专利名称：包含左甲状腺素钠的药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗哺乳动物包括人的甲状腺激素障碍的左甲状腺素钠的稳定的药物制剂。本发明也涉及制备该制剂的方法。
左甲状腺素钠广泛用于甲状腺激素障碍的治疗及/或预防。左甲状腺素钠目前以商标EltroxinTM以50μg和100μg片剂的形式市售。这些片剂包含左甲状腺素钠、乳糖、硬脂酸镁、阿拉伯胶粉末、柠檬酸钠和玉米淀粉。虽然左甲状腺素钠在纯品形式是相对稳定的，但含有左甲状腺素钠的药物制剂显示出相对短的储存期限，尤其是在高光、热、空气和湿度的条件下(见“Kinetics of Degradation of Levothyroxin Sodium in Aqueous solution and inSolid State″，Chong Min Won，Pharmaceutical Research，Vol.9，No 1，(1992)，131-137)。因此本发明定向于提供左甲状腺素钠的稳定的固体剂型。也期望固体剂型快速地崩解从而保证迅速释放活性成分，以及对于患者来说美学观点上(aesthetically)可接受的和适口的。
本发明人已经发现包括左甲状腺素钠、平均粒度小于125μm的微晶纤维素以及预胶化的淀粉的药物制剂提供改善稳定性以及崩解特征的固体剂型，其对于患者是美学观点上可接受的以及适口的。相应地，本发明提供药物制剂，包括(a)有效量的左甲状腺素钠，(b)具有平均粒度小于125μm并以基于制剂的总重量的60～85％w/w的量存在的微晶纤维素以及(c)以基于制剂的总重量的5～30％w/w的量存在的预胶化淀粉。本发明的药物制剂具有改善的稳定性以致于当它们在25℃和60％相对湿度存储12个月时，可稳定到效力减少小于5％，优选小于4％，更优选小于3％的程度。本发明的药物制剂具有改善的崩解特征以致于当在如以下实施例部分描述的崩解试验中检测时，它们具有小于6分钟的崩解时间，优选小于5分钟，更优选小于4分钟。
左甲状腺素钠的化学名称是(S)-2-氨基-3-[4-(4-羟基-3，5-二碘代苯氧基)-3，5-二碘代苯基]丙酸钠。左甲状腺素钠是甲状腺素的左旋异构体的单钠盐。左甲状腺素钠可以以一种或多种多晶型形式，例如一种或多种结晶形式、无定形形式、相、固体溶液及/或其混合物存在。左甲状腺素钠及/或其混合物的所有这些形式包括在本发明内。优选用于本发明药物制剂的左甲状腺素钠是以水合的形式。更优选用于本发明药物制剂的左甲状腺素钠是以五水合物形式。
优选，左甲状腺素钠以小于基于制剂的总重量的1％w/w的量存在，更优选0.01～0.30％w/w，更更优选0.03～0.25％w/w，最优选0.06～0.20％w/w。只要被应用的有效量导致期望的药理学的效应，左甲状腺素钠的最小量是能改变的。
优选，微晶纤维素具有≤100μm的平均粒度，更优选≤75μm，更更优选≤50μm。优选，微晶纤维素选自微晶纤维素101、102或103级，更优选101或102级，最优选101级。如在此所用的术语“101级”表示公称平均粒度50μm和按照欧洲药典(2002)水分含量≤5.0％的物质。如在此所用的术语“102级”表示公称平均粒度100μm和按照欧洲药典(2002)水分含量≤5.0％。如在此所用的术语“103级”表示公称平均粒度50μm和按照欧洲药典(2002)水分含量≤3.0％。如在此所用的术语“200级”表示公称平均粒度180μm和按照欧洲药典(2002)水分含量≤5.0％。优选微晶纤维素来源于FMC公司，JRS Rettenmaier or Sahne(德国)或Wei Ming(台湾)，更优选地Wei Ming(台湾)。
优选，微晶纤维素以基于制剂总重量的60～85％w/w存在，更优选65～80％w/w，最优选70～80％w/w。
如在此所用的术语“预胶化淀粉”表示部分预胶化的淀粉，典型地包含大约5％的游离的直链淀粉，15％的游离的支链淀粉和80％的非改性淀粉。它通过使湿润淀粉经受机械压力以破裂一些或所有淀粉颗粒而产生。得到的物质是磨碎的并且其水分含量被调整使其具有优良的流动性和压缩特性。部分预胶化淀粉例如淀粉1500(Colorcon)的典型的冷水溶解度是10～20％。预胶化淀粉在欧洲药典(2002)中进一步地限定，其作为参考列入此处。优选，预胶化淀粉以基于制剂总重量的5～30％w/w的量存在，更优选10～30％w/w，最优选15～25％ w/w。
