专利名称：含有非诺贝特的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及含有非诺贝特的药物组合物，其基本没有食物效应。
背景技术：
非诺贝特被推荐用于治疗成年内源性高脂血症、高胆固醇血症和高甘油三酯血症。每天300-400mg的非诺贝特治疗能够使得胆固醇血症降低20-25％以及甘油三酯血症降低40-50％。
血浆中主要的非诺贝特代谢物是非诺贝酸。从血浆中消除非诺贝酸的半衰期是20小时的量级。平均在摄取药物后5小时达到它在血浆中的最大浓度。对于每天300mg非诺贝特的剂量，血浆中的平均浓度是15μg/ml的量级。该水平在整个治疗期间是稳定的。
非诺贝特是非常难溶于水的活性成分，其在消化道中的吸收有限。
由于它对水的亲和性差以及它的疏水特性，非诺贝特的吸收在摄取食物后远比禁食条件下好。当比较在高脂肪膳食条件下和禁食条件下的非诺贝特吸收时，这种被称为“食物效应”的现象是特别重要的。
这种食物效应的主要缺点是食物疗法(food regimen)必须由用非诺贝特治疗的患者来控制，因而使治疗的依从性变得复杂。然而，由于非诺贝特在高脂肪膳食条件下被更好地吸收，因此它通常在脂肪膳食之后服用。因此，这些治疗条件不适合于那些必须遵从低脂肪疗法的治疗高脂血症或高胆固醇血症的患者。
限制食物效应的方法是增加非诺贝特的溶解度或溶解速率，从而产生更好的消化吸收，而无论是哪种食物疗法。
已经研究了多种方法以增加非诺贝特的溶解速率有效成分的微粉化，添加表面活性剂以及非诺贝特与表面活性剂的共微粉化。
专利EP256933描述了一种非诺贝特颗粒，其中使非诺贝特微粉化以增加它的生物利用度。结晶的非诺贝特微粒尺寸小于50μm。使用的粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。该文献还建议了其它种类的粘合剂例如甲基丙烯酸聚合物、纤维素衍生物以及聚乙二醇。在EP256933实施例中描述的颗粒通过利用有机溶剂的方法来获得。
专利EP330532提出通过使非诺贝特与表面活性剂例如月桂基硫酸钠共微粉化来改善非诺贝特的生物利用度。随后通过湿法造粒使共微粉化物成粒以改善粉末的流动能力并且有助于转变为明胶胶囊。与EP256933中描述的非诺贝特的应用相比，这种共微粉化使得生物利用度明显增加。在EP330532中描述的颗粒含有聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂。
该专利教导，与采用表面活性剂、微粉化或表面活性剂和微粉化非诺贝特的组合相比，非诺贝特与固体表面活性剂的共微粉化显著改善非诺贝特的生物利用度。
专利WO98/31361提出通过附着至水中可分散的惰性载体微粉化非诺贝特、亲水性聚合物以及任选的表面活性剂来改善非诺贝特的生物利用度。确定为聚乙烯吡咯烷酮的亲水性聚合物在上述组合物中占至少20wt％。
该方法使得可以提高非诺贝特的溶解速率以及它的生物利用度。但是，由于需要利用相当大量的PVP以及其它赋形剂，因此根据该专利的制备方法不是完全令人满意。该专利申请中的实施例涉及一种仅含有17.7％质量比的非诺贝特的组合物。非诺贝特的这种低质量比导致尺寸非常大的最终形式，因此难以施用所需剂量的非诺贝特或施用两片。
发明内容
在本发明内容中，已经发现，将用作粘合剂和增溶助剂的纤维素衍生物增加到含有微粉化非诺贝特和表面活性剂的组合物中使得可以获得一定的生物利用度，该生物利用度大于含有非诺贝特和表面活性剂共微粉化物的组合物的生物利用度。还进一步发现，本发明的药物组合物使得可以获得与含有更高剂量微粉化非诺贝特的现有技术配方相当的生物利用度。
更具体而言，已经发现，当通过在液相中混合非诺贝特、表面活性剂和粘合纤维素衍生物后将该液相喷到中性芯来制备根据本发明的微颗粒时，非诺贝特的生物利用度增加。
实际上，纤维素衍生物以及表面活性剂均溶解于液相中，微粉化非诺贝特的微颗粒悬浮在该液相中。
因此，当喷到中性芯后通过蒸发从悬浮液中去除溶剂时，纤维素衍生物以及表面活性剂的分子直接吸附在非诺贝特微颗粒上。这种现象引起非常均匀的重新分配并在非诺贝特微颗粒和这些分子之间产生非常紧密的接触，这是它在胃肠液中更好溶解的原因，并因此允许非诺贝特更好的吸收，还有利于减少上述食物效应。
