专利名称：3－氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于制备3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的新型改良还原胺化方法以及包括所述衍生物的药物组合物。具体地说，本发明涉及使用所述衍生物治疗某些疾病或病症，包括例如肠应激综合征、药物成瘾或依赖、酒精成瘾或依赖、抑郁、和进食障碍(eating disorders)。
背景技术：
结合到阿片受体(例如μ、κ和δ阿片受体)的化合物似乎可用于治疗通过阿片受体介导的动物和人类疾病，例如肠应激综合征、便秘、恶心、呕吐、以及搔痒皮肤病(pruritic dermatoses)如变应性皮炎和特应性。结合至阿片受体的化合物据信还可用于治疗进食障碍、阿片用药过量、抑郁、吸烟和酒精成瘾和依赖、性功能障碍、休克、中风、脊柱损伤和头部创伤。
此外，获得可以结合至阿片受体的药物也是有益的，该阿片受体不是CYP2D6酶的底物。CYP2D6酶在人体中存在的情况是可变的，因此对于一种通常更适合于人群的药物而言，如果该药物不通过CYP2D6代谢，就很容易确定出给药方案。
某些4-芳基哌啶类化合物作为阿片样物质拮抗剂公开在欧洲专利申请EP 287339、EP 506468和EP 506478中。另外，国际专利申请WO 95/15327公开了可用作神经安定药的氮杂双环烷烃衍生物。WO00/39089中也公开了可用作阿片受体拮抗剂的3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物。
美国专利6,313,312和美国专利申请2003/0087898中公开了某些3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的合成、组合物和使用方法。本发明提供了一种高收率制得上述化合物的替代路线。
在此将前述专利和专利申请中的全部内容引入本文作为参考。
发明概述根据本发明，提供了一种制备具有下式的3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的方法 其中X是卤素、-OH、-CN、被1-3个卤素原子取代的-C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或-NHS(＝O)2R4；R1和R2和与其相连的碳连接形成C3-C7环烷基或者含有1-3个选自O、S、-C(＝O)和N的杂部分的4-7元杂环烷基；其中所述环烷基或杂环烷基任选含有一个或两个双键；其中所述环烷基或杂环烷基任选与C6-C14芳基或5-14元杂芳基稠合或相连；R3是可任选含有一个或两个不饱和键的C1-C4烷基、-OH、-CN、-NO2、-OC1-C4烷基、-NH2、酰胺(-NH2amide)或烷基取代的酰胺；并且n是1或0；R4选自C1-C4烷基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、4-(1-甲基咪唑)、-(C1-C4亚烷基)-NH2、-(C1-C4亚烷基)-NH(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；所述方法包括将下式化合物
与下式化合物在还原剂和有机溶剂存在下反应； 其中R1、R2、R3和n定义同上。
在本发明优选实施方案中，R1和R2和与其相连的碳连接形成C5环烷基。在另一优选实施方案中，n是0并且R3是-OH。
在本发明一实施方案中，式III化合物是亚硫酸氢钠水溶液与式IV的有机醛的加成产物(加合物)，其中所述加合物存在于含有亚硫酸氢钠和该醛的平衡溶液中。
在本发明另一实施方案中，所述醛-亚硫酸氢盐加合物在碱存在下基本上解离成亚硫酸氢钠和相应的醛IV。
在另一实施方案中，所述溶剂是2-甲基-四氢呋喃，所述碱是氢氧化钠水溶液，其用量足以使反应混合物的pH提高至至少为9.0的pH。
在本发明又一实施方案中，所述还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠。
在另一实施方案中，所述有机溶剂是N-甲基吡咯烷酮(NMP)与C5-C10烃优选环己烷的混合物。
在另一实施方案中，所述式III化合物选自羟基-(2-羟基茚满-2-基)-甲磺酸，钠盐；羟基-[顺式-1-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-环丁基]-甲磺酸，钠盐；羟基-[顺式-1-羟基-3-苯基-环丁基]-甲磺酸，钠盐；羟基-[顺式-1-羟基-3-(4-氟-苯基)-环丁基]-甲磺酸，钠盐；以及羟基-[顺式-1-羟基-3-(4-溴-苯基)-环丁基]-甲磺酸，钠盐。
