专利名称：从单室渗透性剂型中格列吡嗪的双相释放的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种格列吡嗪的单室渗透控制的传递系统，提供格列吡嗪的双相释放。
背景技术：
对于控制的释放传递系统的优势已有很好的叙述。为达到所需的药物释放类型已采用了许多技术，以满足治疗需要和患者顺应性的需要。一种广泛采用的控释系统建立在渗透压控制的药物传递的基础上，由F.Theewas在J.Pharm.Sci.，Vol.64，12，1987-91(1975)中首次提出。最初的口服渗透系统(ORS，Alza Corp.)采用常规包衣片的形式。它由一包裹有半透膜/层的均质药物芯和一通过可渗透膜释放芯的内容物的孔构成。当置于溶出介质/胃肠道体液中时，水通过半透膜渗透进入芯并溶解药物。因此，产生渗透压，对渗透膜的压力使药物溶液通过膜上的孔释放。
渗透控制的药物传递系统显示较佳的体内外相关性，由于其行为与胃肠道的pH和内容物无关。而且，它还能抵抗消化道内的机械压力。
遗憾的是，简单渗透系统的使用局限于有限的几种能产生足够高渗透压的可溶性药物。该系统不能以所需的方式传递微溶性药物，因此利用渗透传递系统的优点需要进行巧妙的改进。
授权予Alza Corp.的美国专利4,111,202公开了“推挽”(双室芯)渗透系统，其中，OROS系统的芯被含略溶性药物组合物的挽留室和含水溶性渗透活性剂的推进室所代替。通过弹性膈膜将两室分隔。起作用时，推进室中产生的渗透压使其体积增加。体积的增加使弹性膈膜膨胀，因而使药物通过孔从挽留室中流出。制造“推-挽”系统技术上复杂且成本高，需要在两室之间合适地放置弹性膈膜。而且，对于高剂量略溶性药物来说，需要难以接受的大尺寸“推-挽”系统。
欧洲专利申请52917描述了无需弹性膈膜的渗透系统。该专利申请公开的渗透系统中，推挽系统的两室被两种不同的组合物层所代替，即含药物和渗透剂的药物层，及由水可溶胀水凝胶形成的可膨胀推动膜层，该可膨胀推动膜层吸收流体渗透进入室中，从静止状态膨胀为膨胀状态。推动膜的膨胀在药物层上产生压力，使内容物从孔中流出。制造上述系统需要多次压制步骤，在压制过程中要求颗粒粒径高水平均一。在药物层表面合适的位置钻孔通过半透膜也较困难。
以RE 34990重新出版的美国专利4,857,336和美国专利4,992,278都公开了均质单室渗透系统。美国专利4,992,278公开了一种单室治疗系统，包含(a)壳，其由可渗透水但不可渗透含活性成分的芯组分的物质构成，(b)芯，其含略溶于水的活性成分或该活性成分的混合物，由乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯共聚物与环氧乙烷均聚物的混合物构成的亲水聚合物溶胀剂，任选的水溶性物质以产生渗透压和任选的药学上可接受的添加剂及(c)通过壳(a)的通路，将芯所含成分转运进入周围的水性体液中。而且，该专利公开，在双室系统中使用的常规溶胀剂如聚乙烯基吡咯烷酮、聚氧乙烯、聚甲基丙烯酸酯等在单室系统在单室系统中没有作用。这是因为这些聚合物的溶胀压如此地大以至于接触水时，半透膜急剧膨胀，短时间后整个系统在胃内崩解。
因此，需要合理选择合适的溶胀剂，以易于构建单室系统，并提供控制的溶胀而不导致半透膜破裂。另一方面，溶胀压应足以使内容物从系统流出，达到所需控制的释放类型。
发明概述在单室渗透-控制的药物传递系统中使用至少一种海藻酸衍生物作为溶胀剂可克服常规渗透-控制的的系统相关问题，帮助微溶性药物达到所需控制的药物释放类型。在格列吡嗪的单室渗透控制的传递系统中使用碱金属或碱土金属衍生物有助于达到药物如格列吡嗪的双相释放。
因此，一方面，提供了格列吡嗪双相释放的单室渗透控制的传递系统，所述传递系统包括格列吡嗪、至少一种海藻酸衍生物和至少一种碱金属或碱土金属衍生物。
