专利名称：5－羟色胺再摄取抑制剂和阿莫沙平的联合的制作方法
技术领域：
本发明涉及阿莫沙平和5-羟色胺再摄取抑制剂(SRI)或任何其它导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物联合用于治疗抑郁症及其它情感障碍的用途。
背景技术：
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(下文中称为SSRI)已成为了治疗抑郁症、某些形式的焦虑症和社交恐怖症的首选药物，因为与经典的三环类抗抑郁药相比，它们是有效的，良好耐受的，并具有良好的安全性。
然而，对抑郁症和焦虑症的临床研究表明，大量情况对SSRI不响应，最高达30％。在抑郁症治疗中经常被忽视的另一因素是配合性，这对患者继续接受药物疗法的动机有相当大的影响。
首先，SSRI的疗效有延迟。在治疗的最初几周内，有时症状甚至会加重。其次，性功能障碍是所有SSRI共有的副作用。在没有解决这些问题的情况下，在抑郁症和焦虑症的药物疗法中不能取得实际进展。
为了应对不响应问题，精神病学家有时采用加强策略。加强抗抑郁药物治疗可通过联合施用情绪稳定剂例如碳酸锂或三碘甲状腺原氨酸或者通过使用电击疗法来实现。
1993年，Artigas等人在Trends Pharmacol.Sci.1993，14，p262-263中描述了使用吲哚洛尔的强化策略。Artigas的想法基于动物脑内微量渗析实验。事实上，以后的建立在Blier和同事的去敏作用假定上的神经化学研究表明，抗抑郁药治疗效果的延迟与5-HT自身受体的逐渐去敏作用有关(Blier等人，J.Clin.Psycipharmacol.1987，7增刊.6，24S-35S)。它们的假定的要点是SSRI在释放控制性的体枝状自身受体(5-HT1A)上的作用限制了终端区域中5-HT的释放，并由此限制了在这些区域5-HT吸收抑制的作用。这通过大鼠微量渗析实验得到支持，实验表明由SSRI的单一剂量引起的细胞外5-HT增加，被5-HT1A自身受体拮抗剂的联合给药所加强(Invernizzi等人，Brain Res，1992，584，p322-324和Hjorth，S.，J.Neurochem，1993，60，p776-779)。
已经在几个研究中评价了抑制5-羟色胺再摄取的化合物和5-HT1A受体拮抗剂的联合给药的作用(Innis，R.B.等人，Eur.J.Pharmacol.1987，143，p.1095-204和Gartside，S.E.，Br.J.Pharmacol，1995，115，p1064-1070，Blier，P.等人，Trends in Pharmacol.Science 1994，15，220)。在这些研究中发现5-HT1A受体拮抗剂消除了由5-羟色胺再摄取抑制剂引起的对5-HT神经传递的初始阻滞，由此即时加快了5-HT传输以及迅速产生治疗作用。
已经提交了涉及5-HT1A拮抗剂和5-羟色胺再摄取抑制剂的联合在治疗抑郁症中的用途的几个专利申请(见例如，EP-A2-687 472和EP-A2-714 663)。
增加末端5-HT的另一种方法是通过阻断5-HT1B自身受体。实际上，大鼠微量渗析实验表明了通过西酞普兰增加海马5-HT的作用被GMC 2-29，一种实验5-HT1B受体拮抗剂增强了。
还提交了涉及SSRI和5-HT1B拮抗剂或部分激动剂的联合的一些专利申请(WO 97/28141，WO 96/03400，EP-A-701819和WO99/13877)。
发明概述现已令人吃惊地发现阿莫沙平或其可药用盐可用来加强和提供5-羟色胺再摄取抑制剂的治疗作用的更快起效。
在一方面，本发明涉及阿莫沙平或其可药用盐在制备用于与5-羟色胺再摄取抑制剂或任何其它导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物组合的药物组合物中的用途。
在另一方面，本发明涉及阿莫沙平或其可药用盐在制备可用于加强和/或提供5-羟色胺再摄取抑制剂或任何其它导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物的治疗作用的更快起效的药物组合物中的用途。
在进一步的方面，本发明涉及一种药物组合物或试剂盒，其包括阿莫沙平或其可药用盐，和5-羟色胺再摄取抑制剂化合物或任何其它导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物，和任选的可药用载体或稀释剂。
