专利名称：治疗脂质紊乱的2－乙氧基－3－苯基丙酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些新的3-苯基-2-芳基烷基硫基丙酸衍生物、制备这类化合物的方法、它们在治疗包括与胰岛素抗性有关或无关的脂质紊乱(异常脂血症(dyslipidemia))和代谢综合征其它表现的临床病症中的用途、它们的治疗使用方法和包含它们的药用组合物。
背景技术：
代谢综合征包括II型糖尿病，指以下的一类临床表现包括伴有高胰岛素血症的胰岛素抗性；可能的II型糖尿病；动脉高血压；向心性(内脏)肥胖症；观察到异常脂蛋白水平的异常脂血症，典型地表现为VLDL(极低密度脂蛋白)增高、小而密LDL颗粒和HDL(高密度脂蛋白)浓度降低；和纤维蛋白溶解减少。
最近的流行病学研究表明，有胰岛素抗性的个体承受心血管疾病发病率和死亡率的风险激增，特别是易患心肌梗塞和中风。在II型糖尿病中，动脉粥样硬化相关病症引起的死亡最高达所有死亡的80％。
在临床医学中，需要增加代谢综合征患者的胰岛素敏感性，从而纠正异常脂血症，异常脂血症被认为是加速动脉粥样硬化过程的原因。然而，目前尚没有具有明确定义的药物治疗学指征的普遍接受的诊断。
PCT公布号WO 99/62872公开了下式A化合物2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸的S-对映体
。报告称该化合物为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR，PPARs的综述参见T.M.Willson等，J Med Chem 2000，Vol 43，527)的调节剂，并具有联合的PPARα/PPARγ激动剂活性(Structure，2001，Vol 9，699，P.Cronet等)。该化合物在治疗与胰岛素抗性有关的病症中有效。
同时待审的PCT申请号PCT/GB02/05743公开式B化合物及其旋光异构体和外消旋体以及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物和晶型， 其中R1表示氯、氟或羟基；制备这类化合物的方法；它们在治疗包括与胰岛素抗性有关或无关的脂质紊乱(异常脂血症)的临床病症中的用途；它们的治疗使用方法；和包含它们的药用组合物。
WO 02/100813公开了PPAR受体调节剂的式C化合物 其中Ar为取代或未取代芳基；Q为共价键、-CH2-或CH2-CH2-；W为长度为2-10个原子的取代或未取代亚烷基或取代或未取代亚杂烷基连接基团；苯环任选被除R1和W外的最多达4个取代基取代；其中R1为-(CH2)n-CH(OR2)-(CH2)mE或-(CH)＝C(OR2)-(CH2)mE，其中E为COOR3；R2为H、脂族基团等；R3为H、脂族基团等；n和m独立为0、1或2。
意外的是，现已发现PPARα/PPARγ双重调节剂的系列化合物。
发明描述本发明提供式I化合物及其药学上可接受的盐， 其中T表示O、S或NR，其中R表示H、C1-6烷基或苯基C1-6烷基。
本领域技术人员可认识到式I化合物包含旋光性中心，因此可存在对映体，其对映体可按后述方法分离。预期式I化合物活性的大部分，如果不是所有的，属于一种对映体S或R对映体或者(+)或(-)对映体。后面描述的试验中更具活性的对映体为本发明的优选形式。应理解本发明包括该活性对映体与其它对映体的所有混合物，如外消旋混合物，其为活性对映体的有用中间体。
通过分离外消旋体可将活性对映体分离，例如分级结晶、拆分或经HPLC用手性柱(如ChiralpakTMAD 250×50柱)分离。或者，活性对映体可以在不会引起外消旋化或差向异构化的条件下，用手性起始原料经手性合成制备，或经用手性试剂衍生化制备。
本说明书中用到的术语“前药”包括在哺乳动物特别是人体内转化成羧酸基团的羧酸基团衍生物或其盐或轭合物。术语“前药”也包括在哺乳动物特别是人体内转化成羟基的羟基取代基(当R1表示羟基时)衍生物或其盐或轭合物。尽管不受理论的束缚，但可认为大部分前药相关的活性来自前药转化的式I化合物活性。前药可通过完全在本领域技术人员能力范围内的常规方法制备。本领域熟知各种羧基和羟基的前药。这类前药衍生物的实例参见a)Design of Prodrugs(前药设计)，H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology(酶学方法).42309-396，K.Widder等编辑(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章″Design and Application ofProdrugs(前药设计和应用)″，H.Bundgaard p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，81-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32692(1984)。
上述文献a至e通过引用而结合到本文中。
在体内可解离的酯只是母体分子的一种前药。例如，含羧基或羟基的式(I)化合物在体内可水解的(或可解离的)酯为药学上可接受的酯，该酯在人或动物体内水解以产生母体酸或醇。对于羧基来讲，合适的药学上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲基酯，如甲氧基甲基酯；C1-6烷酰氧基甲基酯，如新戊酰氧基甲基酯；2-苯并[c]呋喃酮基酯；C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯，如1-环己基-羰基氧基乙基酯；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯，如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯；和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯，如1-甲氧基羰基氧基乙基酯；并可在本发明化合物中任何羧基上形成。含羟基的式(I)化合物在体内可水解的(或可解离的)酯包括无机酯如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯)和α-酰氧基烷基醚(ether)以及酯在体内水解得到母体羟基而获得的有关化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。对羟基来讲，形成体内可水解酯的基团选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基以及取代苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧羰基(得到碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上取代基的实例包括经亚甲基将环氮原子连接至苯甲酰环3-或4-位的吗啉代和哌嗪-1-基。
