专利名称：包含二膦酸类的药物产品的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物产品及其制备方法，特别是包含二膦酸类的药物产品以及制备该二膦酸类产品的方法。
二膦酸类物质被广泛用于抑制各种涉及过量或不适当的骨再吸收的良性和恶性疾病中的破骨细胞活性。这些焦磷酸盐类似物不仅降低了与骨骼有关的事件的发生率，而且还为患者提供了临床益处并改善了其存活。二膦酸类能阻止体内骨再吸收；已经在骨质疏松症、骨质减少、骨佩吉特氏病、肿瘤诱导的高血钙症(TIH)的治疗中证明了二膦酸类的治疗功效，并且最近，已经在骨转移(BM)和多发性骨髓瘤(MM)的治疗中证明了其功效(综述参见Fleisch H 1997，Bisphosphonates clinical.骨疾病中的二膦酸类。从实验室到患者(Bisphosphonates in Bone Disease.From the Laboratoryt0 the Patient.)。主编The Parthenon Publishing Group，纽约/伦敦，第68-163页)。
常规的二膦酸类剂型，例如用于治疗TIH、BM和MM的剂型是静脉输入溶液。但是，虽然其本质上是稳定的，但二膦酸类会与存在于玻璃中的二价和多价阳离子，尤其是钙、钡、镁、铝、硼和硅反应，从而形成一些不溶性沉淀，使溶液变浑浊并且可能使其效力降低，这两种情况在药物产品中都是不能容许的。该类沉淀还可能会导致血管阻塞并且因此可能会造成血栓形成(药物疗法的严重并发症)。因此，不能将二膦酸类溶液制剂长期储存在标准玻璃瓶中，既使耐水解的I级质量的标准玻璃瓶也不行。此外，也不能在最后阶段对位于玻璃产品中的该类溶液湿热灭菌，而是必需对其进行无菌灌装，这是因为在湿热灭菌的温度升高的条件下加速了阳离子的浸提。已经证实，在对于胃肠外给药而言可接受的pH值下，从由商业获得的玻璃容器中浸提出了显著量的离子(Farm.Vestnik.第54卷，第331页(2003))。因此，虽然二膦酸类溶液的化学稳定性高，本质上可以对其进行热灭菌，但是对于该溶液在玻璃产品中的短期储存而言，则必需将该溶液无菌灌装。如在欧洲药品评价局(EMEA)发布的文件CPMP/QWP/054/98 corr.，“灭菌方法选择的决策树(Decision trees for theselection of sterilisation methods)”中概述的那样，该类无菌灌装不符合目前可接受的加工标准。该文件还指出，“使用不适当的热不稳定性包装材料本身并不能成为采用无菌过程的唯一原因”。
所以，用于静脉内输入的二膦酸类产品一般是以固体冷冻干燥物的形式提供的，在生理学可接受的pH下，与未进行防腐处理的二膦酸类溶液相比，其没有表现出促进微生物生长的性质。在临用前，用注射用水或其它水性溶剂将该冷冻干燥物制备成输液溶液，例如Aredia和Zometa。由于与二价和多价阳离子形成的沉淀的溶解度低，因此，既使在可通过商业途径获得的氯化钠和盐水溶液中存在的碱土金属杂质的水平很低，在对浓二膦酸溶液进行稀释时也会导致该类沉淀的形成。
最近有人提出(WO 02/22136，F.H.Faulding & Co Ltd.)提供一种包含含有溶液形式的二膦酸类的容器的药物产品，其中所说的溶液(a)具有5至8的pH；且(b)不含有机缓冲剂和聚乙二醇并且其中所说的容器是一种玻璃容器，其中与溶液相接触的容器表面已经被预处理过以防止溶液从玻璃中浸提出杂质，或者所说的容器由至少一种由非玻璃材料如聚乙烯、聚丙烯和聚甲基戊烯制得的组分所组成。但是，WO 02/22136没有包括有关怎样、何时或者是否对产品进行灭菌的教导。这篇参考资料也没有给出如果对高效低剂量的二膦酸类如例如唑来膦酸进行配制时，怎样在储存期内保持pH值稳定的指导。
已经发现可以在包含聚合材料的容器中制备可长期储存的二膦酸类溶液，其中所说的容器不会与二膦酸类溶液发生化学相互作用并且可以在最后阶段方便地进行灭菌。
因此，本发明提供了一种包含含有二膦酸类溶液的容器的即可使用的二膦酸类药物产品，其中所说容器至少在内表面包含一种塑料材料并且该容器是可进行热灭菌的。
本发明的产品有利地是用于胃肠外给药的溶液产品，其不需要在使用前对冷冻干燥物进行重组。在制备过程中，还可以方便地就地在所说的容器中对该产品进行热灭菌，优选在最后对其进行湿热灭菌(例如，用蒸汽热灭菌，从而有利地获得至少10-6的无菌保证水平(Sterility AssuranceLevel))。此外，这些即可使用的溶液在使用前也不需要进行稀释。
本发明的产品可以被口服给药、经皮给药、注射例如皮下、动脉或静脉内注射给药。本发明的产品最优选通过静脉内输注给药。
本发明的产品包含即可使用的溶液，其中二膦酸类以不需要稀释可以直接给药的浓度存在并且其被称为“即可使用的溶液”。
该即可使用的溶液产品优选为单位剂量的即可使用的溶液形式，即包含足够的用于单剂量治疗的二膦酸类。用于输入的该类单位剂量的即可使用的溶液产品具有约20到高至约500ml，通常约50至约250ml，优选约100ml的体积(其中所述体积还可包括高至约20ml，例如，优选约2ml的过量以补偿当将该即可使用的溶液输入给患者时容器中剩余的液体)。
