25.15，32.90(2C)，35.83，46.73，61.43(2C)，126.95，128.48，130.04，130.35(2C)，139.49(3C)，147.18(2C)，157.10(2C)，161.56.ES-MS m/z 424(M+H)。分析计算值C24H33N502·0.5CH2Cl2C，63.14；H，7.35；N，15.03.实测值C，63.42；H，7.56；N，15.01。
实施例113 化合物113N-[4-内消旋(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-顺-丁-2-烯基]-N’-羟基脲按照通用步骤A，在内消旋-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(133mg，0.50mmol)的CH3CN(5mL)溶液中加入顺-(4-氯-丁-2-烯基)-氨基甲酸叔丁酯(113mg，0.55mmol)、KI(8mg，0.05mmol)和DIPEA(0.13mL，0.76mmol)，并将混合物于60℃搅拌过夜。经经后处理和硅胶柱层析法(20∶1∶0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化，制得[4-内消旋(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-顺-丁-2-烯基]-氨基甲酸叔丁酯(202mg，93％)。1HNMR(CDCl3)δ.1.39(s，9H)，1.60(m，1H)，1.73(br，2H)，2.00(br，3H)，2.45(br，5H)，2.57(s，3H)，2.68(br，1H)，2.89(br，2H)，4.02(br，2H)，5.17(br，1H)，5.42(br，1H)，7.08(m，2H)，7.41(m，2H)，8.47(br，2H)。
以TFA(1.0mL)处理上步所得化合物(0.20g，0.46mmol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液1h。然后缓慢加入15％NaOH水溶液(～3mL)，直至酸部分被中和，溶液呈碱性(pH＝8到12)。然后分离相，以CH2Cl2(2×10mL)萃取水相。合并的有机相以Na2SO4干燥并减压浓缩，制得4-内消旋(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-顺-丁-2-烯基胺(151mg，98％)，并立即用于下一步反应。
将上步所得胺和1，1-羰基二咪唑(148mg，0.44mmol)的THF(4.5mL)溶液在室温下搅拌45min。然后减压去除溶剂，并将剩余物溶于DMF(2mL)中。然后以NH2OH·H2O(122mg，1.8mmol)和DIPEA(0.38mL，2.2mmol)处理溶液，并在室温下搅拌18h。然后将反应在CH2Cl2(15mL)和饱和食盐水(10mL)间分配，并分离。然后将有机相以饱和食盐水(4×10mL)洗涤数次，以Na2SO4干燥有机相并减压浓缩，经硅胶柱层析法(20∶1∶0.1 CH2Cl2∶MeOH/NH4OH)，制得白色固体状化合物113(117mg，67％)。1H NMR(CDCl3)δ.1.53(m，1H)，1.67(m，2H)，1.92(m，3H)，2.40(s，6H)，2.88(br，2H)，2.98(br，2H)，4.02(br，2H)，5.28(br，1H)，5.40(m，1H)，5.62(br，1H)，7.05(m，2H)，7.46(d，2H，J＝7.0Hz)，8.44(d，2H，J＝3.5Hz)。13C NMR(CDCl3)δ.19.24(2C)，25.46，33.15(2C)，36.03，47.26，62.35(2C)，122.41(2C)，127.25，129.05，131.21(2C)，139.36(2C)，147.16(2C)，160.31(2C)，161.98.ES-MS m/z 396(M+H)。分析计算值C22H29N5O2·1.5H2O·0.2C3H4N2C，62.24；H，7.58；N，17.34.实测值C，62.34；H，7.59；N，17.31。
实施例114 化合物1143-羟甲基-4-内消旋(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-苯甲酸甲酯将内消旋-3，5，3”，5”-四甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(0.44g，1.5mmol)、2-溴甲基-5-氰基-苯甲酸甲酯(0.49g，1.9mmol)和KI(49mg，0.30mmol)的无水DMF(7.5mL)溶液以DIPEA(0.52mL，3.0mmol)处理，并于60℃搅拌16h。然后将混合物减压浓缩，并将剩余物溶于EtOAc(20mL)。有机溶液以饱和食盐水(5×15mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并减压浓缩。经硅胶柱层析法(25∶1CH2Cl2/MeOH)纯化，制得浅米黄色固体状5-氰基-2-内消旋(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-苯甲酸甲酯(0.60g，86％)。1H NMR(CDCl3)δ1.64(br，3H)，2.05(br，1H)，2.13(s，6H)，2.30(br，2H)，2.37(s，6H)，3.85(s，3H)，3.91(s，2H)，4.06(d，2H，J＝12.0Hz)，6.97(s，2H)，7.36(d，1H，J＝7.5Hz)，7.56(s，1H)，7.90(d，1H，J＝6.0Hz)，8.03(s，2H)。
将上步所得烷基化产物(0.60g，1.3mmol)溶于THF(15mL)和MeOH(15mL)中，冷却到0℃，并以固体LiBH4(0.33g，15.4mmol)处理。待剧烈冒泡消退后，将混合物在1h中搅拌温热至室温。过量LiBH4以1N NaOH溶液(5mL)加饱和食盐水(25mL)淬灭。然后以CH2Cl2(3×30mL)萃取水相，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩，在硅胶板上经柱层析(50∶1∶0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化，制得松散的白色固体状3-羟甲基-4-内消旋(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-苄腈(0.45g，80％)。
将上步制得化合物(0.44g，1.0mmol)溶于MeOH(2.5mL)和水(2.5mL)中，并以NaOH颗粒(0.40g，10mmol)于100℃下处理16h。将反应冷却至室温，并加入4NHCl(～2mL)直至溶液pH＝5。加入饱和食盐水(10mL)并以CH2Cl2(5×15mL)萃取水相几次。合并的有机相以Na2SO4干燥，并减压浓缩，制得所需3-羟甲基-4-内消旋(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-苯甲酸加～15％无法分离的酰胺副产物(0.37g，86％)。
然后将上步所得混合物(0.37g，0.8mmol)溶于MeOH(9mL)中，并以浓H2SO4(55μL，1.0mmol)于85℃下处理16h。冷却反应至室温并加入15％NaOH溶液(～1-2mL)直至溶液碱度为pH＝8-12。加入饱和食盐水(10mL)，并以CH2Cl2(3×15mL)萃取水相。合并的有机相以Na2SO4干燥并减压浓缩，经硅胶柱层析法(50∶1∶0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化后，制得白色固体状化合物114(0.26g，69％)。1H NMR(CDCl3)δ.1.64(br，3H)，2.08(s，6H)，2.11(br，1H)，2.38(m，2H)，2.46(s，6H)，3.68(br，2H)，3.81(s，3H)，4.03(d，2H，J＝11.1Hz)，4.46(s，2H)，6.77(d，1H，J＝7.5Hz)，7.03(s，2H)，7.31(d，1H，J＝7.5Hz)，7.59(s，1H)，8.00(s，2H)。13C NMR(CDCl3)δ.17.66(2C)，18.89(2C)，25.42，28.73(2C)，51.80，62.59(2C)，66.69(2C)，127.21，127.46，128.57(2C)，130.13，130.99(2C)，131.42，138.56，138.72(2C)，144.76，146.76(2C)，156.30(2C)，167.06.ES-MS m/z 474(M+H)。分析计算值C29H35N3O3·0.2CH2Cl2C，71.49；H，7.27；N，8.57.实测值C，71.76；H，7.39；N，8.52。
实施例115 化合物115[5-羟甲基-2-内消旋(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-苯基]-甲醇将3-羟甲基-4内消旋(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-苯甲酸甲酯(0.20g，0.42mmol)溶于THF(4mL)中，并以固体LiBH4(0.11g，5.1mmol)于75℃下搅拌处理16h。过量LiBH4以1N NaOH溶液(5mL)加饱和食盐水(15mL)淬灭。然后以CH2Cl2(3×20mL)萃取水相，干燥(Na2SO4)合并的有机层，并减压浓缩，通过硅胶经柱层析(50∶1∶0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化，制得白色固体状化合物115(174mg，93％)。1H NMR(CDCl3)δ.1.64(br，3H)，2.02(m，1H)，2.11(s，6H)，2.34(m，2H)，2.45(s，6H)，3.62(br，2H)，3.97(d，2H，J＝13.5Hz)，4.38(s，2H)，4.40(s，2H)，6.66(m，2H)，6.91(s，1H)，7.03(s，2H)，8.01(s，2H)。13C NMR(CDCl3)δ.17.69(2C)，18.92(2C)，25.26，30.07(2C)，54.37，62.34(2C)，64.59(2C)，66.60(2C)，124.89(2C)，127.57，128.92，130.67，131.06(2C)，137.65，138.69(2C)，138.84，139.04，146.69(2C)，156.74(2C)。ES-MS m/z 446(M+H)。分析计算值C28H35N3O2·0.4CH2C12C，71.13；H，7.52；N，8.76.实测值C，70.97；H，7.71；N，8.84。
实施例116 化合物1164-内消旋[3，5-双-(3-甲基-吡啶-2-基)-吗啉-4-基]-丁胺(HBr盐)-78℃下，在N，N，N1，N1-四甲基乙二胺(4.1mL，26.93mmol)的THF(50mL)的溶液中加入正丁基锂(12.0mL，26.93mmol)，并将反应混合物加温到约-55℃。30min后，将混合物重降温至-78℃，然后滴加入甲氧羰基甲氧基-乙酸甲酯的THF溶液(10mL)。2h后，将反应混合物以水(100mL)淬灭，并以CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并的有机相以MgSO4干燥，过滤，并浓缩，制得黄色固体。将该粗制固体从热EtOAc中重结晶，析出的白色针晶(1.04g，31％)经真空干燥制得1-(3-甲基-吡啶-2-基)-2-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-2-氧代-乙氧基]-乙酮。1H NMR(CDCl3)δ2.65(s，6H)，5.26(s，4H)，7.35(dd，2H，J＝6.0，3.0Hz)，7.60(dd，2H，J＝9.0，3.0Hz)，8.46(d，2H，J＝3.0Hz)。
在上步所得二酮(750mg，2.64mmol)的MeOH(30mL)悬液中加入NaBH4(220mg，5.80mmol)。1h后，以水(1mL)淬灭反应混合物，减压浓缩，将之溶于CH2Cl2/H2O(1∶1)(50mL)，并以CH2Cl2(3×25mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，制得浅黄色油状2-[2-羟基-2-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙氧基]-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙醇(646mg)。
-20℃下，在上步所得二醇(646mg，2.24mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中依次加入Et3N(0.93mL，6.72mmol)和MsCl(0.43mL，5.60mmol)。2h后，将反应混合物加温到0℃，并以饱和NaHCO3(25mL)淬灭。然后以CH2Cl2(3×25mL)萃取混合物。合并的有机相以MgSO4)干燥，过滤，并浓缩，直至剩余约5mL溶剂。
0℃下，在上步所得二甲磺酰酯的CH2Cl2(5mL)溶液中加入烯丙基胺(1.7mL，22.40mmol)，并将反应混合物缓慢加温到室温，然后搅拌过夜。将混合物以饱和NaHCO3(20mL)淬灭，并以CH2Cl2(3×20mL)萃取。合并的有机萃取物以MgSO4干燥，过滤，并浓缩制得黄色油状物。通过硅胶以快速柱色谱法，以EtOAc/己烷(4∶1)洗脱，制得浅黄色油状4-烯丙基-内消旋-3，5-双-(3-甲基-吡啶-2-基)-吗啉(166mg，24％)。1H NMR(CDCl3)δ2.52(s，6H)，2.89(d，2H，J＝6.0Hz)，3.82(dd，2H，J＝9.0，3.0Hz)，3.97(t，2H，J＝16.0Hz)，4.28(dd，2H，J＝9.0，3.0Hz)，4.45(d，1H，J＝18.0Hz)，4.81(d，1H，J＝12.0Hz)，5.68-5.77(m，1H)，7.09(dd，2H，J＝7.5，4.5Hz)，7.42(d，2H，J＝6.0Hz)，8.50(d，2H，J＝3.0Hz)。
在上步所得胺(200mg，0.65mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中加入1，3-二甲基巴比妥酸(505mg，3.23mmol)和Pd(PPh3)4(81mg，0.07mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。以饱和NaHCO3(20mL)淬灭反应混合物，并以CH2Cl2(3×20mL)萃取。合并的有机相以MgSO4干燥，过滤，并浓缩制得橙色油状物。经硅胶以径向色谱法(1mm板；以MeOH/CH2Cl2；1∶100洗脱)纯化，制得浅黄色油状内消旋-3，5-双-(3-甲基-吡啶-2-基)-吗啉(97mg，55％)。
按照通用步骤A，在上步所得胺(97mg，0.36mmol)和2-(4-溴丁基)-异吲哚-1，3-二酮(203mg，0.72mmol)的DMF(5mL)溶液中加入DIPEA(0.16mL，0.90mmol)和KI(7mg，0.04mmol)。通过硅胶以快速柱色谱法经MeOH/EtOAc(1∶9)洗脱纯化，制得浅黄色泡沫状2-{4-内消旋[3，5-双-(3-甲基-吡啶-2-基)-吗啉-4-基]丁基}-异吲哚-1，3-二酮(56mg，34％)。1H NMR(CDCl3)δ0.78(br s，2H)，1.00-1.10(m，2H)，2.31(t，2H，J＝7.5Hz)，2.50(s，6H)，3.23(t，2H，J＝7.5Hz)，3.79(dd，2H，J＝9.0，3.0Hz)，4.08(t，2H，J＝7.5Hz)，4.26(dd，2H，J＝9.0，3.0Hz)，7.01(dd，2H，J＝7.5，4.8Hz)，7.35(d，2H，J＝7.5Hz)，7.68-7.73(m，2H)，7.76-7.80(m，2H)，8.41(d，2H，J＝3.9Hz)。
在上步所得胺(56mg，0.12mmol)的EtOH(2mL)溶液中加入肼(30μL，0.85mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。减压去除溶剂制得浅黄色固体。经硅胶以径向色谱法(1mm板；以NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶1∶25→1∶1∶10洗脱)纯化，制得浅黄色油状4-内消旋[3，5-双-(3-甲基-吡啶-2-基)-吗啉-4-基]-丁胺(33mg，81％)。
按照通用步骤B，在上步所得胺(33mg，0.10mmol)的HOAc(2mL)溶液中，加入HBr饱和的HOAc(2mL)。真空干燥过夜后，分离出浅黄色固体(58mg)。1HNMR(D2O)δ1.24-1.34(m，4H)，2.41(t，2H，J＝8.0Hz)，2.66(s，6H)，2.76(t，2H，J＝7.8Hz)，3.55(t，2H，J＝11.4Hz)，4.23(dd，2H，J＝12.0，3.9Hz)，4.87(dd，2H，J＝10.5，3.9Hz)，7.97(dd，2H，J＝7.8，6.0Hz)，8.48(d，2H，J＝7.8Hz)，8.75(d，2H，J＝5.7Hz)。13C NMR(D2O)δ17.27，20.37，25.04，39.30，52.17，56.52，69.57，126.91，138.53，140.66，149.15，149.66.ES-MSm/z 341[M+H]+.分析计算值C20H28N4O·3.0HBr·2.2H2O·0.2C4H10OC，39.18；H，5.91；N，8.79；Br，37.59.实测值C，39.03；H，5.78；N，8.68；Br，37.88。
实施例117