在另一实施方案中，式I化合物选自外-N-{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；外-{3-[6-乙基-3-(顺式-1-羟基-3-苯基-环丁基甲基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-丙磺酰胺；外-N-{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-丙磺酰胺；
外-{3-[6-乙基-3-(顺式-1-羟基-3-(4-溴-苯基)-环丁基甲基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；外-N-{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-(2-甲氧基乙烷)磺酰胺；噻吩-2-羧酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[外-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；以及外-N-{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-乙磺酰胺；及其可药用盐和前药。
在另一实施方案中，将式I化合物用于治疗肠应激综合征、药物成瘾、酒精成瘾、抑郁和进食障碍。
发明详述本发明提供了一种制备所选的3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物(式I)的新方法，所述方法通过将式III的醛-亚硫酸氢盐加合物用式II的相应杂环胺还原胺化。式II化合物的合成公开于美国专利6,313,312中。
根据本发明，上述式I化合物可以通过下述的还原胺化反应制备 其中X、n和R1-R3定义同上。
如上所述，将式II的氨基化合物用式III的被适当取代的醛的亚硫酸氢钠加合物和还原剂在有机溶剂中处理，生成相应的式I化合物。
还原胺化反应通常在“Advanced Organic Chemistry”，第三版，J.March，第798-800页，JohnWiley & Sons，1985，New York中有所讨论。
本发明提供了一种高纯度和高收率制得式I化合物的替代路线。现有技术中为了制备如美国申请号2003/0087898中公开的式I化合物，在上述还原胺化反应中使用了游离的醛(IV)。
在本发明中，通过提供更稳定形式的醛(其更不易于出现例如二聚物形成的副反应)，预期所述醛-亚硫酸氢盐加合物III可以提高产物收率。对于本发明目的而言，术语加合物是指醛和亚硫酸氢钠的加成产物化合物。
在本发明优选实施方案中，所述还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠，所述有机溶剂是2-甲基吡咯烷酮或者N-甲基吡咯烷酮和环己烷的混合物。
式III化合物是由亚硫酸氢钠水溶液和相应的下述醛(IV)反应得到的加成产物(加合物) 式III的加合物在用式II化合物处理之前先进行分离。
在一实施方案中，可以将胺II用含有醛IV和亚硫酸氢钠的平衡混合物形式的加合物(III)处理。或者，将胺II用该加合物在碱存在下进行处理，使得该加合物解离成醛和亚硫酸氢钠。
本发明者发现，在得到式I化合物的还原胺化反应中，与使用未经处理的醛相比，使用醛-亚硫酸氢盐加合物获得较高的收率。例如，当∝碳含有羟基(R3是-OH且n是0)时，相应的醛不稳定且具有高度的反应活性，容易形成不需要的二聚体和低聚体。本发明通过提供亚硫酸氢盐加合物形式的醛衍生物而克服了上述问题，所述醛衍生物具有高度选择的反应活性，并且更不易于发生不希望的副反应。
式I化合物可用于治疗有该需要的哺乳动物包括人中的下述疾病或病症肠应激综合征；便秘；恶心；呕吐；搔痒皮肤病，包括变应性皮炎和接触性皮炎；银屑病；湿疹；昆虫咬伤；进食障碍，包括厌食、食欲过盛和肥胖；抑郁、吸烟成瘾；药物成瘾，包括酒精成瘾、苯并胺成瘾、可卡因成瘾以及对阿片制剂(opiate)例如吗啡、鸦片或海洛因成瘾；阿片制剂用药过量；性功能障碍，包括勃起功能障碍和阳痿；中风；头部创伤；外伤性脑损伤；脊柱损伤；帕金森氏症；阿尔茨海默氏症、与年龄相关的认知力下降；以及注意力缺乏和多动症；所述组合物含有有效治疗所述疾病或病症的用量的式I化合物和可药用载体。
术语“治疗”、“治疗”等是指逆转、缓解或者抑制该术语所指疾病或病症的进程、或者该疾病或病症的一种或多种症状。根据患者状况，本文所使用的上述术语还包括预防疾病或病症、或者与该疾病或病症相关的症状的发作，包括在罹患所述疾病或病症之前降低疾病或病症或者与其相关的症状的严重程度。因此，本文所使用的“治疗”可以指在非罹患上述疾病或病症的给药时间给药接受者本发明的化合物。“治疗”因而还包括预防疾病或病症或者与其相关的症状的复发。