优选用碱使该即可使用的溶液的pH达到生理学上可接受的pH值。已经发现由于可以避免药物与所用赋形剂的阳离子杂质形成的沉淀，所以用具有阳离子络合特性的有机胺减轻了浑浊。还发现与强的无机碱如氢氧化钠相比，与二膦酸类本身就地形成的弱缓冲系统使得可以更容易地调节所需的pH值并确保了在整个储存期内该pH值具有最佳的稳定性。该溶液的pH优选为约4.5到高至约8，更优选为约5.5到高至7.5，例如，约6.5或约6.8或约7.2。适宜有机碱的实例包括有机酸如醋酸、枸橼酸、乳酸、谷氨酸、酒石酸、富马酸、马来酸或苹果酸的钠或钾盐。此外，还可以使用氨基酸例如组氨酸或精氨酸的碱性形式。适宜无机碱的实例有磷酸钠或磷酸钾、碳酸氢钠或氢氧化钠。还可以使用上述碱的混合物或者所说碱与其相应酸的混合物。例如，该制剂可以包含碱，例如枸橼酸钠和酸，例如盐酸。该碱优选是钠盐或钾盐。但是，当使用钾盐时，必需小心对该类制剂的生理学耐受性进行评估，并且推荐不超过钾在血清中的生理学浓度(约为4微摩尔/升)。
该类即可使用的溶液通常还包含等渗剂。该溶液的渗透压优选为约250mOsm/kg到高至约400mOsm/kg，更优选为约260mOsm/kg到高至约350mOsm/kg，例如，约300mOsm/kg。适宜等渗剂的实例有甘油、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、环糊精、氨基酸、糖和糖醇，包括葡萄糖、果糖、甘露糖、甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖、山梨醇、氯化钠、硝酸钠、氯化钾、脲、氯化铵。该等渗剂优选是非离子型等渗剂，更优选是糖、酯、醇或多元醇。用于溶液预浓缩物中的特别优选的等渗剂是甘露醇、1，2-丙二醇、甘油和山梨醇，其中特别优选甘露醇。
本发明发现，使用非离子型等渗剂使得可以容易和可靠地进行分析，例如可以用离子色谱法、毛细管电泳和高效液相色谱法(HPLC)来进行分析。已经发现用使用离子对试剂(例如，四己基硫酸氢铵)和络合试剂(例如，乙二胺四乙酸，EDTA)以及UV检测方式的反相HPLC可以可靠地测定浓度十分低的二磷酸盐并且尤其是可能存在的副产物和降解产物。十分希望能测定可能存在于即可使用的溶液产品中的低浓度的副产物和降解产物。不必进行衍生化步骤。对于本发明即可使用的溶液产品而言，可以可靠地对0.04μg/ml的浓度进行定量。其相当于所宣称剂量的0.1％，其是报告限，必需达到该值以符合国际规章指南。
相反，如果使用常规的离子型等渗剂例如氯化钠，则其会干扰色谱测量至该可能存在的副产物和降解产物不能被可靠定量的程度。
因此，在一些特定的实施方案中，本发明包括上面所定义的产品，其中所说的等渗剂是非离子型的i)并且可以用为宣称剂量至少0.1％的该二膦酸类以及其副产物和降解产物的定量限对该产品进行分析，优选不对其进行衍生化步骤，和
ii)一种上面所定义的产品，可以用使用络合剂例如EDTA的反相色谱对其进行分析，从而对二膦酸类以及其副产物和降解产物进行测定，定量限为宣称剂量的至少0.1％，优选不进行衍生化步骤。
因此，在本发明另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种包含含有为即可使用的溶液形式的二膦酸类溶液的容器的药物产品，所述溶液包含a)单位剂量的二膦酸类，b)有机碱，和c)非离子型等渗剂其中所说容器至少在内表面包含一种透明的塑料材料并且其中该被填充的容器最后可以被热灭菌。
即可使用的溶液产品可以以输液袋的形式提供；例如可以为其它治疗输液产品常用的输液形式，例如由聚氯乙烯、聚烯烃共聚物、CryovacM312箔(Sealed Air Corporation)、Baxter Intravia和B.Braun PAB(具有10％苯乙烯-丁烯苯乙烯(SEBS)的聚丙烯热塑性弹性体)制成的塑料输液袋或相似的输液袋。
用于本发明产品的容器包括具有透明的塑料内衬的玻璃容器。但是，该容器优选是由塑料材料制得的并且不包含玻璃外壳。可以使用的塑料材料的实例包括聚砜、聚碳酸酯、聚丙烯、聚乙烯(LDPE或HDPE)、乙烯/丙烯共聚物、聚烯烃、丙烯酸-酰亚胺共聚物、PVC、聚酯(例如，PET、PEN等等)、聚四氟乙烯、尼龙、缩醛(Delrin)、聚甲基戊烯、PVDC、乙基乙烯基醋酸酯、AN-共聚物等等。每种类型的容器所用的塑料材料均优选是透明的塑料材料，即其是透明的并且使得可以对内含物进行目测。
此外，所用的塑料材料是一种能在填充和未填充状态下耐受至少约110℃至约130℃或更高温度，例如至少121℃，例如121-124℃温度下的热灭菌，优选湿热灭菌例如蒸汽灭菌或过热水喷淋灭菌的材料。
用于该容器的特别优选的塑料材料是透明的环烯烃聚合物如DaikyoCZ树脂、无定形结构的热塑性烯烃聚合物(例如，由Ticona制造的TOPAS)。最优选的是Daikyo CZ树脂和相似的环烯烃聚合物。
即可使用的产品可以在体积为约20ml到高至约500ml，例如约100ml的塑料或有塑料涂层的瓶中被提供。
还可以以更浓的形式通过缓慢的静脉内注射来将二膦酸类溶液进行给药，所说的更浓的形式例如浓度为约0.01至约0.5，更一般地为约0.05到高至约0.2mg二膦酸类/ml。对这一目的而言，还可以将该产品填充到最后可以被湿热灭菌的可预填充的注射器中，例如被填充到由Daikyo CZ树脂或类似物或者无定形结构的热塑性烯烃聚合物(例如，由Schott以SchottTop Pac的商品名销售的产品或类似产品)制成的注射器中。
可商业获得的塑料容器材料如Daikyo CZ树脂具有123℃的热变形温度(根据ASTM D648测定)，这导致可接受的灭菌温度被降低至至多为123℃。现在已经发现既使在更高的温度例如高至130℃的温度下进行灭菌也不会使该容器发生可测量的变形，而且也不会损害容器的封闭完整性。
