专利名称：高强度可生物再吸收的共聚物的制作方法
技术领域：
本发明涉及聚合物组合物和由其制造的矫作物。特别地，本发明涉及具有高机械强度的聚合物，以及其用于制造适合于植入身体的承载卫生器材的用途。更具体地，本发明涉及可生物再吸收的包含羟基乙酸的共聚物以及由其制造的可植入的卫生器材。
包含聚羟基乙酸(PGA)和含羟基乙酸的共聚物的聚合物组合物已经被用于医疗植入物。还已经被建议，某些机械性能可以通过挤出PGA熔体或者通过拉伸塑性状态的PGA而得到改善。各向同性的PGA的拉伸强度在50到100MPa之间，并且拉伸模量在2到4GPa之间。在PGA基质中包含PGA纤维的商业产品(SR-PGA)的挠曲强度和模量分别为200-250MPa和12-15GPa。在文献中还报导了熔融纺丝的PGA的拉伸强度为大约750MPa，并且模量为15到20GPa。在美国专利4968317中，一个拉伸PGA的例子据称具有大约600MPa的拉伸强度。
虽然PGA具有改善的强度特性是已知的，但是已知材料中没有材料具有与通常用于承载型可植入卫生器材的金属接近的机械性能。用于矫形植入器材的商业合金，被称为Ti-6-4，包含钛与6％铝和4％钒，其拉伸强度在800到1000MPa范围内，并且模量为约100GPa。
PGA和包含羟基乙酸的共聚物一般不能被加工而获得所要求的金属强度的一种可能的原因是，当通过普通的方法加工聚合物以生产取向的纤维(例如在加热的室或者箱中以恒定速率拉伸所述材料)时，在加工期间出现附加的聚合物结晶。聚合物中晶体的作用使得它们阻止了聚合物进一步取向。如现有技术中所描述的，聚合物的这种结晶将通过拉伸包含羟基乙酸的共聚物所能获得的机械性能限制到约800MPa。
本申请人已经发现，包含羟基乙酸-基共聚物的聚合物组合物可以被加工，使得得到的组合物具有显著较大的强度，通常大约为高于1100MPa或者1150MPa或者1200MPa，同时模量相应提高，通常超过20GPa、21GPa或者22GPa。
按照本发明，提供了一种聚合物组合物，其包含作为与至少一种其他可生物再吸收的单体的共聚物或者所述共聚物的官能衍生物的羟基乙酸，其拉伸强度为至少1200MPa。
按照本发明，提供了一种聚合物组合物，其包含作为与至少一种其他可生物再吸收的单体的共聚物或者所述共聚物的官能衍生物的羟基乙酸，其拉伸强度为至少1100MPa。
所述聚合物组合物获得这种水平的拉伸强度是借助于新颖的加工方法，该加工方法导致取向的结构，例如取向的纤维。
本发明进一步提供了矫作物，其包含一种聚合物组合物，该聚合物组合物包含羟基乙酸或者其官能衍生物，该聚合物组合物具有至少1200MPa的拉伸强度。
本发明还提供了矫作物，其包含一种聚合物组合物，该聚合物组合物包含羟基乙酸或者其官能衍生物，该聚合物组合物具有至少1100MPa的拉伸强度。
所述聚合物组合物可以完全由羟基乙酸-基共聚物或者其衍生物组成，或者可以包含含有羟基乙酸-基共聚物的与其他聚合物的共混物。优选所述聚合物组合物完全是羟基乙酸-基共聚物。
类似地，由本发明聚合物组合物形成的矫作物可以全部由本发明的聚合物组合物组成，或者可以是仅仅部分地由本发明的聚合物组合物组成的复合材料。
适宜地，所述矫作物包含10到80％体积的本发明聚合物组合物，适合地，所述矫作物包含最高60％体积的本发明的聚合物组合物，优选所述矫作物包含至少40％体积的本发明的聚合物组合物，并且通常所述矫作物包含大约50％体积的本发明的聚合物组合物。
本申请人已经发现，为了获得由本发明组合物显示的高强度，必要的是使包含羟基乙酸的共聚物呈现无定形状态，然后立即拉伸以形成高度取向的结构。
这可以通过首先加工各向同性的羟基乙酸-基共聚物颗粒，形成纤维或者长丝，其后将纤维通入淬火浴以形成无定形结构来实现。然后，本发明的聚合物组合物可以通过将所述淬火的、无定形的羟基乙酸基共聚物拉伸来生产。优选地，这是拉伸方法，其使聚合物暴露于高温的时间最小化，因此使聚合物结晶的时间最小化。
按照本发明的另一个方面，提供了用于制造羟基乙酸-基共聚物组合物的方法，其包括通过在物质内的局部化的点拉伸而提高基本上无定形聚合物的聚合物链的取向。
