含有阿莫西林和克拉维酸盐的药物制剂的制作方法

专利名称：含有阿莫西林和克拉维酸盐的药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有阿莫西林和克拉维酸盐(clavulanate)的、适于儿科用药的药物制剂。
背景技术：
阿莫西林和克拉维酸盐的结合(co-amoxiclav)是一种用于细菌感染的有效的经验性治疗并可以通过口服给药例如片剂的形式给予，并且对儿科制剂来说，是作为通常被调味的水溶液或混悬液。多种co-amoxiclav制剂都是以商标安美汀由GlaxoSmithKline推向市场的。
含有阿莫西林和克拉维酸盐的儿科制剂典型地在容器例如瓶中以干粉或颗粒的形式被提供的。其在首次使用前与确定量的水重构，以提供确定浓度的混悬液，一般是覆盖了整个治疗过程的多剂量混悬液。
已知克拉维酸盐在干粉或重构状态下是易于降解的。干燥状态下的稳定性是至关重要的因为它能限制产品的贮存期限。稳定性，当构成液态混悬液时，也是至关重要的因为当贮存在适宜的条件例如约5℃(在冰箱中)下时它需要提供能在7或10天内保持稳定的液态产品。
通常包括过量的克拉维酸盐成分以便使其在贮存7或10天后能保持至少90％的额定量，由此而保持最佳功效。即使是有这种过量也必需小心控制产品的pH以使克拉维酸盐在液态下的降解速率最低。
水溶液中的克拉维酸盐具有“U-型”pH-稳定性曲线，最佳稳定性在5.0到5.5的pH范围内。然而，很难在最佳pH下保存溶液因为降解会引起pH升高，这是由于形成了碱性分解产物。如果pH升高太快，那么降解就会加速，即使在7或10天的期间内(如

图1所示)。
通过控制pH而保持液态克拉维酸盐成分的良好稳定性是很复杂的，因为阿莫西林在水溶液中生成了酸性降解产物。此外，当最初制备时阿莫西林和克拉维酸盐都包含了较低水平的降解产物，由发酵过程引起，由此对其进行制备。这些能在贮存、产品制造和重构前作为干粉的产品贮存期间有所提高。这种差异性可以导致不一致的产品pH和在重构状态下可变的稳定性，因此需要控制。
在具有较高浓度阿莫西林的重构混悬液中也有这个问题。阿莫西林倾向于以浓度依赖性的方式抑制pH。由于日益增长的需要利用较高剂量的阿莫西林，以应付增长的细菌抵抗力，因此包括在药物中的水平已经不得不提高。这样，阿莫西林/克拉维酸盐混悬液制剂，最初是125/32.5mg/5ml和250/62.5mg/5ml已经提高到400/57mg/5ml和100/12.5mg/ml，更近的情况是，随着2001年晚期在美国引进产品安美汀ES600，达到了600/43mg/5ml。此外，存在一种可能性，就是将来可能会需要含有800mg/5ml甚至是1000mg/5ml的制剂。这种变化就稳定性而言下是显著的因为包含较高水平的阿莫西林倾向于将pH降低到使产品更不稳定的范围。
同时，产品的pH在以干粉态贮存期间和作为液态时会升高，这是因为形成的碱性克拉维酸盐降解产物有所增加。如果增加过度，那么产品将不知不觉地进入克拉维酸盐稳定性低的境地。
这样，当产品在重构状态时，由于药剂浓度、输入材料的差异或变化而产生的pH波动，能导致不一致的稳定性和不坚固的产品。
考虑到这种限制、复杂性和趋势，非常需要确定一种能对阿莫西林/克拉维酸盐混悬液中的克拉维酸盐具有稳定作用的物质。
干粉制剂含有不同赋形剂的混合物，这包括多种原因，例如协助制备过程，保持产品干燥，协助形成适宜的混悬液和提高美学属性例如味觉和口感。需要从一般使用的不同类赋形剂中选择那些对稳定性没有不利影响的物质。假定克拉维酸盐的pH敏感性，可以预期应该要加入能缓冲产品pH的成分，以最佳化稳定性。然而已知缓冲盐和其它离子类物质会加速克拉维酸盐的降解(Haginaka.J；Nakagawa.T；Uno.TChem Pharm Bull(1981)29(11)3334-3341克拉维酸在水溶液中的稳定性)。这样，就应该避免一般使用的pH调节剂像柠檬酸盐。其它的pH调节剂也可能是不适合的，例如由于成味、苦味或其它味道差的特点，这是给予儿童的液态产品所不期望的。这样赋形剂的选择就被这些考虑所束缚，因此制剂含有尽可能少的赋形剂，以使在液态中对稳定性的不利作用最小化。