另一方面，提供了格列吡嗪双相释放的单室渗透控制的传递系统，所述传递系统包括(a)包含以下成分的芯(i)格列吡嗪，(ii)至少一种海藻酸衍生物，(iii)至少一种碱金属或碱土金属衍生物，和(iv)至少一种药学上可接受的惰性赋形剂；(b)包裹芯的半透膜；和(c)半透膜中至少一个通路，以将芯的内容物传递进入周围介质。
另一方面，提供了格列吡嗪双相释放的单室渗透控制的传递系统，所述传递系统包括(a)包含以下成分的芯(i)格列吡嗪，(ii)至少一种海藻酸衍生物，(iii)至少一种碱金属或碱土金属衍生物，(iv)渗透剂，和(v)至少一种药学上可接受的惰性赋形剂；(b)包裹芯的半透膜，和(c)半透膜中至少一个通路，以将芯的内容物传递进入周围介质。
另一方面，提供了制备格列吡嗪双相释放的单室渗透控制的传递系统的方法，所述方法包括以下步骤(a)将格列吡嗪、至少一种海藻酸衍生物、至少一种碱金属或碱土金属衍生物和至少一种药学上可接受的惰性赋形剂混合；用粘合剂将混合料任选地制粒；和将混合料/颗粒压制成致密芯；(b)用含有半透膜成形聚合物和其它包衣添加剂的包衣组合物溶液/分散体包裹芯；和(c)在半透膜中产生至少一个通路。
另一方面，提供和了制备格列吡嗪双相释放的单室渗透控制的传递系统的方法，所述方法包括以下步骤(a)将格列吡嗪、至少一种海藻酸衍生物、至少一种碱金属或碱土金属衍生物、渗透剂和至少一种药学上可接受的惰性赋形剂混合；用粘合剂将混合料任选地制粒；和将混合料/颗粒压制成致密芯；(b)用含有半透膜成形聚合物和其它包衣添加剂的包衣组合物溶液/分散体包裹芯；和(c)在半透膜中产生至少一个通路。
另一方面，提供了使格列吡嗪从含有格列吡嗪、至少一种海藻酸衍生物和至少一种碱金属或碱土金属衍生物的单室渗透控制的药物传递系统中双相体外释放的方法。
另一方面，提供了使格列吡嗪从含有格列吡嗪、至少一种海藻酸衍生物和至少一种碱金属或碱土金属衍生物的单室渗透控制的药物传递系统中双相体内释放的方法。
另一方面，提供了使格列吡嗪从含有格列吡嗪、至少一种海藻酸衍生物和至少一种碱金属或碱土金属衍生物的单室渗透控制的药物传递系统中双相体外释放的方法；其中，格列吡嗪释放的第二相约在3-12小时开始。
另一方面，提供了使格列吡嗪从含有格列吡嗪、至少一种海藻酸衍生物和至少一种碱金属或碱土金属衍生物的单室渗透控制的药物传递系统中双相体内释放的方法；其中，格列吡嗪释放的第二相约在3-12小时开始。
附图简要说明
图1比较了格列吡嗪从实施例1-4和Pfizer销售的Glucotrol XL(10mg)单室渗透系统中的体外释放。
图2比较了口服本发明单室渗透系统与Pfizer销售的Glucotrol XL(10mg)得到的格列吡嗪体内平均血浆浓度分布(12位受试者)。
发明详述在单室渗透-控制的药物传递系统中用作溶胀剂的海藻酸衍生物具有所需的溶胀性质，形成微溶性药物的分散体，其稠度易于流动通过通路而不破坏半透膜。渗透系统中常规使用的溶胀剂很少同时具有上述优点。而且，芯中使用的海藻酸衍生物的量可在广泛范围内变化。已证明大多数海藻酸衍生物口服对人和其它哺乳动物没有毒性，且已批准用于人体。而且，通过使用镁衍生物，可设计单室渗透控制的系统提供药物的双相释放。通过控制半透膜的厚度和性质，即适当选择其它包衣添加剂，也可控制药物释放的速率。
当将本发明单室渗透控制的药物传递系统置于溶出介质/胃肠道体液中时，水通过半透膜渗透进入芯。吸收水使芯中的海藻酸衍生物溶胀，因而产生对半透膜的压力，迫使微溶性药物分散体通过通路进入周围的介质。药物从系统流出时，分散体中的药物溶解于周围的介质中。
本文所用术语“双相释放”是指格列吡嗪从剂型中释放的两个不同的相，有或没有在前的时滞。可通过检测第二相开始时释放速率的突然增加，确定释放第二相的出现。通过累积药物释放分布斜率的变化可观察到这一现象。
本文所用术语“溶胀”是指接触水时体积的增加。在某些情况下，溶胀甚至可形成凝胶样粘稠物质，微溶性药物以分散体的形式包埋于其中。因此，术语“溶胀”和“胶凝作用”在本文中互换使用。