用于本发明的二膦酸类优选是包含氮的二膦酸类，包括那些具有包含氨基的侧链的二膦酸类或者尤其是那些具有包含含氮杂环的侧链的二膦酸类，最优选是具有包含芳族含氮杂环的侧链的二膦酸类。
用于本发明的适宜二膦酸类的实例包括下面的化合物或其可药用的盐3-氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸(帕米磷酸)，例如，帕米膦酸盐(APD)；3-(N，N-二甲基氨基)-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸，例如，二甲基-APD；4-氨基-1-羟基丁烷-1，1-二膦酸(阿仑膦酸)，例如，阿仑膦酸盐；1-羟基-亚乙基-二膦酸，例如，依替膦酸盐；1-羟基-3-(甲基戊基氨基)-亚丙基-二膦酸，伊班膦酸，例如，伊班膦酸盐；6-氨基-1-羟基己烷-1，1-二膦酸，例如，氨基-己基-BP；3-(N-甲基-N-正-戊基氨基)-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸，例如，甲基-戊基-APD(＝BM 21.0955)；1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸，例如，唑来膦酸；1-羟基-2-(3-吡啶基)乙烷-1，1-二膦酸(利塞膦酸)，例如，利塞膦酸盐，包括其N-甲基吡啶盐，例如碘化N-甲基吡啶如NE-10244或NE-10446；1-(4-氯苯硫基)甲烷-1，1-二膦酸(替鲁膦酸)，例如，替鲁膦酸盐；3-[N-(2-苯硫基乙基)-N-甲基氨基]-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸；1-羟基-3(吡咯烷-1-基)丙烷-1，1-二膦酸，例如，EB 1053(Leo)；1-(N-苯基氨基硫代羰基)甲烷-1，1-二膦酸，例如，FR 78844(Fujisawa)；5-苯甲酰基-3，4-二氢-2H-吡唑-3，3-二膦酸四乙酯，例如，U-81581(Upjohn)；1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-二膦酸，例如，YM 529；和1，1-二氯甲烷-1，1-二膦酸(氯膦酸)，例如，氯膦酸盐。
用于本发明的特别优选的二膦酸类包括式I的化合物以及其生理学上可接受的盐 其中Het是咪唑、唑、异唑、二唑、噻唑、噻二唑、吡啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑或苯并咪唑基团，其任选地被烷基、烷氧基、卤素、羟基、羧基、任选地被烷基或烷酰基取代的氨基或任选地被烷基、硝基、氨基或氨基烷基取代的苄基所取代；A是包含1至8个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烃部分；X是氢，其任选地被烷酰基或任选地被烷基或烷酰基取代的氨基所取代，且R是氢原子或烷基。
用于本发明的特别优选的二膦酸类的实例有2-(1-甲基咪唑-2-基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸；2-(1-苄基咪唑-2-基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸；2-(1-甲基咪唑-4-基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸；1-氨基-2-(1-甲基咪唑-4-基)乙烷-1，1-二膦酸；1-氨基-2-(1-苄基咪唑-4-基)乙烷-1，1-二膦酸；
2-(1-甲基咪唑-2-基)乙烷-1，1-二膦酸；2-(1-苄基咪唑-2-基)乙烷-1，1-二膦酸；2-(咪唑-1-基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸；2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸；2-(4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸；2-(噻唑-2-基)乙烷-1，1-二膦酸；2-(咪唑-2-基)乙烷-1，1-二膦酸；2-(2-甲基咪唑-4(5)-基)乙烷-1，1-二膦酸；2-(2-苯基咪唑-4(5)-基)乙烷-1，1-二膦酸；2-(4，5-二甲基咪唑-1-基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸，和2-(2-甲基咪唑-4(5)-基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸，及其生理学上可接受的盐。
用于本发明的更优选的二膦酸类是3-氨基-1-羟基-亚丙基-1，1-二膦酸二钠五水合物(帕米磷酸)和2-(咪唑-1-基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸(唑来膦酸)或其生理学上可接受的盐。
用于本发明的最优选的二膦酸类是2-(咪唑-1-基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸(唑来膦酸)或其生理学上可接受的盐。
特别优选的即可使用的产品是单位剂量形式并且包含2至10mg唑来膦酸或其可药用的盐。该唑来膦酸盐单位剂量产品最优选包含相当于4mg或5mg无水唑来膦酸的活性成分，特别是如下文实施例中所述的那样。