适合地，这包括以下步骤将羟基乙酸-基共聚物或者其官能衍生物成型为纤维，例如通过熔体挤出或者溶液纺丝；将纤维淬火，然后在一定条件下对淬火的纤维施加张力，借此使被施加张力的纤维的限定区域被拉伸。
适宜地，包含无定形的羟基乙酸-基共聚物的聚合物的纤维可以通过将该聚合物通过模头进行溶液纺丝或者熔融挤出来制备；然后迅速地使长丝急冷，以生产基本上无定形材料。典型的急冷方法包括在刚刚生产的长丝上吹送冷气体，或者使长丝通过适合的冷液体例如水、硅油的浴。
适合的拉伸方法是区域加热。在该方法中，局部的加热器沿着一段纤维运动，该段纤维保持在恒定张力下。该方法被用于区域-拉伸方法，如Fakirov在取向聚合物材料(S Fakirov，由Huthig & WepfVerlag，Huthig GmbH出版)中所描述的。为了进行这种区域加热，纤维可以通过黄铜圆筒。一小部分的圆筒内壁与纤维较接近，与黄铜圆筒的其余部分相比，这一小的区域局部地将纤维加热，使纤维的拉伸局限在该位置，参看
图1。可以将带式加热器围绕黄铜圆筒放置，以允许其被加热到高于室温。然后可以将加热的黄铜圆筒连接到拉伸试验机的移动十字头，并且将自横梁悬挂下来的要被拉伸的纤维连接于试验机的上部。为了拉伸该纤维，可以将一重物连接到纤维的下端，将黄铜圆筒加热到要求的温度，并且将十字头移到纤维的下端，参看图2。当十字头在纤维的长度上向上移动时，在最接近黄铜圆筒的纤维位置处聚合物被拉伸，这样一段纤维可以被拉伸。
适合地，可以使用小的应力将纤维保持拉紧的状态，该应力通常低于该材料在环境温度下的屈服点。然后，可以将所述纤维局部地加热，达到高于软化点(Tg)、但是低于熔点的温度，使得所述聚合物出现局部的拉伸，可以通过所述纤维和加热区域之一或者两者的运动对整个纤维进行处理，使得整个纤维被拉伸。聚合物的这种最初拉伸可以生产具有改善的分子排列的聚合物，因此生产具有改善的强度和模量的聚合物。在该第一个步骤中，选择条件使得在所述工艺期间材料基本上不结晶，这要求聚合物的温度低于其发生结晶的温度，Tc，或者如果聚合物高于Tc，则加热的区域沿着纤维运动的速度足够快，使得聚合物在有时间结晶之前冷却到低于Tc。通过随后的处理，其中施加到纤维的应力或者所述区域的温度被提高或者两者，可以获得进一步改进。当分子排列的程度被提高时，纤维的强度和软化点两者也被提高。所述工艺可以重复许多次，直到获得希望的性能。可以进行最后的退火步骤，其中所述材料在拉伸下在所述工艺中结晶；这可以进一步改善机械性能和改善最终纤维的热稳定性。
在本发明这一方面的实施方案中，提供了包含本发明的聚羟基乙酸的矫作物。例如，包含羟基乙酸的共聚物纤维可以与其他组分混合，形成矫作物。这些其他组分可以是聚合物、可生物再吸收的聚合物、非聚合物材料或者其混合物。
适宜地，可生物再吸收的聚合物包括聚羟基酸、聚己内酯、聚缩醛、聚酸酐或者其混合物；所述聚合物包括聚丙烯、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、环氧树脂或者其混合物，而非聚合物组分包括陶瓷、羟基磷灰石、磷酸三钙、生物活性因子或者其混合物。
适合地，生物活性因子包括天然的或者人工的蛋白质、核糖核酸、脱氧核糖核酸、生长因子、细胞活素、血管生成因子或者抗体。
本发明的矫作物可以适宜地通过将适当长度的、增强的包含羟基乙酸的共聚物纤维放入模具中，加入另一种组分，然后进行压塑来制造。可选择地，增强的纤维可以与另一种组分预混合，然后压塑。
在一种可供选择的加工方法中，本发明的矫作物可以通过在增强的纤维存在下、通过聚合物组分的单体或者其他前体的原位固化来形成所述聚合物组分来制造。
优选地，用于这种方法的单体在聚合时不释放任何副产品，因为这些可能损害矫作物的性能。
适宜地，用于所述原位固化过程的单体的至少一种是开环单体，其开环形成聚羟基酸。通常至少一种单体是丙交酯、乙交酯、己内酯、碳酸酯或者其混合物。
所述聚合物本身可以由乙交酯或者羟基乙酸与至少一种其他单体的反应/引入/结合或者由其他方式来生产。
所述至少一种其他单体在所述聚合物组合物中的引入可以通过任何已知的手段来实现，例如可以通过环聚合或者酯交换。