在进一步的方面，本发明涉及治疗对5-羟色胺再摄取抑制剂或任何其它导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物有响应的疾病或病症的方法，包括对需要治疗的个体给予阿莫沙平或其可药用盐和5-羟色胺再摄取抑制剂，或导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物。
在进一步的方面，本发明涉及阿莫沙平或其可药用盐和5-羟色胺再摄取抑制剂化合物或任何其它导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物在制备治疗对5-羟色胺再摄取抑制剂或任何其它导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物的治疗作用有响应的疾病或病症的药物组合物中的用途。
在进一步的方面，本发明涉及阿莫沙平或其可药用盐和5-羟色胺再摄取抑制剂化合物或任何其它导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物在制备治疗对5-羟色胺再摄取抑制剂或任何其它导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物的治疗作用有响应的疾病或病症的试剂盒中的用途。
在进一步的方面，本发明涉及加强和/或提供5-羟色胺再摄取抑制剂或任何其它导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物的治疗作用更快起效的方法，包括对将要用或正在用5-羟色胺再摄取抑制剂或任何其它导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物治疗的个体给予阿莫沙平或其可药用盐。
在一个实施方案中，5-羟色胺再摄取抑制剂或导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物被用于治疗抑郁症、焦虑症及其它情感障碍，进食障碍例如贪食症、厌食和肥胖症，恐怖症，精神抑郁症，经前期综合症，认知障碍，冲动控制障碍，注意缺陷多动症和药物滥用，特别是抑郁症。
在进一步的实施方案中，5-羟色胺再摄取抑制剂或导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物被用于治疗焦虑症，包括广泛焦虑症，恐慌焦虑症，强迫症，急性应激障碍(acute stress disorder)，创伤后应激障碍，或社交焦虑症。
在进一步的实施方案中，5-羟色胺再摄取抑制剂或导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物用于治疗精神病，包括精神分裂症和分裂情感性障碍。
在进一步的实施方案中，5-羟色胺再摄取抑制剂选自西酞普兰、依地普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、文拉法辛、达泊西汀、奈法唑酮、丙米嗪、非莫西汀和氯米帕明，或这些化合物任一个的可药用盐。为清楚起见，上面具体说明的每一种5-羟色胺再摄取抑制剂都规定为单独的实施方案。相应地，它们中间每一个和其用途可以单独要求保护。
在进一步优选的实施方案中，5-羟色胺再摄取抑制剂是依地普仑。
在进一步优选实施方案中，5-羟色胺再摄取抑制剂是西酞普兰。
在进一步的实施方案中，5-羟色胺再摄取抑制剂是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。
在进一步的实施方案中，所制备的药物组合物或试剂盒适合于活性成分的同时给药。在一个实施方案中，活性成分包含在同一单元剂型中。
在进一步的实施方案中，所制备的药物组合物或试剂盒适合于活性成分的顺序给药。在一个实施方案中，活性成分包含在离散的单元剂型中。
本发明的说明本发明涉及阿莫沙平或其可药用盐在制备将与5-羟色胺再摄取抑制剂或任何其它可导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物组合使用的药物组合物中的用途。
特别是，本发明涉及阿莫沙平或其可药用盐在制备可用于加强和/或提供5-羟色胺再摄取抑制剂或任何其它导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物的治疗作用的更快起效的药物组合物中的用途。
更具体地说，本发明涉及阿莫沙平或其可药用盐与5-羟色胺再摄取抑制剂或任何其它导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物组合用于治疗抑郁症、焦虑症及其它情感障碍例如广泛焦虑症、恐慌焦虑症、强迫症、急性应激障碍、创伤后应激障碍和社交焦虑症、进食障碍例如贪食症、厌食和肥胖症、恐怖症、精神抑郁症、经前期综合症、认知障碍、冲动控制障碍、注意缺陷多动症、包括精神分裂症和分裂情感性障碍在内的精神病和药物滥用、特别是抑郁症的上述用途。