本文所用术语“芯”包括具有特定形状如片、模、胶囊等的任何致密组合物。
本文所用术语“微溶性药物”包括溶解度约为1份溶于25份或更多份水的药物。还包括1份药物溶于不到25份的水，但在酸性或碱性条件下，或在其它赋形剂的影响下，溶解度降低至1份溶于25份水的药物。本发明治疗药物合适的例子包括抗糖尿病药、抗肿瘤药、抗高血压药、精神药物、心血管药物、抗血小板聚集药、镇痛药、抗菌剂、利尿药、解痉剂等。微溶性药物的具体例子包括格列吡嗪、多沙唑嗪、维拉帕米、哌唑嗪、伊拉地平、西洛他唑、硝苯地平、尼索地平、苄氟噻嗪、氯磺丙脲、氢化可的松、布洛芬、双氯芬酸，以及它们的组合。本文所用术语“药物”包括游离药物及其任何药学上可接受的盐。本文所用微溶性药物可是上述市售形式；或是使用粉碎、微乳化、共熔、喷雾干燥等技术，共加工药学上可接受的惰性赋形剂、含药包结络合物等的加工形式。
本文所用术语“海藻酸衍生物”包括海藻酸及其任何药学上可接受的盐、酯等以及它们的混合物。海藻酸盐的具体例子包括海藻酸钠盐、钾盐、镁盐、钙盐或铵盐。具体的海藻酸酯包括海藻酸丙二醇酯。
海藻酸是天然来源的亲水胶体多糖，主要由β-1，4-联结的D-甘露糖醛酸和α-1，4-联结的L-葡糖醛酸残基组成。根据生成中使用的海藻的类型，甘露糖醛酸与葡糖醛酸含量的比例通常为0.4-0.9。海藻酸平均分子量约为10,000-6,00,000，在药学领域广泛用作稳定剂、增厚剂、胶凝剂和乳化剂。海藻酸不溶于水，但其盐与水形成热不可逆凝胶，在较高pH值下粘度降低。海藻酸衍生物以白色至淡黄褐色的细丝、颗粒、小粒或粉末形式由ISPalginates公司销售，商品名-KELACID、ALGINIC ACID HF/D、ALGINICACID DC、KETONELVCR、KELTONEHVCR、MANUCOLLKX、MANUCOL LB、MANUCOL DMF、KELCOSOL、MANUELDMB、KELCOLOIDLVF、MANUCOL ESTER ERK、改进的KELMAR、KELTOSE及其它。根据所用级别和所需的药物释放类型，海藻酸衍生物的量约为芯总重量的5％-98％。
达到有效水合作用使海藻酸衍生物控制溶胀的一个重要因素是各个粒子在芯中合适地分散。较差的分散体可导致形成大块未水合海藻酸衍生物，并明显延长水合和溶胀时间，产生不稳定的药物释放类型。
得到海藻酸衍生物颗粒合适的分散体的一种方法是与渗透剂混合，降低成块趋势。而且，可使用渗透剂控制芯中形成的微溶性药物分散体的粘度，并控制药物释放分布。
本文所用术语“渗透剂”包括所有可引起渗透的药学上可接受的惰性水溶性化合物，参考药典，或“Hager”以及Remington氏药物科学。适宜用作渗透剂的化合物的例子包括无机酸的水溶性盐如氯化镁或硫酸镁、氯化锂、氯化钠、氯化钾、磷酸氢锂、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸二氢锂、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾；有机酸的水溶性盐如醋酸钠、醋酸钾、琥珀酸镁、苯甲酸钠、柠檬酸钠、抗坏血酸钠；高度水溶性的非离子有机化合物即碳水化合物如甘露醇、山梨糖醇、阿拉伯糖、核糖、木糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、棉子糖；水溶性氨基酸如甘氨酸、亮氨酸、丙氨酸或蛋氨酸；脲和脲衍生物等以及它们的混合物。芯中所用的渗透剂的量可高达芯总重量的约60％。