化合物117内消旋-{[4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’6’，2”]三联吡啶-1，-基-丁基)-甲酯基甲基-氨基]-乙酸甲酯在4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’，-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁胺(544mg，1.61mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中加入DIPEA(0.28mL，1.61mmol)和溴乙酸甲酯(0.14mL，1.45mmol)。通过硅胶以快速柱色谱法经MeOH/NH4OH/CH2Cl2(2∶1∶97)洗脱纯化，制得黄色油状产物(248mg，32％)。1HNMR(CDCl3)δ0.59-0.70(m，4H)，1.54-1.63(m，3H)，1.96-2.16(m，7H)，2.50(brs，6H)，3.27(s，4H)，3.61(s，6H)，4.02(br s，2H)，7.03(t，2H，J＝6.0Hz)，7.38(d，2H，J＝6.0Hz)，8.38(br s，2H)。13C NMR(CDCl3)δ17.46，19.07，23.59，25.67，29.48，30.43，47.85，50.62，51.81，54.47，54.85，60.75，64.19，71.45，122.17，132.08，138.53，139.64，146.88，160.55，171.92.ES-MS m/z 483[M+H]+.分析计算值C27H38N4O4·0.2CH2Cl2·0.4H2OC，64.46；H，7.80；N，11.05.实测值C，64.79；H，7.81；N，11.14。
实施例118 化合物118内消旋-2-[4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-2’-基)丁氨基]-乙醇在内消旋-[4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’，-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)丁氨基]-乙酸甲酯(63mg，0.15mmol)的THF(2mL)溶液中加入LiAlH4(29mg，0.77mmol)。1h后，将反应混合物以饱和NH4Cl(10mL)淬灭，并以2％MeOH/CH2Cl2(4×20mL)萃取。合并的有机相以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩制得黄色油状物。经硅胶以径向色谱法(1mm板；以CH2Cl2/MeOH/NH4OH；50∶1∶1→25∶1∶1洗脱)，制得黄色油状物(23mg，40％)。1H NMR(CDCl3)δ.1.54-1.67(m，4H)，1.94-2.05(m，8H)，2.48(s，6H)，2.88-2.95(m，4H)，3.48-3.54(m，2H)，4.02(d，2H，J＝12.0Hz)，7.05-7.09(m，2H)，7.42(d，2H，J＝6.0Hz)，8.45(brs，2H)。13C NMR(D2O)δ19.21，23.05，25.45，27.80，31.49，48.97，50.61，51.04，53.82，60.98，63.54，71.27，122.17，131.32，138.75，139.72，147.21，160.88.ES-MS m/z 383[M+H]+.分析计算值C23H34N4O·1.5H2OC，67.45；H，9.11；N，13.68.实测值C，67.42；H，8.74；N，13.89。
实施例119 化合物1191’-(2-咪唑-1-基-乙基)-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(HBr盐)在咪唑(1.33g，19.54mmol)的THF(40mL)溶液中加入NaH(60％，0.94g，23.45mmol)和1，2-二溴乙烷(5.1mL，58.61mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。然后将混合物以H2O(25mL)淬灭，并以CH2Cl2(2×30mL)萃取。合并的有机相以MgSO4干燥，过滤，并浓缩制得浅黄色油状物(1.31g)，不经进一步纯化即被使用。
按照通用步骤A，搅拌上步所得溴化物(1.31g，7.48mmol)、内消旋-4-(3，3’-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁胺(0.67g，2.49mmol)、DIPEA(0.65mL，3.74mmol)和KI(41mg，0.25mmol)混合物的DMF(5mL)溶液。通过硅胶以快速柱色谱法经MeOH/NH4OH/CH2Cl2(2∶1∶97)洗脱纯化，再经硅胶以径向色谱法(1mm板；以CH2Cl2/MeOH/NH4OH；50∶1∶1→25∶1∶1洗脱)纯化，制得黄色油状1’-(2-咪唑-1-基-乙基)-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(38mg，1％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.61-1.73(m，2H)，2.22-2.35(m，2H)，2.48(s，6H)，2.69(s，4H，J＝9.0Hz)，2.88(s，2H)，4.19(d，2H，J＝12.0Hz)，5.90(s，1H)，6.52(s，1H)，6.67(s，1H)，7.14(dd，2H，J＝7.5，4.8Hz)，7.47(dd，2H，J＝7.7，0.6Hz)，8.48(d，2H，J＝3.9Hz)。
按照通用步骤B，在上步所得胺(38mg，0.11mmol)的HOAc(2mL)溶液中加入HBr饱和的HOAc(2mL)溶液。真空干燥过夜后，分离出黏稠橙色固体(60mg)。1HNMR(D2O)δ1.52-1.64(m，2H)，1.71-1.84(m，1H)，1.97-2.02(m，1H)，2.20(d，2H，J＝12.0Hz)，2.61(s，6H)，2.89(t，2H，J＝7.5Hz)，4.21(t，2H，J＝7.5Hz)，4.71(s，2H)，7.06(s，1H)，7.34(s，1H)，7.95(dd，2H，J＝7.8，6.0Hz)，8.47(s，1H)，8.50(d，2H，J＝6.9Hz)，8.71(d，2H，J＝5.7Hz)。13C NMR(D2O)δ17.18，22.15，32.65，44.27，52.06，58.56，120.77，121.79，126.49，135.07，137.21，140.37，150.07，153.40.ES-MS m/z 362[M+H]+.分析计算值C22H27N5·3.4HBr·3.2H2O·0.5C4H10OC，39.42；H，5.76；N，9.58；Br，37.15.实测值C，39.50；H，5.70；N，9.66；Br，37.10。
实施例120 化合物120[4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)丁基]-羟基脲在4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁胺(105mg，0.31mmol)的THF(5mL)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(80mg，0.49mmol)，并在40min后将混合物真空浓缩。剩余物再溶于DMF(5mL)中，并以DIPEA(0.43mL，2.45mmol)和NH2OH.H2O盐(136mg，1.96mmol)处理，将反应混合物搅拌过夜。然后将混合物以CH2Cl2(25mL)稀释，并以饱和食盐水(5×15mL)洗涤。有机相以MgSO4干燥，过滤，并浓缩制得浅黄色油状物。经硅胶以径向色谱法(1mm板；以CH2Cl2/MeOH/NH4OH；25∶1∶1→10∶1∶1洗脱)纯化，制得呈白色泡沫状的产物(54mg，44％)。1H NMR(CDCl3)δ0.78(br s，4H)，1.53-1.68(m，3H)，1.92-2.07(m，3H)，2.14(br s，2H)，2.44(s，6H)，2.72(br s，3H)，3.96(d，2H，J＝9.0Hz)，5.64(s，1H)，7.08(dd，2H，J＝6.0，3.0Hz)，7.44(d，2H，J＝6.0Hz)，8.46(s，3H)，10.35(s，1H)。13C NMR(CDCl3)δ19.23，23.18，25.48，27.98，31.87，39.16，51.27，53.81，64.16，71.47，122.42，131.42，139.24，147.06，160.33，162.15.ES-MS m/z 398[M+H]+.分析计算值C22H31N5O2·0.3CH2Cl2C，63.32；H，7.53；N，l6.56.实测值C，63.13；H，7.68；N，16.46。
实施例121 化合物1212-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-乙基胺-20℃下，在N-(2-羟基-乙基)-2-硝基-苯磺酰胺(2.0g，8.12mmol)和Et3N(1.35mL，9.74mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中，在45min内，通过注射器滴加入MsCl(0.63mL，8.12mol)的CH2Cl2(5mL)溶液。加入后，将混合物于-20℃下搅拌20min。然后将反应物以饱和NH4Cl(2×50mL)和饱和食盐水(2×50mL)洗涤，干燥(MgSO4，过滤，并浓缩制得黄色油状物(2.0g，86％)。1H NMR(CDCl3)δ3.03(s，3H)，3.51(q，2H，J＝6.0Hz)，4.30(t，2H，J＝4.5Hz)，5.82(t，1H，J＝6.0Hz)，7.76-7.79(m，2H)，7.90-7.91(m，1H)，8.13-8.16(m，1H)。
在上步所得的甲磺酸2-(2-硝基-苯磺酰基胺)-乙酯(2.03g，6.95mmol)的苯(20mL)溶液中，迅速加入KOH(1.95g，34.73mmol)的H2O(8mL)溶液。2h后，加入水(15mL)并分离相。有机相以MgSO4干燥，过滤，并浓缩制得黄色油状的1-(2-硝基-苯磺酰基)-氮丙啶(0.88g，55％)。1H NMR(CDCl3)δ2.63(s，4H)，7.74-7.80(m，3H)，8.20-8.22(m，1H)。
将内消旋-4-(3，3’-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁胺(550mg，2.06mmol)、nosyl氮丙啶(470mg，2.06mmol)和DIPEA(0.57mL，3.30mmol)的THF(10mL)溶液在室温下搅拌3d。然后将混合物真空浓缩，并将剩余物溶于CH2Cl2(20mL)，并以饱和NaHCO3(3×20mL)洗涤。有机相以MgSO4干燥，过滤，并浓缩制得黄色固体。通过硅胶以快速柱色谱法(用5％MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，制得含杂质的黄色固体状产物(650mg，64％)，不经进一步纯化直接使用。
在上步所得胺(650mg，1.31mmol)的CH3CN(13mL)溶液中，加入K2CO3(1.09g，7.86mmol)和苯硫酚(0.74mL，7.21mmol)。2h后，将混合物以CH2Cl2(20mL)和H2O(20mL)稀释。水相以CH2Cl2(2×20mL)萃取。合并的有机相以MgSO4干燥，过滤，并浓缩制得亮黄色油状物。通过硅胶以快速柱色谱法经MeOH/CH2Cl2(2％→5％)，洗脱纯化，制得黄色泡沫状产物(309mg，48％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.62(m，2H)，1.70-1.78(m，3H)，1.91-1.93(m，1H)，2.15-2.20(m，2H)，2.39-2.44(m，8H)，4.07(d，2H，J＝9.0Hz)，7.18(dd，2H，J＝6.0，3.0Hz)，7.53(d，2H，J＝6.0Hz)，8.60(d，2H，J＝3.0Hz)，9.36(br s，2H)。13CNMR(CDCl3)d 19.22，25.12，30.06，34.19，35.53，49.86，66.77，123.06，127.53，127.86，129.43，131.37，139.75，140.12，140.48，147.47，160.07.ES-MS m/z 311[M+H]+.分析计算值C19H26N4·0.8CH2Cl2·1.3H2OC，59.19；H，7.58；N，13.94.实测值C，59.46；H，7.59；N，14.10。
实施例122 化合物122[2-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-乙基]羟基脲在2-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-乙基胺(84mg，0.27mmol)的THF(3mL)悬液中加入1，1’-羰基二咪唑(44mg，0.27mmol)，并将混合物加热到60℃。2h后，将混合物真空浓缩。剩余物重新溶于DMF(3mL)，并以DIPEA(O.13mL，1.35mmol)和NH2OH·HCl(75mg，1.08mmol)处理，将反应混合物搅拌过夜。然后将混合物以CH2Cl2(20mL)稀释，并以饱和食盐水(5×15mL)洗涤。有机相以MgSO4干燥，过滤，并浓缩制得黄色油状物。经硅胶以径向色谱法(1mm板；以CH2Cl2/MeOH/NH4OH洗脱；25∶1∶1)纯化，制得白色固体状产物(27mg，27％)。1H NMR(CDCl3)δ1.53-1.57(m，1H)，1.70(d，2H，J＝15.0Hz)，1.92-2.09(m，5H)，2.43-2.45(m，8H)，3.86(d，2H，J＝9.0Hz)，4.70(br s，1H)，6.43(br s，1H)，7.09(dd，2H，J＝6.0，3.0Hz)，7.46(d，2H，J＝9.0Hz)，8.53(d，2H，J＝3.0Hz)，10.07(br s，1H)。13C NMR(CDCl3)δ19.33，24.96，33.13，38.80，55.54，66.00，122.70，130.80，139.36，147.73，161.02，162.06.ES-MS m/z 370[M+H]+.分析计算值C20H27N5O2·0.2CH2Cl2C，62.78；H，7.15；N，18.12.实测值C，62.86；H，7.46；N，17.97。
实施例123
化合物1231’-(1H-咪唑-4-基甲基)-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶在4-(羟甲基)咪唑盐酸盐(526mg，3.91mmol)的DMF(5mL)溶液中加入DIPEA(2.04mL，11.73mmol)和Sem-chloride(0.82mL，4.69mmol)。3h后，将反应混合物以EtOAc(25mL)稀释，并以水(2×20mL)和饱和食盐水(2×20mL)洗涤。有机相以MgSO4干燥，过滤，并浓缩制得黄色油状物。通过硅胶以快速色谱法经MeOH/NH4OH/CH2Cl2(3∶1∶96)纯化，制得黄色油状[3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇(354mg，40％)。1H NMR(CDCl3)δ-0.01(s，9H)，0.88-0.94(m，2H)，2.60-2.62(br m，1H)，3.45-3.53(m，2H)，4.61和4.67(br s，共2H)，5.23和5.36(s共2H)，6.99和7.04(s，共1H)，7.55和7.56(s，共1H)。
按照通用步骤F，于0℃下，在上步所得醇(354mg，1.55mmol)的CH2Cl2溶液中加入Et3N(0.43mL，3.10mmol)和MsCl(0.13mL，2.33mmol)。不经进一步纯化，制得黄色油状物(270mg)。
按照通用步骤A，将上步所得甲磺酰酯(270mg，0.88mmol)、内消旋-4-(3，3’-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁胺(236mg，0.88mmol)、DIPEA(0.23mL，1.32mmol)和KI(15mg，0.09mmol)的DMF(10mL)悬液共同搅拌。经快速柱色谱法，以MeOH/NH4OH/CH2Cl2(2∶1∶97)洗脱纯化，制得黄色油状产物(110mg)。
将上步所得胺(110mg，0.23mmol)的6N HCl(10mL)溶液在60℃下搅拌。3h后，冷却反应混合物并以固体K2CO3调节pH＝10-11。然后以CH2Cl2(4×30mL)萃取。合并的有机相以MgSO4干燥，过滤，并浓缩制得浅黄色固体。经硅胶以径向色谱法(1mm板；以CH2Cl2/MeOH/NH4OH；50∶1∶1→25∶1∶1洗脱)纯化，制得白色固体状产物(34mg，43％)。1H NMR(CDCl3)δ1.44-1.57(m，1H)，1.73(d，2H，J＝12.0Hz)，1.89-2.04(m，3H)，2.47(br s，6H)，3.31(s，2H)，3.84(br d，2H，J＝12.0Hz)，6.02(br s，1H)，7.07(br s，2H)，7.41-7.43(m，3H)，8.42(d，2H，J＝3.0Hz)。13C NMR(CDCl3)δ19.34，25.26，31.80，32.36，46.07，70.19，121.87，122.53，126.77，135.13，137.96，147.04，160.63.ES-MS m/z 348[M+H]+.分析计算值C21H25N5·0.8H2OC，69.70；H，7.41；N，19.35.实测值C，69.78；H，7.41；N，19.01。
实施例124 化合物1244-[2-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’，-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-乙基]-1，3-二甲基-3H-咪唑-1-鎓碘化物0℃下，在1’-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(223mg，0.62mmol)的THF(6mL)溶液中加入NaH(60％，27mg，0.68mmol)和MeI(40μL，0.62mmol)。将反应混合物加温到室温并搅拌过夜。将混合物真空过滤，并浓缩滤液制得橙色泡沫状物。经硅胶以径向色谱法(2mm板；以CH2Cl2/MeOH/NH4OH；50∶1∶1→5∶1∶1洗脱)纯化，制得黄色油状产物(103mg，32％)。1H NMR(CDCl3)δ1.55-1.66(m，2H)，1.79-1.81(m，1H)，1.92-2.11(m，3H)，2.44(s，6H)，3.12(m，2H)，3.39(s 2H)，3.78(s，3H)，4.04(d，2H，J＝9.0Hz)，6.42(s，1H)，7.11-7.15(m，2H)，7.49(d，2H，J＝9.0Hz)，8.42(br s，2H)，9.45(s，1H)。13C NMR(CDCl3)δ19.36，23.41，25.13，30.22，33.43，36.98，50.01，65.09，71.21，120.00，122.95，131.97，134.07，137.02，139.19，140.60，146.69，147.14，160.05.ES-MS m/z 390[M-I]+.分析计算值C24H33N5I·0.9H2O·0.4CH2Cl2C，51.89；H，6.05；N，12.30；I，22.29.实测值C，52.03；H，6.45；N，12.42；I，22.14。