用于构建液态口服混悬液的阿莫西林和克拉维酸盐制剂通常具有包括用于克拉维酸钾的稀释剂；干燥剂，典型的是二氧化硅；助流剂，典型的是胶体二氧化硅；混悬助剂，典型的是黄原胶和羟丙甲纤维素的组合物；甜味剂，典型的是人造甜味剂例如阿斯帕坦；和矫味剂，典型的是水果或糖果味的组合，例如橘子、红霉和糖浆。
WO96/34605(SmithKline Beecham)和WO97/09042(SmithKlineBeecham)中记载了有代表性的制剂，400/57和200/28mg/5ml混悬液以及600/43mg/5ml混悬液并准确地反映了所存在的商业产品。此外，这种制剂也包括pH调节剂例如琥珀酸，用以调节重构混悬液的pH，以便保持在克拉维酸盐的稳定窗内。WO00/03695(Lek)记载的制剂含有柠檬酸/柠檬酸钠缓冲系统。与之相反，WO98/35672和WO01/13883(SmithKline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques)记载了用于重构成混悬液的干粉制剂，其由2∶1比例的阿莫西林和克拉维酸盐颗粒制备，剩余的阿莫西林由阿莫西林颗粒提供，该制剂不含有可以识别的pH调节剂。
目前已经令人惊奇地发现，当构建成液态的混悬液时，低水平的羧甲基纤维素钠对克拉维酸盐成分的稳定性具有有益作用。
羧甲基纤维素钠是一种用于多种目的的广泛使用的药学赋形剂，例如作为包衣剂、用于片剂和胶囊的崩解剂、片剂粘合剂，或在液态产品中作为稳定剂、混悬剂、增粘剂或吸水剂(药学赋形剂手册，第三版，2000，American Pharmaceutical Association and PharmaceuticalPress，87)。WO98/35672和WO01/13883(SmithKline BeechamLaboratoires Pharmaceutique)中记载了在含有100/12.5mg/ml和400/57mg/5ml的阿莫西林和克拉维酸盐的重构混悬液中使用羧甲基纤维素钠。然而，其显然已经包括常规的混悬剂或增稠剂，现在还没有观察到可识别的有益效果，因为使用了相对较低水平的阿莫西林。

发明内容
因此，本发明的提供了一种药物制剂，其是阿莫西林与克拉维酸盐的药物制剂，是作为适于与水构建成多剂量混悬液的干粉组合物而被提供的，其中每单位量制剂含有约400到约1250mg的阿莫西林和约40到约90mg的克拉维酸盐，以便阿莫西林与克拉维酸盐的比例就至少为10∶1，其进一步含有pH稳定剂，其是羧甲基纤维素钠。发现加入羧甲基纤维素钠不仅能在最初构建时提供最佳pH，而且在贮存10天期间内还能使pH的变化最小，对克拉维酸盐的降解没有任何不利的催化作用。这个效果是令人惊奇的，因为羧甲基纤维素钠本身是离子，因此，就可预期其就可能会催化克拉维酸盐降解。这与早期使用的在例如含有600/43mg/5ml(WO97/09042)的产品中的中性纤维素衍生物、羟丙甲纤维素截然相反，其中没有看到类似有益的pH效果。
在另一个方面中，本发明提供了一种药物制剂，其是阿莫西林与克拉维酸盐的药物制剂，是作为重构混悬液而被提供的，其中每5ml重构混悬液具有浓度范围在约400到约1250mg范围内的阿莫西林和约40到约90mg的克拉维酸盐，以便阿莫西林与克拉维酸盐的比例就至少为10∶1，其进一步含有作为pH稳定剂的羧甲基纤维素钠。
在另一个方面中，本发明提供了羧甲基纤维素钠在稳定重构混悬液pH中的用途，每5ml重构混悬液含有约400到约1250mg的阿莫西林和约40到约90mg的克拉维酸盐，以便阿莫西林与克拉维酸盐的比例就至少为10∶1，由此降低了克拉维酸盐的降解量。