本发明的具体化合物为(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸及其药学上可接受的盐。
也应理解本发明的某些化合物可存在如水合物形式的溶剂化物和非溶剂化物。应理解本发明包括所有这类溶剂化物形式。本发明的某些化合物可以互变异构体存在。应理解本发明包括所有这类互变异构体。
制备方法本发明化合物可按下面所述方法制备。但是，本发明不限于这些方法，本发明化合物也可按先有技术中描述的用于制备结构相关性化合物的方法制备。反应可根据标准方法或实验部分描述的方法进行。
式I化合物可通过使如下式II化合物与脱保护试剂反应制备 其中T定义同前，RP表示羧羟基的保护基团，该保护基团在标准文本″Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成的保护基团)″，第二版(1991)，Greene and Wuts中作了描述。保护基团也可以为树脂，如Wang树脂或2-氯三苯甲基氯树脂。保护基团可以用本领域技术人员熟知的技术除去。一种这样的保护基团是其中RP表示C1-6烷氧基或芳基烷氧基如苄氧基，从而CORp表示酯。在0-100℃温度下，在THF与水的混合物中，这类酯可与去保护试剂如水解试剂如氢氧化锂反应，得到式I化合物。
认为式II化合物是新的中间体，并作为本发明的另一方面要求保护。
其中T为O的式II化合物可以在偶联剂如氰基亚甲基三-N-丁基正膦存在下，可通过使式III化合物 与式IV化合物反应制备 其中RP为羟基保护基团，例如RP为苄氧基或乙氧基。
其中T为S或NR的式II化合物，可以通过类似路线或通过本领域技术人员熟知的其它方法制备。例如当T为NR时，可以形成包含式I一部分的伯胺，然后按需要烷基化或还原烷基化以产生式I的仲胺或叔胺，任选适当的保护和去保护步骤。
式III和IV化合物可按照实施例中描述的方法制备或通过本领域技术人员熟知的类似方法制备。
可用常规技术将本发明化合物从它们的反应混合物中分离。
本领域技术人员可认识到在替代方法中和某些情况中，为了以更便利的方式获得本发明的化合物，以上提及的各方法步骤可以按不同顺序进行，和/或各反应可以在整个路线的不同阶段进行(即，化学转化可以用上文中具体反应相关的不同中间体进行)。
表述“惰性溶剂”指不与起始原料、试剂、中间体或产物以对所需产物产率有不利影响的方式反应的溶剂。
药物制剂本发明化合物通常经口、肠胃外、静脉内、肌内、皮下或以其它可注射方式、口颊、直肠、阴道、透皮和/或经鼻和/或经吸入途径，以含有本发明化合物或药学上可接受的盐的药物制剂的形式，以药学上可接受的剂型给药。依据治疗的疾病和患者以及给药途径，组合物可以不同剂量给药。
在人的治疗处理中，本发明化合物合适的日剂量为约0.0001-100mg/kg体重，优选0.001-10mg/kg体重。
特别优选口服制剂是片剂或胶囊，可通过本领域技术人员已知的方法制备，提供活性化合物的剂量范围为0.5mg-500mg，如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。
因此，本发明再一方面提供药物制剂，该药物制剂包括与药学上可接受的助剂、稀释剂和/或载体混合的本发明任一化合物或其药学上可接受的衍生物。
药理特征本发明式(I)化合物可用于预防和/或治疗与内在或诱发的对胰岛素敏感性降低(胰岛素抗性)有关的临床病症及有关代谢病(也称为代谢综合征)。这些临床病症包括但不限于普通肥胖症、腹部肥胖症、动脉高血压、高胰岛素血症、高血糖症、II型糖尿病和表现为胰岛素抗性特征的异常脂血症。异常脂血症也称为致动脉粥样化脂蛋白，其特征在于非酯化脂肪酸中度提高；极低密度脂蛋白(VLDL)富含甘油三酸酯颗粒提高；高Apo B水平；与低apoAI颗粒水平有关的高密度脂蛋白(HDL)低水平和在小而密、低密度脂蛋白(LDL)颗粒存在下的高Apo B水平；显型B。
预期本发明化合物用于治疗患有混合性高脂血症或混合性血脂过多或不同程度的高甘油三酸酯血症，以及有或无其它代谢综合征表现的食后异常脂血症的患者。
由于本发明化合物的抗异常脂血症和抗炎特征，预期本发明化合物治疗可降低与动脉粥样硬化相关的心血管疾病的发病率和死亡率。心血管疾病包括导致心肌梗塞的各种内脏器官的大血管病变、充血性心力衰竭、脑血管疾病和下肢周围动脉闭锁不全。因为式I化合物的胰岛素敏化作用，也预期式I化合物预防或延缓代谢综合征和妊娠期糖尿病发展为II型糖尿病。因此，预期延缓糖尿病慢性高血糖症相关的长期并发症的发展，如导致肾病的微血管病、视网膜损害和下肢周围血管病。此外，这类化合物可用于治疗与胰岛素抗性有关或无关的心血管系统疾病外的各种病症，如多囊性卵巢综合征；肥胖症；癌症；炎性疾病，包括神经变性病如轻度认知损害、阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化。
预期本发明化合物用于控制II型糖尿病患者的葡萄糖水平。
本发明提供治疗或预防异常脂血症、胰岛素抗性综合征和/或代谢疾病(定义如上)的方法，该方法包括给予有需要的哺乳动物(特别是人)式I化合物。
本发明提供治疗或预防II型糖尿病的方法，该方法包括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式I化合物。
本发明再一方面提供式I化合物作为药物的用途。
本发明再一方面提供式I化合物在制备用于治疗胰岛素抗性和/或代谢疾病的药物中的用途。
联合治疗本发明化合物可以与其它用于治疗与动脉粥样硬化的发生和发展相关的疾病如高血压、高脂血症、异常脂血症、糖尿病和肥胖症的治疗药物联合使用。本发明化合物可以与其它降低LDL∶HDL比率的治疗药物或导致减少LDL-胆固醇循环水平的治疗药物联合使用。在糖尿病患者中，本发明化合物也可与用于治疗微血管病相关并发症的治疗药物联合使用。
本发明化合物可与另外的治疗药物一起用于治疗代谢综合征或II型糖尿病及其相关并发症，这些治疗药物包括双胍药物，如二甲双胍、苯乙双胍和丁二胍；胰岛素(合成的胰岛素类似物，胰岛淀粉样多肽)和口服抗高血糖药(分为餐时血糖调节剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂)。α-葡萄糖苷酶抑制剂的实例为阿卡波糖或伏格列波糖或米格列醇。餐时血糖调节剂的实例为瑞格列奈或纳格列奈。