因此，已经发现，当给患者用药时本发明的药物组合物与现有技术配方相比具有更小的食物效应，即本发明配方更不依赖于患者体内食物的存在，即可实现高的生物利用度。例如，现有技术非诺贝特配方必须与食物一起服用以实现高的生物利用度。本发明人意外地发现了一种非诺贝特组合物，这种组合物实现高的生物利用度而几乎不依赖于患者中食物的存在。
因此，本发明还涉及一种非诺贝特药物组合物，可以施用这种组合物以提供基本减少食物对非诺贝特摄取的效应，即基本减少食物效应。
这种药物组合物表现出几乎不依赖食物条件的优点。这种组合物基本减少或消除根据膳食性质不同以及在进食和禁食条件之间观察到的生物利用度差异。
实际上，食物可改变药物的生物利用度，这会在临床上产生显著后果。食物可以通过各种途径来改变生物利用度，包括延迟胃排空、刺激胆汁流动、改变胃肠(GI)pH、增加内脏血液流动、改变药物物质的内腔代谢(luminal metabolism)以及与剂量形式或药物物质之间发生物理或化学相互作用。当进食后短时间内施用药品时，例如在现有技术非诺贝特配方中所提供的那样，食物对生物利用度的效应通常最大。膳食的营养和含热量、膳食体积以及膳食温度可引起GI道生理变化，这会影响药品传输时间、内腔溶解、药物透过性和全身利用度。通常，总热量和脂肪含量高的膳食更易影响GI生理并因此导致对药物物质或药物产品生物利用度的更大影响。值得注意的是，非诺贝特被处方给不能吃高脂肪食物的患者用于胆固醇管理。因此，需要那些不需要与高脂肪食物一起施用的非诺贝特组合物。与现有技术非诺贝特配方不同，本发明实现了高的生物利用度，而与食物的存在无关。
最后，已经发现水溶性粘合剂外层的加入产生具有下列限制的新型体内谱根据欧洲药典利用旋转叶片法以75rpm测量，在由水和2wt％聚山梨醇酯80(polysorbate80)构成的溶解介质中或者在由水和0.025M月桂基硫酸钠构成的溶解介质中，5分钟内小于10％和20分钟内大于80％。
因此本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物含有微粉化非诺贝特、表面活性剂和粘合纤维素衍生物，这些物质在去除液相中所用的溶剂之后紧密结合。
本发明的目的是含有微粉化非诺贝特、表面活性剂和作为增溶助剂的粘合纤维素衍生物的非诺贝特组合物的用途，用于制备治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症或高脂血症同时减少对非诺贝特生物利用度的食物效应的药物，其中所述组合物含有大于或等于60wt％量的非诺贝特。
表述“同时减少对非诺贝特生物利用度的食物效应”的意思理解为防止在施用组合物后非诺贝特生物利用度根据患者摄取食物的量而显著变化，具体理解为与对Lipanthyl_或Tricor_的观察相比，患者摄取的食物对非诺贝特生物利用度的影响被显著降低。
本发明的另一个目的是含有微粉化非诺贝特、表面活性剂和作为增溶助剂的粘合纤维素衍生物的非诺贝特组合物的用途，用于制备治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症或高脂血症同时减少对非诺贝特生物利用度的食物效应的药物，所述组合物含有大于或等于60wt％量的非诺贝特，其特征在于无论患者吃含高脂肪的膳食还是禁食，非诺贝特的生物利用度都是等价的。
本发明的另一个目的是含有微粉化非诺贝特、表面活性剂和作为增溶助剂的粘合纤维素衍生物的非诺贝特组合物的用途，用于制备治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症或高脂血症同时减少对非诺贝特生物利用度的食物效应的药物，所述组合物含有大于或等于60wt％量的非诺贝特，其特征在于无论患者摄取其中50％来自于脂肪的至少800-1000卡路里还是禁食，非诺贝特的生物利用度都是等价的。
本发明的另一个目的是含有微粉化非诺贝特、表面活性剂和作为增溶助剂的粘合纤维素衍生物的非诺贝特组合物的用途，用于制备治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症或高脂血症同时减少对非诺贝特生物利用度的食物效应的药物，所述组合物含有大于或等于60wt％量的非诺贝特，其特征在于无论患者吃治疗性改变生活方式的饮食还是禁食，非诺贝特的生物利用度都是等价的。
本发明组合物有利地提供为含颗粒的明胶胶囊。具体地，这些颗粒可以通过喷含有表面活性剂、增溶的粘合纤维素衍生物以及悬浮的微粉化非诺贝特的水溶液而组装于中性芯上来制备。