优选，微晶纤维素∶预胶化淀粉的比例为2∶1～15∶1，更优选2.5∶1～8∶1，最优选3∶1～5∶1。
优选，微晶纤维素和预胶化淀粉包含水。优选水包括基于制剂总重量的3～6％w/w，更优选大约4.5％(例如4.5％～5.0％)。
优选，药物制剂包括一种或多种助流剂/润滑剂。用于本发明的适合的助流剂/润滑剂包括胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸钠富马酸盐(fumarate)和十二烷基硫酸钠镁。优选，助流剂/润滑剂选自下列一种或多种胶体二氧化硅、滑石和硬脂酸镁。
优选，助流剂/润滑剂以制剂总重量的1～10％的量存在，更优选制剂总重量的2～9％，最优选制剂总重量的3～8％。
优选，滑石以制剂总重量的1～5％的量存在，更优选制剂总重量的2～4％，最优选制剂总重量的2.5～3.5％。
优选，胶体的无水二氧化硅以制剂总重量的1～5％的量存在，更优选制剂总重量的1～3％，最优选制剂总重量的1.5～2.5％。
优选，硬脂酸镁以制剂总重量的0.1～5％的量存在，更优选制剂总重量的0.5～4％，最优选制剂总重量的0.8～1.5％。
当以水药物制剂为10∶1的比例悬浮在水中时，优选，药物制剂的pH为6.8～8.2，优选pH 7.2～7.8。
如果需要，本发明的制剂可进一步包括一种或多种可药用的赋形剂。所有这样的赋形剂必须是“可药用的”，是指与制剂的另外的成分相容并且对于患者无害。可药用的赋形剂可包括着色剂、调味剂例如薄荷醇、甜味剂例如甘露醇、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂和为本领域技术人员所知的任何其它的赋形剂。
应当理解本发明涉及所有在上文描述的具体的和优选组的组合。
本发明提供药物制剂用于医学治疗，例如治疗动物例如哺乳动物如人的甲状腺激素障碍。对于多种疾病状态包括甲状腺机能减退、粘液性水肿、呆小症和肥胖，优选甲状腺机能减退，当甲状腺功能已经降低或完全地缺乏时，已知左甲状腺素及其他甲状腺激素用作激素替代治疗。
对于上述各用途和适应症，左甲状腺素钠的需要量将取决于多种因素包括需治疗病症的严重性和接受者的个性并将最终根据主治医生或兽医的诊断。典型地，医生将确定可能最适合于个体对象的实际的剂量。任何具体个体的具体剂量水平和剂量次数可以改变并将取决于多种因素包括采用的具体的化合物的活性、该化合物的新陈代谢的稳定性和作用时间长度、年龄、体重、常规健康情况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄率、药物组合、具体病症的严重性和个体经历的治疗。然而，通常，对于这些用途和适应症的每一种，适合的有效剂量可能是接受者每千克体重每日1.0～6.0μg，优选为每千克体重每日1.5～5.0μg(除非另有陈述，所有重量用游离碱活性成分计算)。
理想的剂量优选以1、2、3或4个次-剂量(sub-doses)在整天以合适的间隔给药。这些的次-剂量可以以单位剂型给药，例如包含每单位剂量形式的大约10～300μg，优选10～200μg，更优选25～150μg的活性成分，最优选每单位剂量形式50μg或100μg的活性成分。
例如，50μg片剂可包括0.0425～0.0575mg左甲状腺素钠，50～60mg微晶纤维素、12～17mg预胶化淀粉、2～3mg滑石、1～2mg胶体无水二氧化硅和0.5～1mg硬脂酸镁。100μg片剂可包括0.085～0.115mg左甲状腺素钠、100～120mg微晶纤维素、24～34预胶化淀粉、4～6mg滑石、2～4mg胶体无水二氧化硅和1～2mg硬脂酸镁。
药物制剂优选口服给药并优选以片剂的形式。然而，除了片剂，根据本发明的组合物也可以以胶囊剂、锭剂(caplet)、软胶囊、丸剂和本药学领域已知的任何其它的口服剂型。
如在此所用的术语“治疗”和如“治疗”的派生词都包括治疗和预防。预防相应地涉及对该病症如甲状腺机能减退的防护。