本发明另一方面，式I化合物或其药学上可接受的盐可与PPAR调节剂联合给药。PPAR调节剂包括但不限于PPARα和/或γ和/或δ激动剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药。本领域熟知合适的PPARα和/或γ激动剂、其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药。这些包括以下文献中描述的化合物WO 01/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、WO99/62872、WO 99/62871、WO 98/57941、WO 01/40170、WO04/000790、WO 04/000295、WO 04/000294、WO 03/051822、WO03/051821、WO 02/096863、WO 03/051826、WO 02/085844、WO01/040172，J Med Chem，1996，39，665，Expert Opinion on TherapeuticPatents，10(5)，623-634(特别是专利申请中634页列出的化合物)和JMed Chem，2000，43，527，这些文献通过引用而整体结合到本文中。PPARα和/或γ和/或δ激动剂特别指莫格他唑(muraglitazar)(BMS298585)、rivoglitazone(CS-011)、netoglitazone(MCC-555)、balaglitazone(DRF-2593、NN-2344)、氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特、吉非罗齐(gemfibrozil)、环丙贝特、吡格列酮、罗格列酮、AVE-0847、AVE-8134、CLX-0921、DRF-10945、DRF-4832、LY-518674、LY-818、LY-929，641597、GW-590735、GW-677954、GW-501516、MBX-102、ONO-5129、KRP-101、R-483(BM131258)、TAK-559或TAK-654。PPARα和/或γ和/或δ激动剂特别指tesaglitazar((S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基-氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸)及其药学上可接受的盐。
另外，本发明联合药物可与磺酰脲联合使用，例如格列美脲、格列本脲(优降糖)、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、醋磺己脲、glycopyramide、氨磺丁脲、glibonuride、格列派特、格列噻唑、glibuzole、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、tolcylamide和妥拉磺脲。优选磺酰脲为格列美脲或格列本脲(优降糖)。更优选磺酰脲为格列美脲。因此本发明包括本发明化合物与一种、两种或多种本段中描述的现有治疗药物联合给药。用于治疗II型糖尿病及其相关并发症的其它现有治疗药物剂量将为本领域已知的剂量，该剂量经监管机构如FDA批准使用，并可在FDA出版的橙皮书(Orange Book)中找到。或者可因联合用药的优势而使用较小的剂量。本发明也包括本发明化合物与降胆固醇药联合使用。在本申请中涉及的这类降胆固醇药包括但不限于HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶)抑制剂。合适的HMG-CoA还原酶抑制剂为选自以下的他汀阿托伐他汀、柏伐他汀、西立伐他汀、达伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、烟酸-洛伐他汀(nicostatin)、nivastatin、普伐他汀和辛伐他汀，或其药学上可接受的盐特别是钠盐或钙盐，或其溶剂化物，或这些盐的溶剂化物。特别的他汀为阿托伐他汀或其药学上可接受的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或前药。更特别的他汀为阿托伐他汀钙盐。然而，特别优选的他汀为化学名为(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸[也称为(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[N-甲基-N-(甲磺酰基)-氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或该盐的溶剂化物。欧洲专利申请公布号EP-A-0521471和Bioorganicand Medicinal Chemistry，(1997)，5(2)，437-444中公开了化合物(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基-(甲磺酰基)-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸及其钙盐和钠盐。该后者他汀现在已知通用名为罗苏伐他汀。
本申请中的术语“降胆固醇药”也包括HMG-CoA还原酶抑制剂的活性或非活性化学修饰物质，如酯、前药和代谢物。
本发明也包括本发明化合物与胆汁酸螯合剂如考来替泊或考来烯胺或考来胶联合使用。
本发明也包括本发明化合物与回肠胆汁酸转运系统抑制剂(IBAT抑制剂)联合使用。
合适的具有IBAT抑制活性的化合物已有描述，见如以下专利申请中描述的化合物WO 93/16055、WO 94/18183、WO 94/18184、WO 94/24087、WO 96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO97/33882、WO 98/07749、WO 98/38182、WO 98/40375、WO 98/56757、WO 99/32478、WO 99/35135、WO 99/64409、WO 99/64410、WO00/01687、WO 00/20392、WO 00/20393、WO 00/20410、WO 00/20437、WO 01/34570、WO 00/35889、WO 00/47568、WO 00/61568、WO01/68637、WO 01/68096、WO 02/08211、WO 00/38725、WO 00/38726、WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、DE 19825804、JP10072371、US 5070103、EP 251 315、EP 417 725、EP 489 423、EP 549967、EP 573 848、EP 624 593、EP 624 594、EP 624 595、EP 869 121、EP 864 582和EP 1 070 703。这些专利申请的内容特别是权利要求1中描述的化合物和指定的实施例通过引用而结合到本文中。