例如，本发明的药物组合物可以包括颗粒形式的组合物，包含(a)中性芯；和(b)活性层，该活性层包围中性芯；其中所述中性芯可以包括乳糖、甘露醇、蔗糖和淀粉或任意其它可接受的糖的混合物，并且其中所述活性层包含微粉化非诺贝特、表面活性剂和粘合纤维素衍生物。
或者，例如，本发明的药物组合物可包括立即释放非诺贝特组合物，该组合物包含(a)中性芯；(b)包围芯的活性层；和(c)外层；其中活性层包含微粉化的非诺贝特、表面活性剂和粘合纤维素衍生物。
根据本发明的药物组合物具有高比例的非诺贝特；因此它可以在尺寸小于现有技术配方的配方中提供，这使得根据本发明的这种组合物易于施用。另外，本发明的药物组合物提供与非诺贝特剂量强度更高的现有技术配方相当的生物利用度。因此，本发明组合物提供了超过现有技术配方的优势。例如，在进食或禁食条件下以及单次或多次给药时，仅含有130mg非诺贝特的本发明配方具有与含有200mg非诺贝特的现有技术配方相当的生物利用度。
相对于组合物的重量，非诺贝特的量大于或等于60wt％，优选大于或等于70wt％，甚至更优选大于或等于75wt％。
在本发明的内容中，非诺贝特不与表面活性剂共微粉化。相反，其单独被微粉化然后与表面活性剂结合和与作为增溶助剂的粘合纤维素衍生物结合。
表面活性剂选自在室温下是固体或液体的表面活性剂，例如月桂基硫酸钠、Polysorbate_80(聚氧乙烯20失水山梨醇单油酸酯)、Montane_20(失水山梨醇单癸酸酯)或硬脂酸蔗糖酯，优选月桂基硫酸钠。
非诺贝特/HPMC比率优选为5/1-15/1。
相对于非诺贝特的重量，表面活性剂的量为约1-10wt％，优选为约3-5wt％。
相对于组合物重量，粘合纤维素衍生物的量为约2-20wt％，优选为约5-12wt％。
优选羟丙基甲基纤维素，其表观粘度为2.4-18cP，甚至更优选约2.4-3.6cP，例如Pharmacoat603_。
非诺贝特颗粒的平均尺寸小于15μm，优选10μm，甚至更优选小于8μm。
本发明组合物还可以含有至少一种赋形剂，如诸如乳糖的稀释剂、诸如Dimethicone_(α-(三甲基甲硅烷基)-γ-甲基聚(氧〔二甲基亚甲硅烷〕))和Simethicone_(α-(三甲基甲硅烷基)-γ-甲基聚(氧〔二甲基亚甲硅烷〕))与二氧化硅的混合物)的消泡剂或诸如滑石或胶体二氧化硅如Aerosil_的润滑剂。
相对于组合物重量，消泡剂的量可以为约0-10wt％，优选约0.01-5wt％，甚至更优选约0.1-0.7wt％。
相对于组合物重量，润滑剂的量可以为约0-10wt％，优选为约0.1-5wt％，甚至更优选约0.2-0.6wt％。
本发明组合物还可以包括水溶性粘合剂的外包衣或层。相对于组合物重量，外层水溶性粘合剂的量为约1-15wt％，优选约1-8wt％，甚至更优选约2-4wt％。水溶性粘合剂可包括羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素或其混合物。但是，本领域普通技术人员应了解可以在外层中用作水溶性粘合剂的其它物质。
优选羟丙基甲基纤维素，其表观粘度为3-15cP，例如Pharmacoat 606_，或是粘度各异的不同等级的混合物。外层中HPMC的量与粘度成反比。确定水溶性粘合剂的量以获得所要求保护的溶解谱中的特征在本领域技术人员能力范围内。
外层也可以包括一种或多种赋形剂，如诸如滑石的润滑剂。相对于组合物的重量，润滑剂的量为约0-10wt％，优选约1-5wt％，甚至更优选为约1-2wt％。
本发明的药物组合物有利地由量相当于50-300mg、优选130-200mg、更优选等于200mg的非诺贝特剂量的颗粒组成。
因此，本发明另一个目的是颗粒形式的立即释放非诺贝特组合物，包含(a)中性芯；(b)包围芯的活性层；和
(c)外层，其中所述活性层包含微粉化非诺贝特、表面活性剂和粘合纤维素衍生物；并且其中根据欧洲药典在由水和0.025M月桂基硫酸钠组成的溶解介质中所述组合物具有5分钟小于10％和20分钟大于80％的溶解谱。
本发明的另一个目的是这种组合物的用途，用于制备治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症或高脂血症同时减少对非诺贝特生物利用度的食物效应的药物。
表述“外层”是指涂覆在包被活性层(B)的中性芯(A)上的外包衣。所述包衣可以由一或多层构成。
外层可以包含水溶性粘合剂。