本文所用术语“半透膜”是膜或包衣，水分子可通过但芯的内容物不能通过。半透膜由膜成形聚合物和其它药学上可接受的包衣添加剂构成。膜成形聚合物在胃肠道中不代谢，即在粪便中以原型排出。膜成形聚合物包括本领域已知构建半透膜的聚合物以及美国专利3,916,899和3,977,404中所述的聚合物。半透膜成形聚合物的例子包括纤维素衍生物如醋酸纤维素、三醋酸纤维素、醋酸琼脂、醋酸直链淀粉、醋酸氨基甲酸乙酯纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸氨基甲酸甲酯纤维素、醋酸琥珀酸酯纤维素、醋酸二甲基氨基醋酸酯纤维素、醋酸碳酸乙酯纤维素、醋酸氯醋酸酯纤维素、醋酸草酸乙酯纤维素、醋酸磺酸甲酯纤维素、醋酸磺酸丁酯纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸二乙基氨基醋酸纤维素、醋酸辛酸纤维素、醋酸月桂酸纤维素、醋酸对甲苯磺酸纤维素、醋酸丁酸纤维素；多聚环氧化物；烯烃氧化物和烷基缩水甘油醚的共聚物；聚乙二醇或聚乳酸衍生物；丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物等以及它们的混合物。可选择不同程度乙酰化的醋酸纤维素组合作为膜成形聚合物。随着醋酸纤维素乙酰化程度的增加，膜的渗透性降低。具体地说，可使用乙酰基含量约为8％-50％的醋酸纤维素的组合。而且，还可将其它包衣添加剂与膜成形聚合物组合，调节所需渗透性。控制膜厚度也有助于控制膜的渗透性，其约为芯重量的3％-40％。
本文所用术语“通路”涵盖将芯的内容物释放进入周围介质的任何合适的装置。该术语包括通道、孔、洞、空穴、开口等，通过半透膜，连接芯和周围的介质。可通过机械钻孔或激光打孔产生通路，或由于作用于药物传递系统的渗透压而形成。基于所需药物释放分布的性质，可调节通路的数目和直径。然而，通路的直径不应大到使体液通过对流过程进入药物传递系统。
本文所用术语“药学上可接受的惰性赋形剂”包括生产渗透控制的剂型领域中使用和文献所述的所有赋形剂。例子包括粘合剂、稀释剂、表面活性剂、pH调节剂、润滑剂/助流剂、稳定剂、增塑剂、着色剂等以及它们的混合物。
粘合剂的具体例子包括甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、乙基纤维素、聚乙烯醇、支链淀粉、预胶化淀粉、琼脂、西黄蓍胶、海藻酸钠、丙二醇等，以及它们的混合物。
稀释剂的具体例子包括碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、粉末纤维素、葡聚糖、糊精、葡萄糖赋形剂、果糖、白陶土、拉克替醇、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、压缩糖、糖果等以及它们的混合物。
可使用表面活性剂以提高微溶性药物的润湿性并促进海藻酸衍生物的水合作用，包括适用于药物组合物的非离子和离子(阳离子、阴离子、两性离子)表面活性剂。包括聚氧乙烯化脂肪酸及其衍生物，例如聚乙二醇400二硬脂酸酯、聚乙二醇-20二油酸酯、聚乙二醇4-150单二月桂酸酯、聚乙二醇-20硬脂酸甘油酯；醇-油酯交换产物，例如聚乙二醇-6玉米油；聚甘油化脂肪酸，例如聚甘油基-6五油酸酯；丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇单辛酸酯；单和二甘油酯如蓖麻油酸甘油酯；固醇和固醇衍生物；山梨糖醇酐脂肪酸酯及其衍生物，例如聚乙二醇-20失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯；聚乙二醇烷基醚或酚，例如聚乙二醇-20十六烷基醚、聚乙二醇-10-100壬基苯酚；糖酯，例如蔗糖单棕榈酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，称为“泊洛沙姆”；离子表面活性剂，例如己酸钠、甘氨胆酸钠、大豆卵磷脂、富马酸硬脂酯钠、海藻酸丙二醇酯、磺基丁二酸辛酯二钠、棕榈酰肉毒碱等以及它们的混合物。
pH调节剂是帮助维持围绕药物的局部环境pH值的物质，合适的pH可以适当调节药物的溶解行为和/或海藻酸衍生物的凝胶行为。pH调节剂的具体例子包括葡甲胺、三甲醇胺、氨、二乙醇胺、乙二胺、L-赖氨酸；碱金属衍生物如磷酸二氢钠、抗坏血酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属衍生物如轻质氧化镁、重质氧化镁、氢氧化镁、氢氧化钙等以及它们的混合物。