实施例125 化合物1253，3″-二甲基-1′-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶在1’-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(167mg，0.46mmol)的THF(5mL)溶液中加入NaH(60％，7mg，0.17mmol)。0℃下30min后，加入MeI(10mL，0.15mmol)，并将反应混合物加温到室温搅拌过夜。次日，浓缩混合物，制得黄色泡沫状物。经硅胶以径向色谱法(1mm板；以CH2Cl2/MeOH/NH4OH；50∶1∶1→10∶1∶1洗脱)纯化，制得黄色油状产物(23mg，41％)。1H NMR(CDCl3)δ1.57-1.72(m，3H)，1.94-2.16(m，3H)，2.48-2.53(m，8H)，3.41(s，3H)，3.71(s，2H)，4.13(d，2H，J＝9.0Hz)，5.94(br 2，1H)，7.02-7.06(m，3H)，7.40(d，2H，J＝9.0Hz)，8.45(br s，2H)。13C NMR(CDCl3)δ19.25，23.34，25.40，32.42，33.46，50.08，62.13，115.93，122.07，132.50，136.91，138.83，141.50，147.32，160.82.ES-MS m/z 376[M+H]+.分析计算值C23H29N5·1.4H2O·0.4CH2Cl2C，64.65；H，7.56；N，16.11.实测值C，65.01；H，7.67；N，15.99。
实施例126 化合物1261’(1H-咪唑-2-基甲基)-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶在2-咪唑甲醛(1.01g，10.51mmol)的CH2Cl2(25mL)悬液中加入Et3N(2.9mL，21.02mmol)和甲苯磺酰氯(3.01g，15.77mmol)，并将反应混合物加热回流过夜。然后冷却混合物，并以饱和NH4Cl(4×30mL)洗涤。有机相以MgSO4干燥，过滤，并浓缩制得暗棕色油状物。通过硅胶以快速柱色谱法经2％MeOH/CH2Cl2纯化，制得黄色油状1-(甲苯-4磺酰基)-1H-咪唑-2-甲醛(1.53g，58％)。1H NMR(CDCl3)δ2.45(s，3H)，7.31(s，1H)，7.49(d，2H，J＝6.0Hz)，7.83(s，1H)，8.00(d，2H，J＝7.5hz)，9.78(s，1H)。
0℃下，在上步所得醛(1.53g，6.11mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中，加入TFA(5mL)(如J.Med.Chem.(1997)402196中所述)。通过快速色谱法以EtOAc/己烷(1∶1)洗脱纯化，制得白色固体状[1-(甲苯-4磺酰基)-1H-咪唑-2-基]-甲醇(0.55g，36％)。1H NMR(CDCl3)δ2.45(s，3H)，3.03(br s，1H)，4.84(s，2H)，6.99(d，1H，J＝3.0Hz)，7.35(s，1H)，7.39(d，2H，J＝3.0Hz)，7.83(d，2H，J＝9.0Hz)。
0℃下，在上步所得醇(0.55g，2.17mmol)和CBr4(1.08g，3.26mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中加入三苯膦(0.68g，2.60mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液(如J.Med.Chem.(1997)40，142196中所述)。通过快速柱色谱法以25％EtOAc/己烷洗脱纯化，制得黄色油状的2-溴甲基-1-(甲苯-4磺酰基)-1H-咪唑(0.31g，45％)。1HNMR(CDCl3)δ2.45(s，3H)，4.81(s，2H)，7.04(s，1H)，7.37(d，2H，J＝9.0Hz)，7.42(s，1H)，7.92(d，2H，J＝9.0Hz)。
按照通用步骤A，将上步所得溴化物(310mg，0.98mmol)、内消旋-4-(3，3’-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁胺(88mg，0.33mmol)、DIPEA(0.23mL，1.32mmol)和KI(5mg，0.03mmol)混合物的DMF(5mL)溶液共同搅拌。通过硅胶以快速柱色谱法经MeOH/CH2Cl2(2％→5％)纯化，制得黄色油状产物(76mg，46％)。
在上步所得甲苯磺酸酯(76mg，0.15mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入HOBT(82mg，0.61mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。然后浓缩混合物，制得棕色油状物。经硅胶以径向色谱法(1mm板；以CH2Cl2/MeOH/NH4OH；50∶1∶1→10∶1∶1洗脱)，制得黄色油状产物(32mg，59％)。1H NMR(CDCl3)δ1.54-1.63(m，1H)，1.73(d，2H，J＝16.0Hz)，1.91-1.21(m，3H)，2.44(s，6H)，3.40(s，2H)，3.96(d，2H，J＝9.0Hz)，6.49(br s，1H)，6.67(br s，1H)，6.94-6.99(m，2H)，7.37(d，2H，J＝9.0Hz)，8.35(d，2H，J＝3.0Hz)。13C NMR(CDCl3)δ19.42，20.27，33.11，53.77，65.87，122.32，131.49，139.03，147.13，160.37.ES-MSm/z 347[M+H]+.分析计算值C21H25N5·1.1H2OC，68.68；H，7.46；N，19.07.实测值C，68.49；H，7.37；N，19.27。
实施例127
化合物1273，3”-二甲基-1’-(4-吡咯烷-1-基丁基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶在4-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁醛(155mg，0.46mmol)和吡咯烷(50μL，0.55mmol)的MeOH(5mL)溶液中(已预先共搅拌30min)，加入NaBH3CN(58mg，0.92mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后真空浓缩。剩余物溶于CH2Cl2(20mL)，并以饱和NaHCO3(3×20mL)洗涤。有机相以MgSO4干燥，过滤，并浓缩制得黄色油状物。经硅胶以径向色谱法(1mm板；以CH2Cl2/MeOH/NH4OH(50∶1∶1)洗脱)，制得黄色油状产物(34mg，19％)。1HNMR(CDCl3)δ0.81(br s，3H)，1.54-1.67(m，6H)，1.92-2.00(m，5H)，2.16-2.22(m，6H)，2.47(br s，5H)，2.64(br s，1H)，3.77(s，2H)，4.06(d，2H)，J＝12.0Hz)，7.06(dd，2H，J＝6.0，3.0Hz)，7.40(d，2H，J＝6.0Hz)，8.45(br s，2H)。ES-MS m/z 393[M+H]+。
实施例128 化合物1284-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢二2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-哌啶-1-羟基脲在异哌啶甲酸乙酯(ethyl isonipectotate)(2.0mL，12.99mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入Et3N(3.6mL，25.98mmol)和对-甲苯磺酰氯(3.71g，19.48mmol)并将反应混合物搅拌过夜。然后将混合物以CH2Cl2(10mL)稀释，并以饱和NH4Cl(3×30mL)洗涤。有机相以MgSO4干燥，过滤，并浓缩制得黄色固体。通过硅胶以快速柱色谱法经己烷/EtOAc(3∶1)洗脱纯化，制得白色固体状1-(甲苯-4磺酰基)-哌啶-4-羧酸乙酯(3.45g，85％)。
0℃下，在上步所得酯(1.29g，4.79mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中，加入LiAlH4的THF(1.0M，13.9mL，13.87mmol)溶液，并将混合物加热回流。1h后，将混合物冷却至0℃，并以水(0.51mL)、15％NaOH(0.51mL)和H2O(1.53mL)淬灭。搅拌30min后，反应混合物以MgSO4干燥，过滤，并浓缩制得澄清油状[1-(甲苯-4磺酰基)-哌啶-4-基]-甲醇(1.24g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ1.31-1.43(m，4H)，1.79(d，2H，J＝12.0Hz)，2.24(t，2H，J＝12.0Hz)，2.43(s，3H)，3.47(d，2H，J＝6.0Hz)，3.81(d，2H，J＝12.0Hz)，7.32(d，2H，J＝6.0Hz)，7.64(d，2H，J＝6.0Hz)。
按照通用步骤F，于0℃下，在上步所得醇(1.24g，4.79mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中，加入Et3N(1.3mL，9.58mmol)和MsCl(0.56mL，7.18mmol)。不经进一步纯化，制得浅黄色固体(1.49g，90％)。
按照通用步骤A，将上步所得甲磺酰酯(485mg，1.40mmol)、内消旋-4-(3，3’-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁胺(311mg，1.16mmol)、DIPEA(0.30mL，1.71mmol)和KI(20mg，0.12mmol)的DMF(5mL)溶液共同搅拌。通过硅胶以快速柱色谱法经MeOH/NH4OH/CH2Cl2(2∶1∶97)洗脱纯化，制得褐色泡沫状3，3”-二甲基-1’-[1-(甲苯-4磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(385mg，77％)。1H NMR(CDCl3)δ0.11-0.22(m，2H)，1.00(d，2H，J＝15.0Hz)，1.51-1.69(m，5H)，2.04-2.08(m，1H)，2.25-2.36(m，4H)，2.45(s，3H)，2.50(s，6H)，3.18(d，2H，J＝12.0Hz)，3.64(s，1H)，4.10(d，2H，J＝12.0Hz)，7.01(dd，2H，J＝6.0，3.0Hz)，7.25(d，2H，J＝7.5Hz)，7.35(d，2H，J＝7.5Hz)，7.45(d，2H，J＝6.0Hz)，8.33(d，2H，J＝6.0Hz)。
将上步所得甲苯磺酸酯(348mg，0.67mmol)的HBr饱和HOAc(4mL)溶液于70℃下搅拌过夜。然后冷却反应混合物并浓缩，将剩余物溶于最少量的H2O中，并以10N NaOH碱化至pH＝11。以CH2Cl2(5×20mL)萃取水相。合并的有机相以MgSO4干燥，过滤，并浓缩制得棕色油状物。通过硅胶以快速柱色谱法经MeOH/NH4OH/CH2Cl2(2∶1∶97)洗脱纯化，制得黄色油状3，3’-二甲基-1’-哌啶-4-基甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(80mg，33％)。
在上步所得胺(71mg，0.19mmol)的THF(5mL)溶液中加入羟基脲4-硝基1-苯基酯(46mg，0.23mmol)，并将反应混合物于70℃下搅拌。2h后，将反应减压浓缩。经硅胶以径向色谱法(1mm板；以CH2Cl2/MeOH/NH4OH；50∶1∶1→25∶1∶1洗脱)纯化，制得白色固体状产物(16mg，20％)。1H NMR(CDCl3)δ-0.46(br m，1H)，0.04(br m，1H)，1.07(d，2H，J＝12.0Hz)，1.55-1.71(m，3H)，2.01-2.35(m，12H)，2.50(s，6H)，3.45(d，2H，J＝12.0Hz)，4.12(d，2H，J＝9.0Hz)，6.47(s，1H)，7.09(d，2H，J＝6.0，3.0Hz)，7.42(d，2H，J＝6.0Hz)，8.41(d，2H，J＝6.0Hz)，13C NMR(CDCl3)δ0.39，19.06，25.74，26.56，29.73，36.44，43.64，44.44，53.82，65.60，122.55，132.61，138.26，146.65，160.35，160.85.ES-MS m/z 424[M+H]+.分析计算值C24H33N5O2·1.2CH2Cl2C，57.60；H，6.79；N，13.33.实测值C，57.90；H，6.82；N，13.40。
实施例129 化合物1291′-[2-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶0℃下，在1’-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(191mg，0.53mmol)的THF(5mL)溶液中，加入NaH(60％，8mg，0.20mmol)。0℃下搅拌30min后，加入溴化苄(21μL，0.18mmol)，并将所得混合物于室温下搅拌过夜。次晨，将混合物减压浓缩，制得棕色剩余物。经硅胶以径向色谱法(1mm板；以CH2Cl2/MeOH/NH4OH；50∶1∶1→10∶1∶1洗脱)纯化，制得黄色油状产物(39mg，48％)。1H NMR(CDCl3)δ1.57-1.70(m，3H)，1.93-2.16(m，5H)，2.46(br s，8H)，4.12(d，2H，J＝9.0Hz)，4.36(s，2H，4.83(s，2H)，5.94(s，1H)，6.99(br s，4H)，7.17(s，1H)，7.28(s，3H)，7.36(d，2H，J＝9.0Hz)，8.42(s，2H)。13C NMR(CDCl3)δ19.23，23.41，25.39，32.47，50.23，50.97，62.04，115.12，122.07，127.64，128.49，129.23，136.52，138.84，147.33，160.82.ES-MS m/z 452[M+H]+.分析计算值C29H33N5·0.5CH2Cl2C，71.71；H，6.94；N，14.17.实测值C，71.78；H，7.23；N，14.10。
实施例130 化合物1301′-[2-(1-烯丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶0℃下，在1’-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(202mg，0.56mmol)的THF(5mL)溶液中，加入NaH(60％，8mg，0.21mmol)。0℃下30min后，加入烯丙基溴(16mL，0.19mmol)。4h后，浓缩反应混合物，制得橙色固体。经硅胶以径向色谱法(2mm板；以CH2Cl2/CH3OH/NH4OH；50∶1∶1→10∶1∶1洗脱)纯化，制得浅黄色油状产物(25mg，33％)。1H NMR(CDCl3)δ1.58-1.73(m，3H)，1.95-2.08(m，3H)，2.38-2.48(m，8H)，2.93(s，2H)，4.14(d，2H，J＝9.0Hz)，4.27(d，2H，J＝6.0Hz)，5.02(d，1H，J＝18.0Hz)，5.16(d，1H，J＝9.0Hz)，5.71-5.84(m，1H)，5.96(s，1H)，7.06(dd，2H，J＝6.0，3.0Hz)，7.12(s，1H)，7.40(d，2H，J＝9.0Hz)，8.46(s，2H)。13C NMR(CDCl3)δ19.21，23.68，25.45，30.08，31.94，49.56，62.43，114.86，118.69，122.07，131.27，133.15，136.13，138.79，141.84，147.25，160.74.ES-MS m/z 402[M+H]+.分析计算值C25H31N5·1.5H2OC，70.06；H，8.00；N，16.34.实测值C，70.19；H，7.98；N，16.05。
实施例131 化合物131N-[4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]-三联吡啶-1′-基甲基)-3-羟甲基-苄基]-2-苯基-丁酰胺在3，3″-二甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]三联吡啶(0.500g，1.87mmol)的CH3CN(10mL)溶液中加入2-溴甲基-5-氰基-苯甲酸甲酯(0.500g，1.96mmol)和K2CO3(0.720g，5.61mmol)。将混合物于80℃、N2正压下搅拌15h。真空浓缩混合物，并以饱和NaCl水溶液(25mL)淬灭，并以CH2Cl2(3×30mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，制得棕色油状物，不经纯化直接使用。