外层的水溶性粘合剂可以包括羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素。但是，本领域普通技术人员将了解可以在外层中用作粘合纤维素衍生物的其它物质。
在外层中，羟丙基甲基纤维素优选自表观粘度为3cP的羟丙基甲基纤维素例如Pharmacoat 603_，或表观粘度为6cP的羟丙基甲基纤维素例如Pharmacoat 606_，或表观粘度为15cP的羟丙基甲基纤维素例如Pharmacoat 615_。
外层还可包含滑石。在这种情况下，HPMC/滑石质量比优选为1/1-5/1。
另外，本发明提供包含非诺贝特的组合物，当根据欧洲药典利用旋转叶片法以75rpm测量时，在由水和2wt％聚山梨醇酯80构成的溶解介质中或者在由水和0.025M月桂基硫酸钠构成的溶解介质中，该组合物具有5分钟内小于10％和20分钟内大于80％的新的体内溶解谱。
当根据欧洲药典利用旋转叶片法以75rpm在由水和0.025M月桂基硫酸钠构成的溶解介质中测量时，根据本发明的组合物有利地具有5分钟时小于5％和20分钟时大于90％的溶解谱。
本发明还涉及制备具有如上所述组成的颗粒的方法。该方法不使用有机溶剂。
颗粒通过组装在中性芯上来制备。
中性芯具有200-1000微米的颗粒大小，优选400-600微米。相对于组合物的重量，中性芯的量可以为约1-50wt％，优选约10-20wt％，甚至更优选约14-18wt％。
组装在糖衣锅、在有孔包衣锅或在流化气床中实施，优选在流化气床中实施。
通过喷含有表面活性剂、助溶的粘合纤维素衍生物和悬浮的微粉化非诺贝特的水溶液，然后任选地喷含有水溶性粘合剂的水溶液，从而实施组装于中性芯上。
通过以下实施例以非限制性的方式来举例说明本发明。
图1表示实施例1C的配方和现有技术的配方在禁食个体中的体内释放谱(曲线1Lipanthyl_200M；曲线2根据本发明的组合物)。
图2表示实施例1C的配方和现有技术的配方在进食条件下的个体中的体内释放谱(曲线1Lipanthyl_200M；曲线2根据本发明的组合物)。
图3表示比较实施例2的配方和现有技术的配方在进食条件下的个体中的体内释放谱。
图4表示作为涂在微颗粒上悬液(HPMC603/滑石)的量的函数的体内溶解谱。
图5表示作为涂在微颗粒上悬液(HPMC606/滑石)的量的函数的体内溶解谱。
图6表示作为涂在微颗粒上悬液(HPMC615/滑石)的量的函数的体内溶解谱。
图7表示作为涂在微颗粒上4％悬液(HPMC606/滑石)的量的函数的体内溶解谱。
实施例1颗粒1A)微颗粒(XFEN1735)通过将微粉化非诺贝特的水悬浮液喷到中性芯上而获得微颗粒。组成在下表中给出
根据连续流动池法用8ml/min 0.1N月桂基硫酸钠的流速来测定体外溶解。下表中给出了其与现有技术配方Lipanthyl 200M的比较结果。
配方1C溶解得比Lipanthyl 200M快。
在40℃/75％相对湿度下保存明胶胶囊6个月。颗粒在这些加速储存条件下是稳定的。实施体外溶解试验(在具有8ml/min0.1N月桂基硫酸钠流速的连续流动池中)。
下表中给出储存1、3和6个月的明胶胶囊的溶解产物百分比与时间的函数关系。
下表中给出储存期间活性成分含量的演变。第六个至第八个小时以及第八个小时至第十个小时都各有20％的加速的活性成分释放。活性成分从第十个小时以后缓慢释放。
活性成分特布他林硫酸盐的药物剂型活性成分特布他林硫酸盐是能用于治疗哮喘的β2激动剂。根据本发明制备以近乎恒定速率释放活性成分的制剂。急性哮喘的症状能通过摄入该药剂而即刻减轻。此后，就释放相同量的活性成分以抑制进一步症状的再次突发。因此就不需要一天多次、重复和或多或少地按时给予一个剂量，这是大多数现有技术的药物剂型所具有的情况。对患者来说，这全部都是更加方便、更加可接受(患者的顺应性)和在许多情况下也是更加可忍受的。
根据本发明公开了活性成分美托洛尔琥珀酸盐的两个可能的变体，使其达到所希望的释放特征。
EUDRAGITRS＝65重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和5重量％的2-三甲铵甲基丙烯酸乙酯氯化物的共聚物。
EUDRAGITNE＝50重量％的甲基丙烯酸甲酯和50重量％的丙烯酸乙酯的共聚物。
比较含有200mg非诺贝特剂量的实施例1C颗粒的明胶胶囊和商品名为Lipanthyl 200M的市售明胶胶囊的体内释放谱。