在一个实施方案中，最初构建的pH在约5.0到约5.5的范围内。优选的是，在4摄氏度下10天后，贮存期间的pH变化(增加)小于约1pH单位，优选小于0.9pH单位，更优选小于0.8pH单位。优选的是，在4摄氏度下贮存10天后，最终的pH为约5.8到约5.9。对于可比拟的制剂来说，在不存在羧甲基纤维素钠的情况下以及在相同的条件下，这能与约为4.1到4.6的初始pH，随后的至少1.5个单位pH偏移和5.8到6.1的最终pH形成对比。目前市场上的600/43mg/5ml产品具有约4.7的最初pH。
在另一个方面中，本发明提供了一种药物制剂，其是阿莫西林与克拉维酸盐的药物制剂，是作为适于与水构建成多剂量混悬液的干粉组合物而被提供的，每单位量制剂含有约400到约1250mg的阿莫西林和约40到约90mg的克拉维酸盐，以便阿莫西林与克拉维酸盐的比例就至少为10∶1，与水构建后具有为约5.0到约5.5的初始pH。优选的是，在4摄氏度下贮存十天后，最终的pH为约5.8到约5.9。在另一个方面中，本发明提供了羧甲基纤维素钠在降低重构混悬液中克拉维酸盐降解量中的用途，其中每单位量制剂含有约400到约1250mg的阿莫西林和约40到约90mg的克拉维酸盐。优选的是，在4摄氏度下贮存10天后，损失的克拉维酸盐减少至少15％，更优选的是，对重构混悬液来说，其中每单位量制剂具有浓度范围在约750到约1250mg内的阿莫西林和约40到约90mg的克拉维酸盐，上述损失的克拉维酸盐减少至少20％，与不含羧甲基纤维素钠的相同混悬液相比。
在以上所提及发明的另一个方面中，每单位量制剂的混悬液含有约500到约1250mg的阿莫西林和约40到约90mg的克拉维酸盐，以便阿莫西林与克拉维酸盐的比例就至少为12∶1。
在以上所提及发明的另一个方面中，每单位量制剂的混悬液含有约550到约1250mg的阿莫西林和约40到约90mg的克拉维酸盐，以便阿莫西林与克拉维酸盐的比例就至少为14∶1。
在本发明的另一个方面中，阿莫西林以约700到约1250mg的范围存在于每单位量制剂中，并且每单位量制剂有约40到约90mg的克拉维酸盐，以便阿莫西林与克拉维酸盐的比例就至少为14∶1。
在本发明的另一个方面中，克拉维酸盐以约40到约60mg的范围存在于每单位量制剂中，以便阿莫西林与克拉维酸盐的比例就至少为14∶1。
阿莫西林与克拉维酸盐的比例在约10∶1到30∶1的范围内，优选12∶1到约30∶1(就相应游离酸的重量而言)。阿莫西林与克拉维酸盐的典型比例包括约14∶1、约15∶1、约16∶1和约20∶1，优选约14∶1或约16∶1。然而，技术人员将能够理解，关键的特征是阿莫西林和克拉维酸盐本身各自的绝对量，而不是其比例。
典型的组合物含有约600、750、800、1000和1200mg的阿莫西林每5ml重构混悬液，尤其是约600/43和约800/57(比例14∶1)，约750/50(比例15∶1)，约800/50和约1000/62.5(比例16∶1)，和约800/40和约1000/50(比例20∶1)mg/5ml(阿莫西林/克拉维酸盐)。
羧甲基纤维素钠以有效量存在，以便能在初始构建中提供在约5.0到约5.5范围内的pH，由此在贮存期间使得pH的变化最小化，例如小于约1pH单位，优选小于约0.9pH单位，更优选小于约0.8pH单位，在4摄氏度下贮存10天后。优选的是，在4摄氏度下贮存10天后，最终pH为约5.8到约5.9。令人惊奇地发现了在相对低的水平下是有效的。典型的是，每单位量制剂中存在约10到约60mg的羧甲基纤维素钠，优选约20到约50mg，更优选约20到约40mg，更加优选约25到约35mg。这是有利的，因为这个剂量对重构的容易度或与粘度有关的性质例如流动性没有不良作用。许多亲水胶不能快速分散因为每个颗粒都被“胶粘”层所包围，这阻碍了进一步的水合。与之相反，羧甲基纤维素钠在所使用的水平能快速分散。此外，其对pH的影响没有被其内含物的水平显著影响，仅在0.5pH单位内变化，10到50mg/每单位量制剂的浓度范围内变化。
