用于治疗尤其是在糖尿病患者中的肾的功能障碍、疾病或者病症的药物组合物的制作方法

专利名称：用于治疗尤其是在糖尿病患者中的肾的功能障碍、疾病或者病症的药物组合物的制作方法
发明描述本发明涉及在相对于氮原子的α位上含氧代基团且在3位上被1-(羧烷基)环戊基羰基氨基取代的苯并氮杂-N-乙酸衍生物、和/或其盐和生物不稳定的酯、和/或其生理上可接受的溶剂合物在大型哺乳动物中尤其是在人中、优选在患有糖尿病的人类患者中的新的应用、以及适合于这种新治疗的药物组合物和产品的生产。
在相对于氮原子的α位上含氧代基团且在3位上被1-(羧烷基)环戊基-羰基氨基取代的苯并氮杂-N-乙酸衍生物、以及它们的盐和生物不稳定的酯属于德国专利申请DE 195 10 566(US 5,677,297或EP 0733 642)中描述的、对心脏具有NEP-抑制作用的、在相对于氮原子的α位上含氧代基团且在3位上被1-(羧烷基)环戊基羰基氨基取代的苯并氮杂、苯并氧氮杂(benzoxazepine)和苯并硫氮杂(benzothiazepine)-N-乙酸衍生物的保护范围内。在本发明中使用的苯并氮杂-N-乙酸化合物可按DE 195 10 566(US 5,677,297或EP0 733 642)中描述的方法制备。而且，待治疗的高血压的起因可能有多种的来源。除特发性高血压(原发性高血压)之外，还有由各种非心脏疾病引起的继发性高血压的形式，如在US 6,482,820(WO 00/48601或EP 1154777)中所述它们也可用前面提到的苯并氮杂-N-乙酸衍生物治疗。美国专利5,783,573的公开也涉及在相对于氮原子的α位上含氧代基团且在3位上被1-(羧烷基)环戊基羰基氨基取代的苯并氮杂-N-乙酸衍生物，例如涉及所述化合物在改善胃肠的血液循环(肠系膜的血流)方面的应用。胃肠道血流的减少可由许多不同的原因引起，例如供应胃肠道区域的血流的血管的血管阻力增加或可能与糖尿病和/或心脏疾病如高血压性心肌病相关的血管功能的病理性改变。此外，在现有技术中Tikkanen I.等(Journal of Hypertension 2002，20707-714)描述了在实验性糖尿病中的中性内肽酶与血管紧张素转化酶或内皮素转化酶的联合抑制，然而在所用的链脲菌素诱导的糖尿病的Sprague-Dawley大鼠模型中在糖尿病方面所描述的作用似乎是Tikkanen I.等人施用的化合物引起的血压降低所继发的。
本发明的目的是开发用于治疗患者、尤其是遭受糖尿病病症的患者、特别是用于治疗某些严重的糖尿病的肾并发症的新药物组合物。本发明的目的优选涉及治疗和/或预防与糖尿病引起肾功能损害有关的那些形式的糖尿病并发症的新药物组合物的开发。因此，本发明最优选的目的是改善糖尿病患者中的肾功能或提供与例如在糖尿病的背景下或作为糖尿病的并发症出现的肾病相关的治疗和/或预防。
按照本发明通式I化合物、和/或式I的酸的生理上可接受的盐、和/或其生理上可接受的溶剂合物， 其中R1代表在苯环上可任选地被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代的苯基-低级烷基，或代表萘基-低级烷基，R2指氢或形成生物不稳定酯的基团，且R3指氢或形成生物不稳定基团的基团，
用于制备治疗和/或预防大型哺乳动物或人患者、优选在糖尿病患者中的肾的功能障碍、疾病和/或病症的药物组合物。
在式I化合物中的取代基为或包含低级烷基或烷氧基的情况下，这些基团可以为直链或分支的并且尤其含1-4个、优选1-2个碳原子，且优选为甲基或甲氧基。在这些取代基包含卤素的情况下，氟、氯或溴尤其合适，优选氟或氯。