除非另有说明，本文所使用的“哺乳动物”是指任意的哺乳动物。术语“哺乳动物”非限制性地包括例如狗、猫和人。
本文中涉及“通过阿片受体介导”的疾病和病症是指至少部分通过内源性配体与阿片受体结合，例如内源性配体与μ、κ、和/或δ阿片受体结合而引起的疾病或病症。通过一种或多种阿片受体介导的疾病和病症实例包括但不限于肠应激综合征、进食障碍、性功能障碍、抑郁、吸烟和药物成瘾、以及前面所述的其它具体疾病和病症。
根据上述方法合成得到的式I化合物的立体化学可以采用标准分光方法测得。使用本领域普通技术人员已知的标准分离方法可以将化合物I的外非对映异构体从外/内混合物中分离出来，这类方法例如结晶法或色谱法。
式I化合物的可药用盐可以按照常规方法，通过将相应游离碱或酸的溶液或混悬液用一化学当量的可药用酸或碱处理制备得到。可以使用常规浓缩或结晶技术分离盐。适宜酸的示例有乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、苯甲酸、肉桂酸、富马酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸、磺酸例如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸以及相关的酸。示例性碱有钠、钾和钙。
本发明化合物可以单独或者与可药用载体组合以单剂量或多剂量给药。适宜的可药用载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。通过组合式I化合物或其可药用盐形成的药物组合物可以方便地以各种剂型例如片剂、散剂、锭剂、糖浆剂、可注射溶液剂等给药。如果需要的话，上述药物组合物可以含有其它成分例如调味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服而言，含有各种赋形剂例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂可以单独与各种崩解剂例如淀粉、甲基纤维素、海藻酸和某些复合硅酸盐(complexsilicates)以及粘合剂例如聚乙烯基吡咯酮、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶一起使用。另外，润滑剂例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石通常也可用于片剂。相似类型的固体组合物也可用作软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂。用于上述目的的优选材料包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇。如果口服给药需要含水混悬剂或酏剂时，其中的重要活性成分可以与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料混合，如果需要的话，还可以混合乳化剂或助悬剂以及稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油及其组合物。
对于非肠道给药，可以使用在芝麻油或花生油、含水丙二醇中、或者在无菌水溶液中含有本发明化合物或其可药用盐的溶液。如果需要的话，这类水溶液剂应当被适当缓冲，首先将液体稀释剂用足够的盐水或葡萄糖调节至等渗。这些具体的含水溶液剂尤其适用于静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。所用的无菌含水介质均可以通过本领域熟练技术人员已知的常规技术方便地得到。
式I化合物或其可药用盐可以口服给药、经皮给药(例如通过使用贴剂)、非肠道给药(例如静脉内)、直肠给药、局部给药或者吸入给药。总的来说，使用式I化合物治疗本文所述疾病或病症的日剂量约为待治疗动物体重的大约0.01至大约100mg/kg，优选大约0.1至大约10mg/kg。举例来说，为了治疗具有平均体重(大约70kg)的成人，可以以单剂量或分剂量(即多剂量)形式施用剂量为大约0.5mg直至大约10g/天、优选为大约10mg至大约1g/天的式I化合物或其可药用盐。根据常见考虑因素，例如待治疗动物的体重、年龄和病症，患病的严重程度以及所选择的具体给药途径，普通医生可以在前述剂量范围基础上进行适当调节。