将上步所得的棕色油状物溶于MeOH(10mL)中，然后缓慢加入LiBH4(0.411g，18.7mmol)，以确保反应混合物不冒泡溢出(bubble over)。将混合物在室温下搅拌16h。真空浓缩混合物，并将之重新溶于CH2Cl2(30mL)，以饱和NaHCO3水溶液(30mL)淬灭。将所得混合物以CH2Cl2(3×40mL)萃取，并将合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，制得黄色泡沫状物。经硅胶以柱层析法(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，92∶5∶3，v/v/v)纯化，制得白色泡沫状4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-3-羟甲基-苄腈(0.610g，80％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.58-1.69(m，3H)，2.05(m，1H)，2.29-2.41(m，2H)，2.48(s，6H)，3.67(s，2H)，4.11(d，2H，J＝12.0Hz)，4.44(s，2H)，5.13(br s，1H)，6.85(dd，2H，J＝6.0，4.5Hz)，6.92(s，2H)，7.23(s+d，3H)，8.16(d，2H，J＝3.0Hz)。
在4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-3-羟甲基-苄腈(0.610g，1.48mmol)的MeOH(12mL)溶液中，通氨气10min。将预清洗过的阮内镍(～1.5g)混合物加入到该腈中，并将混合物在氢化器上以45psi震摇2.5h。混合物经一带硅藻土芯的烧结玻璃漏斗过滤，并将滤液真空浓缩，制得绿色泡沫状物。经硅胶以柱层析法(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，87∶8∶5，v/v/v)纯化，制得白色泡沫状[5-氨甲基-2-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]-三联吡啶-1′-基甲基)-苯基]-甲醇(0.540g，88％)。1H NMR(CDCl3)δ1.25(br s，1H)，1.62-1.72(m，3H)，2.03(m，1H)，2.32(m，2H)，2.49(s，6H)，2.81(br s，1H)，3.55(s，2H)，3.62(s，1H)，4.01(d，2H，J＝9.0Hz)，4.34(s，2H)，5.18(br s，1H)，6.59(d，1H，J＝9.0Hz)，6.72(d，1H，J＝9.0Hz)，6.83(m，3H)，7.23(d，2H，J＝9.0Hz)，8.22(d，2H，J＝3.0Hz)。
将[5-氨甲基-2-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苯基]-甲醇(0.121g，0.29mmol)、S-(+)-2-苯基丁酸(54μL，0.35mmol)、HOBT(0.047g，0.35mmol)、EDCI(0.067g，0.35mmol)和DIPEA(61μL，0.35mmol)在CH2Cl2(8mL)中按照通用步骤G反应。经硅胶以柱层析法(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，94∶5∶1，v/v/v)纯化，制得白色固体状N-[4-(3，3″-二甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]-三联吡啶-1′-基甲基)-3-羟甲基-苄基]-2-苯基-丁酰胺(0.120g，73％)。1HNMR(CDCl3)δ.0.86(t，3H，J＝7.5Hz)，1.59-1.76(m，3H)，2.04(m，1H)，2.32(m，2H)，2.49(s，6H)，3.62(s，2H)，4.00-4.09(m，4H)，4.32(s，2H)，5.07(br s，1H)，5.35(br s，1H)，6.44(d，1H，J＝7.5Hz)，6.63(d，2H，J＝9.0Hz)，6.75(m，2H)，7.13-7.33(m，7H)，8.22(d，2H，J＝3.0Hz)。HPLC94％.ES-MS m/z 563[M+H]+，585[M+Na]+。
实施例132 化合物132N-[3-羟甲基-4-(3，5，3″，5″-四甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苄基]-2-苯基-丁酰胺在3，5，3″，5″-四甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，2′；6′，2″]-三联吡啶(0.130g，0.44mmol)的CH3CN(5mL)溶液中加入2-溴甲基-5-氰基-苯甲酸甲酯(0.117g，0.46mmol)和K2CO3(0.169g，1.32mmol)。将混合物在80℃、N2正压下搅拌15h。将混合物真空浓缩，并以饱和NaCl水溶液(25mL)淬灭，以CH2Cl2(3×30mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，制得黄色油状物，不经纯化直接使用。
将上步所得黄色油状物溶于MeOH(5mL)中，然后缓慢加入LiBH4(0.097g，4.41mmol)以确保反应混合物不冒泡溢出。将混合物在室温下搅拌16h。真空浓缩混合物，并将之重新溶于CH2Cl2(30mL)，以饱和NaHCO3水溶液(30mL)淬灭。将所得混合物以CH2Cl2(3×40mL)萃取，并将合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，制得黄色油状物。经硅胶以柱层析法(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，92∶5∶3，v/v/v)纯化，制得黄色油状3-羟甲基-4-(3，5，3″，5″-四甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苄腈(0.060g，31％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.58-1.69(m，3H)，2.05(m，1H)，2.14(s，6H)，2.26-2.35(m，2H)，2.43(s，6H)，3.63(s，2H)，4.00(d，2H，J＝12.0Hz)，4.44(s，2H)，5.26(br s，1H)，6.82(d，1H，J＝9.0Hz)，6.92(d，1H，J＝9.0Hz)，7.05(s，2H)，7.26(s，1H)，8.01(s，2H)。
在3-羟甲基-4-(3，5，3″，5″-四甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苄腈(0.060g，0.14mmol)的MeOH(7mL)溶液中，通氨气10min。将预清洗过的阮内镍(～0.5g)混合物加入到该腈中，并将混合物在氢化器上以40psi震摇2h。混合物经一带硅藻土芯的烧结玻璃漏斗过滤，并将滤液真空浓缩，制得绿色泡沫状物。经硅胶以柱层析法(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，87∶8∶5，v/v/v)纯化，制得浅黄色泡沫状[5-氨甲基-2-(3，5，3″，5″-四甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苯基]-甲醇(0.061g，99％)。1H NMR(CDCl3)δ1.52-1.62(m，3H)，1.98(m，1H)，2.10(s，6H)，2.20-2.30(m，2H)，2.37(s，6H)，3.50(s，2H)，3.57(s，1H)，3.88(d，2H，J＝9.0Hz)，4.27(s，2H)，6.59(d，1H，J＝9.0Hz)，6.68(d，1H，J＝9.0Hz)，6.89(s，1H)，7.03(s，2H)，8.03(s，2H)。
将[5-氨甲基-2-(3，5，3″，5″-四甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]-三联吡啶-1′-基甲基)-苯基]-甲醇(0.061g，0.14mmol)、S-(+)-2-苯基丁酸(22μL，0.16mmol)、HOBT(0.022g，0.16mmol)、EDCI(0.032g，0.16mmol)和DIPEA(29μL，0.16mmol)在CH2Cl2(8mL)中按照通用步骤G反应。经硅胶以柱层析法(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，94∶5∶1，v/v/v)纯化，制得白色固体状N-[3-羟甲基-4-(3，5，3″，5″-四甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，2′；6′，2″]三联吡啶-1′-基甲基)-苄基]-2-苯基-丁酰胺(0.045g，55％)。1HNMR(CDC13)δ.0.86(t，3H，J＝7.5Hz)，1.66-1.76(m，3H)，2.10(s+m，7H)，2.32(m，2H)，2.42(s，6H)，3.65(br s，2H)，3.92(m，4H)，4.35(s，2H)，5.46(brs，1H)，6.45(d，1H，J＝7.5Hz)，6.60(d，1H，J＝9.0Hz)，6.68(s，1H)，7.00(s，2H)，7.13-7.33(m，7H)，8.00(s，2H)。HPLC93％.ES-MS m/z 591[M+H]+，613[M+Na]+。
实施例133 化合物133N1-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丙烷-1，3-二胺(HBr盐)室温下，在3，3’-二甲基-1’，2’，3’4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(850mg，3.18mmol)的1N HCl(20mL)溶液中加入NaNO2(658mg，9.54mmol)，并将混合物加热到70℃，2h。然后将混合物冷却至室温并以10N NaOH中和。以CH2Cl2(3×50mL)萃取。合并的有机萃取物以MgSO4干燥，过滤并浓缩，制得黄色固体。
将上步所得的3，3”-二甲基-1’-亚硝基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶溶于EtOH(5mL)中，并冷却到0℃。加入NH4OH(5mL)、NH4OAc(193mg，2.51mmol)和锌粉(225mg，5.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌1h。锌经过滤并以水(10mL)和CH2Cl2(20mL)洗涤。分离两相，并将有机相以MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(19∶1∶0.2 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)纯化，得到3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-基胺(430mg，48％)。1H NMR(CDCl3)δ1.55-1.69(m，1H)，1.75-1.95(m，3H)，2.01-2.14(m，2H)，2.40-2.75(br m，8H)，3.65-3.80(br s，2H)，7.07(dd，2H，J＝4.2，7.5Hz)，7.43(d，2H，J＝7.2Hz)，8.45(br s，2H)。
将3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-基胺(92.6mg，0.328mmol)和3-(叔丁氧基羰氨基)-1-丙醛(Bioorg.Med.Chem.Lett.(2000)10559-562)(114mg，0.64mmol)在干燥EtOH(10mL)中搅拌2h。去除溶剂，并加入干燥THF(10mL)，然后将混合物冷却到0℃。加入LiAlH4(1.0M的THF溶液/0.48mmol)并将混合物加温到室温搅拌30min。加入水(10mL)，并将混合物以CH2Cl2(2×20mL)萃取，合并的有机萃取物以MgSO4干燥并浓缩。粗产物经硅胶以径向色谱法(以NH4OH饱和的Et2O)纯化，制得[3-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(49mg，34％)。
按照成盐的通用步骤B，以HBr饱和的HOAc将[3-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(49mg，0.111mmol)转化为化合物133(67mg，79％)。1H NMR(D2O)δ1.20-1.29(m，2H)，1.54-1.74(m，3H)，1.90-1.06(m，1H)，2.17-2.23(m，2H)，2.30-2.46(m，4H)，2.16(s，6H)，7.90(dd，2H，J＝5.7，7.8Hz)，8.44(d，2H，J＝7.8Hz)，8.67(d，2H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ17.0，22.3，26.1，32.6，37.5，41.6，61.4，125.9，136.9，139.5，149.5，154.6；ES-MS m/z 340(M+H)。分析计算值C20H29N5·2.4H2O·3.8HBr·0.3C4H10OC，35.74；H，5.74；N，9.83；Br，42.62.实测值C，35.83；H，5.56；N，9.86；Br，42.41。
实施例134 化合物1343-(3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-氮杂环丁烷-1-羧酸羟基酰胺将3-(氨甲基)-1-氮杂环丁烷羧叔丁酯(J.Med.Chem.，(2001)4494-104)(441mg，2.35mmol)溶于CH2Cl2(2mL)和TFA(1.5mL)中，并将混合物在室温下搅拌2h。减压去除挥发物，并将剩余物溶于干燥MeOH(5mL)中。加入固体NaHCO3(～500mg)并将混合物搅拌17h。去除MeOH，加入CH2Cl2(50mL)并将混合物通过硅藻土芯过滤。浓缩滤液，并将剩余物溶于DMF(15mL)。加入DIPEA(0.817mL，4.70mmol)和2-硝基苯磺酰氯(580mg，2.58mmol)，将混合物搅拌2h。浓缩混合物，并将剩余物经硅胶以柱层析法(100％EtOAc)纯化，得到[1-(2-硝基-苯磺酰基)-氮杂环丁-3-基]-甲醇(167mg，26％)。1H NMR(CDCl3)δ2.73-2.80(m，1H)，3.76(dd，2H，J＝5.4，5.7Hz)，3.90(dd，2H，J＝5.7，8.1Hz)，4.17(dd，2H，J＝8.1，8.1Hz)。
在0℃的[1-(2-硝基-苯磺酰基)-氮杂环丁-3-基]-甲醇(165mg，0.606mmol)的EtOAc(15mL)溶液中依次加入Et3N(0.101mL，0.727mmol)和甲磺酰氯(0.052mL，0.666mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1h。沉淀经硅藻土芯过滤并以EtOAc洗涤。浓缩滤液，并将粗制甲磺酰酯溶于DMF(5mL)。在此溶液中加入DIPEA(0.211mL，1.20mmol)和3，3’-二甲基-1’，2’，3’4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(162mg，0.606mmol)，并将混合物加热到80℃，17h。加入饱和NaHCO3(15mL)，并将混合物以CH2Cl2(3×30mL)萃取。合并的有机萃取物以MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶以径向色谱法(NH4OH饱和的Et2O)纯化，制得3，3’-二甲基-1’-[1-(2-硝基-苯磺酰基)-氮杂环丁-3-基甲基]-1’，2’，3’4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(168mg，53％)。
将3，3’-二甲基-1’-[1-(2-硝基-苯磺酰基)-氮杂环丁-3-基甲基]-1’，2’，3’4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(168mg，0.322mmol)、硫代苯酚(0.3mL)、K2CO3(500mg)混合物在CH3CN(5mL)中的溶液在室温下搅拌17h。减压去除挥发物，并加入饱和NaHCO3(15mL)，并以CH2Cl2(3×30mL)萃取混合物。合并的有机萃取物以MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(10∶1∶0.1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH；然后10∶1∶0.5)纯化，得到1’-氮杂环丁-3-基甲基-1’，2’，3’4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(74mg，，LC/MS80％纯)。
在0℃的上步所得1’-氮杂环丁-3-基甲基-1’，2’，3’4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶(74mg，0.219mmol)的甲苯(2.5mL)和DIPEA(0.095mL，0.5mmol)溶液中加入光气的甲苯溶液(20重量％，0.12mL，0.26mmol)。将反应混合物加温到室温，并搅拌1.5h。减压去除挥发物，并将剩余黄色固体溶于DMF(5mL)。加入DIPEA(0.40mL)和NH2OH·H2O(100mg，1.56mmol)，并将混合物于室温下搅拌17h。加入饱和的NaHCO3(15mL)，并将混合物以CH2Cl2(3×30mL)萃取。合并的有机萃取物以MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经径向柱色谱法(10∶1∶0.2 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)通过硅胶纯化，制得澄清膜状的化合物134(27mg，31％)。1H NMR(CDCl3)δ1.16-1.19(m，1H)，1.53-1.65(m，3H)，1.94-2.11(m，3H)，2.42(s，6H)，2.41-2.43(m，2H)，3.01-3.06(m，2H)，3.45(t，2H，J＝8.4Hz)，3.60(br s，1H)，3.88(d，2H，J＝10.2Hz)，7.10(dd，2H，J＝4.2，7.5Hz)，7.45(d，2H，J＝7.5Hz)，8.41(d，2H，J＝4.2Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.2，25.2，29.2，30.8，55.0，57.4，65.5，122.7，131.4，139.2，147.2，160.6，163.5；ES-MS m/z396(M+H)。分析计算值C22H29N5O2·0.1H2O·1.2CH2Cl2C，55.82；H，6.38；N，14.03.实测值C，55.75；H，6.35；N，14.08。