该研究在18个个体中实施。以规则的时间间隔采集血样并分析非诺贝酸。
结果在下表和图2中给出。
图2上曲线1和2分别表示Lipanthyl 200M和实施例1C的产品所获得的结果。
这些结果表明，在进食条件下的个体中，根据本发明的组合物与Lipanthyl 200M是生物等效的。
进食条件下的个体中与禁食个体中药代动力学的比较在禁食条件下，出乎意料地发现，本发明配方提供了统计学显著增加的相对生物利用度，大约为Lipanthyl_的1.4倍，这由药物的100％更高的平均最大浓度(Cmax)和大约62％更高的平均AUC证实。两种配方之间的这种显著差异在进食条件下消失。
当比较进食和禁食条件下的Lipanthyl_生物利用度时，Cmax显著增加(418％)并且平均AUC显著增加(152％)。
相反，当比较进食和禁食条件下的本发明配方的生物利用度时，Cmax仅显著增加170％并且平均AUC仅增加76％。
根据本发明的配方提供药代动力学谱，其中与对Lipanthyl_的观察比较，进食对药物吸收的影响基本减少。
比较实施例2ZEF001批次该实施例举例说明现有技术。
它结合非诺贝特的微粉化和表面活性剂的使用。它与本发明的不同在于使用由HPMC之外的纤维素衍生物构成的粘合赋形剂混合物Avicel PH 101和聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)。
它通过挤出—成球来制备。
·理论配方
·体外溶解谱根据连续流动池法用8ml/min 0.1N月桂基硫酸钠流速的来测定体外溶解。下表中给出了其与Lipanthyl 200M的比较结果。
溶解得比Lipanthyl 200M所观察到的慢。在禁食个体中实施药代动力学研究比较200mg非诺贝特剂量的含ZEF 001颗粒的明胶胶囊和商品名为Lipanthyl200M的市售明胶胶囊的体内释放谱。
该研究在接受单剂量的5个禁食个体中实施。以规则的时间间隔采集血样并分析非诺贝酸。
结果在下表和图3中给出。
图3上曲线1和2分别表示Lipanthyl 200M和实施例2的产品所获得的结果。
这些结果表明，Lipanthyl 200M具有比基于现有技术的这种配方更大的生物利用度。
实施例2表示现有技术的知识的组合(即微粉化或使用表面活性剂)不能获得非诺贝特的快速溶解。与Lipanthyl 200M相比，这导致了低的生物利用度。
根据本发明制备的组合物表现出比现有技术配方更快的溶解和改善的生物利用度。
实施例3包被外层的微颗粒通过将水悬液喷到中性芯上来制备微颗粒。
悬液的组成在下表中给出
获得的微颗粒的组成在下表中给出
将由HPMC和滑石(2∶1，w∶w)悬液组成的不同附加外层涂覆到获得的微颗粒上。它们的区别在于-使用的HPMC类型Pharmacoat_603、606或615。这些HPMC之间的主要区别在于它们的粘度，它们的粘度如下依次增大HPMC 603＜HPMC 606＜HPMC615。
-涂覆到微颗粒上的(HPMC/滑石)悬液的量相对于总微颗粒，1、2、3、4、5或10％的干HPMC/滑石。
用手工填充的明胶胶囊来实施溶解试验。根据配方中非诺贝特的理论含量来计算装入到胶囊中微颗粒的质量。
设备组成如下-溶解试验机(dissolutest)(例如SOTAX AT7型)-允许直接样品分析的泵，-UV分光光度计(例如来自Perkin Elmer的Lambda 12)。
使用的溶解方法是根据欧洲药典的75rpm旋转叶片法。
溶解介质由水和0.025M月桂基硫酸钠构成。温度设置为37.0℃±0.5℃。
溶解谱作为涂覆到微颗粒上的(HPMC/滑石)悬液的量的函数。
研究了由涂覆到微颗粒上的HPMC/滑石悬液的量对溶解谱施加的影响。HPMC603、606和615的结果分别总结于图4-图6中。
包衣导致出现溶解5分钟后的延迟。
实施例4涂有通过喷(HPMC 606/滑石)4％悬液而包被的外层的微颗粒通过将按照实施例3中描述而制备的微粉化非诺贝特水悬液喷到中性芯上、接着施加HPMC和滑石的外层来获得微颗粒，下表中给出微颗粒的组成
实施例5溶解谱根据欧洲药典利用75rpm旋转叶片法来完成根据实施例4制备的非诺贝特组合物的溶解谱。溶解介质由水和0.025M月桂基硫酸钠构成。温度设置为37.0℃±0.5℃。