适合的单体可以包括开环单体，例如丙交酯(及其异构体)、三亚甲基、碳酸酯、1，4-二氧六环-2-酮、ε-己内酯、2-甲基乙交酯、2，3，2-二甲基乙交酯、1，5-dioxapane、1，4-dioxapane、3，3-二甲基三亚甲基碳酸酯、glycosalicate、缩肽类(吗啉2，5-二酮和相关的结构)。
适宜地，其他适合的单体可以包括含氧酸，例如包括乳酸、己酸、羟基苯甲酸和氨基酸酯。
在其他实施方案中，所述单体可以适合地是二酸(例如己二酸、二甘醇酸)、二醇(例如丙二醇、丁二醇，或者不饱和二醇，例如羟基丙基富马酸酯)，加成单体(例如螺环单体、异氰酸酯、二乙烯基醚)、酸酐(例如癸二酸酸酐)。
本发明聚合物组合物的所述至少一种其他可生物再吸收的单体组分可以以相等的或者不同的量包括大量不同的单体。
适宜地，羟基乙酸与可生物再吸收的单体的比例可以是95％PGA比5％其他单体。
通常，羟基乙酸与其他可生物再吸收的单体的比将是70∶30％、75∶25％、80∶20％、90∶10％、95∶5％或者98∶2％。
适宜地，在本发明的聚合物组合物中，将有大于70％的羟基乙酸，但是适宜地也可以是高于75、80、90或者95％的羟基乙酸比其他可生物再吸收的单体。
因此，所述可生物再吸收的单体的百分数可以适宜地在30到1％、25到1％、20到1％、15到1％、10到1％或者5到1％之间。
本发明的聚合物组合物可用于生产卫生器材，尤其是可植入器材，其中所希望的或者必需的是所述植入物被身体再吸收。因此，本发明的矫作物包括缝合线；组织-工程支架或者移植支架；矫形植入物；用于可再吸收的承载矫形植入物的长纤维复合材料的增强剂；复杂形状器材，例如通过复合材料注塑或者挤出形成的器材，该复合材料通过混合短长度的切短纤维与聚乳酸形成；或者骨固定器材，例如由本发明组合物的相对大直径的棒条体(例如大于1mm)形成的器材。
现在借助于以下实施例举例说明本发明。
实施例1将PGA:PLA共聚物(98％PGA，2％PLA)挤出到水浴中，生产大约0.5mm直径的半透明纤维。然后，将该纤维垂直地悬挂，并且施加200g的重物。将加热的黄铜圆筒(其具有大约15mm的孔以及一小部分2mm直径的孔，PGA纤维通过其中)加热到90℃的温度，并且沿着所述纤维以200毫米/分钟的速度运动。发现，生产的纤维具有大于1200MPa的强度和大于20GPa的模量。
实施例2将PGA-PLLA(聚羟基乙酸-聚L-丙交酯)(95∶5％)共聚物挤出到水浴中，生产大约0.48mm直径的半透明纤维。然后，将该纤维垂直地悬挂，并且施加100g的重物。将加热的黄铜圆筒(其具有大约15mm的孔以及一小部分2mm直径的孔，PGA纤维通过其中)加热到90℃的温度，并且沿着所述纤维以500毫米/分钟的速度运动。
使用装配有100N负载单元的Instron 5566机器在张力下测试所得到的纤维。将两段所述纤维拉伸和测试，结果是
权利要求
1.一种聚合物组合物，其包含作为与至少一种其他可生物再吸收的单体的共聚物或者所述共聚物的官能衍生物的羟基乙酸(GA)，其拉伸强度为至少1100MPa。
2.权利要求1的聚合物组合物，其中存在两种可生物再吸收的单体。
3.权利要求1或者权利要求2的聚合物组合物，其中至少一种其他可生物再吸收的单体是聚乳酸(PLA)。
4.前述权利要求任何一项的聚合物组合物，其中至少一种其他可生物再吸收的单体是聚L-乳酸(PLLA)。
5.前述权利要求任何一项的聚合物组合物，其中所述GA组合物是至少70％羟基乙酸。
6.权利要求5的聚合物组合物，其中所述GA组合物是至少75、80、85、90或者95％羟基乙酸。
7.权利要求4或者5的聚合物组合物，其中所述聚合物组合物是约95％羟基乙酸。
8.权利要求4或者5的聚合物组合物，其中所述聚合物组合物是约98％羟基乙酸。
9.一种矫作物，其包含权利要求1到7任何一项的增强的羟基乙酸聚合物组合物。
10.前述权利要求任何一项的聚合物组合物，其中所述纤维的拉伸模量为至少20GPA。
11.前述权利要求任何一项的聚合物组合物，其中所述纤维的拉伸模量为至少21GPa。