本发明的另一方面提供制备根据本发明的药物制剂的方法。
片剂可通过湿法制粒或者通过直接压片法制备。优选使用直接压片法，例如使用常规的高速旋转压片机。
优选，药物制剂通过左甲状腺素钠的研磨粉末(triturate)的开始制备并随后将研制的粉末混合到片剂制剂中进行制备。左甲状腺素钠的研磨粉末包括左甲状腺素钠和适合的载体，例如微晶纤维素，其中左甲状腺素钠以比在最终片剂制剂中大的浓度存在于研磨粉末中。优选，研磨粉末包括研磨粉末总重量的2～3％w/w的左甲状腺素钠。使用研磨的粉末的制备改善了在整个混合过程中低浓度药物的分布和在片剂中的均匀度即均匀的混合。。
优选，该方法包括下列步骤(a)制备左甲状腺素钠和微晶纤维素的研磨粉末，(b)将研磨粉末与药物制剂的剩余组分混合，和(c)压缩。
左甲状腺素钠能从驯养动物的甲状腺获得，或者该激素能合成制备。制成活性成分的方法公开在Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis，-5.，vollst.Neubearb.，Bd.8.StoffeE-O/F...Von Bruchhausen；(Hrgs.).Bearb...vonM.Albinus 1993，Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1993，pages 733-734；S.Rolski，Chemia srodk ów leczniczych，str.654-655，PZWL，Warszawa 1968中。其内容作为参考列入此处。
制剂可被引入容器然后容器被关闭。容器可被密封，例如通过LDPEtamper-evident snap适合的封闭物。其可能为单剂量或多剂量容器。容器可为瓶、罐、袋或药囊。药囊，尤其是箔片药囊(箔-箔泡)尤其适合于单剂量的包装。瓶，尤其是高密度聚乙烯(HDPE)或聚丙烯(PP)瓶尤其适合于多剂量的包装。
下列实施例说明该发明的方面但将不应被认为是以任何方式限定本发明范围。
实施例实施例1左甲状腺素钠片剂的制备(a)配方 [kg]左甲状腺素钠五水合物 0.074微晶纤维素75.0预胶化淀粉20.0滑石 3.0胶体二氧化硅 2.0硬脂酸镁 1.0制备方法左甲状腺素钠片剂通过包括下列步骤的直接压片法制备-左甲状腺素钠研磨粉末与一部分微晶纤维素通过简单的混合制备-混合其余微晶纤维素和预胶化淀粉与左甲状腺素钠研磨粉末生产均匀含量的活性物质；-加入滑石、胶体二氧化硅和硬脂酸镁，随后混合制备粉末混合物；-在不少于3Kp的挤压强度和3.5～10Kp结果强度(resulting strength)下压制左甲状腺素钠片剂。
(b)配方 [kg]左甲状腺素钠五水合物0.074微晶纤维素 75.0预胶化淀粉 20.0滑石3.0胶体二氧化硅2.0硬脂酸镁1.0制备方法实施例1(b)的制备方法不同于实施例1(a)之处在于其余的微晶纤维素和胶体二氧化硅的预混合是在与左甲状腺素钠研磨粉末和预胶化淀粉混和以前完成的。
实施例2左甲状腺素钠片剂的稳定性左甲状腺素钠片剂的比较稳定性研究是基于在片剂在(i)40℃ 75％ RH(ii)30℃/60％ RH，和(iii)25℃/60％ RH贮存之后，检测左甲状腺素钠和总杂质含量。应用适合的HPLC方法。稳定性根据左甲状腺素钠含量和总杂质含量测定总杂质含量使用英国药典2002中的左甲状腺素钠片剂测定法测定，使用50μg/ml的样品浓度，样品溶剂∶甲醇和0.02M的NaOH水溶液(1∶1)，100μl的进样体积和1.5ml/min的相流速。
左甲状腺素钠含量使用英国药典2002中的左甲状腺素钠片剂测定法测定，使用50μg/ml的样品浓度，样品溶剂∶甲醇和0.02M的NaOH水溶液(1∶1)，和1.5ml/min的相流速。
这些稳定性试验的结果在表(A)至(C)中提供。
结论(A)左甲状腺素钠片剂的稳定性根据实施例1(b)制备的左甲状腺素钠片剂与EltroxinTM片剂的比较。
数据显示在贮存3～9个月后，根据实施例1(b)的片剂比市售制剂EltroxinTM维持较高的左甲状腺素钠含量，并且根据实施例1(b)的片剂中总杂质比市售制剂EltroxinTM的低。