容器中装有1000ml 0.025M的月桂基硫酸钠。将一粒手工填充的胶囊加入到容器中。以5分钟的时间间隔采集测试样品(在1小时期间)并在290nm波长下通过2mm石英皿、对由0.025M月桂基硫酸钠构成的空白来分析。获得的结果图示于表示溶解百分比的图7中以及下表中。
这些结果清楚地表明，根据本发明的组合物具有5分钟内小于10％和20分钟内大于80％的溶解谱。
实施例6在健康成人对象禁食条件下以及随后吃标准高脂肪FDA试验膳食条件下，比较根据实施例4制备的130mg非诺贝特组合物和200mg Tricor_的相对生物利用度。
对健康志愿者实施生物利用度试验。试验下列组合物含有根据实施例4制备的包含130mg非诺贝特的微颗粒的胶囊以及来自Abbott Laboratories的含200mg非诺贝特的Tricor_。对32个健康志愿者以随机、单剂量、公开标记(实验室未知)、4路交叉研究来实施该研究，从而测定健康成人对象在禁食和进食条件下的相对生物利用度。并评估每个配方在禁食和进食条件下的相对生物利用度。随机分在治疗组A的对象在10小时的禁食后与240mL自来水一起服用根据实施例4制备的单口服剂量的130mg非诺贝特。随机分在治疗组B的对象在标准高脂肪膳食后与240mL自来水一起服用单口服剂量的相同配方。随机分在治疗组C的对象在10小时的禁食后与240mL自来水一起服用单口服剂量的一个Tricor_(非诺贝特)200mg微粉化胶囊。随机分在治疗组C的对象在标准高脂肪膳食后与240mL自来水一起服用单口服剂量的一个Tricor_(非诺贝特)200mg微粉化胶囊。
在这些实施例中，“禁食”是基于10小时不进食，但是，本领域技术人员应该知道准备禁食条件的其它方法。例如，“禁食”可以理解为10小时或更长时间不进食。
标准高脂肪膳食的膳食总热量约50％来自脂肪，或者800-1000卡路里热量的50％来自脂肪。标准高脂肪膳食的实例是两个黄油煎鸡蛋、两条咸肉、两片黄油吐司面包、四盎司土豆饼(hash brown potatoes)(黄油炸)和八盎司全脂奶。可以制作该试验膳食的替代品，只要膳食提供相似量的来自蛋白质、碳水化合物以及脂肪的热量，并且具有可比的膳食体积和粘度。获得的结果在下表1和2中列出表1在禁食和进食(标准高脂肪FDA试验膳食)条件下单剂量之后非诺贝酸的药代动力学参数
表2各个配方的进食/禁食比
表1表明在禁食条件下服用130mg本发明的非诺贝特后非诺贝酸的吸收程度(AUC)相当于禁食条件下的Tricor_200mg胶囊。
另外，表2表明本发明最大血浆浓度(Cmax)低于Tricor_，这表明食物影响Tricor_配方的生物利用度速率。具体而言，本发明所观察到的食物效应大约比Tricor_200mg胶囊所观察到的低两倍。这意味着本发明生物利用度速率几乎与食物的存在无关。相反，Tricor_的生物利用度速率随食物明显地增加。
实施例7
在治疗性改变生活方式的饮食条件下(‘TLC”)，比较根据实施例4制备的130mg非诺贝特组合物和Tricor_200mg胶囊在稳态下在健康成人对象中的相对生物利用度。
对健康志愿者实施生物利用度试验。试验下列组合物含有根据实施例4制备的包含130mg非诺贝特的微颗粒的胶囊以及来自Abbott Laboratories的含200mg非诺贝特的Tricor_。对28个健康志愿者以随机、多剂量、公开标记(实验室未知)、2路交叉研究来实施该研究，从而测定并比较在吃TLC饮食膳食后即刻根据本发明实施例4制备的配方相对于Tricor_200mg口服胶囊的生物利用度。随机分在治疗组A的对象每天与240mL室温自来水一起服用单口服剂量的一个130mg本发明胶囊，如此持续7天。随机分在治疗组B的对象每天与240mL室温自来水一起服用单口服剂量的一个Tricor_(非诺贝特)200mg微粉化胶囊，如此持续7天。
TLC饮食着重减少饱和脂肪和胆固醇的摄取。每次膳食中TLC饮食含有大约25-30％的脂肪。TLC膳食的实例是1杯带麸谷物(bran cereal)、1杯脱脂奶、8盎司橙汁、1个小香蕉、1片全麦吐司面包、1匙人造黄油和黑咖啡或加脱脂奶的咖啡。可以制作该试验膳食的替代品，只要膳食提供相同量的来自蛋白质、碳水化合物以及脂肪中的热量，并且具有可比的膳食体积和粘度。获得的结果在下表3中列出表3TLC饮食条件下对健康对象多次给药之后非诺贝酸的药代动力学参数
表3中的结果表明，在吃TLC饮食膳食后立即，多次给药后，本发明胶囊和Tricor_200mg胶囊的生物利用度相当。