适合在本发明中使用的具体类别IBAT抑制剂为苯并硫杂庚因(benzothiepines)，该类化合物在WO 00/01687、WO 96/08484和WO97/33882的权利要求特别是权利要求1中作了描述，这些文献通过引用而结合到本文中。其它合适类别的IBAT抑制剂为1，2-苯并硫杂氮杂、1，4-苯并硫杂氮杂和1，5-苯并硫杂氮杂。更合适类别的IBAT抑制剂为1，2，5-苯并硫杂二氮杂。
一种特别合适的具有IBAT抑制活性的化合物为(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二氧化-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂氮杂-8-基β-D-吡喃葡萄糖醛酸(EP 864 582)。其它合适的IBAT抑制剂包括以下化合物之一或其药学上可接受的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或前药1)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；2)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羧甲基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；3)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；4)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；5)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；6)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；7)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；8)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；9)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(5-羧戊基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；10)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；11)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-2-氟苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；12)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羟基-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；13)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羟基-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；14)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{(R)-1-[N″-(R)-(2-羟基-1-羧乙基)氨基甲酰基]-2-羟乙基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；15)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{α-[N′-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；16)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{α-[N′-((乙氧基)(甲基)磷酰基-甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；17)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(羟基)(甲基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；18)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-甲基硫基-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；19)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(乙基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)-4-羟基苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；20)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(羟基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)-4-羟基苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；21)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α[(R)-N′-(2-甲基亚磺酰基-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；22)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；23)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲基硫基-乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；24)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；25)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；26)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；27)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