在格列吡嗪的单室渗透控制的传递系统中使用碱金属或碱土金属衍生物有助于达到双相释放。碱金属衍生物的具体例子包括磷酸二氢钠、抗坏血酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属衍生物包括轻质氧化镁、重质氧化镁、氢氧化镁、氢氧化钙等以及它们的混合物。
尤其可使用氧化镁或氢氧化镁。碱金属或碱土金属衍生物的浓度为药物芯重量的0.1％w/w-30％w/w。
润滑剂/助流剂的具体例子包括胶体二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、氢化蓖麻油、脂肪酸蔗糖酯、微晶蜡、黄蜂蜡、白蜂蜡等以及它们的混合物。
增塑剂的具体例子包括乙酰化三醋酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、三丁酸甘油酯、甘油一酯、菜籽油、橄榄油、芝麻油、乙酰基柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、甘油山梨糖醇、草酸二乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、马来酸二乙酯、富马酸二乙酯、丁二酸二丁酯、丙二酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯等以及它们的混合物。
稳定剂包括抗氧化剂、缓冲剂、酸等以及它们的混合物。
着色剂包括任何FDA批准的口服色素以及它们的混合物。
本文所用术语“包衣添加剂”包括包衣技术领域使用和文献所述的所有常规包衣添加剂。例子包括流动促进剂、以及上文药学上可接受的惰性赋形剂中所述的物质。
流动促进剂是水溶性物质，帮助从周围介质中吸水而有助于控制半透膜的渗透性。具体例子包括羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、羟丙基纤维素、丙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮等以及它们的混合物。
在一个实施例中，可通过本领域现有技术制备格列吡嗪双相释放的单室渗透控制的传递系统，例如通过粉碎、混合、制粒、筛分、填充、铸模、喷雾、浸渍、包衣等。芯的制备过程如下将微溶性药物、至少一种海藻酸衍生物、至少一种镁衍生物，任选渗透剂和其它药学上可接受的惰性赋形剂混合；将混合料任选地制粒；和将混合料/颗粒压制成致密芯。通过涂覆含有半透膜成形聚合物和其它包衣添加剂的溶液/分散体形式的包衣组合物将芯包裹在半透膜内。最后，采用合适的技术产生通过半透膜的通路。
用作制粒或制备包衣组合物溶液/分散体的溶剂的例子包括二氯甲烷、异丙醇、丙酮、甲醇、乙醇、水等以及它们的混合物。
可选地，可在半透膜下或/和上对芯涂覆添加的包衣层。添加层含有包衣添加剂并提供光滑的表面；在添加层上均匀涂覆半透膜或印刷识别标记。此外还提高了美学吸引力。
如果需要立即起效，在半透膜之上，可使用由与芯中相同或不同的药物组成的速释层涂覆单室渗透控制的传递系统。
而且，在芯和/或速释层中也可使用多于一种药物的组合。
由所附说明书，本发明的这些以及其它方面将显而易见。
以下实施例进一步阐明本发明，其是示例目的而不应解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例I.芯组成
II.预包衣组合物
III.半透膜
方法(实施例1、2和4)1.将格列吡嗪、轻质氧化镁/氢氧化镁、海藻酸钠、山梨糖醇和胶体二氧化硅筛分并混合在一起形成均匀混合料。
2.将聚乙二醇、泊洛沙姆个聚乙烯基吡咯烷酮分散于异丙醇和水(75∶25w/w)的混合液中，形成35％w/w的分散体(除了实施例4的分散体浓度为43％w/w)。