上述的焦虑症包括广泛焦虑症、恐慌焦虑症、强迫症、急性应激障碍、创伤后应激障碍或社交焦虑症。
本文中使用的术语加强包括改善SRI或导致细胞外5-HT水平升高的化合物的治疗作用和/或增强其治疗作用。
在进一步的实施方案中，本发明涉及阿莫沙平或其可药用盐、和5-羟色胺再摄取抑制剂化合物或导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物在制备治疗对5-羟色胺再摄取抑制剂或任何其它导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物的治疗作用有响应的疾病或病症的药物组合物中的用途。
在进一步的实施方案中，本发明涉及阿莫沙平或其可药用盐、和5-羟色胺再摄取抑制剂化合物、或导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物在制备多组件试剂盒(kit-of-parts)(试剂盒)中的用途，该试剂盒用于治疗对5-羟色胺再摄取抑制剂或任何其它导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物的治疗作用有响应的疾病或病症。
对5-羟色胺再摄取抑制剂有响应的疾病包括抑郁症、焦虑症及其它情感障碍，进食障碍例如贪食症、厌食和肥胖症，恐怖症，精神抑郁症，经前期综合症，认知障碍，冲动控制障碍，注意缺陷多动症，精神病，包括精神分裂症和分裂情感性障碍，和药物滥用，特别是抑郁症。
术语焦虑症如以上所定义。
在一个实施方案中，本发明涉及阿莫沙平或其可药用盐在制备上述药物组合物中的用途，所述药物组合物适合于活性成分的同时给予。特别是，这种药物组合物可以在同一单元剂型内含有活性成分，例如在同一片剂或胶囊中。这种单元剂型可以含有作为同质混合物的活性成分，或含有在单元剂型的分开隔室中的活性成分。
在另一个实施方案中，本发明涉及阿莫沙平或其可药用盐在制备上述药物组合物或试剂盒中的用途，所述药物组合物或试剂盒适合于活性成分的顺序给药。特别是，这种药物组合物可以在离散的单元剂型中，例如在含有任何一种活性成分的离散的片剂或胶囊中，含有活性成分。这些离散的单元剂型可以包含在同一容器或包装中，例如在泡罩包装中。
本文中使用的术语试剂盒是指含有每种活性成分的药物组合物，但是呈离散的单元剂型。
本发明也涉及一种药物组合物或试剂盒，其包括阿莫沙平或其可药用盐，和5-羟色胺再摄取抑制剂化合物或任何其它导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物，和任选的可药用载体或稀释剂。
本发明的药物组合物或试剂盒可以适合于活性成分的同时给药、或活性成分的顺序给药，如上所述。
最后，本发明涉及治疗对5-羟色胺再摄取抑制剂或任何其它导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物有响应的疾病或病症的方法，包括向需要的个体给予阿莫沙平或其可药用盐、和5-羟色胺再摄取抑制剂或导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物。
具体地说，本发明涉及加强和/或提供5-羟色胺再摄取抑制剂或任何其它导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物的治疗作用的更快起效的方法，包括向将要用或正在用5-羟色胺再摄取抑制剂或任何其它导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物治疗的个体给予阿莫沙平或其可药用盐。可受益于上述组合治疗的个体可患有抑郁症、焦虑症及其它情感障碍，精神病，进食障碍例如贪食症、厌食和肥胖症，恐怖症，经前期综合症，精神抑郁症，认知障碍，冲动控制障碍，注意缺陷多动症，精神病，和药物滥用，特别是抑郁症。
如上所述，焦虑症包括广泛焦虑症、恐慌焦虑症、强迫症、急性应激障碍、创伤后应激障碍或社交焦虑症。
精神病包括但是不局限于精神分裂症和分裂情感性障碍。
阿莫沙平和5-羟色胺再摄取抑制剂可以同时给药，如上所述。
或者，活性成分可以顺序给药，例如在两个离散的单元剂型中，如上所述。
现在人们已经惊奇地发现，与单独给予5-羟色胺再摄取抑制剂相比，共同给予阿莫沙平和5-羟色胺再摄取抑制剂，可以在预示抗抑郁效果的动物模型-5-HT微量渗析模型中产生显著增加的响应。在实验中，单独给予阿莫沙平没有导致显著的效果。