28)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；29)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；30)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；31)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；32)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲基硫基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；33)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羟基-1-羧乙基)氨基甲酰基]丙基}氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；34)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；35)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；36)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-羟基-1-(3，4-二羟基苯基)丙-2-基]氨基甲酰基}-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；37)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；和38)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂。
本发明还再一方面提供一种联合治疗，该治疗包括给予有治疗需要的温血动物如人有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或前药，任选还有药学上可接受的稀释剂或载体，与一种或多种选自以下的任选与药学上可接受的稀释剂或载体组合的药物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或前药同时、序贯或分别给药CETP(胆甾醇酯转运蛋白)抑制剂，例如WO 00/38725第7页22行-第10页17行中引用和描述的抑制剂，该文献通过引用而结合到本文中；胆固醇吸收拮抗剂，例如氮杂环丁酮如SCH 58235和US5,767,115中描述的那些拮抗剂，该文献通过引用而结合到本文中；MTP(微粒体转运蛋白)抑制剂，例如Science，282，751-54，1998中描述的那些抑制剂，该文献通过引用而结合到本文中；烟酸衍生物，包括缓释和组合产品，例如烟酸(尼亚新)、阿西莫司和戊四烟酯；植物甾醇化合物如司坦醇(stanols)；普罗布考；ω-3脂肪酸如复方ω-3不饱和脂肪酸(OmacorTM)；减肥化合物如奥利司他(EP 129,748)和西布曲明(GB 2,184,122和US 4,929,629)；抗高血压化合物，例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、肾上腺素能阻断剂、α肾上腺素能阻断剂、β肾上腺素能阻断剂如美托洛尔、混合α/β肾上腺素能阻断剂、肾上腺素能兴奋剂、钙通道阻断剂、AT-1阻断剂、排盐利尿剂、利尿剂或血管舒张剂；CB 1拮抗剂或反向激动剂，例如WO 01/70700和EP 65635中描述的拮抗剂或反向激动剂；阿斯匹林；黑色素聚集激素(MCH)拮抗剂；PDK抑制剂；或核受体调节剂，例如LXR、FXR、RXR和RORα。
具体的ACE抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、该类盐的溶剂化物或前药包括活性代谢物，可与式I化合物联合使用的包括但不限于下列化合物阿拉普利、alatriopril、altiopril钙、血管紧张素转化酶抑制肽(ancovenin)、贝那普利、盐酸贝那普利、贝那普利拉、苯甲酰基卡托普利(benzoylcaptopril)、卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、施瑞普利(ceranapril)、ceranopril、西罗普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利-二酸(delapril-diacid)、依那普利、依那普利拉、恩那普利(enapril)、epicaptopril、foroxymithine、fosfenopril、福辛普利(fosenopril)、福辛普利钠、福辛普利(fosinopril)、福辛普利钠(fosinopril sodium)、福辛普利拉、fosinoprilic acid、glycopril、hemorphin-4、伊屈普利、咪达普利、吲哚普利、吲哚普利拉(indolaprilat)、赖苯普利、赖诺普利、枸杞素(lyciumin)A、枸杞素B、mixanpril、莫昔普利、莫昔普利拉、莫维普利、muracein A、muraceinB、muracein C、喷托普利、培哚普利、培哚普利拉、pivalopril、匹伏普利、喹那普利、盐酸喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、盐酸螺普利、螺普利拉、spiropril、盐酸spiropril、替莫普利、盐酸替莫普利、替普罗肽、群多普利、群多普利拉、乌替普利、扎普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉。本发明中使用的优选ACE抑制剂为雷米普利、雷米普利拉、赖诺普利、依那普利和依那普利拉。本发明中使用的更优选ACE抑制剂为雷米普利和雷米普利拉。