药理学上可接受的盐优选是与碱形成的盐，方便地为得自元素周期表的第Ia、Ib、IIa和IIb族的金属盐，包括碱金属盐，例如，钾盐并且尤其是钠盐，并且还包括与氨或有机胺形成的盐。
尤其优选的可药用盐是其中二膦酸的一个、两个、三个或四个，特别是两个或三个酸性氢被可药用的阳离子，特别是钠、钾或铵，首选钠替代的盐。
一组十分优选的可药用盐的特征为在各膦酸基中具有至少一个酸性氢和一个可药用的阳离子，尤其是钠。
上述所有二膦酸衍生物都是文献中公知的。其制备方法也是众所周知的(参见例如，EP-A-513760，第13-48页)。例如，3-氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸的制备例如如US专利3,962,432中所述，其二钠盐的制备如US专利4,639,338和4,711,880中所述，1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸的制备例如如US专利4,939,130中所述。还可参见US专利4,777,163和4,687,767以及EP 0 275 821B。
本发明还包括制备本发明溶液产品的方法，这些方法一般包括最后的热灭菌步骤。
因此，本发明另一方面包括一种制备包含含有二膦酸类溶液的容器的药物产品的方法，其中二膦酸类溶液存在于一种容器中，其中所说容器至少在内表面包含一种透明的塑料材料并且在最后阶段对该包含二膦酸类溶液的容器热灭菌。
因此，该包含二膦酸类溶液的容器被热灭菌，优选被湿热灭菌，例如用饱和蒸汽、蒸汽/空气混合物或过热水喷淋灭菌进行灭菌，灭菌温度为至少约110℃至约130℃或更高，例如，至少121℃或更高，例如，优选约121-124℃。有效的灭菌时间取决于所说溶液中试验孢子的D-值并且应当可以获得至少10-6，优选至少10-12的总SAL。有效的灭菌时间(停延时间)可以为约15分钟到高至约3小时，一般为约15分钟至约2小时，例如，优选约30分钟。该热灭菌有利地是最后进行的热灭菌，即在用二膦酸类溶液对所说的容器进行填充后并优选在用适宜的帽、塞子或其它封闭物将该容器封闭后，在制备过程接近结束或结束时进行的热灭菌。可以方便地使用用于对玻璃小瓶进行加工的标准生产设备。
适宜的橡胶塞是那些当与水溶液例如二膦酸类溶液接触时仅仅表现出可忽略不计的金属离子如钙、镁、锌或硅浸提的橡胶塞。优选的塞子具有低灰分含量并且其产品侧被不可渗透的惰性屏障例如由ETFE、聚四氟乙烯或氟化弹性体制成的屏障所包覆。适宜的塞子有例如，DaikyoD-777-1、Daikyo D-777-3、Daikyo D-713、Daikyo D-21-7S，其产品侧都覆盖有ETFE层，或者是覆盖有氟聚合物层的Helvoet FM259/0(例如，Helvoet的专利产品Omniflex或Omniflex plus)。
可以大批量制备该即可使用的二膦酸类溶液并将其传递到所说的容器中；例如，用常规操作来进行。该大批量的二膦酸类溶液可以为游离二膦酸例如唑来膦酸或其盐例如钠盐的溶液的形式。大批量的二膦酸盐溶液可以通过将盐溶解于水性介质中来制备，或者可以通过将游离二膦酸的分散体与碱反应而在溶液中就地进行制备，例如可以用氢氧化钠对该酸进行中和，从而根据需要得到单钠盐、二钠盐、三钠盐或四钠盐，例如帕米膦酸二钠或唑来膦酸二钠。
根据GMP的要求，用于胃肠外产品的所有容器材料都必需进行去热原处理以确保内毒素降低至少3个log单位。对于玻璃瓶而言常采用加热来去热原。但是，塑料瓶通常不能在标准的药学无菌药品灌装线上进行处理，这是因为该类容器不能耐受热去热原隧道中所施加的热应力。因此，塑料瓶常常不是必需进行清洗和去热原步骤，因此存在胃肠外用药物产品被存在于小瓶中的异物以及可能从该小瓶材料表面上溶解下来的内毒素污染的风险。本发明已经令人吃惊地发现，可以在用于玻璃瓶的标准灌装线上对一些塑料容器进行处理，并且只要对洗涤过程进行适当的调整，就可以再现性地获得至少1000倍的内毒素降低。
因此，除灭菌步骤外，在用二膦酸类溶液灌装前还可以对该容器，特别是塑料容器进行去热原处理。我们已经发现用水在加压下对该塑料瓶进行洗涤可以令人满意地去热原，例如内毒素浓度降低至少1000倍或更高，例如，约16000-100000倍。在本发明的制备方法中优选包括去热原步骤。
或者，可以从供应商那里获得无内毒素或基本无内毒素的塑料容器，并且在使用该类容器时不需要进行去热原处理。
此外，本发明还包括制备上面所定义的本发明产品的方法，其中用使用络合剂例如EDTA的反相色谱来测定所说的二膦酸类以及其副产物和降解产物，其定量限有利地为所宣称剂量的至少0.1％，优选不进行衍生化步骤。
可以由主治医师依据患者的特定情况，尤其是年龄、体重、生活方式、活动水平、激素状态(例如绝经后)和骨矿物质密度来选择本发明产品的具体给药方式和剂量。但是，所说的二膦酸类最优选被静脉内给药。
剂量一般为将0.002-20.0mg/kg，尤其是0.01-10.0mg/kg二膦酸类活性成分的单剂量给药于体重为约75kg的温血动物。如果需要的话，还可以分成几个相等或不等的部分剂量来施用该剂量。
“mg/kg”指的是mg药物/kg被治疗哺乳动物(包括人)的体重。
优选以与用二膦酸类衍生物进行常规治疗的疾病如佩吉特氏病、肿瘤诱导的高血钙症或骨质疏松症的治疗中所用剂量相同数量级的剂量将所说的二膦酸类进行给药。换句话说，该二膦酸衍生物优选是以同样可有效治疗佩吉特氏病、肿瘤诱导的高血钙症或骨质疏松症的剂量被给药的，即，其优选是以同样可有效抑制骨再吸收的剂量被给药的。
用下面的实施例来对上文所述的本发明进行描述。
实施例实施例1唑来膦酸4mg/100ml