根据对Law等人所述方法(Law，P.Y.，Kohler，J.E.和Loh，H.H.，″Comparison of Opiate Inhibition of Adenylate Cyclase Activity inNeuroblastoma N18TG2 andNeuroblastoma X Glioma NG108-15Hybrid CellLines″，Molecular Pharmacology.21483-491(1982))的改良，可以利用δ阿片受体配体[3H]-naltrindole对NG108-15成神经细胞瘤-神经胶质瘤细胞的结合，测得化合物对于δ阿片受体的亲和力。Law等人在此将其全部内容引入作为参考。如Robson，L. E.等人，″Opioid Binding Sites of the Kappa-type inGuinea-pig Cerebellum″，Neuroscience(Oxford)，12(2)621-627(1984)所述，可以利用[3H]-布马佐辛对κ受体的结合，测得化合物对于κ阿片受体的亲和力。Robson等人在此将其全部内容引入作为参考。为了测定化合物对于μ阿片受体的活性，μ受体配体[3H]-DAMGO与大鼠前脑组织被使用(Perkin ElmerLife Sciences，Boston，Mass.；特异性活性55Ci/mmol，1.5nM)。简单地说，通过向含有放射性配体[3H]-DAMGO和测试化合物的96-孔聚丙烯板中加入大鼠前脑组织的粗膜制品启动结合，然后在大约25℃下培养大约90分钟。通过用50mM Tris HCl pH 7.4在Wallac Filtermat B上迅速过滤，终止测定，然后在Betaplate reader(Wallac)上计数。
所得到的数据可以使用Graphpad Prism的IC50分析软件分析。Ki值可以利用下式的Graphpad Prism计算Ki＝IC50/1+[3H配体]/KD其中IC50是50％的3H配体被测试化合物替代时的浓度，KD是3H配体在该受体位点上的解离常数。
实施例1 还原胺化，一般方法A外-N-3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺。
将外-N-3-[6-乙基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺(5.00g，12.7mmol)和羟基-(2-羟基茚满-2-基)-甲磺酸钠盐(7.43g，占NaHSO3重量的50％，14.0mmol)合并在50mL N-甲基吡咯烷酮中。加入环己烷(25mL)，浆状物在110℃油浴中加热。混合物通过短路冷凝器蒸馏除去水-环己烷共沸混合物，收集大约20mL。所得到的溶液在105℃下保持20分钟，然后冷却至室温。然后加入一部分三乙酰氧基硼氢化钠(4.03g，19.0mmol)。20分钟后，LC/MS分析显示完全转化为所需产物。通过小心加入10mL水将反应猝灭，用10％Na2CO3水溶液和盐水稀释，用两份50mL EtOAc萃取。合并有机萃取液并浓缩得到5.3g为棕色油状物的产物(游离碱)。加入甲磺酸的2∶1EtOAc-EtOH溶液得到总收率为54％的甲磺酸盐(3.58g)。
实施例2还原胺化，一般方法B外-N-{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺。
合并外-N-{3-[6-乙基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺(12.0g，30.4mmol)与(2-羟基茚满-2-基)-甲醛(10.8g，66.7mmol，在150mL2-Me-THF中的溶液)**。溶液加热至蒸馏除去与2-Me-THF形成共沸混合物的水，收集大约100mL蒸馏物。将溶液冷却至室温，然后分批用12.9gNa(OAc)3BH(12.9g，61mmol)处理，并搅拌过夜。通过加入100mL 20％Na2CO3(水溶液)将反应猝灭，分离两相。水相用水洗涤，然后浓缩得到油状物。加入乙酸乙酯(65mL)和乙醇(32mL)，再在5分钟内逐滴加入甲磺酸(2.0mL，31mmol)。所得到的固体搅拌过夜，然后在30分钟内冷却至0℃。过滤，用冷乙酸乙酯冲洗，得到11.3g浅黄色固体(71％收率)。
**亚硫酸氢盐加合物解离(break)将亚硫酸氢盐加合物(羟基-(2-羟基茚满-2-基)-甲磺酸钠盐)在8体积(mL/g)水和10体积2-Me-THF之间分层。然后缓慢加入3体积的1N NaOH，使得水溶液pH为9-10。分离两相，有机相用两份5体积的20％Na2CO3(水溶液)洗涤。该2-Me-THF溶液直接用于上述步骤中(取等分部分浓缩得到所述醛的浓度)。
实施例3 外-3-[6-乙基-3-(顺式-1-羟基-3-苯基-环丁基甲基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-丙磺酰胺根据方法B，将外-{3-[6-乙基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-丙磺酰胺盐酸盐I(50mg，0.16mmol)与羟基-[顺式-1-羟基-3-苯基-环丁基]-甲磺酸钠盐(100mg，0.32mmol)偶联得到标题化合物。