在基团R1中低级亚烷基链可含1-4个、优选1-2个碳原子。R1尤其为任选地被取代的苯乙基，该苯乙基可任选地被卤素、低级烷氧基或低级烷基一或多取代，或者为萘乙基。
式I化合物为任选地经酯化的二羧酸衍生物。取决于施用的方式，优选生物不稳定的单酯，尤其是其中R2为形成生物不稳定酯的基团且R3为氢的化合物，或二羧酸，后者尤其适合于静脉内给药。
形成生物不稳定酯的适宜的R2和R3基团为低级烷基、任选地在苯环上被低级烷基或被与两个相邻碳原子连接的低级亚烷基链取代的苯基或苯基-低级烷基、任选地在二氧杂环戊烷环上被低级烷基取代的二氧杂环戊烷基甲基、或任选地在氧基甲基上被低级烷基取代的C2-C6-烷酰基氧基甲基。在形成生物不稳定酯的基团R2或R3为低级烷基的情况下，该基团可以为具有1-4个、优选2个碳原子的优选无支链烷基。在形成生物不稳定酯的基团为任选地被取代的苯基-低级烷基的情况下，其亚烷基链可含1-3个、优选1个碳原子。在苯环被低级亚烷基链取代的情况下，该低级亚烷基链可含3-4个、尤其3个碳原子。苯基、苄基或茚满基尤其合适用作为含苯基的取代基R2和/或R3。在R2和/或R3为任选地被取代的烷酰基氧基甲基的情况下，其烷酰氧基基团可含2-6个、优选3-5个碳原子，且优选为分支的，例如，可以是新戊酰基氧基甲基基团(＝叔丁基羰基-氧基甲基基团)。
适宜的式I二羧酸或单酯的生理上可接受的盐包括其碱金属盐、碱土金属盐或铵盐，例如钠盐或钙盐或与生理上可接受的、药理学中性的有机胺例如二乙胺或叔丁胺形成的盐。
式I化合物含两个手性碳原子，即处于环骨架的3位上且带有酰胺侧链的碳原子，和该酰胺侧链中带有基团R1的碳原子。因此该化合物可以以几种旋光立体异构体形式或以外消旋体的形式存在。按照本发明式I的外消旋混合物和异构体纯的化合物均可以使用。
现在已令人惊奇地发现根据本发明所使用的这类式I化合物(除其降低人和大型哺乳动物血压的作用之外)还可以用于治疗和/或预防肾的疾病、病症或功能障碍，尤其在遭受糖尿病病症的患者中。这些患者通常表现肾的并发症，例如如不适当的或受损的肾功能。一种已知的在糖尿病中非常严重的肾的并发症是所谓的糖尿病肾病。肾功能的损害可引起不希望的蛋白尿和/或白蛋白分泌增加，这是肾的病理性并发症的明显征兆。
因此，式I化合物及其酸的生理上可接受的盐、和其生物不稳定的酯或溶剂合物不仅适于治疗任何形式的高血压，例如用于治疗特发性或原发性高血压以及可能有多种起因的某些形式的继发性高血压，而根据本发明的发现还适于治疗和/或预防肾的疾病、病症或功能障碍，尤其适于在遭受糖尿病病症的患者中的治疗和/或预防。优选地式I化合物及其酸的生理上可接受的盐和其生物不稳定的酯和/或溶剂合物适于治疗和/或预防糖尿病的肾并发症。最优选地式I化合物，包括其酸的盐和其生物不稳定的酯，有利地适于治疗/或预防肾病的病症，例如糖尿病肾病。本发明的发现相当令人惊奇，因为以下显示和评价的试验结果可得出这样的结论式I化合物及其酸的生理上可接受的盐和其生物不稳定的酯显示出它们的肾保护性质与现有技术中已知的它们调节血压的性质完全无关。这意味该有益的作用与抗高血压的性质不相关，而是受其独立的作用机制支配。不过，式I化合物及其酸生理上可接受的盐和其生物不稳定的酯通过它们的令人惊奇的药理学性质允许同时治疗高血压和通过对肾功能的有益作用保护肾。