实施例135 化合物135内消旋-2’β，6’β-[5-氨甲基-2-(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-苯基]-甲醇按照通用步骤A，将内消旋-2’β，6’β-[3，5，3”，5”-四甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶](0.1903g，0.64mmol)、2-溴甲基-5-氰基-苯甲酸甲酯(0.1630g，0.64mmol)、KI(0.0100g，0.06mmol)、DIPEA(0.22mL，1.29mmol)和DMF(6.4mL)在60℃下搅拌17h。粗产物经硅胶以柱层析法(50∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.2682g(89％)棕色油状内消旋-2’β，6’β-[5-氰基-2-(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-基甲基)-苯甲酸甲酯]。1H NMR(CDCl3)δ1.63-1.67(m，3H)，2.00-2.05(m，1H)，2.12(s，6H)，2.21-2.31(m，2H)，2.36(s，6H)，3.84(s，3H)，3.90-3.94(m，2H)，4.05-4.08(m，2H)，6.96(s，2H)，7.37(d，1H，J＝9.0Hz)，7.56(d，1H，J＝3.0Hz)，7.90(s，1H)，8.02(s，2H)。
0℃、Ar下，在内消旋-2’β，6’β-[5-氰基-2-(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-基甲基)-苯甲酸甲酯](0.2682g，0.57mmol)的THF(6mL)溶液中滴加入1.0M LiAlH4的THF溶液(5.7mL，5.72mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后依次加入蒸馏水(0.3mL)、15％NaOH(1mL)和蒸馏水(3mL)，搅拌15min。将混合物经硅藻土过滤以CH2Cl2洗涤，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(25∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.1435g(54％)白色固体状化合物135。1H NMR(CDCl3)δ1.58-1.62(m，4H)，2.01-2.07(m，2H)，2.10(s，6H)，2.31-2.35(m，2H)，2.45(s，6H)，3.58(d，4H，J＝10.8Hz)，4.36(s，2H)，6.57-6.67(m，2H)，6.85(s，1H)，7.02(s，2H)，8.01(s，2H)。13C NMR(CDCl3)δ18.08，19.26，25.84，29.08，46.30，52.52，62.98，67.18，125.22，125.72，127.84，129.13，131.23，131.41，138.04，138.94，140.91，146.94，157.02.ES-MS m/z 445.5(M+H)。分析计算值C28H36N4O·0.2CH2Cl2·0.3H2OC，72.53；H，7.99；N，12.00.实测值C，72.91；H，8.07；N，11.91。
实施例136 化合物136内消旋-2’β，4’α，6’β-[1’-(4-氨基丁基)-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-4’-甲腈]Ar下，在内消旋-2’β，6’β-[3，3”-二甲基-2’，3’，5’，6’-四氢-1’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-4’-酮](1.0760g，3.8mmol)的MeOH(38mL)溶液中加入NaBH4(0.3631g，9.6mmol)，并在室温下搅拌3.5h。然后浓缩混合物，并加入饱和NaHCO3(40mL)，并以CH2Cl2(3×60mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到1.0466g(92％)黄色固体状内消旋-2’β，4’β，6’β-[3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶-4’-酚]。1H NMR(CDCl3)δ1.43-1.55(m，2H)，1.81-1.97(m，2H)，2.14-2.18(m，2H)，2.36(s，6H)，3.97-4.07(m，1H)，4.19-4.20(m，2H)，7.00-7.07(m，2H)，7.38-7.42(m，2H)，8.44(d，2H)，J＝6.0Hz)。
在内消旋-2’β，4’β，6’β-[3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶-4’-酚](1.0466g，3.48mmol)的THF(20mL)溶液中加入DIPEA(1.80mL，10.44mmol)和Boc2O(1.5484g，6.96mmol)的THF(15mL)溶液。将混合物在50℃下搅拌16h，然后浓缩。加入饱和NaHCO3(40mL)并以CH2Cl2(3×60mL)萃取。合并的有机萃取物以饱和食盐水(2×25mL)洗涤数次，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(50∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.8317g(62％)内消旋-2’β，4’β，6’β-[4’-羟基-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-羧酸叔丁基酯]。1H NMR(CDCl3)δ1.17(s，9H)，2.19(t，4H，J＝6.6Hz)，2.40(s，6H)，4.17-4.20(m，1H)，5.38(t，2H，J＝6.3Hz)，6.05(d，1H，J＝10.2Hz)，6.94-6.98(m，2H)，7.34-7.36(m，2H)，8.11(d，2H，J＝3.9Hz)。
于0℃、Ar下，在内消旋-2’β，4’β，6’β-[4’-羟基-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-羧酸叔丁基酯](0.8317g，2.17mmol)和Et3N(0.45mL，3.26mmol)的CH2Cl2(22mL)溶液中加入MsCl(0.20mL，2.60mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min，然后于室温下搅拌2h，并以饱和NaHCO3(15mL)淬灭，以CH2Cl2(3×50mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到1.0185g(100％)橙色固体状的内消旋-2’β，4’β，6’β-[4’-甲磺酰氧基-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-羧酸叔丁基酯]。1H NMR(CDCl3)δ1.20(s，9H)，2.37(s，6H)，2.41-2.45(m，2H)，2.88-2.99(m，2H)，3.07(s，3H)，5.07-5.14(m，1H)，5.39-5.44(m，2H)，6.94-6.98(m，2H)，7.33-7.35(m，2H)，8.09(d，2H，J＝6.0Hz)。
在内消旋-2’β，4’β，6’β-[4’-甲磺酰氧基-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-羧酸叔丁基酯](1.0185g，2.21mmol)的DMSO(11mL)溶液中加入NaCN(2.2398g，44.22mmol)，并在80℃下搅拌17h。浓缩混合物，加入饱和NaHCO3(40mL)，并以CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并的有机萃取物以饱和食盐水(3×40mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(4∶1己烷-EtOAc，然后100∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.4933g(57％)米黄色固体内消旋-2’β，4’α，6’β-[4’-氰基-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-羧酸叔丁基酯]。1H NMR(CDCl3)δ1.56(s，9H)，1.97-2.07(m，2H)，2.15(s，6H)，2.79-2.84(m，2H)，5.13-5.23(m，1H)，5.74(s，2H，J＝6.0Hz)，6.66-6.70(m，2H)，7.00(d，2H，J＝9.0Hz)，7.94(d，2H，J＝6.0Hz)。
在上步所得腈(0.3118g，0.79mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入TFA(5mL)，并在室温下搅拌3h，然后浓缩。加入蒸馏水(5mL)和10N NaOH(3mL)，并以CH2Cl2(3×50mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(100∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.1304g(56％)橙色油状内消旋-2’β，4’α，6’β-[3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶-4’-甲腈]。1H NMR(CDCl3)δ1.92-2.02(m，4H)，2.43(s，6H)，2.80-2.88(m，1H)，3.42(s，1H)，4.58-4.61(m，2H)，6.98-7.09(m，2H)，7.42-7.45(m，2H)，8.42(d，2H，J＝6.0Hz)。
按照通用步骤A，将内消旋-2’β，4’α，6’β-[3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶-4’-甲腈](0.1304g，0.45mmol)、2-(4-溴丁基)-异吲哚-1，3-二酮(0.1383g，0.49mmol)、KI(0.0075g，0.05mmol)、DIPEA(0.16mL，0.90mmol)和DMF(5mL)在60℃下搅拌16h。粗产物经硅胶以柱层析法(100∶1∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化制得0.1064g(48％)白色固体状内消旋-2’β，4’α，6’β-[1’-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)丁基]-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶-4’-甲腈]。1H NMR(CDCl3)δ0.25-0.27(m，2H)，0.77-0.82(m，2H)，1.85(d，2H，J＝14.7Hz)，2.35(t，2H，J＝7.5Hz)，2.50(s，6H)，2.54-2.63(m，2H)，3.11(t，2H，J＝7.2Hz)，3.35-3.36(m，1H)，4.57(d，2H，J＝12.0Hz)，6.94-6.98(m，2H)，7.27-7.29(m，2H)，7.71-7.75(m，2H)，7.79-7.82(m，2H)，8.36(d，2H，J＝3.0Hz)。
在内消旋-2’β，4’α，6’β-[1’-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)丁基]-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶-4’-甲腈](0.1064g，0.22mmol)的EtOH(2.2mL)溶液中加入单水合肼(0.10mL，2.16mmol)，并在室温下搅拌16h，然后浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(50∶1∶1，然后30∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.0313g(39％)无色油状化合物136。1H NMR(CDCl3)δ0.46-0.48(m，2H)，0.63-0.73(m，2H)，1.89(d，2H，J＝13.8Hz)，2.12(t，2H，J＝6.9Hz)，2.26(t，2H，J＝7.8Hz)，2.48-2.52(m，2H)，2.53(s，6H)，2.90-3.10(bs，1H)，3.31-3.33(m，1H)，4.55(d，2H，J＝11.1Hz)，7.09-7.13(m，2H)，7.46(d，2H，J＝7.5Hz)，8.44(d，2H，J＝3.9Hz)。13C NMR(CDCl3)δ18.94，25.19，27.10，29.26，31.27，41.77，45.81，59.61，122.46，122.81，132.75，138.64，146.88，158.33.ES-MS m/z364.4(M+H)。分析计算值C22H29N5·0.3CH2Cl2C，68.86；H，7.67；N，18.00.实测值C，69.22；H，7.88；N，18.15。
实施例137
化合物137内消旋-2’β，4’α，6’β-[4-(4’-甲氧基-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)-丁胺-78℃、Ar下，在内消旋-2’β，6’β-[3，3”-二甲基-2’，3’，5’，6’-四氢-1’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-4’-酮](3.5417g，12.6mmol)的THF(90mL)溶液中，缓慢加入三仲丁基硼锂(L-selectride)(13.8mL，13.8mmol)，并搅拌30min(TetrahedronAsymmetry(1999)102225-2235)。加入MeOH(35mL)，并在室温下加入蒸馏水(70mL)，以CH2Cl2(3×150mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到5.37g(100％)黏稠橙色油状内消旋-2’β，4’β，6’β-[3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶-4’-酚]和内消旋-2’β，4’α，6’β-[3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶-4’-酚]1∶1的混合物。1H NMR(CDCl3)δ1.43-1.55(m，2H)，1.81-1.97(m，2H)，2.14-2.18(m，2H)，2.36(s，6H)，3.97-4.07(m，1H)，4.19-4.20(m，2H)，7.00-7.07(m，2H)，7.38-7.42(m，2H)，8.44-8.45(m，2H)。
在内消旋-2’β，4’β，6’β-[3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶-4’-酚]和内消旋-2’β，4’α，6’β-[3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶-4’-酚]1∶1混合物的THF(90mL)溶液中，加入DIPEA(4.36mL，25.2mmol)和Boc2O(3.3407g，15.1mmol)，并在50℃下搅拌16h。浓缩混合物，加入饱和NaHCO3(75mL)，并以CH2Cl2(3×100mL)萃取。以饱和食盐水(2×75mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(1∶1己烷-EtOAc)纯化，制得1.2984g(27％)黄色固体状的内消旋-2’β，4’β，6’β-[4’-羟基-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-羧酸叔丁酯和0.8605g(18％)浅黄色固体状的内消旋-2’β，4’α，6’β-[4’-羟基-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶]-1’-羧酸叔丁酯。分别为1H NMR(CDCl3)δ1.17(s，9H)，2.19(t，4H，J＝6.6Hz)，2.40(s，6H)，4.17-4.20(m，1H)，5.38(t，2H，J＝6.3Hz)，6.05(d，1H，J＝10.2Hz)，6.94-6.98(m，2H)，7.34-7.36(m，2H)，8.11(d，2H，J＝3.9Hz)和1H NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)，1.67-1.76(m，2H)，2.21(s，6H)，2.69-2.76(m，2H)，5.62-5.67(m，1H)，5.80-5.83(m，2H)，6.68-6.72(m，2H)，6.97-7.05(m，2H)，7.99(d，2H，J＝3Hz)。