将注射用水总量约85-95％的注射用水填充到不锈钢混合容器中。向其中加入赋形剂甘露醇和枸橼酸钠并在搅拌下使其溶解。向其中加入药物唑来膦酸并在搅拌下使其溶解。用注射用水将该制剂调至最终的重量。用枸橼酸钠将该唑来膦酸中和至pH6.5。使该散装溶液通过灌装线并用孔径为0.2μm的滤器对其在线过滤。向进行了洗涤并被干燥的100mL Daikyo CZ塑料瓶中装入102.0ml散装溶液。将进行了灭菌的Helvoet FM259/0Omniflex plus涂层的塞子塞到这些小瓶中，用铝帽对这些塞了塞子的小瓶进行密封。将这些小瓶湿热灭菌以达到10-12的无菌保证水平，即在121-123℃下30分钟(有效停延时间)。
该产品是稳定的并且既使在50℃/75％RH和40℃/75％RH的苛刻应激条件下也没有表现出任何降解的迹象。
实施例2唑来膦酸5mg/100ml
将注射用水总量约85-95％的注射用水填充到不锈钢混合容器中。向其中加入赋形剂甘露醇和枸橼酸钠并在搅拌下使其溶解。向其中加入药物唑来膦酸并在搅拌下使其溶解。用注射用水将该制剂调至最终的重量。用枸橼酸钠将该唑来膦酸中和至pH6.5。使该散装溶液通过灌装线并用孔径为0.2μm的滤器对其在线过滤。向进行了洗涤并被干燥的100mL Daikyo CZ塑料瓶中装入102.0ml散装溶液。将进行了灭菌的Helvoet FM259/0Omniflex plus涂层的塞子插入到这些小瓶中，用铝帽对这些塞了塞子的小瓶进行密封。将这些小瓶湿热灭菌以达到10-12的无菌保证水平，即在121-123℃下30分钟(有效停延时间)。
该产品是稳定的并且既使在50℃/75％RH和40℃/75％RH的苛刻应激条件下也没有表现出任何降解的迹象。
实施例3用不同的碱对唑来膦酸制剂的pH值进行调节将533.1mg唑来膦酸单水合物(相当于500mg唑来膦酸)和480.0g甘露醇加入到7520g注射用水中并搅拌至得到总重为8000g的澄清溶液。将各800g该溶液(相当于50mg唑来膦酸)用如下溶液进行滴定(a)0.500g/100mL枸橼酸三钠二水合物在注射用水中的溶液(b)0.500g/100mL无水醋酸钠在注射用水中的溶液(c)0.500g/100mL酒石酸二钠二水合物在注射用水中的溶液(d)0.500g/100mL磷酸三钠六水合物在注射用水中的溶液(e)0.400g/100mL氢氧化钠在注射用水中的溶液。
在分别加入200μL碱溶液后用电位滴定法记录其pH。该数据表明由于唑来膦酸的pKa值为5.9和8.28，所以当用氢氧化钠作为碱时观察到在生理学最优选的6至7.5的pH范围内pH值急剧增加。与使用磷酸钠和枸橼酸钠相比，略微缓冲了唑来膦酸酸性基团的解离，因此可以容易地调整所需的pH值，通常为pH6.0-7.5。
实施例4在不同的pH下用枸橼酸三钠进行配制的唑来膦酸5mg/100mL
实施例5在不同pH值下用磷酸钠配制的唑来膦酸5mg/100mL
实施例6在不同pH值下用醋酸钠配制的唑来膦酸5mg/100mL
实施例7唑来膦酸4mg/100ml
将注射用水总量约85-95％的注射用水填充到不锈钢混合容器中。向其中加入赋形剂甘露醇和枸橼酸钠并在搅拌下使其溶解。向其中加入药物唑来膦酸并在搅拌下使其溶解。用注射用水将该制剂调至最终的重量。使该散装溶液通过灌装线并用孔径为0.2μm的滤器对其在线过滤。分别向由CryovacM312箔(Sealed Air Corporation)、Baxter Intravia和B.BraunPAB(基于聚丙烯的箔)制成的空塑料输液袋中填充102.0ml散装溶液。将这些袋密闭密封。在高于室内温度下的水蒸气压至少100mbar的支撑性压力(supportive pressure)下在将这些袋湿热灭菌(过热水喷淋或蒸汽/空气混合物)以达到10-12的无菌保证水平，即在121-123℃下30分钟(有效停延时间)。
实施例8唑来膦酸5mg/100ml
将约800g注射用水填充到混合容器中。向其中加入赋形剂山梨醇和枸橼酸钠并在搅拌下使其溶解。向其中加入药物唑来膦酸并在搅拌下使其溶解。用注射用水将该制剂调至终体积。通过孔径为0.2μm的滤器将该溶液填充到小瓶中。向进行了洗涤并被干燥的Daikyo CZ塑料瓶中填充该散装溶液。将进行了灭菌的Helvoet FM259/0 Omniflex plus涂层的塞子插入到这些小瓶中，用铝帽对这些塞了塞子的小瓶进行密封。用湿热灭菌对这些小瓶进行灭菌。
从下表可以看出，该制剂既使在121℃/60分钟的苛刻热摄取后仍是稳定的。
在测定值方面没有观察到变化，并且在灭菌前以及灭菌后没有发现有水平高于检测限的降解产物。
实施例9唑来膦酸5mg/100ml
将约800g注射用水填充到混合容器中。向其中加入赋形剂甘油和枸橼酸钠并在搅拌下使其溶解。向其中加入药物唑来膦酸并在搅拌下使其溶解。用注射用水将该制剂调至终体积。通过孔径为0.2μm的滤器将该溶液填充到小瓶中。向进行了洗涤并被干燥的Daikyo CZ塑料瓶中填充该散装溶液。将进行了灭菌的FM259/0 Omniflex plus涂层的塞子插入到这些小瓶中，用铝帽对这些塞了塞子的小瓶进行密封。用湿热灭菌对这些小瓶进行灭菌。
从下表可以看出，该制剂既使在121℃/60分钟的苛刻热摄取后仍是稳定的。
在测定值方面没有观察到变化，并且在灭菌前以及灭菌后没有发现有水平高于检测限的降解产物。
实施例10唑来膦酸5mg/100ml