12.前述权利要求任何一项的聚合物组合物，其中所述纤维的拉伸模量为至少22GPa。
13.用于制造前述权利要求任何一项的聚合物组合物的方法，其包括以下步骤a)将所述聚合物组合物成型为纤维，所述聚合物组合物包含作为与至少一种其他可生物再吸收的单体的共聚物或者其官能衍生物的羟基乙酸；b)然后将所述纤维淬火；c)在一定条件下使所述淬火的纤维经受张力作用，借此将经受张力作用的纤维的限定区域拉伸。
14.权利要求13的方法，其中所述纤维成型方法是熔体挤出或者溶液纺丝。
15.权利要求13或者14的方法，其中使所述淬火的、经受张力作用的纤维受到区域-加热。
16.权利要求13到15的方法，其中所述淬火的、经受张力作用的纤维经受至少两个独立的拉伸步骤，每个拉伸步骤在相同的或者不同的条件下进行。
17.一种矫作物，其包含权利要求1到12任何一项的或者通过权利要求13到16任何一项的方法生产的聚合物组合物或者其官能衍生物。
18.权利要求17的矫作物，其包含至少两种聚合物组分。
19.权利要求18的矫作物，其包含10％到80％体积的权利要求1到12任何一项的或者通过权利要求13到16任何一项的方法生产的聚合物组合物或者其官能衍生物。
20.权利要求17到19任何一项的矫作物，其中所述聚合物组分的至少一种是可生物再吸收的。
21.权利要求20的矫作物，其中所述可生物再吸收的聚合物包括聚羟基酸、聚乳酸、聚己内酯、聚缩醛或者聚酸酐。
22.权利要求17到21任何一项的矫作物，其包含至少一种非可生物再吸收的聚合物组分。
23.权利要求22的矫作物，其中所述非可生物再吸收的聚合物包括聚丙烯、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯或者环氧树脂。
24.权利要求17到23任何一项的矫作物，其还包含至少一种非聚合物组分。
25.权利要求25的矫作物，其中所述非聚合物组分包括陶瓷、羟基磷灰石或者磷酸三钙。
26.权利要求25或者26的矫作物，其中所述非聚合物组分包括生物活性因子。
27.权利要求27的矫作物，其中所述生物活性组分包括天然的或者人工的蛋白质、核糖核酸、脱氧核糖核酸、生长因子、细胞活素、血管生成因子或者抗体。
28.权利要求17到27任何一项的矫作物，其中所述矫作物是卫生器材的形式。
29.权利要求28的矫作物，其中所述器材是缝合线、组织工程或者移植支架、矫形植入物、复杂形状器材或者骨固定器材。
30.一种制造权利要求17到29任何一项的矫作物的方法，其包括以下步骤a)将权利要求1到7任何一项的适当长度的增强的羟基乙酸聚合物组合物放入模具；b)加入任何其他组分(并且混合)；c)压塑成希望的形状。
31.一种制造权利要求17到29任何一项的矫作物的方法，其包括以下步骤a)将聚合物组分在权利要求1到7任何一项的增强的羟基乙酸聚合物组合物存在下成型，和b)将所述单体或者其他前体原位固化，以形成所述聚合物组分和矫作物。
32.用于制造权利要求17到29任何一项的矫作物的方法，其包括以下步骤在所述纤维存在下压塑其他聚合物、非聚合物或者聚合物和非聚合物的共混物组分。
33.权利要求30或者31的方法，其中包括以下步骤在所述纤维存在下压塑其他聚合物、非聚合物或者聚合物和非聚合物的共混物组分。
34.权利要求32或者33的方法，其中还包括以下步骤在所述纤维存在下通过所述聚合物组分的单体或者其他前体的原位固化形成所述聚合物组分。
35.权利要求34的方法，其中使用的单体在聚合时不释放副产品。
36.权利要求34或者35的方法，其中至少一种所述单体是开环单体，其开环形成聚羟基酸。
37.权利要求36的方法，其中至少一种单体是丙交酯、乙交酯、己内酯、碳酸酯或者其混合物。
全文摘要
一种聚合物组合物，其包含聚羟基乙酸(PGA)和至少一种其他单体，得到拉伸强度为至少1100MPa的组合物。
文档编号A61L27/54GK1826380SQ200480020857
公开日2006年8月30日 申请日期2004年7月19日 优先权日2003年7月19日
发明者J·罗斯 申请人:史密夫及内修公开有限公司