可与式I化合物联合使用的优选血管紧张素II拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、该类盐的溶剂化物或前药包括但不限于下列化合物坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、缬沙坦、伊贝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普罗沙坦。本发明中使用的特别优选的血管紧张素II拮抗剂或其药学上可接受的衍生物为坎地沙坦和坎地沙坦西酯。
因此，本发明另一方面提供一种用于治疗需要该治疗的温血动物如人的II型糖尿病及其相关并发症的方法，该方法包括将有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或前药与一种有效量的本文联合用药部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或前药同时、序贯或分别给予所述动物。
因此，本发明另一方面提供一种用于治疗需要该治疗的温血动物如人的高脂血症的方法，该方法包括将有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或前药与一种有效量的本文联合用药部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或前药同时、序贯或分别给予所述动物。
本发明再一方面提供一种药用组合物，该组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或前药和一种本文联合用药部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或前药以及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明再一方面提供一种药剂盒，该药剂盒包含式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或前药和一种本文联合用药部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或前药。
本发明再一方面提供一种药剂盒，该药剂盒包含
a)第一单位剂型的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或前药；b)第二单位剂型的一种本文联合用药部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或前药；和c)含所述第一和第二剂型的容器。
本发明再一方面提供一种药剂盒，该药剂盒包含a)第一单位剂型的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或前药以及药学上可接受的稀释剂或载体；b)第二单位剂型的一种本文联合用药部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或前药；和c)含所述第一和第二剂型的容器。
本发明另一方面提供式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或前药和一种本文联合用药部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或前药在制备药物中的用途，该药物用于治疗温血动物如人的代谢综合征或II型糖尿病及其相关并发症。
本发明另一方面提供式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或前药和一种本文联合用药部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或前药在制备药物中的用途，该药物用于治疗温血动物如人的高脂血症。
本发明再一方面提供一种联合治疗，该治疗包括将有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或前药任选还有药学上可接受的稀释剂或载体，与一种有效量的本文联合用药部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或前药任选还有药学上可接受的稀释剂或载体同时、序贯或分别给予有该治疗需要的温血动物如人。
实施例1H NMR和13C NMR测定在Varian Mercury 300或Varian单元加400、500或600分光计上进行，1H操作频率分别为300、400、500和600MHz，13C操作频率分别为75、100、125和150MHz。测定以δ标度(δ)进行。
除非另有说明，否则化学位移以ppm给出，溶剂作为内标。
缩写DMSO 二甲亚砜EtOAc 乙酸乙酯DMF N，N-二甲基甲酰胺THF 四氢呋喃MeCN 乙腈MeOH 甲醇TFA 三氟乙酸triflic 三氟乙酸NH4OAc 醋酸铵9-BBN t 三重峰s 单峰d 双峰q 四重峰m 多重峰
bs宽单峰注以下实施例中，“and”表示“和”。
实施例1a)(2S)-2-乙氧基-3-(4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)丙酸乙酯于-40℃、氩气下，将冷却的三氟乙酸酐(1.24g，4.39mmol)的CH2Cl2(13mL)溶液缓慢加入三乙胺(0.61g，6.0mmol)和(2S)-2-乙氧基-3-(4-羟苯基)丙酸乙酯(按WO 99/62872中所述方法制备)(0.95g，4.0mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中。于-40℃将该反应混合物搅拌1.5h，用冷的0.5M KHSO4水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发得到题述化合物(1.42g，96％)，为油。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.09(t，3H，J＝7Hz)，1.18(t，3H，J＝7Hz)，2.99(d，1H，J＝8Hz)，3.00(d，1H，J＝5Hz)，3.30(dq，1H，J＝7 and 9Hz)，3.60(dq，1H，J＝7 and 9Hz)，3.97(dd，1H，J＝5 and 8Hz)，4.13(q，2H，J＝7Hz)，7.15(dm，2H，J＝9Hz)，7.30(dm，2H，J＝9Hz).