将约800g注射用水填充到混合容器中。向其中加入赋形剂丙二醇和枸橼酸钠并在搅拌下使其溶解。向其中加入药物唑来膦酸并在搅拌下使其溶解。用注射用水将该制剂调至终体积。通过孔径为0.2μm的滤器将该溶液填充到小瓶中。向进行了洗涤并被干燥的Daikyo CZ塑料瓶中填充该散装溶液。将进行了灭菌的Helvoet FM259/0 Omniflex plus涂层的塞子插入到这些小瓶中，用铝帽对这些塞了塞子的小瓶进行密封。用湿热灭菌对这些小瓶进行灭菌。
从下表可以看出，该制剂既使在121℃/60分钟的苛刻热摄取后仍是稳定的。
在测定值方面没有观察到变化，并且在灭菌前以及灭菌后没有发现有水平高于检测限的降解产物。
实施例11小瓶的洗涤/内毒素清除在常规的综合自动液体灌装处理线上对塑料瓶进行处理。在用于清洗玻璃瓶的常规旋转式小瓶清洗机(例如，Bausch&Stroebel FAU 6000或Bosch RRU 2020)中进行清洗。将小瓶放到清洗机的给料传送带上。首先，将这些小瓶浸没到热水浴中并用声处理对其进行处理。其后，将这些小瓶转移到旋转清洗站中并将其倒置。通过由插入到这些小瓶中的喷嘴用空气和水充溢的编程处理来完成清洗。首先用循环的热注射用水(＞70℃)对这些小瓶进行洗涤，用进行了过滤的空气吹气，然后再用新鲜的热注射用水洗涤和用进行了过滤的空气吹气。在洗涤后，将这些小瓶再翻转到其正常位置，然后用传送机将其转运到热空气隧道的带子上，在那里将其在110℃下进行干燥。在Bausch&Stroebel FAU 6000清洗机上，适宜的洗涤速度是84个小瓶/分钟。
在Bosch RRU 2020上适宜的洗涤速度是5.8-6.5个刻度单位的机器标度。
通过对进行该常规清洗处理前后掺入了内毒素的小瓶的内毒素负载量进行比较对该处理的效率进行了评估。结果表明内毒素攻击的降低高于3log，即在该洗涤过程中的各测试位置上都符合降低高于3log的要求。从进行了处理的小瓶中回收内毒素将内毒素掺入到塑料瓶中并将其干燥。一式两份地测定得自五个没有进行洗涤的小瓶的内毒素掺入物的回收率(掺入物对照)。该掺入物为每个小瓶8538EU(IU)，即结果的均值减去两次标准偏差。
进行三次资格运行(qualification runs)。在每次运行时，将10个掺入了内毒素的小瓶分散到一批没有掺入内毒素的小瓶中并在清洗机中对其进行洗涤。
内毒素回收率的结果
在进行试验的所有小瓶中，均表明内毒素降低了至少1000倍。
实施例12唑来膦酸5mg/100mL的灭菌一些研究已经表明输液用溶液在高压灭菌过程中在化学和物理上是稳定的。在≥121℃下灭菌长达150分钟时没有观察到药物降解(请参见下表的结果)。这种耐热性使得可以进行一种具有超强杀伤力的灭菌循环，从而达到了至少10-12的无菌保证水平(SAL)。
根据孢子减少动力学(以唑来膦酸5mg/100mL药物产品溶液中嗜热杆菌孢子的90％递减时间(D-值)表示)，推断出30分钟的灭菌时间(停延时间)可以获得所需的孢子减少率。所选择的灭菌操作符合Ph.Eur.和USP的要求。
在长时间灭菌时唑来膦酸5mg/100mL的稳定性
与玻璃瓶中的多次灭菌相比，没有探测到微粒物质的增加。既使在＞121℃下灭菌总共150分钟该制剂也是稳定的。
实施例13在最恶劣的灭菌条件下对塑料瓶进行的评估在处理中，使小瓶与高至120℃的干热(在清洗后干燥)和高至124℃的湿热(高压灭菌期间)相接触。为了对小瓶和容器封闭完整性受损的潜在风险进行评估，进行了耐热性研究。
将实施例2所用的20个空瓶在125℃下干热处理10小时，该温度高于正常被设定为100-120℃的干燥过程的温度。在热处理前和热处理后，对小瓶瓶颈的内径和椭圆度进行测定，这是因为认为这些尺度是小瓶严密度最关键的参数。观察到小瓶瓶颈的内径有0.03mm(范围为0.02-0.05mm)的可忽略不计的降低。以小瓶瓶口两个垂直直径的差除以这些直径之和的形式给出的表观椭圆度保持不变并且在所选择的样品中为0.18％(在处理前范围为0.05-0.45％；在处理后范围为0.00-0.50％)。
将实施例2的小瓶在124.5℃的饱和蒸汽中用60分钟最恶劣的蒸汽灭菌周期进行处理，所说的温度高于根据ASTM D648测定的123℃的小瓶热变形温度。在灭菌期中不应用支撑性过压(supporting overpressure)。对进行了灭菌的样品以及未进行灭菌的参照样品的尺度变化以及染料浸入紧密度和失重进行分析。
在最坏的灭菌情况中对小瓶进行评估的结果
正如通过失重和耐染料浸入所表示出来的那样，在最坏的条件下进行灭菌对小瓶紧密性没有任何可察觉的影响。在小瓶嘴的内径方面观察到了十分轻微的变化，但是这些值在22.0+/-0.2mm的规格内。
实施例14唑来膦酸4mg/100ml溶液的分析方法柱 Luna，RP-C18(2)，5μm(钢)，Phenomenex长250mm，内径4.6mm，或者等价的柱EDTA储备液 精确称重至0.001g，将0.365g EDTA放到100ml容量瓶中，用5ml 2M NaOH使其溶解并用水将其填充至刻度流动相 精确称重至0.1g，将6.2g磷酸氢二钠二水合物(35mM)和4.5g四己基硫酸氢铵(10mM)放到烧瓶中，加入900ml水、100ml乙腈使其溶解，向其中加入2ml EDTA储备液并将其充分混合。用2M氢氧化钠溶液将其pH调至7.9。
流速 1.2ml/分钟检测 215nm温度 30℃注射体积 160μl运行时间 大约80分钟重要注释建议至少在柱和检测器之间放置一些PEEK毛细管为了避免玻璃表面的吸收，使用塑料自动进样器小瓶和由塑料制成的巴斯德吸管必需用常用的玻璃器皿容量瓶或塑料容量瓶来制备参照溶液并将其储存在塑料烧瓶中实施例15-即可使用的帕米磷酸制剂每100.0ml单位剂量包装(等于101.5g)的组成