在内消旋-2’β，4’α，6’β-[4’-羟基-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶]-1’-羧酸叔丁酯(0.1427g，0.37mmol)的THF(4mL)溶液中加入含60％NaH的矿物油(0.0224g，0.56mmol)，并在室温下搅拌1h。加入MeI(0.05mL，0.75mL)，并搅拌16h，浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(NH4OH饱和的Et2O)纯化制得0.1034g(70％)黄色油状内消旋-2’β，4’α，6’β-[4’-甲氧基-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶]。1H NMR(CDCl3)δ1.35(s，9H)，1.69-1.78(m，2H)，2.29(s，6H)，2.64-2.72(m，2H)，3.44-3.51(m，3H)，4.79-4.83(m，1H)，5.66(t，2H，J＝4.5Hz)，6.78-6.82(m，2H)，7.15(d，2H，J＝9.0Hz)，8.06(d，2H，J＝3.0Hz)。
在内消旋-2’β，4’α，6’β-[4’-甲氧基-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶](0.1236g，0.31mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入TFA(3mL)，并在室温下搅拌2.5h。浓缩混合物，加入蒸馏水(2mL)和10N NaOH(3mL)并以CH2Cl2(3×15mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到0.0666g(72％)黄色油状内消旋-2’β，4’α，6’β-[4’-甲氧基-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶]。1H NMR(CDCl3)δ1.73-1.82(m，4H)，2.03-2.07(m，1H)，2.39(s，6H)，3.49(s，3H)，3.92-3.94(m，1H)，4.61(d，2H，J＝12.0Hz)，7.01-7.05(m，2H)，7.39(d，2H，J＝6.0Hz)，8.44(d，2H，J＝6.0Hz)。
在内消旋-2’β，4’α，6’β-[4’-甲氧基-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶](0.0666g，0.22mmol)的DMF(3mL)溶液中加入2-(4-溴丁基)-异吲哚-1，3-二酮、KI(0.0033g，0.02mmol)和DIPEA(0.08mL，0.44mmol)，并在60℃下搅拌24h。浓缩反应混合物，加入饱和NaHCO3(5mL)并以CH2Cl2(3×20mL)萃取。合并的有机萃取物以饱和食盐水(2×15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(50∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)制得0.1006g(92％)白色黏稠泡沫状内消旋-2’β，4’α，6’β-[2-[4-(4’-甲氧基-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)丁基]-异吲哚-1，3-二酮]。
在内消旋-2’β，4’α，6’β-[2-[4-(4’-甲氧基-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)丁基]-异吲哚-1，3-二酮](0.1006g，0.20mmol)的EtOH(2mL)溶液中加入单水合肼(0.1mL，2.02mmol)，并在室温下搅拌16h。浓缩反应混合物，粗产物经硅胶以柱层析法(50∶1∶1然后25∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.0471g(60％)无色油状化合物137。1H NMR(CDCl3)δ0.40-0.42(m，2H)，0.62-0.71(m，2H)，1.88(d，2H，J＝13.5Hz)，2.09-2.13(m，2H)，2.45-2.40(m，4H)，2.53(s，6H)，3.39(s，3H)，3.82(s，1H)，4.57(d，2H，J＝12.0Hz)，7.04-7.08(m，2H)，7.41(d，2H，J＝7.5Hz)，8.42(d，2H，J＝3.9Hz)。13CNMR(CDCl3)δ19.07，25.21，31.12，31.36，41.82，45.66，56.39，57.65，75.10，122.26，132.79，138.31，146.69，160.04.ES-MS m/z 369.4(M+H)。分析计算值C22H32N4O·0.1CH2Cl2·1.0H2OC，67.20；H，8.73；N，14.18.实测值C，67.46；H，8.80；N，14.07。
实施例138 化合物138内消旋-2’β，6’β-[1’-(4-氨基丁基)-3，3”-二甲基-2’，3’，5’，6’-四氢-1’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-4’-酮O-乙基-肟]在内消旋-2’β，6’β-[3，3”-二甲基-2’，3’，5’，6’-四氢-1’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-4’-酮](0.3065g，1.1mmol)的MeOH(22mL)溶液中加入O-乙基羟胺盐酸盐，并在室温下搅拌24h。加入饱和NaHCO3，并以CH2Cl2(3×30mL)萃取，合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到0.4528g(100％)黄色油状内消旋-2’β，6’β-[3，3”-二甲基-2’，3’，5’，6’-四氢-1’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-4’-酮O-乙基-肟]。1HNMR(CDCl3)δ1.27(t，3H，J＝7.5Hz)，1.71(s，1H)，2.10-2.18(m，1H)，2.39(s，6H)，2.43-2.53(m，2H)，3.30-3.41(m，1H)，3.44-3.49(m，1H)，4.09-4.16(m，2H)，4.28-4.35(m，2H)，7.05-7.09(m，2H)，7.43(d，2H，J＝9.0Hz)，8.46(d，2H，J＝6.0Hz)。
在内消旋-2’β，6’β-[3，3”-二甲基-2’，3’，5’，6’-四氢-1’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-4’-酮O-乙基-肟](0.4528g，1.40mmol)的DMF(14mL)溶液中加入2-(4-溴丁基)-异吲哚-1，3-二酮(0.4329g，1.54mmol)、KI(0.0232g，0.14mmol)和DIPEA(0.49mL，2.80mmol)，并在60℃下搅拌20h。浓缩反应混合物，并加入饱和NaHCO3(15mL)，以CH2Cl2(3×40mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(4∶1己烷-EtOAc)纯化，制得0.2813g黄色泡沫状内消旋-2’β，6’β-[2-[4-(4’-乙氧基亚氨基-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)丁基]-异吲哚-1，3-二酮]。
在内消旋-2’β，6’β-[2-[4-(4’-乙氧基亚氨基-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)丁基]-异吲哚-1，3-二酮](0.2813g，0.54mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入正丁胺(0.53mL，5.35mmol)，在80℃下搅拌16h后浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(50∶1∶1然后15∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.1325g(23％，2步)浅黄色油状化合物138。1H NMR(CDCl3)δ0.22-0.25(bs，2H)，0.58-0.63(m，2H)，1.23(t，3H，J＝6.9Hz)，2.04(t，2H，J＝6.6Hz)，2.33-2.44(m，3H)，2.51(s，6H)，2.77-2.87(m，1H)，3.09-3.29(m，2H)，4.04-4.10(m，2H)，4.28-4.38(m，2H)，7.09-7.11(m，2H)，7.43(d，2H，J＝7.2Hz)，8.41-8.42(m，2H)。13C NMR(CDCl3)δ14.88，18.75，26.22，31.04，32.01，41.68，42.60，63.32，64.49，69.00，122.34，122.71，133.11，133.25，137.88，138.25，146.44，146.50，157.83，157.87，159.50.ES-MS m/z396.4(M+H)。分析计算值C23H33N5O·0.7H2OC，67.68；H，8.49；N，17.16.实测值C，67.74；H，8.37；N，16.98。
实施例139 化合物139内消旋-2’β，6’β-[1’-(4-氨基丁基)-3，3”-二甲基-2’，3’，5’，6’-四氢-1’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-4’-酮O-苄基-肟]在内消旋-2’β，6’β-[3，3”-二甲基-2’，3’，5’，6’-四氢-1’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-4’-酮](0.2902g，1.0mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入O-苄基羟胺盐酸盐(0.1811g，1.1mmol)，并在室温下搅拌22h。加入饱和NaHCO3(15mL)，并以CH2Cl2(3×40mL)萃取，合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到0.4358g(100％)黄色油状内消旋-2’β，6’β-[3，3”-二甲基-2’，3’，5’，6’-四氢-1’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-4’-O氧-苄基-肟]。1H NMR(CDCl3)δ2.13-2.21(m，1H)，2.37(s，6H)，2.40-2.59(m，2H)，3.22(bs，1H)，3.49-3.54(m，1H)，4.30(d，2H，J＝22.8Hz)，5.13(s，2H)，7.06-7.09(m，2H)，7.32-7.43(m，7H)，8.45(d，2H，J＝6.0Hz)。
在内消旋-2’β，6’β-[3，3”-二甲基-2’，3’，5’，6’-四氢-1’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-4’-酮O-苄基-肟](0.4358g，1.13mmol)的DMF(11mL)溶液中加入2-(4-溴丁基)-异吲哚-1，3-二酮(0.3498g，1.24mmol)、KI(0.0188g，0.11mmol)和DIPEA(0.39mL，2.26mmol)，并在60℃下搅拌19h。浓缩反应混合物，并加入饱和NaHCO3(15mL)，以CH2Cl2(3×40mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(4∶1己烷-EtOAc)纯化，制得0.4436g橙色泡沫状内消旋-2’β，6’β-[2-[4-(4’-苄氧基亚氨基-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)丁基]-异吲哚-1，3-二酮]。
在内消旋-2’β，6’β-[2-[4-(4’-苄氧基亚氨基-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基)丁基]-异吲哚-1，3-二酮](0.4436g，0.75mmol)的EtOH(8mL)溶液中加入正丁胺(0.75mL，7.55mmol)，浓缩前，在80℃下搅拌16h。粗产物经硅胶以柱层析法(50∶1∶1然后20∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.1276g(24％，2步)浅黄色油状化合物139。1H NMR(CDCl3)δ0.19-0.22(bs，2H)，0.56-0.66(m，2H)，2.04(t，2H，J＝6.9Hz)，2.36-2.46(m，3H)，2.51(s，6H)，2.87(t，1H，J＝13.2Hz)，3.16(t，1H，J＝13.8Hz)，3.32(d，1H，J＝14.4Hz)，4.27-4.39(m，2H)，5.08(s，2H)，7.08-7.12(m，2H)，7.28-7.44(m，7H)，8.41(d，2H，J＝4.2Hz)。13C NMR(CDCl3)δ18.83，25.75，27.15，31.14，32.76，41.75，43.58，62.91，64.20，75.69，122.78，127.97，128.44，128.63，130.31，132.91，133.01，138.41，146.66，146.71，157.95，160.30.ES-MS m/z458.4(M+H)。分析计算值C28H35N5O·0.9H2OC，70.98；H，7.83；N，14.78.实测值C，70.87；H，7.62；N，14.58。
实施例140 化合物140内消旋-2’β，6’β-[3-羟甲基-4-(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-1’-基甲基)-苯甲酰胺在内消旋-2’β，6’β-[5-氰基-2-(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-基甲基)-苯甲酸甲酯](0.4541g，0.97mmol)的MeOH(5mL)和THF(5mL)溶液中，于0℃下加入LiBH4(0.1053g，4.84mmol)。将反应在室温下搅拌4h，然后加入1N NaOH(20mL)和CH2Cl2(30mL)，并搅拌10min。分离两相，并以CH2Cl2(3×20mL)萃取水相。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到0.4030g(94％)黄色固体状内消旋-2’β，6’β-[3-羟甲基-4-(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-基甲基)-苄腈]。1H NMR(CDCl3)δ1.58-1.69(m，2H)，2.13(s，6H)，2.45(s，6H)，2.88-2.91(m，2H)，3.66(s，2H)，4.01-4.05(m，2H)，4.46(s，2H)，5.22(s，1H)，6.82-6.84(m，1H)，6.92-6.94(m，1H)，7.05(s，2H)，7.23(s，1H)，8.00(s，2H)。
在内消旋-2’β，6’β-[3-羟甲基-4-(3，5，3”，5”-四甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-基甲基)-苄腈](0.4030g，0.91mmol)的MeOH(9mL)和水(6mL)的溶液中加入过硼酸钠四水合物(0.2815g，1.83mmol)，并在50℃下搅拌16h。浓缩混合物，粗产物经硅胶以柱层析法(100∶1∶1然后20∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，然后在以另一柱纯化(50∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，制得45.3mg(9％)白色固体状化合物140。1H NMR(CDCl3)δ1.59-1.68(m，3H)，2.03-2.08(m，1H)，2.09(s，6H)，2.30-2.37(m，2H)，2.45(s，6H)，3.64(s，2H)，4.99(d，2H，J＝11.1Hz)，4.47(s，2H)，5.68(s，1H)，6.21(s，1H)，6.77(d，1H，J＝7.5Hz)，7.04(s，2H)，7.21(d，1H，J＝7.8Hz)，7.35(s，1H)，8.00(s，2H)。13C NMR(CDCl3)18.07，19.30，25.69，30.26，54.42，62.49，67.02，126.23，127.20，127.64，129.31，131.14，131.83，139.13，139.25，143.24，147.18，156.82，169.70.ES-MS m/z459.5(M+H)。分析计算值C28H34N4O2·1.1CH2Cl2·0.2H2OC，62.91；H，6.64；N，10.08.实测值C，62.66；H，6.64；N，9.95。
实施例141 化合物141内消旋-2’β，4’β，6’β-{1’-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-4’-甲氧基-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’，2”]三联吡啶Ar下，在内消旋-2’β，6’β-[3，3”-二甲基-2’，3’，5’，6’-四氢-1’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-4’-酮](1.0760g，3.8mmol)的MeOH(38mL)溶液中加入NaBH4(0.3631g，9.6mmol)，并在室温下搅拌3.5h。然后将混合物浓缩，并加入饱和NaHCO3(40mL)，以CH2Cl2(3×60mL)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到1.0466g(92％)黄色固体状内消旋-2’β，4’β，6’β-[3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶-4’-酚]。1H NMR(CDCl3)δ1.43-1.55(m，2H)，1.81-1.97(m，2H)，2.14-2.18(m，2H)，2.36(s，6H)，3.97-4.07(m，1H)，4.19-4.20(m，2H)，7.00-7.07(m，2H)，7.38-7.42(m，2H)，8.44(d，2H)，J＝6.0Hz)。