实施例8比较根据实施例4制备的130mg非诺贝特组合物和200mg Tricor_在健康成年对象禁食条件下以及吃治疗性改变生活方式饮食之后的相对生物利用度。
对健康志愿者实施生物利用度试验。试验下列组合物含有根据实施例4制备的包含130mg非诺贝特的微颗粒的胶囊以及来自Abbott Laboratories的含200mg非诺贝特的Tricor_。对32个健康志愿者以随机、单剂量、公开标记(实验室未知)、4路交叉研究来实施该研究，从而测定健康成人对象在禁食和进食条件下根据实施例4制备的本发明130mg对Tricor_200mg口服胶囊的相对生物利用度。并评估每个配方在禁食和进食条件下的相对生物利用度。随机分在治疗组A的对象在禁食条件下与240mL自来水一起服用根据实施例4制备的单口服剂量的130mg非诺贝特。随机分在治疗组B的对象在TLC膳食后与240mL室温自来水一起服用根据实施例4制备的单口服剂量的130mg非诺贝特。随机分在治疗组C的对象在禁食条件下与240mL自来水一起服用单口服剂量的一个Tricor_200mg胶囊。随机分在治疗组D的对象在TLC饮食膳食后与240mL自来水一起服用单口服剂量的一个Tricor_200mg胶囊。
获得的结果在表4和5中给出表4在禁食和进食(治疗性改变生活方式饮食)条件下单剂量之后非诺贝酸的药代动力学参数
表5各个配方的进食/禁食比
表4中的结果表明，在吃TLC膳食后，本发明的非诺贝酸最大血浆浓度(Cmax)和吸收程度(AUC)与Tricor_相当。相似地，在禁食条件下，本发明的吸收程度(AUC)与Tricor_相当。但是，本发明的非诺贝酸最大血浆浓度(Cmax)大于Tricor_配方，这表明本发明更容易被吸收。
另外，表5中的结果表明，吃TLC膳食影响本发明和Tricor_的最大血浆浓度(Cmax)。但是，本发明所观察到的食物效应大约比Tricor_低两倍以上。这表明本发明的生物利用度速率几乎与食物的存在无关。相反，Tricor_的生物利用度速率随食物明显地增加。
权利要求
1.含有微粉化非诺贝特、表面活性剂和作为增溶助剂的粘合纤维素衍生物的非诺贝特组合物的用途，用于制备治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症或高脂血症同时减少对非诺贝特生物利用度的食物效应的药物，所述组合物含有大于或等于60wt％量的非诺贝特。
2.根据权利要求1的用途，其特征在于，无论患者摄取高脂肪含量膳食还是禁食，非诺贝特的生物利用度都是等价的。
3.根据权利要求1的用途，其特征在于，无论患者摄取至少800-1000卡路里还是禁食，非诺贝特的生物利用度都是等价的，所述至少800-1000卡路里的50％来自脂肪。
4.根据权利要求1的用途，其特征在于，无论患者摄取治疗性改变生活方式饮食还是禁食，非诺贝特的生物利用度都是等价的。
5.根据权利要求1-4中任意一项的用途，其特征在于，作为增溶助剂的所述粘合纤维素衍生物是羟丙基甲基纤维素。
6.根据权利要求1-5中任意一项的用途，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素具有约2.4-18cP的表观粘度，优选约2.4-3.6cP。
7.根据权利要求1-6中任意一项的用途，其特征在于，所述组合物含有非诺贝特的量相对于组合物的重量大于或等于70wt％，更优选相对于组合物的重量大于或等于75wt％。
8.根据权利要求1-7中任意一项的用途，其特征在于，所述表面活性剂选自聚氧乙烯20失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单癸酸酯、硬脂酸蔗糖酯和月桂基硫酸钠。
9.根据权利要求1-8中任意一项的用途，其特征在于，所述表面活性剂的量相对于非诺贝特的重量为约1-10wt％，优选相对于非诺贝特的重量为约3-5wt％。
10.根据权利要求5或6的用途，其特征在于，非诺贝特/羟丙基甲基纤维素的质量比为5/1-15/1。
11.根据权利要求1-10中任意一项的用途，其特征在于，所述粘合纤维素衍生物的量相对于组合物的重量为约2-15wt％，优选相对于组合物的重量为约5-12wt％。
12.根据权利要求1-11中任意一项的用途，其特征在于，所述组合物还包含至少一种赋形剂，如诸如乳糖的稀释剂、诸如α-(三甲基甲硅烷基)-γ-甲基聚(氧〔二甲基亚甲硅烷〕)或α-(三甲基甲硅烷基)-γ-甲基聚(氧〔二甲基亚甲硅烷〕)与二氧化硅的混合物的消泡剂或者诸如滑石或胶体二氧化硅的润滑剂。