3.将步骤1的混合料与步骤2的分散体制粒。
4.湿颗粒在流化床干燥器中干燥并筛分通过合适的筛。
5.将干颗粒与润滑剂硬脂酸镁混合，并使用合适的工具将其压制成圆凹形的芯。
6.将羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇预包衣组合物溶解于异丙醇和二氯甲烷(60∶40w/w)混合液中，制备5％w/w的溶液。
7.在包衣锅中用步骤6的溶液包衣步骤5的芯(仅实施例1)，形成预包衣的芯。
8.将醋酸纤维素和聚乙二醇溶解于丙酮和水(90∶10w/w)的混合液中，制备4％w/w的溶液。
9.用实施例8的溶液包衣步骤7预包衣的芯(仅实施例1)或步骤5的芯，形成半渗透包衣；烘箱内干燥。
10.使用0.6mm的机械钻，钻孔通过步骤9的包衣芯的半透膜，得到格列吡嗪单室渗透控制的传递系统。
方法(仅实施例3)
1.将格列吡嗪、海藻酸钠、山梨糖醇和胶体二氧化硅筛分并混合在一起形成均匀混合料。
2.将聚乙烯基吡咯烷酮溶解于异丙醇中。
3.将步骤1的混合料与步骤2的溶液制粒。
4.湿颗粒在流化床干燥器中干燥并筛分通过合适的筛。
5.将干颗粒与润滑剂硬脂酸镁混合润滑，并使用合适的工具将其压制成圆凹形的芯。
6.将羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇预包衣组合物溶解于异丙醇和二氯甲烷(60∶40w/w)混合液中。
7.在包衣锅中用步骤6的溶液包衣步骤5的芯，形成预包衣的芯。
8.将醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇溶解于乙腈和水(80∶20w/w)的混合液中，制备3.5％w/w的溶液。
9.用步骤8的溶液包衣步骤7预包衣的芯，形成半渗透包衣；烘箱内干燥。
10.使用0.6mm的机械钻，钻孔通过步骤9的包衣芯的半透膜，得到格列吡嗪单室渗透控制的传递系统。
在900ml磷酸缓冲液(pH 7.5)中，采用USP II溶出装置，桨转速为50rpm，研究格列吡嗪从实施例1-4和Pfizer销售的Glucotrol XL(10mg)单室渗透控制的传递系统中的体外释放。试验结果如图1所示。
图1显示，大约在6小时左右开始，格列吡嗪从实施例1和2的组合物中的释放速率急剧增加，提示双相释放。另一方面，不含有碱金属或碱土金属衍生物的实施例3和4的组合物以及Glucotrol XL(实施例5)显示格列吡嗪的释放速率大致维持不变。
在健康男性志愿者中，评价本发明(T)格列吡嗪的单室渗透控制的传递系统与Glucotrol XL(10mg)片剂(R)相比的体内行为。采用内标HPLC方法分析血样中的格列吡嗪含量。平均血浆浓度对时间作图如图2所示。
上述结果清楚地表明，使用碱金属或碱土金属衍生物可达到格列吡嗪的双相释放。约发生在6小时的释放速率的增加有助于增加结肠部位的药物释放，促进结肠更好地吸收。而且，如果实际需要，通过双相释放，单室渗透控制的系统有助于在下一次进餐期间达到更高的格列吡嗪浓度。
虽然举例并描述了本发明几个具体形式，应明白不背离本发明精神和范围，可进行说明书和权利要求书中叙述的各种改进和组合。例如，虽然本文实施例叙述了镁衍生物，也可使用其它碱金属或碱土金属衍生物得到相似的结果。并且，虽然使用格列吡嗪作为原型药物，本发明可容易地用于其它微溶性药物。而且，考虑到本文所述本发明变量的任何单一特征或任何任选特征的组合可被具体排除在本发明权利要求书之外，因而称为潜在发明。因此，本发明是非限制性的，除所附权利要求书以外。
权利要求
1.一种格列吡嗪双相释放的单室渗透控制的传递系统，所述传递系统包括(a)包含以下成分的芯(i)格列吡嗪，(ii)至少一种海藻酸衍生物，(iii)至少一种碱金属或碱土金属衍生物，和(iv)至少一种药学上可接受的惰性赋形剂；(b)包裹芯的半透膜；和(c)半透膜中至少一个通路，以将芯的内容物传递进入周围介质。