以上表中所给出的一个剂型单位的基本组成为基础，计算生产所说批量所需的数量。对于实验室规模的批量而言，典型的批量为大约5L，中试规模批量为100L，生产规模批量为1000L。
将注射用水总量约85-95％的注射用水填充到不锈钢混合容器中。向其中加入甘露醇并在搅拌下使其溶解。向其中加入药物帕米磷酸二钠盐五水合物并在搅拌下使其溶解。用5％枸橼酸的注射用水溶液来对pH进行调节。用注射用水将该制剂调至最终的重量。使该散装溶液通过灌装线并用孔径为0.2μm的滤器对其在线过滤。向进行了洗涤并被干燥的Daikyo CZ100mL塑料瓶中分别填充102ml该散装溶液。将进行了灭菌的HelvoetFM259/0 Omniflex plus涂层的塞子插入到这些小瓶中，用铝帽对这些塞了塞子的小瓶进行密封。将这些小瓶在＞121℃下湿热灭菌至少15分钟(有效停延时间)。
实施例16-即可使用的帕米磷酸制剂每100.0ml单位剂量包装(等于101.5g)的组成
以上表中所给出的一个剂型单位的基本组成为基础，计算生产所说批量所需的数量。对于实验室规模的批量而言，典型的批量为大约5L，中试规模批量为100L，生产规模批量为1000L。
将注射用水总量约85-95％的注射用水填充到不锈钢混合容器中。向其中加入甘露醇并在搅拌下使其溶解。向其中加入药物帕米磷酸二钠盐五水合物并在搅拌下使其溶解。用5％磷酸的注射用水溶液将pH值调至6.3。用注射用水将该制剂调至最终的重量。使该散装溶液通过灌装线并用孔径为0.2μm的滤器对其在线过滤。向进行了洗涤并被干燥的Daikyo CZ 100mL塑料瓶中分别填充102ml该散装溶液。将进行了灭菌的Helvoet FM259/0Omniflex plus涂层的塞子插入到这些小瓶中，用铝帽对这些塞了塞子的小瓶进行密封。将这些小瓶在＞121℃下湿热灭菌至少15分钟(有效停延时间)。
实施例17-即可使用的帕米磷酸制剂每100.0ml单位剂量包装(等于101.5g)的组成
以上表中所给出的一个剂型单位的基本组成为基础，计算生产所说批量所需的数量。对于实验室规模的批量而言，典型的批量为大约5L，中试规模批量为100L，生产规模批量为1000L。
将注射用水总量约85-95％的注射用水填充到不锈钢混合容器中。向其中加入甘露醇并在搅拌下使其溶解。向其中加入药物帕米磷酸二钠盐五水合物并在搅拌下使其溶解。用5％醋酸的注射用水溶液将pH值调至6.3。用注射用水将该制剂调至最终的重量。使该散装溶液通过灌装线并用孔径为0.2μm的滤器对其在线过滤。向进行了洗涤并被干燥的Daikyo CZ100mL塑料瓶中分别填充102ml该散装溶液。将进行了灭菌的HelvoetFM259/0 Omniflex plus涂层的塞子插入到这些小瓶中，用铝帽对这些塞了塞子的小瓶进行密封。将这些小瓶在＞121℃下湿热灭菌至少15分钟(有效停延时间)。
实施例18-即可使用的帕米磷酸制剂每100.0ml单位剂量包装(等于101.5g)的组成
以上表中所给出的一个剂型单位的基本组成为基础，计算生产所说批量所需的数量。对于实验室规模的批量而言，典型的批量为大约5L，中试规模批量为100L，生产规模批量为1000L。
将注射用水总量约85-95％的注射用水填充到不锈钢混合容器中。向其中加入甘露醇并在搅拌下使其溶解。向其中加入药物帕米磷酸二钠盐五水合物并在搅拌下使其溶解。用5％乳酸的注射用水溶液将pH值调至6.3。用注射用水将该制剂调至最终的重量。使该散装溶液通过灌装线并用孔径为0.2μm的滤器对其在线过滤。向进行了洗涤并被干燥的Daikyo CZ100mL塑料瓶中分别填充102ml该散装溶液。将进行了灭菌的HelvoetFM259/0 Omniflex plus涂层的塞子插入到这些小瓶中，用铝帽对这些塞了塞子的小瓶进行密封。将这些小瓶在＞121℃下湿热灭菌至少15分钟(有效停延时间)。
实施例19-即可使用的帕米磷酸制剂每100.0ml单位剂量包装(等于101.5g)的组成
以上表中所给出的一个剂型单位的基本组成为基础，计算生产所说批量所需的数量。对于实验室规模的批量而言，典型的批量为大约5L，中试规模批量为100L，生产规模批量为1000L。
将注射用水总量约85-95％的注射用水填充到不锈钢混合容器中。向其中加入甘露醇并在搅拌下使其溶解。向其中加入药物帕米磷酸二钠盐五水合物并在搅拌下使其溶解。用5％酒石酸的注射用水溶液将pH值调至6.3。用注射用水将该制剂调至最终的重量。使该散装溶液通过灌装线并用孔径为0.2μm的滤器对其在线过滤。向进行了洗涤并被干燥的Daikyo CZ100mL塑料瓶中分别填充102ml该散装溶液。将进行了灭菌的HelvoetFM259/0 Omniflex plus涂层的塞子插入到这些小瓶中，用铝帽对这些塞了塞子的小瓶进行密封。将这些小瓶在＞121℃下湿热灭菌至少15分钟(有效停延时间)。
权利要求
1.一种包含含有二膦酸类溶液的容器的即可使用的溶液形式的药物产品，其中所说容器至少在内表面包含一种塑料材料并且其中所说的容器是可进行热灭菌的。
2.如权利要求1所述的产品，其为体积为约20ml到约500ml的单位剂量形式。
3.如权利要求1所述的或包含缓冲剂的产品，所说的缓冲剂优选是碱性缓冲剂，更优选有机碱缓冲剂。
4.如权利要求3所述的产品，用有机碱将其pH调节至5.5-8.0，优选6.0-7.5，最优选6.5的生理学可接受的pH值。
5.如权利要求4所述的产品，其中所说的有机碱是枸橼酸钠。
6.如权利要求4所述的产品，其中所说的有机碱是醋酸钠。