适合用在本发明制剂中的各种级别的羧甲基纤维素钠可从许多不同的供应商中在商业上获得。这些可以根据其粒径、聚合度、取代度和纯度而不同。优选药学上可接受的级别。此外，其1％w/v溶液的pH可以在6.5到8.5之间变化，根据USP专著(US药典25，2002)。用在本发明制剂中的羧甲基纤维素钠的优选级别是那些具有pH在约7.0到约7.5之间(对于1.0％w/v溶液)的物质。适合级别的羧甲基纤维素钠能从供应商例如Hercules Incorporated(Wilmington，Delaware，USA)处获得，例如有产品AqualonCMC和BlanoseCMC；和AkzoNobel Functional Chemicals(3800 AE Amersfoort，The Netherlands)。
一个实施方案含有约600/43mg的阿莫西林/克拉维酸盐和约25到35mg，典型的为约30mg的羧甲基纤维素钠每单位量制剂。在一个有代表性的实施例中，这相当于制剂重量的约2.5到约3.5％，典型的为约3％。
在另一个实施方案中，制剂进一步含有黄原胶，以补足羧甲基纤维素钠。黄原胶起效更加迅速。优选的是，每单位量制剂中存在约1到约10mg的黄原胶，优选约1到约5mg，更优选约1到约4mg，典型地为约2.5到约3.5mg的量。羧甲基纤维素钠和黄原胶的典型比例为约12∶1到约8∶1重量，更典型的是约10∶1重量，例如每单位量制剂有约30mg羧甲基纤维素钠和约3mg黄原胶。
其它赋形剂包括稀释剂(用于克拉维酸盐)、干燥剂、助流剂、矫味剂和甜味剂。
典型地，包括作为稀释剂和干燥剂的二氧化硅，每单位量制剂存在的总量为约140到约190mg(考虑到了二氧化硅的任何贡献，因为使用了克拉维酸钾和二氧化硅的混合物，例如1∶1混合物)。
典型地，助流剂是胶体二氧化硅，每单位量制剂存在约30到约50mg，优选约30到约40mg，典型地为约35mg，对于有最高达900mg阿莫西林的制剂而言。对具有较高水平阿莫西林的制剂来说，发现结合较高的水平是有用的，用以保持产品的流动性，例如每单位量制剂有约60到约80mg，优选约65到约80mg。
典型地，甜味剂是人造甜味剂，例如阿斯帕坦，每单位量制剂中的存在范围是约10到约15mg，典型地为12.5mg。
典型地，矫味剂是水果香味，例如WO01/13883记载的奶油草莓香味。
另一个实施方案每单位量制剂含有约700到约1250mg的阿莫西林，例如约800、1000或1200mg；约40到90mg的克拉维酸钾，例如约为800/50、800/57、1000/62.5和1200/43mg；约20到约50mg的羧甲基纤维素钠，优选约20到约40mg，更优选约25到约35mg，典型地为约30mg；和约1到约10mg的黄原胶，优选约1到约5mg，更优选约1到约4mg，典型地为约3mg；更优选有约30mg羧甲基纤维素钠和约3mg黄原胶。
另一个实施方案每单位量制剂含有约600mg阿莫西林；约43mg克拉维酸钾；约20到约40mg羧甲基纤维素钠，优选约25到约35mg，典型地为约30mg；和约1到约10mg黄原胶，优选约1到约5mg，更优选约1到约4mg，典型地为约3mg；更优选每单位量制剂含有约30mg羧甲基纤维素钠和约3mg黄原胶。
在本发明的另一个实施方案中，赋形剂主要由二氧化硅、羧甲基纤维素钠、黄原胶、胶体二氧化硅、人造甜味剂和矫味剂组成，如上文所定义。
在此使用的术语“单位量制剂”指的是与水重构以提供5ml混悬液的干燥状态制剂的量。