2.如权利要求1所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述碱金属衍生物选自磷酸氢二钠、抗坏血酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾；或所述碱土金属衍生物选自轻质氧化镁、重质氧化镁、氢氧化镁和氢氧化钙。
3.如权利要求2所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述碱土金属衍生物是氢氧化镁。
4.如权利要求2所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述碱土金属衍生物是轻质氧化镁或重质氧化镁。
5.如权利要求4所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述碱土金属衍生物是轻质氧化镁。
6.如权利要求1所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述碱金属或碱土金属衍生物的浓度约为芯的0.1％-30％w/w。
7.如权利要求1所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述芯还包含渗透剂。
8.如权利要求1所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述芯在半透膜的上面和/或下面涂覆有添加层。
9.如权利要求8所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述添加层是含有与芯中药物相同或不同的药物的速释层。
10.如权利要求1所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述芯选自任何具有特定形状的致密组合物。
11.如权利要求1所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述海藻酸衍生物选自海藻酸及其药学上可接受的衍生物如盐、酯等。
12.如权利要求11所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述海藻酸盐选自海藻酸的钠盐、钾盐、镁盐、钙盐或铵盐等。
13.如权利要求12所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述海藻酸盐是海藻酸钠。
14.如权利要求11所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述海藻酸酯是海藻酸丙二醇酯。
15.如权利要求1所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述药学上可接受的惰性赋形剂选自粘合剂、稀释剂、表面活性剂、润滑剂/助流剂、稳定剂、增塑剂和着色剂。
16.如权利要求1所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述半透膜包含半透膜成形聚合物和包衣添加剂。
17.如权利要求16所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述半透膜成形聚合物选自纤维素衍生物如醋酸纤维素、三醋酸纤维素、醋酸琼脂、醋酸直链淀粉、醋酸氨基甲酸乙酯纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸氨基甲酸甲酯纤维素、醋酸琥珀酸酯纤维素、醋酸二甲基氨基醋酸酯纤维素、醋酸碳酸乙酯纤维素、醋酸氯醋酸酯纤维素、醋酸草酸乙酯纤维素、醋酸磺酸甲酯纤维素、醋酸磺酸丁酯纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸二乙基氨基醋酸纤维素、醋酸辛酸纤维素、醋酸月桂酸纤维素、醋酸对甲苯磺酸纤维素、醋酸丁酸纤维素；多聚环氧化物；烯烃氧化物和烷基缩水甘油醚的共聚物；聚乙二醇或聚乳酸衍生物；丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物等。