因此，在本发明的一实施方案中式I化合物及其酸生理上可接受的盐和其生物不稳定的酯和/或溶剂合物适用于治疗和/或预防肾病的肾的功能障碍、疾病和/或病症，优选糖尿病患者中的肾病(糖尿病肾病)。例如，本发明在这方面的治疗和/或预防涉及对蛋白尿和/或尿白蛋白排泄和/或肾瘢痕化(scaring)的治疗和/或预防。还可能与升高的心血管危险有关。因此，按照本发明应用式I化合物及其酸生理上可接受的盐和其生物不稳定酯和/或溶剂合物，在显示心血管危险增加的大型哺乳动物或人患者中，例如在有综合征X的患者中，治疗和/或预防所述的肾的功能障碍、疾病和/或病症，也是有益的。优选地本发明对治疗和/或预防还伴有高血压、肥胖、血糖过多和/或遭受代谢紊乱的、具有肾的功能障碍、疾病和/或病症的患者是有益的。
术语糖尿病(diabetes)通常应理解为糖尿病(diabetesmellitus)，即所谓的糖尿病疾病。除其它例如继发性糖尿病(可以其它原发性疾病的后遗症的形式出现)之外，两类主要的糖代谢病症可以区分开来，即由于胰岛素不足引起的I型糖尿病和由于胰岛素效力降低引起的II型糖尿病，疾病的病程取决于所涉及的糖尿病类型连同其它因素。而且糖尿病是一种有多种病理表现的慢性病，伴有例如脂类代谢、循环和葡萄糖代谢障碍。该疾病的典型症状包括血糖升高(高血糖)、在尿液中出现糖排泄(糖尿)、易感染和瘙瘁症。糖尿病趋向发展为进行性障碍，在很多情况下还伴有各种并发症。例如，已知的并发症包括神经和血管疾病。
施用式I化合物及其酸生理上可接受的盐和其生物不稳定的酯和/或溶剂合物用于治疗和/或预防肾的功能障碍、疾病和/或病症，还对除所述肾的功能障碍、疾病和/或病症之外还患有高血糖和/或代谢紊乱的患者有益，例如该施用还适用于另外患有多种起因引起的与高血糖有关的葡萄糖代谢障碍的患者，例如由于葡萄糖释放增加和/或代谢的葡萄糖利用减少引起的血浆葡萄糖值升高，它可能与血压升高、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、II型糖尿病和/或肥胖症有关。
施用式I化合物及其酸生理上可接受的盐和其生物不稳定的酯和/或溶剂合物用于治疗和/或预防肾的功能障碍、疾病和/或病症，还对表现有另外的综合征X的患者有好处。综合征X尤其是多种异常模式，这些异常是已知的或罕见的，被假定为在原因上相联系的。在广义上综合征X患者通常表现相似的功能障碍、疾病或病症的征象，例如基本一致的症状模式或一种未知的、不明确的或大量不同原因的病史的征候疾病的症状群。尤其是综合征X为临床上的术语，用于指包括胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、VLDL甘油三酯水平升高、HDL胆固醇降低和高血压的综合症状。
施用式I化合物及其酸生理上可接受的盐和其生物不稳定的酯和/或溶剂合物用于治疗和/或预防肾的功能障碍、疾病和/或病症，还对另外患有高血压的患者有益。高血压指血压升高超出正常水平，主要是高动脉压明显。从高血压的病因学角度，区分为两种基本的形式，即一种是特发性或原发性高血压，另一种是继发性高血压。通常，特发性高血压是由开始时纯功能性的、后来器质性的动脉循环狭窄导致的流动阻力增大引起的。相反，继发性或症状性高血压，是与器官有关的高血压，即由器官的疾病引起，例如可表现为内分泌的、肾的、肺的或心血管的高血压形式。引起继发性高血压的疾病可以是各种各样的，例如慢性阻塞性气道疾病或慢性哮喘。在成人的肺中血液的正常循环在低压力和低阻力下进行。然而，预存性慢性缺氧，如可例如在慢性阻塞性气道疾病中发生，导致肺动脉高压并导致肺小动脉的重塑(remodeling)(血管肌细胞的生长加强)和右心室的重塑(心肌细胞的生长加强)。