实施例4 外-N-{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-丙磺酰胺根据方法B，将外-N-{3-[6-乙基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-丙磺酰胺盐酸盐(215mg，0.32mmol)与羟基-(2-羟基茚满-2-基)甲磺酸钠盐(215mg，0.80mmol)偶联得到标题化合物。
实施例5 外-{3-[6-乙基-3-(顺式-1-羟基-3-(4-溴-苯基)-环丁基甲基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺根据方法B，将外-{3-[6-乙基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺三氟乙酸盐(100mg，0.25mmol)与羟基-[顺式-1-羟基-3-(4-溴-苯基)-环丁基]-甲磺酸钠盐(183mg，0.51mmol)偶联得到标题化合物。
实施例6 外-N-{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-(2-甲氧基乙烷)磺酰胺根据方法B，将外-N-{3-[6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-(2-甲氧基乙烷)磺酰胺三氟乙酸盐(5.4g，12mmol)与羟基-(2-羟基茚满-2-基)-甲磺酸钠盐(8.2g，31mmol)偶联得到标题化合物。
实施例7 噻吩-2-羧酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[外-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺根据方法B，将噻吩-2-羧酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[外-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺(100mg，0.25mmol)与羟基-(2-羟基茚满-2-基)-甲磺酸钠盐(166mg，0.62mmol)偶联得到标题化合物。
实施例8
外-N-{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-乙磺酰胺根据方法B，将外-N-{3-[6-乙基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-乙磺酰胺(400mg，1.36mmol)与羟基-(2-羟基茚满-2-基)-甲磺酸钠盐(907mg，3.40mmol)偶联得到标题化合物。
实施例9 亚硫酸氢盐加合物形成反应，一般方法C羟基-(2-羟基茚满-2-基)-甲磺酸钠(下述代表性步骤来自Ragan等人，Org.Process Res.Dev.2003，7，155-160)。将2-乙烯基-茚满-2-醇(15.0g，93.6mmol)溶解于150mL MeOH中，冷却至-78℃，用由O2产生的臭氧气流处理。该暗色溶液在大约15分钟后颜色变浅，HPLC分析显示起始物料消耗完全。向溶液中鼓泡通入氧气持续5分钟，再鼓泡通入氮气流持续30分钟。然后加入NaHSO3(19.5g，187mmol)在15mL水中的浆状物，混合物逐渐温热至室温。30分钟后，对过氧化物进行淀粉-KI试纸测试为阴性。然后将浆状物加热至60℃，持续30分钟直到完全形成亚硫酸氢盐加合物。冷却至室温并搅拌2小时后，收集所得到的固体，用甲醇冲洗(2×30mL)，得到为白色粉末的所需产物(16.2g，根据2-茚满酮计算收率为61％)。对该物质进行燃烧分析显示为56％纯度(对C10H11SO5Na的分析计算值C，45.1；H，4.2。实测值C，25.2；H，2.6)。由10体积的水重结晶得到回收率为47％的分析纯物质(8.01g，由80mL水重结晶，分离出3.75g分析纯2)。
实施例10 羟基-[顺式-1-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-环丁基]-甲磺酸钠盐根据一般方法C，将顺式-3-(4-甲氧基-苯基)-1-乙烯基-环丁醇转化为标题化合物。
实施例11 羟基-[顺式-1-羟基-3-苯基-环丁基]-甲磺酸钠盐根据一般方法C，将顺式-3-苯基-1-乙烯基-环丁醇转化为标题化合物。
实施例12 羟基-[顺式-1-羟基-3-(4-氟-苯基)-环丁基]-甲磺酸钠盐根据一般方法C，将顺式-3-(4-氟-苯基)-1-乙烯基-环丁醇转化为标题化合物。
实施例13 羟基-[顺式-1-羟基-3-(4-溴-苯基)-环丁基]-甲磺酸钠盐根据一般方法C，将顺式-3-(4-溴-苯基)-1-乙烯基-环丁醇转化为标题化合物。