13C NMR(CDCl3，100MHz，)δ14.0，14.8，38.4，60.8，66.2，79.4，118.6(q，J＝320Hz)，120.9，131.1，137.9，148.3，171.9b)(2S)-2-乙氧基-3-(4-乙烯基苯基)丙酸乙酯在氩气下，将三丁基(乙烯基)锡烷(0.98g，3.1mmol)加入二氯二(三苯基膦)合钯(II)(95mg，0.13mmol)、LiCl(0.57g，13.5mmol)和(2S)-2-乙氧基-3-(4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)丙酸乙酯(1.00g，2.70mmol)的无水DMF(20mL)混合物中。将该反应混合物加热至回流过夜，冷却至室温，倾入水中。用乙醚萃取水相，将有机萃取液合并，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤，在减压下除去溶剂。将粗产物经硅胶层析，用乙酸乙酯和庚烷(20∶1)的混合物作为流动相洗脱，得到题述化合物(0.45g，67％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.16(t，3H，J＝7Hz)，1.22(t，3H，J＝7Hz)，3.00(m，2H)，3.35(dq，1H，J＝7 and 9Hz)，3.60(dq，1H，J＝7 and 9Hz)，4.00(dd，1H，J＝6 and 7Hz)，4.17(q，2H，J＝7Hz)，5.20(dd，1H，J＝11 and 1Hz)，5.71(dd，1H，J＝18 and 1Hz)，6.69(dd，1H，J＝18 and 11Hz)，7.20(dm，2H，J＝8Hz)，7.33(dm，2H，J＝8Hz).
13C NMR(CDCl3，100MHz，)δ14.2，15.0，39.0，60.8，66.2，80.1，113.3，126.1，129.5，135.9，136.6，136.9，172.4.
c)(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-羟乙基)苯基]丙酸乙酯在氩气下，将9-BBN(3.0mmol，6mL 0.5M己烷溶液)加入搅拌下的(2S)-2-乙氧基-3-(4-乙烯基苯基)丙酸乙酯(0.37g，1.48mmol)的无水THF溶液中。在氩气下搅拌该反应混合物22h。加入二水三甲胺N-氧化物(0.60g，5.4mmol)，将该混合物加热至回流过夜，用乙醚(50mL)稀释。将有机层用盐水(×3)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将粗产物经闪色谱法纯化(硅胶，庚烷/乙酸乙酯3∶1)，得到题述化合物(0.24g，62％)，为无色油。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ1.17(t，3H，J＝7Hz)，1.22(t，3H，J＝7Hz)，2.84(t，2H，J＝7Hz)，2.99(m，2H)，3.36(dq，1H，J＝7 and 9Hz)，3.60(dq，1H，J＝7 and 9Hz)，3.84(m，1H)，4.00(t，2H，J＝7Hz)，4.17(q，2H，J＝7Hz)，7.14(dm，2H，J＝8Hz)，7.19(dm，2H，J＝8Hz).