如上所述，5-羟色胺再摄取抑制剂显示了延迟起效。即使在对于SSRI的响应者中，为了达到症状的减轻，几个星期的治疗是必要的。阿莫沙平可以提供5-羟色胺再摄取抑制剂的治疗作用的快速起效。
利用阿莫沙平和5-羟色胺再摄取抑制剂的组合，可以大大地降低治疗抑郁症及其它情感障碍所必需的5-羟色胺再摄取抑制剂的量，并可以由此降低5-羟色胺再摄取抑制剂所引起的副作用。特别是，低量SRI和阿莫沙平的组合可以降低SSRI引起的性机能障碍和睡眠失调的危险。
共同给予阿莫沙平和5-羟色胺再摄取抑制剂也可以有效治疗难治的抑郁症，即不能通过单独给予5-羟色胺再摄取抑制剂来适当治疗的抑郁症。通常，阿莫沙平可以作为用于加强患者对SRI响应的附加治疗，在这些患者中，用SRI治疗的头6周期间，症状没有实现减轻至少40-60％。
许多具有5-羟色胺再摄取抑制作用的抗抑郁药已经在文献中作出了描述。任何主要或部分借助于抑制CNS中的5-羟色胺再摄取产生治疗效果的药理学活性化合物，可以从阿莫沙平的加强作用中受益。
下列目录含有许多5-羟色胺再摄取抑制剂，其可以从阿莫沙平的加强作用中受益西酞普兰、依地普仑、氟西汀、R-氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、文拉法辛、度洛西汀、达泊西汀、奈法唑酮、丙米嗪、丙米嗪N-氧化物、地昔帕明、吡喃达明、氮尼尔、奈福泮、苯呋拉林、非唑拉明、非莫西汀、氯米帕明、cianoimipramine、利托西汀、西文氯胺、塞罗西汀、WY 27587、WY 27866、imeldine、伊福西汀、替氟卡宾、维喹啉、米那普仑、巴嗪普令、YM 922、S 33005，F 98214-TA，OPC 14523，阿拉丙酯、cyanodothepine、三甲丙米嗪、奎纽帕明、度琉平、阿莫沙平、nitroxazepine、McN 5652、McN 5707、Ol 77、Org 6582、Org 6997、Org 6906、阿米替林、阿米替林N-氧化物、去甲替林、CL 255.663、吡吲哚、茚达曲林、LY 113.821、LY214.281、CGP 6085 A、RU 25.591、奈帕咪唑、双氯奋兴、曲唑酮、EMD 68.843、BMY 42.569、NS 2389、斯克罗明、nitroquipazine、腺苷蛋氨酸(ademethionine)、西布曲明和氯伏胺。上述化合物可以以碱或其可药用酸加成盐的形式使用。上面叙述的每个5-羟色胺再摄取抑制剂被认定为单独的实施方案。相应地，它们中间每一个和其用途可以单独地要求保护。
通常，化合物例如西酞普兰、依地普仑、氟西汀、R-氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、文拉法辛、去甲基文拉法辛、度洛西汀、达泊西汀、维拉佐酮、奈法唑酮、丙米嗪、丙米嗪N-氧化物、地昔帕明、吡喃达明、氮尼尔、奈福泮、苯呋拉林、非唑拉明、非莫西汀、氯米帕明、cianoimipramine、利托西汀、西文氯胺、塞罗西汀、imeldine、伊福西汀、茚洛秦、替氟卡宾、维喹啉、米那普仑、巴嗪普令、阿拉丙酯、cyanodothepine、三甲丙米嗪、奎纽帕明、度琉平、阿莫沙平、nitroxazepine、罗克吲哚、阿米替林、阿米替林N-氧化物、去甲替林、吡吲哚、茚达曲林、奈帕咪唑、双氯奋兴、曲唑酮、斯克罗明、nitroquipazine、腺苷蛋氨酸、西布曲明、去甲西布曲明(desmethylsubitramine)、二去甲西布曲明(didesmethylsubitramine)、氯伏胺维拉佐酮、N-[(1-[(6-氟-2-萘基)甲基]-4-哌啶基]氨基]羰基]-3-吡啶甲酰胺(WY 27587)、[反式-6-(2-氯苯基)-1，2，3，5，6，10b-六氢吡咯并-(2，1-a)异喹啉](McN5707)、(dl-4-外氨基-8-氯-苯并(b)-二环[3.3.1]壬-2-6α(10α)-二烯盐酸盐)(Org 6997)、(dl)-(5α，8α，9α)-5，8，9，10-四氢-5，9-甲撑苯并环辛烯-8-胺盐酸盐(Org 6906)、[2-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶基]乙基]-3-异丙基-6-(甲基磺酰基)-3，4-二氢-1H-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二氧化物(LY393558)、[4-(5，6-二甲基-2-苯并呋喃基)-哌啶](CGP6085)、二甲基-[5-(4-硝基-苯氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基1-胺(RU 25.591)、 (A 80426)、 (EMD 86006)、 (S33005)、