在内消旋-2’β，4’β，6’β-[3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶-4’-酚](1.0466g，3.48mmol)的THF(20mL)溶液中加入DIPEA(1.80mL，10.44mmol)和Boc2O(1.5484g，6.96mmol)的THF(15mL)溶液。将混合物在50℃下搅拌16h，然后浓缩。加入饱和NaHCO3(40mL)，并以CH2Cl2(3×60mL)萃取。合并的有机萃取物以饱和食盐水(2×25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(50∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.8317g(62％)内消旋-2’β，4’β，6’β-[4’-羟基-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶-1’-羧酸叔丁酯]。1H NMR(CDCl3)δ1.17(s，9H)，2.19(t，4H，J＝6.6Hz)，2.40(s，6H)，4.17-4.20(m，1H)，5.38(t，2H，J＝6.3Hz)，6.05(d，1H，J＝10.2Hz)，6.94-6.98(m，2H)，7.34-7.36(m，2H)，8.11(d，2H，J＝3.9Hz)。
在内消旋-2’β，4’α，6’β-[4’-羟基-3，3”-二甲基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，2’；6’2”]三联吡啶]-1’-羧酸叔丁酯(0.5194g，1.36mmol)的DMF(5mL)溶液中加入含60％NaH的矿物油(0.0816g，2.04mmol)，并在室温下搅拌1h。加入MeI(0.17mL，2.72mL)，并搅拌3.5h，浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(50∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得0.4289g(79％)米黄色固体内消旋-2’β，4’β，6’β-[4’-甲氧基-3，3”-二甲基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，2’；6’2”]三联吡啶]。ES-MS m/z 398.3(M+H)。
在上步所得材料(0.2435g，0.82mmol)的DMF(8mL)溶液中加入5-(2-氯-乙基)-1H-咪唑(0.1606g，1.23mmol)、DIPEA(0.29mL，1.64mmol)和KI(0.0133g，0.08mmol)，并在80℃下搅拌48h。浓缩混合物并加入饱和NaHCO3(15mL)，以CH2Cl2(3×30mL)萃取。合并的有机萃取物以饱和食盐水(2×30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(25∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，然后以另一柱纯化(50∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，制得39.9mg(11％)浅米黄色固体状化合物141。1H NMR(CDCl3)δ1.74(s，1H)，2.03-2.05(m，4H)，2.41(s，6H)，2.50-2.52(m，2H)，2.63(s，1H)，3.35(s，3H)，3.49-3.50(m，1H)，4.04-4.05(m，2H)，6.11(s，1H)，7.04-7.06(m，2H)，7.33(s，1H)，7.39(d，2H，J＝6.9Hz)，8.35-8.36(m，2H)。13C NMR(CDCl3)19.08，23.69，36.45，49.86，55.70，62.59，68.86，118.64，122.62，131.69，134.50，139.08，140.32，147.05，159.35.ES-MS m/z 392.2(M+H)。分析计算值C23H29N5O·0.4CH2Cl2C，66.06；H，7.06；N，16.46.实测值C，66.38；H，7.31；N，16.32。
实施例142 化合物142内消旋-2’β，6’β-{1’-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-3，3”-二甲基-2’，3’，5’，6’-四氢-1’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-4’-酮O-苄基-肟}在内消旋-2’β，6’β-[3，3”-二甲基-2’，3’，5’，6’-四氢-1’H-[2，2’；6’，2”]三联吡啶-4’-酮O-苄基-肟](0.1449g，1.11mmol)的DMF(7mL)溶液中加入5-(2-氯-乙基)-1H-咪唑(0.0966g，0.74mmol)、KI(0.0123g，0.07mmol)和DIPEA(0.25mL，1.48mmol)，并在80℃下搅拌19h。浓缩反应混合物，并加入饱和NaHCO3(15mL)，以CH2Cl2(3×30mL)萃取。合并的有机萃取物以饱和食盐水(2×25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。粗产物经硅胶以柱层析法(100∶1∶1然后10∶1∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，然后以径向色谱法(25∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，制得19.6mg(5％)黄色油状化合物142。1H NMR(CDCl3)δ1.58-1.59(m，1H)，2.39-2.43(m，2H)，2.44(s，6H)，2.68(t，2H，J＝7.5Hz)，2.84(t，1H，J＝12.3Hz)，3.10(t，1H，J＝12.3Hz)，3.30(d，1H，J＝14.7Hz)，4.22-4.33(m，2H)，5.08(s，2H)，6.13(s，1H)，7.09(t，2H，J＝6.3Hz)，7.27-7.34(m，7H)，7.42(d，2H，J＝7.5Hz)，8.40-8.41(m，2H)。13C NMR(CDCl3)δ18.94，25.27，28.56，34.04，46.33，63.05，64.34，75.79，119.70，122.96，128.07，128.46，128.69，132.54，132.68，134.42，138.37，138.83，146.90，158.01，159.27.ES-MS m/z481.5(M+H)。分析计算值C29H32N6O·0.4H2O·0.3CH2Cl2C，68.56；H，6.56；N，16.37.实测值C，68.87；H，6.53；N，16.65。
实施例143PBMC细胞中的HIV-1(NL4.3)复制抑制试验根据在先文献的描述，进行了PBMC(外周血单核细胞)中的HIV-1NL4.3复制抑制试验(De Clercq，等，Proc.Natl.Acad.Sci.(1992)895286-5290；De Clercq，等，Antimicrob.Agents Chemother.(1994)38668-674；Schols，D.，等，J.Exp.Med.(1997)1861383-1388)。简而言之，该试验是通过密度梯度离心分离出健康捐献者的PBMC，然后用PHA以1μg/ml(Sigma Chemical Co.，Bornem，比利时)在37℃下刺激3d。将活化的细胞(PHA刺激的母细胞，PHA-stimulated blasts)以PBS冲洗3次，并按Cocchi等描述的方法对其进行病毒感染(Science 1995，270，1811-1815)。将HIV感染的或模拟感染的(mock-infected)PHA刺激的母细胞在25U/mL的IL-2和不同浓度的测试化合物的存在下进行培养。于第6天和第10天收集上清，并以p24 ELISA试剂盒(DuPont-Merck Pharmaceutical Co，Wilmington，DE)分析培养上清液中的HIV-1核心抗原。50％抑制浓度(IC50)定义为抑制50％p24抗原产生所需的测试化合物的浓度。
在进行上述的测试时，本发明的化合物显示的抑制IC50范围为0.5nM-5μM。
实施例144CEM细胞中的SDF-1α诱导的Ca流的抑制试验对SDF-1诱导的钙流的抑制试验是通过CCRF-CEM细胞进行的，该细胞是一种表达CXCR4的T-淋巴母细胞样细胞株。将预掺入1μM Fluo-4荧光钙指示染料的CCRF-CEM细胞(5×106个细胞/mL，于含有2％胎牛血清的RPMI 1640培养基中)，于37℃孵育40min。洗涤经掺入的细胞，并将之悬浮于含有20mm HEPES pH7.4、1X Hanks平衡盐溶液(HBSS)、0.2％牛血清白蛋白和2.5mm4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸(probenecid)的缓冲液中，然后以3.5×105个细胞/孔的密度种入96孔组织培养板中。将该细胞与测试化合物或缓冲对照于37℃孵育15min。钙流由加入的25nM SDF-1刺激产生，然后以FLEX测量荧光板读数器(FLEXstation fluorescenceplate reader)(Molecular Devices)测定荧光强度。加入SDF-1 80sec后，加入离子霉素以测定总的钙掺入量。化合物的测试浓度范围为2000-0.128nM。参照未处理的对照，对荧光测定进行标准化。50％抑制浓度(IC50值)定义为与未处理的对照相比，抑制50％SDF-1诱导的钙流所需的测试化合物的浓度。
在进行上述的测试时，本发明的化合物显示的抑制IC50范围为0.5nM-5μM。
实施例145小鼠祖细胞水平的提升试验对C3H/H3 J小鼠进行皮下的1，1’-[1，4-亚苯基双(亚甲基)]-双-1，4，8，11-四-氮杂环十四烷(AMD3100)给药，测定其对于每mL血液中的粒细胞巨噬细胞(CFU-GM)、红细胞样细胞(BFU-E)和多能(CFU-GEMM)祖细胞的数量的影响。通过混合1U/mlrhu Epo、50ng/ml rhu SLF、5％v/v商陆促分裂原小鼠脾细胞调控的培养基(pokeweedmitogen mouse spleen cell conditioned medium，PWMSCM)和0.1mm高铁血红素，在体外刺激祖细胞形成克隆。孵育后7d测定板值。
AMD3100活化的祖细胞数量的时间依赖效果是经单次s.c.注射5mg/Kg，其效果见表1。
表1

为测定剂量依赖效果，以1、2.5、5和10mg/Kg的剂量单次s.c.注射给予AMD3100，并在给药1h后测定每mL血液中的祖细胞数，试验结果见表2。
表2

与0”时比较的倍比变化

最大小鼠祖细胞活化量在注射10mg/kgAMD3100后约0.5到1h后获得，见表3。本发明的化合物与AMD3100具有类似的表现。
实施例146与MIP-1α和G-CSF组合后小鼠祖细胞的活化在预先给予或不给予rhu G-CSF的条件下，对AMD3100与小鼠(mu)巨噬细胞炎症蛋白(MIP-1α)组合后对祖细胞的活化能力进行了测试。MIP-1α，在先已显示可活化鼠和人的祖细胞(Broxmeyer，H.E.，等，Blood Cells，Molecules，andDiseases(1998)24(2)14-30)。
将小鼠随机分组以接受对照稀释剂(盐水)或G-CSF，通过s.c.注射，以2.5μg/小鼠的剂量，每日两次，注射两天。最后一次注射盐水或G-CSF 11h后，小鼠分组接受MIP-1α给药(I.V.，总剂量为5μg)、AMD3100给药(s.c.，剂量为5mg/Kg)或等剂量的MIP-1α和AMD3100的组合。1h后，处死小鼠，测定祖细胞数量/mL血液。这些数据概括于图1。
当与小鼠(mu)巨噬细胞炎症蛋白(MIP)-1α联合使用时，AMD3100以协同表现比加合方式更高的祖细胞活化作用，两者均在加入rhu G-CSF或对照稀释剂(盐水)后经11h，并于采血前1h。本发明的化合物具有与AMD3100类似的表现。
实施例147祖细胞水平的临床提高以五名初始白细胞计数为4,500-7,500细胞/mm3的健康志愿者进行了本研究。每一患者单次皮下(s.c.)注射80μg/kgAMD3100(即，1，1’-[1，4-亚苯基双(亚甲基)]-双-1，4，8，11-四-氮杂环十四烷)的0.9％盐水溶液(得自无菌条件下的10mg/mLAMD3100盐水储备液)。血样经导管于给药前采集，并在给药后数次采集直至24h。
评估血样的总白血细胞数、CD34阳性祖细胞(通过FACS分析)在总白血细胞中所占百分比，以及粒细胞巨噬细胞(CFU-GM)、红细胞样细胞(BFU-E)和多能(CFU-GEMM)祖细胞在每mL血样中的绝对数量和周期状态。
如表3和4所示，给予AMD3100可提升人类志愿者的白血细胞计数和CD34阳性祖细胞数，并在给药后6h达到最大值。
表3AMD3100对个体志愿者白血细胞的诱导活化(×103WBC)

表4AMD3100诱导的CD34阳性细胞活化，表示为占个体志愿者总WBC的百分比

血样也被用于分析AMD3100活化的这些祖细胞。
测定了正常捐献者经s.c.注射AMD3100后，每mL血液中未分离的和低密度的(菲科海帕克分离的，Fico-hypaque)有核细胞的绝对数量，以及每mL血液中粒细胞巨噬细胞(CFU-GM)、红细胞样细胞(BFU-E)和多能(CFU-GEMM)祖细胞的绝对数量和周期状态。评估了注射前和注射AMD31001、3、6、9和24h后的上述参数。所有祖细胞的结果均是基于对每一试验每一点的3块培养板的计数。
为测定祖细胞数量和周期状态，将大量CFU-GM、BFU-E和CFU-GEMM在甲基纤维素中培养，并以1国际单位(U)/ml的重组人(rhu)促红细胞生成素、100U/ml重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、100U/ml重组人白介素-3(IL-3)和50ng/ml重组人青灰因子(SLF＝干细胞因子(SCF))刺激。CFU-GM也通过琼脂培养，以100U/ml rhu GM-CSF和50ng/ml rhu SLF刺激测定。这两类试验中，集落计数均是在加湿气氛下培养14天后进行的，该气氛为5％CO2和降低的(5％)O2浓度。祖细胞的细胞周期状态是通过如前所述的高专一性活性氘标记胸苷杀伤技术(high specific activity tritiated thymidine kill technique，Broxmeyer，H.E.，等，Exp.Hematol.(1989)17455-459)。
结果首先给出所有五名捐献者在注射前(＝时间(T)0)和注射后1、3、6、9和24h比较得出的，有核细胞和祖细胞绝对数量的平均倍比变化，见表5-7。
在下表中，STD-标准偏差STE-标准误差PBL-US-外周血-未分离PBL-LD-外周血-低密度(菲科尔分离)P-通过双尾t检验得出的显著性表5与时间＝0比较得出的倍比变化(五名捐献者的平均值)

表6

表7

然后在结果中显示了每一捐献者从T＝0水平开始的倍比变化，见表8-10。表8每一个体患者(P)的与时间＝0比较的倍比变化

表9 祖细胞

表10

每mL血液中的实际有核细胞和祖细胞数，以及五名捐献者(#P1、P2、P3、P4和P5)各自的祖细胞周期状态(＝％处于细胞周期中的DNA合成(S)期的祖细胞)，见表11和12。
表11



表12

由人类捐献受试者接受AMD3100注射6h后的结果可见，全部五名捐献者祖细胞循环水平的最大倍增结果十分一致。注射前以及注射AMD31001、3、6、9和24h后，祖细胞处于缓慢或非周期状态。本发明的化合物与AMD3100表现相似。
实施例148为心肌修复而进行的骨髓干细胞活化将成年大鼠麻醉并开胸。结扎左侧冠状动脉的下行支，并不再灌注。结扎后4到6h，给受试动物注射限度稀释的AMD3100或AMD3100加rhG-CSF。对照鼠不以作用物处理。在1周的时间间隔中，以超声波心动描记法和MRI监测动物。试验在手术后2、6到12周后结束。在处死动物当日，分析血液动力功能，测定左心室端舒张压、左心室展开压(developed pressure)以及左心室压的起落比例。然后将心脏在心舒期停止跳动，并通过腹主动脉灌注以从心肌的血管网络中冲洗出残余血液。然后在心脏中灌注10％福尔马林。制取数片固定心脏的切片，这些切片以石蜡包埋并切片。将切片染色并以光镜分析，以测定经处理的动物和对照动物梗塞的尺寸。将手术后2周取得的心脏的组织切片以未成熟细胞专一性的抗体染色、显影肌细胞和血管蛋白质并以共聚焦显微镜分析。该免疫组化分析包括对转录因子和表面标记的鉴别，这些转录因子和表面标记表达于肌细胞形成的早期。本试验的结果将显示，在诱发心肌缺血数小时后给予AMD3100作用物(同时或不同时给予rhG-CSF)，该作用物能迅速活化骨髓干细胞，并将阻止心脏重塑而使得死亡心肌再生。本发明的化合物与AMD3100表现相似。
实施例149健康志愿者WBC水平的临床提升通过11名初始白血细胞计数为4,000-6,500细胞/mm3的人类患者进行了本研究。无菌条件下，将AMD3100(即，1，1’-[1，4-亚苯基双(亚甲基)]-双-1，4，8，11-四-氮杂环十四烷)的储备溶液制备成静脉注射剂量的溶液，即1mg/ml以0.9％生理盐水(普通生理盐水)1∶10稀释的浓缩液。将该储备液等份加入0.9％生理盐水的50-ml包装中，以用于获得所需剂量水平(10μg/kg-80μg/kg)量的静脉注射。
本实施例的受试者已接受留置外周静脉插管。上述量的AMD3100在15min内以单剂量在静脉中融合。于给药前以及给药后数次直至24h取血样。
11名人类受试者以10、20、40和80μg/kg的剂量接受AMD3100静脉给药。5名受试者还接受了40和80μg/kg剂量的AMD3100皮下注射。这11名人类受试者接受AMD3100静脉给药的效果见图1。3名患者接受10μg/kg剂量给药(空心圆)、3名患者接受20μg/kg剂量给药(实心圆)、3名患者接受40μg/kg剂量给药(空心三角)、2名患者接受80μg/kg剂量给药(实心三角)。
如图2所示，以所有水平给药的所有病人在给药后5-10h均显示出白血细胞计数的显著提高，而在约24后WBC计数渐减回到初始水平(虽然并非所有病例都如此)。通常，WBC的水平与血流中化合物的浓度水平相关。例如，某一接受80μg/kg试验的病人，其白血细胞计数从6,000个细胞/mm3上升到了峰值时的19,000个细胞/mm3。甚至于在显示出最小反应的病人(给予其20μg/kg药物)中，白血细胞计数从6,300个细胞/mm3上升到了约9,000个细胞/mm3。