在本发明的制剂中，阿莫西林是阿莫西林三水合物的形式。优选的是，使用粒化形式的阿莫西林三水合物，例如WO02/49618(SmithKline Beecham)中记载的形式。优选的是，用作原料的阿莫西林三水合物的平衡相对湿度(ERH)由适当的干燥而被小心地控制，以便不会不利地影响制剂的其它方面。优选的ERH小于30％，更优选10到20％。
克拉维酸盐优选是克拉维酸钾的形式。克拉维酸钾一般以与作为稀释剂的二氧化硅形成的混合物而被提供，典型地为1∶1混合物。克拉维酸钾是非常湿敏性的并应该在30％RH或更低，理想的是尽可能低的条件下贮存和处理。
在此阿莫西林克拉维酸盐的重量比以游离酸的当量表示。
通常，最初的制剂存在约70到约85％重量的活性物质阿莫西林三水合物和克拉维酸钾(使用阿莫西林三水合物和克拉维酸钾的绝对重量)。
优选的是，存在的赋形剂是最初制剂的约15到约30％重量。
本发明的制剂可以使用一般制造能重构成水混悬液的干粉制剂的常规技术来制备。典型地，在混合器中，在单一步骤中一起混合干燥、粉末态的成分，以得到均匀的混合物。然后将这个混合物装入适宜的容器内，这样每个就都会具有确定重量的产品。在另一个方面中，该过程可以包括由成分的子集，例如一些或全部量的阿莫西林和克拉维酸盐，形成颗粒的预备步骤。
本发明的制剂优选被提供在大气防潮容器内，例如玻璃或塑料瓶，以在使用前立刻与水或其它适宜的水性介质重构。优选的是，干粉制剂被提供在具有防潮盖的瓶中。
本发明的制剂主要给予儿科患者，所以将优选与此相适应。
就方便给药计量来说，要确定提供在瓶中的粉末量和用于重构粉末的水的体积，这样就能提供在合宜量体积中的单位剂量，例如2.5到10ml，典型地为约5ml重构混悬液。典型地，该瓶将含有整个治疗过程，这样重构混悬液就将是多剂量混悬液。这种给药可以通过勺子，例如标刻度的勺子或刻度量杯，钝圆头注射器或标刻度的定量泵。
人们将能理解，当在上文中已经提及克拉维酸盐的具体量时，例如43mg、50mg、57mg、62.5mg等，这些反映的是额定量，事实上，它可以必然包括基于克拉维酸盐的额定量的最高达10％的超额量(overage)，优选最高达8％，更优选最高达5％，以能允许可控且可接受的降解度。本发明包括所有这样的超额量。
人们还将能理解，事实上，为了适应生产实践，可以必然允许填充重量的超额量，这样上文定义的每单位量制剂的量就可以变化最高达10％，典型的是制剂所有成分的变化是一致的。本发明包括所有这样的变化。
本领域技术人员将能理解，当提及阿莫西林和克拉维酸盐的比例时，例如14∶1，该比率是额定的目标比例，并且事实上，制剂中的比例可以不同于这个额定值，例如变化最高达约±10％，优选最高达±8％，就阿莫西林的量来说，以适应提供超额量的需要，以考虑到降解并且也反映了任何后来的降解，在一个或两个活性物中。这样，例如，制剂中阿莫西林和克拉维酸盐的重量比落在13∶1到15∶1的范围内，其对应的额定值是14∶1。本发明包括所有这样的变化。
本发明的制剂可以被提供以用于治疗一般儿童的细菌感染，例如尤其是一种或多种上呼吸道感染、下呼吸道感染、生殖-泌尿道感染和皮肤及软组织感染。本发明的制剂适合治疗儿童上呼吸道感染，例如中耳炎和鼻窦炎，尤其是急性中耳炎，这种感染通常由S肺炎(pneumonia)所引起，包括青霉素非-敏感性S肺炎和青霉素抵抗性S肺炎，H流感和M catarrhalis。人们将能理解，随体重调节剂量对治疗这种患者来说是常规的。这样，作为实例，90/6.4(比例14∶1)mg/kg/天的给药方案，分为每隔12小时的分次剂量(一日两次)，可以通过本发明含有600/43mg/5ml或800/57mg/5ml的混悬液来提供，如果希望较少体积的单位剂量的话。135/6.75(比例20∶1)mg/kg/天的给药方案，分为每隔12小时的分次剂量(一日两次)，可以通过本发明含有800/40mg/5ml或1000/50mg/5ml的混悬液来提供。150/10(比例15∶1)mg/kg/天的给药方案，分为每隔8或12小时的分次剂量(一日三次或一日两次)，可以通过本发明含有750/50mg/5ml的混悬液来提供。160/10(比例16∶1)mg/kg/天的给药方案，分为每隔8或12小时的分次剂量(一日三次或一日两次)，可以通过本发明含有800/50mg/5ml或1000/62.5mg/5ml的混悬液来提供。适宜的是，提供足够量的多剂量混悬液以覆盖治疗过程，典型地为7到10天。