(OPC 14523)、 (McN 5652)、 (YM 35992)、 (Org 6582)作为SRI是合适的。上述化合物可以以碱或其可药用酸加成盐的形式使用。上面叙述的每个5-羟色胺再摄取抑制剂被认定为单独的实施方案。相应地，它们中间每一个和其用途可以单独地要求保护。
可以受益于阿莫沙平的加强作用的其它治疗化合物包括可导致突触间隙中的5-HT的细胞外水平升高的化合物，尽管它们不是5-羟色胺再摄取抑制剂。一种这样的化合物是噻奈普汀。
上述列举的5-羟色胺再摄取抑制剂及其它导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物，不能将其看作是限制性的。
在一个实施方案中，SRI选自西酞普兰、依地普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、文拉法辛、达泊西汀、奈法唑酮、丙米嗪、非莫西汀和氯米帕明。仅仅为了阐明起见，这些SRI中的每一个构成单独的实施方案，并且可以是单独要求保护的主题。
术语选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)是指单胺运载蛋白的抑制剂，相对于多巴胺和去甲肾上腺素运载蛋白，其具有更强的5-羟色胺运载蛋白抑制效果。
按照本发明，在最优选的5-羟色胺再摄取抑制剂之中，使用选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。因此在进一步的实施方案中，SRI选自SSRI，例如西酞普兰、依地普仑、氟西汀、氟伏沙明、舍曲林或帕罗西汀。
按照本发明的活性成分，即阿莫沙平和SRI或导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物，可以以游离碱或其可药用酸加成盐的形式使用，后者可通过碱形式与合适的酸反应得到。
优选，西酞普兰以氢溴化物或碱的形式使用，依地普仑以草酸盐的形式使用，氟西汀、舍曲林和帕罗西汀以盐酸盐的形式使用，氟伏沙明以马来酸盐的形式使用。
如上所述，阿莫沙平与5-羟色胺再摄取抑制剂的组合在中枢神经系统(CNS)上出乎意料地显示了协同作用。因此，使用阿莫沙平与低剂量5-羟色胺再摄取抑制剂的联合治疗，可以比通常使用的单疗法有效，并且可以降低或完全预防与单疗法中使用的较大量5-羟色胺再摄取抑制剂有关的副作用。
另外，使用正常剂量的5-羟色胺再摄取抑制剂与阿莫沙平的联合治疗有下列好处，即在许多对使用SSRI的传统单疗法不响应的患者中，可以得到有效的CNS效果。
在联合治疗中使用的阿莫沙平的量可以在大约0.001至大约1g/天的范围，例如从大约0.001至大约0.1mg/天，大约0.1至大约1mg/天，大约1mg/天至大约10mg/天，大约10mg/天至大约100mg/天和从大约100mg/天至大约1g/天。
5-羟色胺再摄取抑制剂，包括上文叙述的SSRI，在分子量和活性两个方面是不同的。因此，在联合治疗中使用的5-羟色胺再摄取抑制剂的量，取决于所述5-羟色胺再摄取抑制剂的性质。在本发明的一个实施方案中，所述5-羟色胺再摄取抑制剂或导致细胞外5-HT水平增加的化合物，是以比单独使用该化合物时所要求的剂量更低的剂量给药的。在另一个实施方案中，5-羟色胺再摄取抑制剂或导致细胞外5-HT水平增加的化合物，是以正常剂量给药的。
为了制备本发明的药物组合物，将合适量的呈盐形式或碱形式的活性成分与可药用载体以密切混合物的形式混合，所述可药用载体可以采用多种形式，这取决于所希望给予的制剂形式。这些药物组合物以单元的剂型存在是合意的，优选适合于口服、直肠、经皮肤或经肠胃外注射的形式给药。例如，在制备口服剂型的组合物中，可以采用任何常用药物介质，例如，在口服的液体药剂例如悬浮液、糖浆、酏剂和溶液的情况下使用例如水、二醇类、油类、醇等等；或固体载体，例如，在粉剂、药丸、胶囊和片剂的情况下使用淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘结剂、崩解剂等等。由于片剂和胶囊易于给药，它们代表最有利的口服剂量单元形式，在这样的情况下采用固体药物载体是显而易见的。
以便于给药和剂量均匀的剂量单元形式配制上述的药物组合物是特别有利的。在本文说明书和权利要求中所使用的单元剂型是指适合用作单元剂量的物理上离散的单元，每个单元含有与所需药学载体结合的、预计产生所需要治疗效果的预定量的活性成分。这种剂量单元形式的例子是片剂(包括刻痕片剂或包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉剂包装、糯米纸囊剂、注射溶液或悬浮液、茶匙量、汤匙量等等，和其分开的多重份。