13.根据权利要求1-12中任意一项的用途，其特征在于，非诺贝特颗粒的平均尺寸小于15μm，优选小于8μm。
14.根据权利要求1-13中任意一项的用途，其特征在于，所述组合物是颗粒形式，包含(a)中性芯；和(b)包围中性芯的活性层；其中所述中性芯可以包括乳糖、甘露醇、蔗糖和淀粉的混合物或任意其它可接受的糖，并且其中所述活性层包含微粉化非诺贝特、表面活性剂和粘合纤维素衍生物。
15.根据权利要求14的用途，其特征在于，所述颗粒可以通过喷含有表面活性剂、助溶的粘合纤维素衍生物以及悬浮的微粉化非诺贝特的水悬液而组装于中性芯上来获得。
16.根据权利要求1-13中任意一项的用途，其特征在于，所述组合物是颗粒形式，包含(a)中性芯；(b)包围芯的活性层；和(c)外层；其中所述活性层包含微粉化非诺贝特、表面活性剂和粘合纤维素衍生物；并且其中根据欧洲药典在由水和0.025M月桂基硫酸钠组成的溶解介质中所述配方具有5分钟时小于10％和20分钟时大于80％的溶解谱。
17.根据权利要求16的用途，其特征在于，根据欧洲药典在由水和0.025M月桂基硫酸钠构成的溶解介质中，所述组合物具有5分钟时小于约5％和20分钟时大于约90％的溶解谱。
18.根据权利要求16或17的用途，其特征在于，所述组合物包含小于20wt％的中性芯；大于60wt％的微粉化非诺贝特；小于20wt％的粘合纤维素衍生物和大于3wt％的表面活性剂。
19.根据权利要求16-18中任意一项的用途，其特征在于，外层包含水溶性粘合剂例如羟丙基甲基纤维素。
20.根据权利要求19的用途，其特征在于，羟丙基甲基纤维素选自表观粘度为3cP或6cP或15cP的羟丙基甲基纤维素或其混合物。
21.根据权利要求16-20中任意一项的用途，其特征在于，外层还包含滑石。
22.根据权利要求19-21中任意一项的用途，其特征在于，外层包含1/1-5/1质量比的羟丙基甲基纤维素/滑石。
23.一种颗粒形式的立即释放非诺贝特组合物，包含(a)中性芯；(b)包围芯的活性层；和(c)外层，其中所述活性层包含微粉化非诺贝特、表面活性剂和粘合纤维素衍生物；并且其中根据欧洲药典在由水和0.025M月桂基硫酸钠组成的溶解介质中所述组合物具有5分钟时小于10％和20分钟时大于80％的溶解谱。
24.根据权利要求23的立即释放组合物，其特征在于，根据欧洲药典在由水和0.025M月桂基硫酸钠构成的溶解介质中，所述组合物具有5分钟时小于约5％和20分钟时大于约90％的溶解谱。
25.根据权利要求23或24的立即释放组合物，其中所述组合物包含小于20wt％的中性芯；大于60wt％的微粉化非诺贝特；小于20wt％的粘合纤维素衍生物和大于3wt％的表面活性剂。
26.根据权利要求23-25中任意一项的立即释放组合物，其中外层包含水溶性粘合剂，例如羟丙基甲基纤维素。
27.根据权利要求26的立即释放组合物，其中羟丙基甲基纤维素选自表观粘度为3cP或6cP或15cP的羟丙基甲基纤维素或其混合物。
28.根据权利要求23-27中任意一项的立即释放组合物，其中外层还包含滑石。
29.根据权利要求26-28中任意一项的立即释放组合物，其中外层包含1/1-5/1质量比的羟丙基甲基纤维素/滑石。
全文摘要
本发明涉及含有微粉化非诺贝特(fenofibrate)、表面活性剂和作为增溶助剂的粘合纤维素衍生物的非诺贝特组合物的用途，用于制备治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症或高脂血症同时减少对非诺贝特生物利用度的食物效应的药物，其中所述组合物含有大于或等于60wt％量的非诺贝特。本发明还涉及颗粒形式的立即释放组合物，该组合物包含(a)中性芯；(b)包围芯的活性层；和(c)外层；其中所述活性层包含微粉化的非诺贝特、表面活性剂和粘合纤维素衍生物；而且其中根据欧洲药典在由水和0.025M月桂基硫酸钠组成的溶解介质中，所述组合物具有5分钟小于10％和20分钟大于80％的溶解谱。
文档编号A61K9/16GK1863518SQ200480028731
公开日2006年11月15日 申请日期2004年10月1日 优先权日2003年10月3日
发明者布鲁诺·克里埃, 帕斯卡尔·苏普利, 菲利普·舍纳维耶, 帕斯卡尔·乌里, 基思·S·罗滕贝格, 乔治·博博塔斯 申请人:爱的发制药集团