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ14.2，15.1，38.8，38.9，60.8，63.6，66.1，80.1，128.7，129.4，135.1，136.6，172.3.
d)(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]-丙酸乙酯将氰基亚甲基三-N-丁基正膦(0.663g，2.75mmol)的THF(1.5mL)溶液加入(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-羟乙基)苯基]-丙酸乙酯(0.244g，0.92mmol)和甲磺酸4-羟基苯基酯(0.172g，0.92mmol)的THF(1.5mL)溶液中。将反应混合物在微波炉中于150℃加热10分钟。在减压下除去溶剂。将粗产物经闪色谱法纯化(硅胶，庚烷/乙酸乙酯3∶1作为流动相)，得到0.167g题述化合物(42％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)1.17(t，3H，J＝7Hz)，1.21(t，3H，J＝7Hz)，2.99(m，2H)，3.06(t，2H，J＝7Hz)，3.10(s，3H)，3.36(dq，1H，J＝7 and 9Hz)，3.61(dq，1H，J＝7 and 9Hz)，4.01(m，1H)，4.10-4.20(m，4H)，6.89(dm，2H)，7.18(dm，2H)，7.19(bs，4H).
13C NMR(CDCl3，75MHz)14.2，15.0，35.2，36.9，38.8，60.7，66.1，69.0，80.0，115.3，122.8，128.6，129.3，135.2，136.0，142.4，157.5，172.2.
e)(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸将氢氧化锂(27mg，1.15mmol)加入(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸乙酯(167mg，0.38mmol)的THF/水4∶1(5mL)溶液中。在室温下搅拌该反应混合物过夜，加入1M盐酸(2mL)。在减压下除去THF。将水相用水稀释并在相分离器中用CH2Cl2萃取3次。蒸发合并的有机层。将残渣经制备HPLC纯化，得到产物，为无色油(129mg，83％)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ1.08(t，3H，J＝7Hz)，2.86(dd，1H，J＝9 and 14Hz)，2.96-3.02(m，3H)，3.12(s，3H)，3.27(dq，1H，J＝7 and 9Hz)，3.57(dq，1H，J＝7 and 9Hz)，3.93(dd，1H，J＝4 and 9Hz)，4.12(t，2H，J＝7Hz)，6.90(dm，2H，J＝9Hz)，7.16-7.22(m，6H).
13C NMR(CD3OD，100MHz)δ15.3，36.2，37.1，40.1，66.7，70.3，82.5，116.5，124.2，129.8，130.5，137.5，137.7，144.3，159.2，178.2.
本说明书中用到的术语苯基C1-6烷基指该基团通过烷基连接至分子的其余部分，如苄基。
生物活性采用WO 03/051821中描述的试验测试本发明化合物。式I化合物有PPARα和PPARγ亲和力。由于式I化合物有优异的体外PPARα/γ特征和/或更高的亲和力和/或更好的体内功效，所以选择它们。这类化合物也有更好的选择性特征，期望提高体内安全性。
另外，本发明化合物可具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)特征，如提高体外代谢稳定性或生物利用度。这类化合物也有改善的溶解性和/或期望的毒理学特征。
权利要求
1.一种式I化合物及其药学上可接受的盐， 其中T表示O、S或NR，且其中R表示H、C1-6烷基或苯基C1-6烷基。
2.权利要求1的化合物，所述化合物为(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸。
3.一种药物制剂，所述制剂包含与药学上可接受的助剂、稀释剂和/或载体混合的权利要求1或2的化合物。
4.一种治疗或预防与胰岛素抗性有关或无关的脂质紊乱(异常脂血症)的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物权利要求1或2的化合物。
5.权利要求1或2的化合物在制备用于治疗与胰岛素抗性有关或无关的脂质紊乱(异常脂血症)的药物中的用途。
6.一种治疗或预防II型糖尿病的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物有效量的权利要求1或2的式I化合物。
7.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1或2的化合物与另外的治疗药物的组合，所述另外的治疗药物用于治疗与动脉粥样硬化发生和发展相关的疾病如高血压、高脂血症、异常脂血症、糖尿病和肥胖症。
8.一种制备权利要求1的式I化合物的方法，所述方法包括使式II化合物与脱保护试剂反应， 其中T定义同前，且RP表示羧羟基的保护基团。
9.一种式II化合物 其中T如权利要求1描述，且RP表示羧羟基的保护基团。
10.一种权利要求1的式I化合物的前药，所述前药为式(I)化合物羧酸基团的体内可水解(或可解离)酯。
全文摘要
一种式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中T表示O、S或NR，其中R表示H、C
文档编号A61K31/192GK1835916SQ200480023154
公开日2006年9月20日 申请日期2004年6月16日 优先权日2003年6月18日
发明者E·－L·林斯特德特－阿尔斯特马 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司