阿莫沙平可以在给予5-羟色胺再摄取抑制剂之前、期间或之后给予，条件是在给予阿莫沙平和给予5-羟色胺再摄取抑制剂之间的时间，使得成分能在CNS上协同起作用。当预计同时给予阿莫沙平和5-羟色胺再摄取抑制剂时，含有5-羟色胺再摄取抑制剂和阿莫沙平的组合物就显得特别方便。或者，阿莫沙平和5-羟色胺再摄取抑制剂可以分别以合适的组合物形式给予。组合物可以按照上文描述的方式制备。
本发明也包括含有阿莫沙平和5-羟色胺再摄取抑制剂作为用于在精神病药物疗法中同时、分开或顺序使用的组合制剂的产品。这种产品可以包括例如一种试剂盒，该试剂盒包括含有阿莫沙平的离散单元剂型和含有5-羟色胺再摄取抑制剂的离散单元剂型，所有这些都包含于同一容器或包装，例如泡罩包装。
上述用于同时或顺序给予的制剂，可以含有另一种导致细胞外5-HT水平升高的化合物来代替5-羟色胺再摄取抑制剂。
实验部分动物用于实验的是Wistar-衍生品系的雄性白毛大鼠(285-320g；Harlan，Zeist，荷兰)。临近手术时，将大鼠分别放置在塑料笼(35×35×40cm)中，并且使之自由获取食物和水。使动物保持12小时的光照计划(在7:00a.m.光照)。实验与Helsinki的宣告一致，并且被Groningen大学的数学和自然科学学院的动物管理委员会(the animalcare committee of the faculty of mathematics and natural science ofthe University of Groningen)认可。
药物使用下列药物草酸依地普仑和阿莫沙平(Lundbeck A/S，Copenhagen，Denmark)手术使用由聚丙烯腈/甲基磺酸钠共聚物透析纤维(i.d.220μm，o.d.0.31μm，AN 69，Hospal，Italy)制成的自制I型探针，进行脑部5-羟色胺水平的微量渗析。手术前，使用异氟烷使大鼠麻醉(O2/N2O；300/300ml/min)。10％(m/v)的利多卡因-HCl用于局部麻醉。将大鼠放置在立体定位的框架(Kopf，USA)上，并将探针嵌入腹侧海马区(V.Hippo，L+4.8mm，IA+3.7mm，V-8.0mm)(Paxinos and Watson，1982)。插入之后，用牙科胶接剂固定探针。
微量渗析实验使大鼠恢复至少24小时。用含有147mM NaCl、3.0mM KCl、1.2mM CaCl2和1.2mM MgCl2的人造脑脊髓液，以1.5μl/min的流动速率灌注探针(Harvard apparatus，South Natick，Ma.，USA)。将每15分钟的微量渗析样品收集在含有7.5μl 0.02M乙酸的HPLC管形瓶中，用于5-羟色胺分析。
5-羟色胺分析将20μl微量渗析液样品借助于自动注射器(CMA/200冷却微量取样器，CMA，Sweden)注入到一个100×2.0mm C18 Hypersil3μm柱(Bester，Amstelveen，荷兰)上，并且用如下流动相分离，该流动相由5g/L硫酸二铵、500mg/L EDTA、50mg/L庚烷磺酸、4％甲醇v/v和30μl/L的三乙胺构成，pH值4.65，流速0.4ml/min(Shimadzu LC-10AD)。5-HT是在500mV处、在玻璃化炭黑电极上对Ag/AgCl上利用电流计检测的(Antec Leyden，Leiden，The Netherlands)。检测限是0.5fmol5-HT/20μl样品(信噪比是3)。
数据表示和统计学将差异低于20％的四个连续微量渗析样品作为对照，并定为100％。数据用时间以对照水平的百分比表示(平均值±S.E.M.)。使用用于Windows的Sigmastat进行统计分析(SPSS，JandelCorporation)。使用用于重复测定的双向方差分析(ANOVA)、而后进行Student Newman Keuls检验法来与对照组比较治疗效果。使用用于重复测定的单向ANOVA、按等级来评价药物效果。显著性水平定为p＜0.05。
结果共同给予依地普仑与阿莫沙平对腹侧海马区5-HT水平的影响给予两个剂量的阿莫沙平(1和10μmol/kg，皮下给药(s.c.))没有对海马区的5-HT水平引起任何明显的影响(X216＝16.6 P＝0.08，X210＝9.63，P＝0.47)。共同给予依地普仑(1.5μmol/kg s.c.)与1μmol/kg s.c.的阿莫沙平没有引起依地普仑对5-HT水平的加强效果(治疗F(1，13)＝0.464，P＝0.50)。共同给予10μmol/kg s.c.的阿莫沙平与1.5μmol/kg依地普仑，显著地加强了5-HT水平的提高(治疗F(1，8)＝7.35，P＝0.0265，治疗对时间F(1，106)＝6.34，P＜0.0001)。Posthoc分析显示了在t＝75和90分钟时的显著性差异(见