18.如权利要求17所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述纤维素衍生物是醋酸纤维素。
19.如权利要求16所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述包衣添加剂选自流动促进剂和药学上可接受的惰性赋形剂。
20.如权利要求19所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述流动促进剂选自羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、羟丙基纤维素、丙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮等。
21.如权利要求20所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述流动促进剂是聚乙二醇。
22.如权利要求7所述的单室渗透控制的药物传递系统，其特征在于，所述渗透剂选自无机酸的水溶性盐如氯化镁、硫酸镁、氯化锂、氯化钠、氯化钾、磷酸氢锂、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸二氢锂、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾；有机酸的水溶性盐如醋酸钠、醋酸钾、琥珀酸镁、苯甲酸钠、柠檬酸钠、抗坏血酸钠；高度水溶性的非离子有机化合物如碳水化合物如甘露醇、山梨糖醇、阿拉伯糖、核糖、木糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、棉子糖；水溶性氨基酸如甘氨酸、亮氨酸、丙氨酸或蛋氨酸；脲和脲衍生物。
23.如权利要求22所述的单室渗透控制的药物传递系统，其特征在于，所述渗透剂是山梨糖醇。
24.一种制备单室渗透控制的药物传递系统的方法，所述方法包括以下步骤(a)将微溶性药物、至少一种海藻酸衍生物、至少一种用作pH调节剂的碱金属或碱土金属衍生物和至少一种药学上可接受的惰性赋形剂混合形成混合料；(b)用粘合剂将混合料任选地制粒；(c)将混合料/颗粒压制成致密芯；(d)用含有半透膜成形聚合物和其它包衣添加剂的包衣组合物溶液/分散体包裹芯；和(e)在半透膜中产生至少一个通路。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，步骤(a)的混合料还含有渗透剂。
26.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述造粒或包衣组合物的溶液/分散体在一种或多种选自以下的溶剂中形成二氯甲烷、异丙醇、丙酮、甲醇、乙醇和水。
27.一种使格列吡嗪从含有格列吡嗪、至少一种海藻酸衍生物和至少一种碱金属或碱土金属衍生物的单室渗透控制的药物传递系统中体外/体内双相释放的方法。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，格列吡嗪释放的第二相约在3-12小时开始。
全文摘要
本发明涉及格列吡嗪的单室渗透控制的传递系统，提供格列吡嗪的双相释放。
文档编号A61K9/22GK1805734SQ200480016223
公开日2006年7月19日 申请日期2004年5月6日 优先权日2003年5月6日
发明者R·桑卡尔, N·B·维斯瓦纳塔, R·S·拉古瓦希, A·K·朗帕尔 申请人:兰贝克赛实验室有限公司