(B)左甲状腺素钠片剂的稳定性微晶纤维素粒度的影响。
数据显示当用于左甲状腺素钠制剂的微晶纤维素平均粒度为50μm或100μm时与180μm相比，保持较高的左甲状腺素钠含量并且总杂质较低。
(C)左甲状腺素钠片剂的稳定性含水量的影响。
数据显示片剂的初始含水量为4.1或4.7％时与2.4或2.7％相比，在贮存3月之后维持较高的左甲状腺素钠含量。
(A)左甲状腺素钠片剂的稳定性根据实施例1(b)制备的左甲状腺素钠片剂与EltroxinTM片剂比较。
*占所标识的％“-”没有检测
(B)左甲状腺素钠片剂的稳定性微晶纤维素粒度对根据实施例1(b)制备的左甲状腺素钠片剂的影响
*占初始值的％(初始值等于100％)
(C)左甲状腺素钠片剂的稳定性含水量对根据实施例1(b)制备的左甲状腺素钠片剂的影响
实施例3左甲状腺素钠片剂的崩解根据实施例1(b)制备的左甲状腺素钠片剂的崩解根据英国药典(BP)2002(General Monograph for Tablets Uncoated Tablets，Disintegration Test)进行检测。
结果存在于表(D)(D)左甲状腺素钠片剂的崩解
“-”没有检测结论(D)左甲状腺素钠片剂的崩解数据显示根据实施例1(b)制备的片剂的崩解非常迅速(小于4分钟)。药典对没有包衣的片剂的崩解时间要求仅仅是小于15分钟。
整个说明书和以下的权利要求，除非上下文需要，用词“包括”和变化如“包括”和“包括”，应当理解为意味着包含所述的整体或阶段或整体组但不排斥任何其它的整体或阶段或者整体或阶段组。
权利要求
1.药物制剂，包括(a)有效量的左甲状腺素钠，(b)具有平均粒度少于125μm并以制剂总重量的60～85％w/w存在的微晶纤维素，和(c)以基于制剂的总重量的5～30％w/w存在的预胶化的淀粉。
2.如权利要求1所述的药物制剂，其中微晶纤维素具有小于或等于100μm的平均粒度。
3.如权利要求1或2所述的药物制剂，其中微晶纤维素∶预胶化淀粉的比例为2∶1～15∶1。
4.如权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其中微晶纤维素和预胶化的淀粉包括以基于制剂的总重量的3～6％w/w的量存在的水。
5.如权利要求1～4中任一项所述的药物制剂，其中左甲状腺素钠是水合的。
6.如权利要求5所述的药物制剂，其中左甲状腺素钠是五水合物的形式。
7.如权利要求1～6中任一项所述的药物制剂，其还包括一种或多种助流剂/润滑剂。
8.如权利要求7所述的药物制剂，其中助流剂/润滑剂选自胶体无水二氧化硅、滑石及/或硬脂酸镁。
9.如权利要求1～8中任一项所述的药物制剂，其稳定到如下程度当药物制剂在25℃和60％相对湿度储存12个月时，效力的减小少于5％。
10.如权利要求1～9中任一项所述的药物制剂，是以单位剂量的形式。
11.如权利要求10所述的药物制剂，其中单位剂量的形式是片剂。
12.如权利要求1～11中任一项所述的药物制剂，用于医学治疗。
13.如权利要求1～11中任一项所述的药物制剂，用于哺乳动物如人的甲状腺激素障碍的治疗。
14.如权利要求1～11中任一项所述的药物制剂在用于制备用于治疗哺乳动物如人的甲状腺激素障碍的药物中的用途。
15.一种治疗甲状腺激素障碍的方法，该方法包括给药如权利要求1～11所述的药物制剂。
16.制备如权利要求1～11中任一项所述的药物制剂的方法，包括(a)制备左甲状腺素钠的研磨粉末，(b)将研磨粉末与药物制剂的其余组分混合，和(c)压缩。
全文摘要
提供稳定的药物制剂包括(a)有效量的左甲状腺素钠，(b)具有平均粒度少于125μm和以基于制剂总重量的60～85％w/w存在的微晶纤维素，和(c)以基于制剂总重量的5～30％w/w存在的预胶化的淀粉。还提供该制剂的制备方法。
文档编号A61K31/185GK1819820SQ200480019774
公开日2006年8月16日 申请日期2004年7月8日 优先权日2003年7月10日
发明者马尔戈扎塔·科尼茨纳, 海纳·克罗恩, 万达·罗曼, 亨德里克·施莱汉, 马尔戈扎塔·A·斯特罗齐克 申请人:葛兰素集团有限公司