图1)。
权利要求
1.阿莫沙平或其可药用盐在制备将与5-羟色胺再摄取抑制剂或任何其它导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物组合使用的药物组合物中的用途。
2.阿莫沙平或其可药用盐在制备用于加强和/或提供5-羟色胺再摄取抑制剂或任何其它导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物的治疗作用的更快起效的药物组合物中的用途。
3.按照权利要求1或2的用途，其中5-羟色胺再摄取抑制剂或导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物被用于治疗抑郁症，焦虑症及其它情感障碍，进食障碍例如贪食症，厌食和肥胖症，恐怖症，精神抑郁症，经前期综合症，认知障碍，冲动控制障碍，注意缺陷多动症，精神病，包括精神分裂症和分裂情感性障碍，和药物滥用。
4.按照权利要求3的用途，其中5-羟色胺再摄取抑制剂或导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物被用于治疗焦虑症，包括广泛焦虑症、恐慌焦虑症、强迫症、急性应激障碍、创伤后应激障碍或社交焦虑症。
5.按照权利要求3的用途，其中5-羟色胺再摄取抑制剂或导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物被用于治疗抑郁症。
6.按照权利要求1至5的用途，其中5-羟色胺再摄取抑制剂选自西酞普兰、依地普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、文拉法辛、达泊西汀、奈法唑酮、丙米嗪、非莫西汀和氯米帕明，或这些化合物中任一个的可药用盐。
7.按照权利要求1-6的用途，其中5-羟色胺再摄取抑制剂是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。
8.按照权利要求1-7的用途，其中所制备的药物组合物适合于活性成分的同时给药。
9.按照权利要求8的用途，其中活性成分包含在同一单元剂型中。
10.按照权利要求1-7的用途，其中所制备的药物组合物适合于活性成分的顺序给药。
11.一种药物组合物，其包括阿莫沙平或其可药用盐，和5-羟色胺再摄取抑制剂化合物或任何其它导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物，和任选的可药用载体或稀释剂。
12.按照权利要求11的药物组合物，其特征在于，5-羟色胺再摄取抑制剂选自西酞普兰、依地普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、文拉法辛、达泊西汀、奈法唑酮、丙米嗪、非莫西汀和氯米帕明，或这些化合物中任一个的可药用盐。
13.按照权利要求11至12的药物组合物，其适合于活性成分的同时给药。
14.按照权利要求13的药物组合物，其中活性成分包含在同一单元剂型中。
15.一种试剂盒，包括阿莫沙平或其可药用盐，和5-羟色胺再摄取抑制剂化合物或任何其它导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物，和任选的可药用载体或稀释剂。
16.按照权利要求15的试剂盒，其特征在于，5-羟色胺再摄取抑制剂选自西酞普兰、依地普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、文拉法辛、达泊西汀、奈法唑酮、丙米嗪、非莫西汀和氯米帕明，或这些化合物中任一个的可药用盐。
17.按照权利要求15至16的试剂盒，其适合于活性成分的同时给药。
18.按照权利要求13的试剂盒，其适合于活性成分的顺序给药。
全文摘要
本发明涉及阿莫沙平和5－羟色胺再摄取抑制剂(SRI)或任何其它导致细胞外5－羟色胺水平升高的化合物联合用于治疗抑郁症及其它情感障碍的用途。
文档编号A61P25/24GK1845744SQ200480025089
公开日2006年10月11日 申请日期2004年9月1日 优先权日2003年9月4日
发明者T·I·F·H·克雷默斯, S·H·维利格尔斯, J·安特 申请人:H·隆德贝克有限公司