因此，似乎AMD3100一贯地能在人类患者中提高WBC计数。本发明的化合物与AMD3100具有类似表现。
虽然并不期望被任何理论所约束，不同的具有结构式(1)的化合物在不同物种中具有提高WBC计数的能力及其应用被认为是由于此类化合物在抗病毒的应用中具有相似的反应并在提高WBC计数中具有相似的可能的机理。本发明的化合物被认为是通过抑制HIV病毒第二受体——CXCR4与HIV病毒的结合以阻止病毒进入细胞，从而实现其抗病毒效果的。这些具体的受体在广泛的物种中均显示出同源性，包括小鼠、大鼠、猫和人类。
实施例150HIV感染病人WBC水平的临床提高在HIV感染的病人中观察了WBC水平的提高，这些病人接受了AMD3100直至连续10次的连续输液(图3)。8名病人接受了2.5μg/kg/h(病人1-4)和5.0μg/kg/h(病人5-8)输液剂量的AMD3100。记录了输液阶段第2、6和11天(输液结束前立即进行)的样品与基线比较WBC计数的提高。WBC计数提高的比例(第11天的样品)从基线的1.4到2.8倍范围内。WBC计数在输液不连续进行后的7d回到基线。从而，结果显示通过单剂量给予AMD3100或连续输液，均能一贯地提高人类病人的WBC计数。本发明的化合物与AMD3100具有类似表现。
虽然并不期望被任何理论所约束，不同的具有结构式(1)的化合物在不同物种中具有提高WBC计数的能力及其应用被认为是由于此类化合物在抗病毒的应用中具有相似的作用并在提高WBC计数中具有相似的可能的机理。本发明的化合物被认为是通过抑制HIV病毒第二受体——CXCR4与HIV病毒的结合以阻止病毒进入细胞，从而实现其抗病毒效果的。这些具体的受体在广泛的物种中均显示出同源性，包括小鼠、大鼠、猫和人类。
可以理解的是，上述的具体描述和附加的实施例只是为了说明，而并不对本发明的范围有所限制。已揭示的实施方式的不同变化和改良，对于本领域中的熟练技术人员而言是显而易见的。这些变化和改良，包含但不限于那些涉及化学结构、取代基、衍生物、中间物、合成、结构式和/或使用本发明的方法，可在不脱离本发明的精神及其范围下进行。本发明所参考的美国专利和出版物在此共同列为参考文献。
权利要求
1.一种化合物，所述化合物具有结构 式中，环A和B各独立地为任选取代的5-6元单环杂芳基；环C为任选取代的饱和或部分饱和的5-8元环；Y为H、含有一或多个杂原子的C1-6烷基、或环状部分，且各自可任选取代；L为(CR32)1或NR(CR32)1，其中的烷基键可被链烯键或炔键所取代；其中每一R3为H或烷基；1为1-6；R1和R2独立地为H或非干扰的取代基；其中，当环C为哌啶基或1，2，3，6-四氢吡啶基，且环A和B为吡啶基时，R1和R2至少有一不为H；当环C是哌啶基且环A和B为吡啶基时，R1和R2不同时为萘基；若L-Y为CH3，则环C不为4-氧代-哌啶-3，5-二羧酸；且若L-Y为苄基，则环C不为4-羟基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸酯。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，任意取代的环上的取代基选自下组无机部分、烷基(C1-10)、链烯基(C2-10)、链炔基(C2-10)、芳基(5-12元)、芳烷基、芳烯基和芳炔基，每一基团可任选含有一或多个选自O、S和N的杂原子，且每一基团可被进一步取代。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A、B各环可独立地选自下组吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、吡咯、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑、1，2，3-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-噁二唑、1，3，4-噁二唑、喹啉、异喹啉、喹噁啉、喹唑啉、2，3-二氮杂萘、邻二氮萘、1，2，3-苯并三嗪、1，2，4-苯并三嗪、吲哚、苯并咪唑、1H-吲唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并[d]异噁唑、苯并[d]异噻唑、和嘌呤。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，A、B各环为吡啶、嘧啶、咪唑、或苯并咪唑。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A和环B相同。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环C选自下组吡咯烷、哌啶、六氢-1H-氮杂、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂、2，3，6，7-四氢-1H-氮杂、3-吡咯啉、1，2，3，6-四氢吡啶、异二氢吲哚、1，2，3，4-四氢异喹啉、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯、四氢吡喃、四氢噻喃、氧杂环庚烷、硫杂环庚烷、氧杂环辛烷、或硫杂环辛烷。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，环C为吡咯烷、哌啶、哌嗪或六氢-1H-氮杂。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y为芳族的、杂芳族的或杂环的部分。
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，Y为苯基、咪唑、吡啶、噻吩、吡咯烷、吡唑、哌啶、氮杂环丁烷、苯并咪唑、苯并[d]异噁唑或噻唑。
10.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，Y被以下基团任选取代卤素、氰基、硝基、被烷基或卤代烷基任选取代的羟基、取代的羰基、环状部分、或烷基、链烯基、或任选含有一个或多个N、O、S的杂烷基部分，各基团任选地为氧化物形式。
11.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，Y被任选含有一个或多个N、O或S的环状部分任选取代。
12.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，所述的环状部分为任选取代的含有5-12元环的芳族或杂芳族部分。
13.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，所述的环状部分为吡啶、苯基、哌啶或2H-四唑。
14.如权利要求13所述的化合物，其特征在于，Y为苯基或咪唑。
15.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y选自下组-(CR2)mNR2、-(CR2)mNR2(CR3)、-(CR2)mNR(CR2)mNR2、-(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR2、-(CR2)mOR、-(CR2)mCO(CR2)mOR、-(CR2)mCO(CR2)mNR2、-(CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNR2、-(CR2)mNRCO(CR2)mNR2、-(CR2)mNR(CR2)mCO2R、-(CR2)mNR(CR2)mCOR、-(CR2)mNR(CR2)mSO2R、-(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR2、-(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR2、-(CR2)mNR(CR2)mOR、-(CR2)mCR＝NOH、-(CR2)mCONR(CR2)mOR、-(CR2)mN[(CR2)mCO2R]2、-(CR2)mONRCONR2、-(CR2)m-Z、-(CR2)mNR-(CO)mZ、-(CR2)mNR-(CR2)mZ和-(CR2)m-CR＝N＝Z；各R独立地为H或非干扰性取代基，各m为独立地为0-4，且Z为任选取代的含有5-12元环的芳族或杂芳族部分。
16.如权利要求15所述的化合物，其特征在于，Y为(CH2)1NR2，其中R为H或非干扰性取代基，且1为1-10。
17.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A、B各环含有一个单一的取代基，该取代基位于环A、B与环C连接键的相邻处。
18.如权利要求17所述的化合物，其特征在于，所述的取代基在环A和B上相同。
19.一种抑制HIV感染的方法，该方法包含给予需要此种抑制的个体有效量的如权利要求1所述的化合物或其药物组合物。
20.一种改善CXCR4受体介导的病状的方法，该方法包括给予需要此种改善的个体有效量的如权利要求1所述的化合物或其药物组合物。
21.一种治疗炎症病状的方法，该方法包括给予需要此种治疗的个体有效量的如权利要求1所述的化合物或其药物组合物。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述炎症病状为类风湿性关节炎。
23.一种治疗哮喘的方法，该方法包括给予需要此种治疗的个体有效量的如权利要求1所述的化合物或其药物组合物。
24.一种治疗肿瘤病状的方法，该方法包括给予需要此种治疗的个体有效量的如权利要求1所述的化合物或其药物组合物。
25.一种治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括给予需要此种治疗的个体有效量的如权利要求1所述的化合物或其药物组合物。
26.如权利要求19所述的方法，所述方法进一步包含给予所述受试者附加的治疗HIV有效的作用物。
27.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述的肿瘤为脑、乳腺、前列腺、肺或造血组织的肿瘤。
28.一种治疗人类或动物个体的非预想病状的方法，该方法包括根据临床有效的疗法，通过临床可接受的给药途径，给予需要此种治疗的个体有效量的如权利要求1所述的化合物或其药物组合物，其中所述的病状为哮喘、过敏性鼻炎、超敏性肺部疾病、超敏性肺炎、嗜酸细胞性肺炎、迟发型过敏反应、间质性肺病、全身性过敏反应或超敏反应、药物过敏、昆虫叮咬过敏、自身免疫病、类风湿性关节炎、牛皮癣、系统性红斑狼疮、重症肌无力、青少年糖尿病、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、移植排斥、同种异体移植排斥、抑制物抗宿主病、炎症性肠道疾病、Crohn病、溃疡性结肠炎、脊椎关节病、硬皮病、牛皮癣、皮炎、湿疹、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、荨麻疹、脉管炎、嗜酸细胞性肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎或癌症。
29.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述的病状与免疫抑制相关。
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述个体经化疗、放疗、伤口愈合、灼伤治疗或自身免疫疾病的治疗。
31.一种药物组合物，所述组合物含有单位剂量形式的有效量如权利要求1所述的化合物，以提高个体的白血细胞计数。
32.一种影响个体心脏组织再生的方法，该方法是通过给予所述的个体以一定量的如权利要求1所述的具有结构式(1)的化合物，所述的量为可有效影响所述个体心脏组织再生的量。
33.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述化合物是通过静脉内或皮下途径或口服途径给予所述受试者。
34.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述化合物是通过口服途径给予所述受试者。
35.如权利要求32所述的方法，其特征在于，将具有结构式(1)的化合物以约0.1μg/kg-5mg/kg体重的剂量范围给予所述个体。
36.一种提高个体祖细胞和/或干细胞数量的方法，该方法包括给予所述个体如权利要求1所述的化合物或其药物组合物；以有效提高所述个体的所述祖细胞和/或干细胞数量的量给药。
37.如权利要求36所述的方法，其特征在于，个体显示出因化疗或放疗而引起的造血缺陷。
38.如权利要求36所述的方法，其特征在于，个体具有选自下组的病状再生障碍性贫血、白血病和药物导致的贫血。
39.如权利要求36所述的方法，其特征在于，个体为移植接受者。
40.如权利要求36所述的方法，其特征在于，个体为健康干细胞捐献者。
41.如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述祖细胞和/或干细胞促进伤口愈合。
42.如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述祖细胞和/或干细胞改善细菌性炎症。
43.如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述祖细胞和/或干细胞再生受损的器官组织。
44.如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述化合物通过静脉内或皮下途径或口服途径给予所述的个体。
45.如权利要求44所述的方法，其特征在于，所述化合物通过口服途径给予所述的个体。
46.如权利要求36所述的方法，其特征在于，将具有结构式(1)的化合物以约0.1μg/kg-5mg/kg体重的剂量范围给予所述个体。
47.一种提高外周血或骨髓中祖细胞和/或干细胞数量的方法，该方法包括以如权利要求1所述的化合物处理所述的外周血或骨髓，所用化合物的量为可有效提高所述外周血或骨髓中所述祖细胞和/或干细胞数量的量。
48.如权利要求47所述的方法，所述方法进一步包含以巨噬细胞炎症蛋白处理所述的外周血或骨髓。
49.如权利要求47所述的方法，其特征在于，所述的处理在体外进行。
50.如权利要求47所述的方法，其特征在于，所述的外周血或骨髓来源于以G-CSF治疗过的受试者。
51.一种药物组合物，其包括单剂量的有效量的如权利要求1所述的化合物，以提高个体祖细胞和/或干细胞的数量。
52.如权利要求51所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含一或多种G-CSF、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白介素-1(IL-1)、白介素-3(IL-3)、白介素-8(IL-8)、PIXY-321(GM-CSF/IL-3融合蛋白)、巨噬细胞炎症蛋白、干细胞因子、促血小板生成素、和/或生长相关癌基因。
53.一种提高个体祖细胞和/或干细胞数量的方法，该方法包括给予所述个体一定量的与趋化因子受体CXCR4相结合的化合物，以有效提高所述祖细胞和/或干细胞数量。
54.一种提高外周血或骨髓中祖细胞和/或干细胞数量的方法，该方法包括以有效量的与趋化因子受体CXCR4结合的化合物处理所述的外周血或骨髓，以提高所述外周血或骨髓中所述祖细胞和/或干细胞数量的量。
55.一种影响个体心脏组织再生的方法，该方法包含给予需要该再生的个体以有效量与趋化因子受体CXCR4结合的化合物，以再生所述心脏组织。
56.一种治疗受试者的方法，所述受试者将受益于白血细胞(WBC)计数的提高，该方法包括给予所述个体有效量的如权利要求1所述的化合物，以提高所述个体的所述WBC计数。
57.如权利要求56所述的方法，其特征在于，所述受试者显示出化疗或放疗导致的造血缺陷，其中所述受试者具有选自下组的病状再生障碍性贫血、白血病和药物导致的贫血，或其中所述受试者为移植接受者。
58.如权利要求56所述的方法，其特征在于，所述WBC计数的提高促进伤口愈合，或其中所述WBC计数的提高改善细菌性炎症。
59.如权利要求56所述的方法，其特征在于，所述化合物通过静脉内或皮下途径或口服途径给予所述的个体。
60.如权利要求59所述的方法，其特征在于，所述化合物通过口服途径给予所述的个体。
61.如权利要求56所述的方法，其特征在于，将具有结构式(1)的化合物以约0.1μg/kg-5mg/kg体重的剂量范围给予所述个体。
62.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2独立地为非取代的烷基。
63.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2位于与环C相连的键的相邻处。
64.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环C是饱和的或含有一个双键。
65.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自实施例1-142中所述的化合物。
66.一种药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的如权利要求的化合物和至少一种赋形剂。
67.一种如权利要求1所述化合物的用途，其用于制备治疗HIV的药物。
68.一种如权利要求1所述化合物的用途，其用于制备治疗由趋化因子受体介导的病状的药物。
69.一种如权利要求1所述化合物的用途，其用于制备治疗炎症病状的药物。
70.如权利要求69所述的用途，其特征在于，所述的炎症病状为类风湿性关节炎。
71.如权利要求69所述用途中的化合物的用途，其用于制备治疗肿瘤病状的药物。
全文摘要
本发明公开了与CXCR4受体相互作用的化合物。这些化合物有助于治疗，如HIV感染和炎症病状如类风湿性关节炎，以及哮喘或癌症，且在提高祖细胞和干细胞数量的方法中有效，同样也在提升白血细胞数量的方法中有效。
文档编号A61K31/54GK1777423SQ200480010845
公开日2006年5月24日 申请日期2004年4月22日 优先权日2003年4月22日
发明者G·J·布里杰, E·J·麦基切恩, R·斯基勒, D·斯古尔斯, I·贝尔德, A·凯勒, C·哈维格, Y·朱, G·陈, K·斯库平斯卡, M·梅茨 申请人:阿诺麦德股份有限公司