7.如权利要求4所述的产品，其中所说的碱是磷酸钠或磷酸钾。
8.如权利要求4所述的产品，其中所说的碱是氢氧化钠或氢氧化钾。
9.如权利要求1至8所述的产品，其包含等渗剂，优选是非离子型等渗剂，更优选是糖、酯或醇，例如，甘露醇、1，2-丙二醇、甘油和山梨醇，其中特别优选甘露醇。
10.如权利要求9所述的产品，其中所说的等渗剂是非离子型等渗剂并且可以用至少为所宣称剂量0.1％的二膦酸类以及其副产物和降解产物的定量限进行分析，优选在不进行衍生化步骤的情况下进行分析。
11.如权利要求10所述的产品，其可以用使用络合剂例如EDTA的反相色谱对其进行分析以对二膦酸类以及其副产物和降解产物进行测定。
12.一种为即可使用的溶液形式的包含含有二膦酸类溶液的容器的药物产品，其包含a)单位剂量的二膦酸类；b)有机碱缓冲剂，和c)非离子型等渗剂其中所说容器至少在内表面包含一种塑料材料并且其中该被填充的容器可以在最后阶段进行热灭菌。
13.如权利要求1-12所述的产品，其中所说的容器是可预填充的塑料注射器。
14.如前面任意一项权利要求所述的产品，其中所说的塑料材料是透明的。
15.如前面任意一项权利要求所述的产品，其中所说的塑料材料是环烯烃聚合物。
16.如权利要求15所述的产品，其中所说的塑料材料是Daikyo CZ树脂或类似的环烯烃聚合物。
17.如权利要求15所述的产品，其中所说的塑料材料是TiconaTOPAS聚合物。
18.如权利要求15所述的产品，其中所说的塑料材料是SchottTopPac小瓶或注射器。
19.如权利要求1-15所述的产品，其中所说的容器是输液袋。
20.如权利要求19所述的产品，其中所述的输液袋是由聚丙烯、聚丙烯/Kraton掺合物制成的、在产品接触侧有聚丙烯或聚乙烯的多层袋。
21.如权利要求19所述的产品，其中所述的输液袋是Baxter Intravia容器。
22.如权利要求19所述的产品，其中所述的输液袋是Braun Ecoflac容器。
23.如权利要求19所述的产品，其中所述的输液袋是Braun PAB容器。
24.如权利要求19所述的产品，其中所述的输液袋是由CryovacM312箔制成的。
25.如权利要求1-15所述的产品，其中所说的容器是由Blow/Fill/Seal技术制得的并且容器材料选自聚乙烯或聚丙烯。
26.如权利要求25所述的产品，其中所说的容器是由Blow/Fill/Seal技术制得的并且容器材料是聚丙烯。
27.如权利要求25所述的产品，其中所说的容器是由Blow/Fill/Seal技术制得的并且容器材料是Rexene 32M2聚丙烯。
28.如前面任意一项权利要求所述的产品，其中所说的二膦酸类是N-二膦酸类或其生理学上可接受的盐。
29.如权利要求28所述的产品，其中所说的二膦酸类是2-(咪唑-1-基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸(唑来膦酸)或其生理学上可接受的盐。
30.如权利要求28所述的产品，其中所说的二膦酸类是3-氨基-1-羟基-亚丙基-1，1-二膦酸二钠五水合物(帕米磷酸)或其生理学上可接受的盐。
31.一种制备包含含有二膦酸类溶液的容器的即可使用的二膦酸类药物产品的方法，其中所说的二膦酸类溶液是在一种容器中被提供的，其中所说容器至少在内表面包含一种透明的塑料材料并且其中所说的容器被热灭菌，优选被湿热灭菌。
32.如权利要求31所述的方法，其中所说的容器在最后阶段被热灭菌。
33.如权利要求31或32所述的方法，其中热灭菌是在至少约110℃至约130℃或更高的温度，例如，至少121℃或更高的温度，例如，优选约121-124℃的温度下进行的。
34.如权利要求31-33中任意一项所述的方法，其中停延时间为约15分钟至约3小时，方便地为约15分钟至约2小时，例如，优选约30分钟。
35.如权利要求31-34中任意一项所述的方法，其中使用高压灭菌条件以获得至少10-6的无菌保证水平，例如，在＞121℃下高压灭菌该溶液D121值至少8-倍的时间(停延时间)。
36.如权利要求31-34中任意一项所述的方法，其中使用高压灭菌条件以获得至少10-12的无菌保证水平，例如，在＞121℃下高压灭菌该溶液D121值至少14-倍的时间(停延时间)。
37.如权利要求31-36中任意一项所述的方法，其中在用二膦酸类溶液填充前将所说的容器去热原，方便地通过用水洗涤，优选在加压下进行洗涤来去热原。
38.如权利要求31-36中任意一项所述的方法，其中获得一种无内毒素/无热原或基本无内毒素/无热原的容器并用二膦酸类溶液对其进行填充。
39.如权利要求31-38中任意一项所述的方法，其中所说的产品包含非离子型等渗剂并且用离子色谱法、毛细管电泳或高效液相色谱法(HPLC)来对所说的二膦酸类以及其副产物和降解产物进行测定。
40.如权利要求26-34中任意一项所述的方法，其中所说的产品包含非离子型等渗剂并且其中用反相色谱，优选用使用络合剂例如EDTA的反相色谱来测定二膦酸类以及其副产物和降解产物，有利地具有所宣称剂量至少0.1％的定量限，优选不进行衍生化步骤。
全文摘要
一种用于将二膦酸类给药于需要用二膦酸类进行治疗的患者的包含含有二膦酸类溶液的容器的药物产品，其中所说容器至少在内表面包含一种塑料材料并且其中所说的容器是可进行热灭菌的，并且其是即可使用的输液形式。
文档编号A61K47/12GK1852739SQ200480026988
公开日2006年10月25日 申请日期2004年9月17日 优先权日2003年9月18日
发明者A·格劳施, R·勒夫勒, J·西格 申请人:诺瓦提斯公司