在此所用的术语“儿科”和“儿童”覆盖了从新生到青春期的年龄范围，例如最大至约40kg体重，当对于成人而言使用例如片剂，制剂更合适。
现在将通过实施例的方式对本发明进行说明。
具体实施例方式
实施例1A-600/43mg/5ml混悬液制剂

*基于86％阿莫西林(游离酸)含量的阿莫西林三水合物和41％克拉维酸含量的克拉维酸钾/二氧化硅1∶1混合物。
**随阿莫西林三水合物和克拉维酸钾/二氧化硅混合物活性含量来调节二氧化硅的量，以便保持恒定的剂量重量。
在上述实施例中，人们将能理解，每单位量制剂羧甲基纤维素钠的量为30.00mg。
人们将能理解，事实上，每单位量可以包括填充重量的超额量，这样每单位量的总干粉填充重量就可以提高到最高达10％，例如每单位量的总干粉填充重量为约2000mg。
实施例1A的混悬液的最初pH为约5.2，与之相比，产品AugmentinES 600的最初pH为约4.7。
此外，克拉维酸盐在4摄氏度下贮存十天后减少约10％，与之相比，产品Augmentin ES 600损失约15％。
实施例1B-800/57mg/5ml混悬液制剂

*基于86％阿莫西林(游离酸)含量的阿莫西林三水合物和41％克拉维酸含量的克拉维酸钾/二氧化硅1∶1混合物。
**随阿莫西林三水合物和克拉维酸钾/二氧化硅混合物活性含量来调节二氧化硅的量，以便保持恒定的剂量重量。
在上述实施例中，人们将能理解，每单位量制剂羧甲基纤维素钠的量为30.00mg。
人们也将能理解，以上实施例1A和1B的制剂含有比例相当于14∶1比例的阿莫西林三水合物和克拉维酸钾(基于相应游离酸的重量)。
实施例2到4-含有800/43、1000/43和1200/43mg/5ml阿莫西林和克拉维酸盐的制剂

基于86.0％pfa.阿莫西林的效力和41.0％克拉维酸盐的效力。
实施例5测定了在10天的期间内向一系列含有阿莫西林和克拉维酸盐的典型制剂中加入羧甲基纤维素钠对重构混悬液中克拉维酸盐损失的影响。评价的原型制剂相应于实施例1A和2到4中的，有600到1200mg/5ml阿莫西林和43mg/5ml恒定水平的克拉维酸盐。此外，为了比较，还包括另一个其具有相似量赋形剂并含有400mg/5ml的制剂，和含有200mg/5ml的参比制剂。
制剂用水构成确定的浓度。开始和贮存10天后(在4℃)取样。使用HPLC和UV检测分析样品的克拉维酸盐浓度。此外，在同样的时间点测定混悬液的pH。
pH变化以及10天后克拉维酸盐损失的结果显示于下表中。
表

w/CMC-具有羧甲基纤维素钠的制剂以上结果显示了在200到1200mg/5ml阿莫西林的浓度范围内，加入羧甲基纤维素钠减少了克拉维酸盐损失的％。对具有200mg/5ml阿莫西林的制剂来说，尽管通过加入羧甲基纤素钠对10天后克拉维酸盐损失的改善仅是微小的，但是对具有较高浓度的制剂，尤其是对于600、800、1000和1200mg/5ml的浓度的制剂却是显著增加的。
此外，人们发现对具有羧甲基纤维素钠的制剂来说，pH开始在最佳稳定性的范围内(pH5.0到5.5)，落到5.8到5.9的最终pH。相比而言，没有羧甲基纤维素钠的相应制剂的最初pH为4.1到4.6，最终pH为5.8到6.1。
权利要求