权利要求
1.一种制备下式化合物的方法 其中X是卤素、-OH、-CN、被1-3个卤素原子取代的-C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或-NHS(＝O)2R4；R1和R2和与其相连的碳连接形成C3-C7环烷基或者包括1-3个选自O、S、-C(＝O)和N的杂部分的4-7元杂环烷基；其中所述环烷基或杂环烷基任选含有一个或两个双键；其中所述环烷基或杂环烷基任选与C6-C14芳基或5-14元杂芳基稠合或相连；R3是可任选含有一个或两个不饱和键的C1-C4烷基、-OH、-CN、-NO2、-OC1-C4烷基、-NH2、酰胺或烷基取代的酰胺；并且n是1或0；R4选自C1-C4烷基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、4-(1-甲基咪唑)、-(C1-C4亚烷基)-NH2、-(C1-C4亚烷基)-NH(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；所述方法包括将下式化合物 与下式化合物 在还原剂和有机溶剂存在下反应。
2.根据权利要求1的方法，其中R1和R2和与其相连的碳连接形成C5环烷基。
3.根据权利要求1的方法，其中所述还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠。
4.根据权利要求1的方法，其中所述有机溶剂是包含NMP和环己烷的混合物。
5.根据权利要求1的方法，其中所述式III化合物是亚硫酸氢钠水溶液和式IV的有机醛的加成产物。
6.根据权利要求5的方法，其中所述醛-亚硫酸氢盐加合物(III)存在于含有亚硫酸氢钠和该相应醛的平衡溶液中。
7.根据权利要求5的方法，其中所述醛-亚硫酸氢盐加合物(III)在碱存在下基本上解离成亚硫酸氢钠和相应的醛(IV)。
8.根据权利要求1的方法，其中所述式III化合物选自羟基-(2-羟基茚满-2-基)-甲磺酸，钠盐；羟基-[顺式-1-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-环丁基]-甲磺酸钠盐；羟基-[顺式-1-羟基-3-苯基-环丁基]-甲磺酸钠盐；羟基-[顺式-1-羟基-3-(4-氟-苯基)-环丁基]-甲磺酸钠盐；以及羟基-[顺式-1-羟基-3-(4-溴-苯基)-环丁基]-甲磺酸钠盐。
9.根据权利要求1的方法，其中所述式I化合物选自外-N-{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；外-{3-[6-乙基-3-(顺式-1-羟基-3-苯基-环丁基甲基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-丙磺酰胺；外-N-{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-丙磺酰胺；外-{3-[6-乙基-3-(顺式-1-羟基-3-(4-溴-苯基)-环丁基甲基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；外-N-{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-(2-甲氧基乙烷)磺酰胺；噻吩-2-羧酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[外-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；以及外-N-{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-乙磺酰胺及其可药用盐和前药。
10.根据权利要求7的方法，其中所述有机溶剂是2-甲基-四氢呋喃，和存在足量的氢氧化钠水溶液将反应混合物的pH提高至大于9.0的pH。
11.根据权利要求1的方法，其中n是0且R3是羟基。
12.根据权利要求1的方法，其中所述式I化合物用于治疗肠应激综合征、药物成瘾、酒精成瘾、抑郁、和进食障碍。
全文摘要
本发明涉及一种用于制备式I的3－氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的新型改良还原胺化方法，所述方法包括将式II化合物与式III化合物反应。
文档编号A61K31/403GK1867548SQ200480030530
公开日2006年11月22日 申请日期2004年10月6日 优先权日2003年10月16日
发明者乔萨姆·W·科, 斯坦顿·F·麦克哈迪, 约翰·A·拉根, 德里克·L·蒂克纳, 布赖恩·C·范德普拉斯 申请人:辉瑞产品公司