1.一种药物制剂，其是阿莫西林与克拉维酸盐的药物制剂，是作为适于与水重构成多剂量混悬液的干粉组合物而提供的，其中每单位量制剂含有约400到约1250mg的阿莫西林和约40到约90mg的克拉维酸盐，以便阿莫西林与克拉维酸盐的比例就至少为10∶1，其还含有pH稳定剂羧甲基纤维素钠和药学上可接受的赋形剂。
2.如权利要求1请求保护的药物制剂，其中混悬液含有约500到约1250mg的阿莫西林和约40到约90mg的克拉维酸盐每单位量制剂，以便阿莫西林与克拉维酸盐的比例就至少为12∶1。
3.如权利要求1或2请求保护的药物制剂，其中混悬液含有约550到约1250mg的阿莫西林和约40到约90mg的克拉维酸盐每单位量制剂，以便阿莫西林与克拉维酸盐的比例就至少为14∶1。
4.如权利要求1到3任意之一请求保护的药物制剂，其中混悬液含有约700到约1250mg的阿莫西林和约40到约90mg的克拉维酸盐每单位量制剂，以便阿莫西林与克拉维酸盐的比例就至少为14∶1。
5.如权利要求1到4任意之一请求保护的制剂，其中每单位量制剂中的克拉维酸盐在约40到约60mg的范围内。
6.如权利要求1到5任意之一请求保护的制剂，其中阿莫西林与克拉维酸盐的比例在约12∶1到约30∶1的范围内。
7.如权利要求1到6任意之一请求保护的制剂，其中阿莫西林与克拉维酸盐的比例为约14∶1或约16∶1。
8.如权利要求1到7任意之一请求保护的制剂，其中每单位量制剂中存在约20到约60mg的羧甲基纤维素钠。
9.如权利要求1到8任意之一请求保护的制剂，其中每单位量制剂存在约20到约50mg的羧甲基纤维素钠。
10.如权利要求1到9任意之一请求保护的制剂，其中每单位量制剂存在约25到约35mg的羧甲基纤维素钠。
11.如权利要求1到10任意之一请求保护的制剂，其中每单位量制剂还含有以约1到约10mg的量存在的黄原胶，优选约1到约5mg，更优选约1到约4mg，典型地为约3mg。
12.如权利要求1到3任意之一请求保护的制剂，其中每单位量制剂含有约550到约1250mg的阿莫西林，约40到约90mg的克拉维酸钾，约20到约50mg的羧甲基纤维素钠和约1到约10mg的黄原胶。
13.如权利要求1到12任意之一请求保护的制剂，其中每单位量制剂含有阿莫西林(相当于约600mg)、克拉维酸钾(相当于约43mg)、羧甲基纤维素钠(存在约20到约40mg)和黄原胶(存在约1到约10mg)。
14.如权利要求1到13任意之一请求保护的药物制剂，并且其中赋形剂主要由二氧化硅、黄原胶、胶体二氧化硅、人造甜味剂和矫味剂组成。
15.一种药物制剂，其是阿莫西林和克拉维酸盐的药物制剂，是作为重构混悬液而被提供的其中每5ml重构混悬液具有浓度范围约400到约1250mg的阿莫西林和约40到约90mg的克拉维酸盐，以便阿莫西林与克拉维酸盐的比例就至少为10∶1，其还进一步含有pH稳定剂，其是羧甲基纤维素钠。
16.羧甲基纤维素钠在降低重构混悬液中克拉维酸盐降解量中的用途，其中每5ml重构混悬液含有约400到约1250mg的阿莫西林和约40到约90mg的克拉维酸盐，以便阿莫西林与克拉维酸盐的比例就至少为10∶1。
17.羧甲基纤维素钠在稳定重构混悬液的pH中的用途，其中每5ml重构混悬液含有约400到约1250mg的阿莫西林和约40到约90mg的克拉维酸盐，以便阿莫西林与克拉维酸盐的比例就至少为10∶1，由此降低了克拉维酸盐的降解量。
18.用于治疗细菌感染的如权利要求1到15任意之一请求保护的制剂。
19.一种治疗儿科患者细菌感染的方法，该方法包含给予需要治疗的患者治疗有效量的如权利要求1到15任意之一所定义的制剂。
全文摘要
含有阿莫西林和克拉维酸盐用于重构成含水混悬液的制剂结合低水平的羧甲基纤维素钠以稳定其pH。
文档编号A61P31/04GK1809348SQ200480016952
公开日2006年7月26日 申请日期2004年6月15日 优先权日2003年6月16日
发明者M·G·拉姆西, J·T·里克曼 申请人:葛兰素集团有限公司