施用式I化合物及其酸生理上可接受的盐和其生物不稳定的酯和/或溶剂合物用于治疗和/或预防肾的功能障碍、疾病和/或病症，还对肥胖的患者有益。肥胖症已知为由正能量平衡引起的脂肪组织的全身性增加。肥胖症尤其是一种代谢病的症状。
关于本发明的治疗和或预防，在常规的药物组合物中的式I化合物及其酸生理上可接受的盐和其生物不稳定的酯，可通过口服、静脉内或经皮途径给药。
有效肾保护量的式I化合物及其酸的生理上可接受的盐和其生物不稳定的酯、或其溶剂合物与常规的药用的辅剂和/或载体一起，可含在固体或液体药物组合物中。固体制剂的实例包括口服给药制剂如片剂、包衣片剂、胶囊、粉剂或粒剂，还有栓剂或贴剂(经皮治疗系统)。这些固体制剂可含药学上常规的无机和/或有机载体，例如乳糖、滑石粉或淀粉、以及药学上常规的辅剂，例如润滑剂或片剂崩解剂。液体制剂如活性成分的溶液、混悬液或乳剂可含常规的稀释剂如水、油和/或助悬剂如聚乙二醇和类似的试剂。还可以加入其它辅剂如防腐剂、矫味剂和类似的添加剂。
活性成分可与药用辅剂和/或载体一起以已知的方法进行混合和配制。关于固体药用形式的制剂，例如活性成分可与辅剂和/或载体一起以常规的方法混合和湿法制粒或干法制粒。粒剂或粉末可直接填入胶囊或以常规的方法压制形成片芯。这些片芯可任选地以已知的方法包衣。液体组合物可通过将活性成分和任选的其它辅剂溶解或分散于适宜的液体载体中以溶液或混悬液的形式获得。
因此，在一实施方案中本发明还涉及一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的至少一种本发明如上定义的式I化合物、和/或至少一种式I酸的生理上可接受的盐、和/或至少一种其生理上可接受的溶剂合物，其量对于治疗和/或预防大型哺乳动物或人患者中、优选糖尿病患者中的肾的功能障碍、疾病和/或病症是治疗有效的，并还包含至少一种可药用赋形剂或载体，任选地包含其它药物辅料和/或辅剂。
所述用于治疗和/或预防大型哺乳动物或人患者中、优选糖尿病患者中的肾的功能障碍、疾病和/或病症的药物组合物，可按照本发明通过一种方法制备，在该方法申将治疗有效量的至少一种本发明如上定义的式I化合物、和/或至少一种式I酸的生理上可接受的盐、和/或至少一种其生理上可接受的溶剂合物，与至少一种可药用赋形剂或载体、任选的其它药物辅料和/或辅剂一起转化成被认为是适宜的药用形式。
在其它实施方案中本发明还涉及一种药物产品和/或包装，其含有治疗有效量的本发明如上定义的至少一种通式I化合物、和/或至少一种式I酸的生理上可接受的酸加成盐、和/或至少一种其生理上可接受的溶剂合物的药物组合物作为药物，并还包含标签、商品销售说明书(leaflet)和/或包装说明书，指出所述的通式I化合物、所述式I酸的生理上可接受的酸加成盐和/或所述的其生理上可接受的溶剂合物，可应用用于治疗和/或预防大型哺乳动物或人患者中、优选糖尿病患者中的肾的功能障碍、疾病和/或病症。
最后，还在其它实施方案中，本发明还涉及一种治疗和/或预防大型哺乳动物或人患者中、优选糖尿病患者中的肾的功能障碍、疾病和/或病症的方法，在该方法中将包含治疗有效量的至少一种按照本发明定义的3，7-二氮杂双环[3，3，1]壬烷化合物、和/或至少一种其生理上可接受的酸加成盐和/或至少一种其生理上可接受的溶剂合物的药物制剂施用于所述的大型哺乳动物或人患者。
因此，在本发明的该实施方案中式I化合物及其酸的生理上可接受的盐和其生物不稳定的酯和/或溶剂合物用于治疗和/或预防肾病的肾的功能障碍、疾病和/或病症，优选糖尿病患者的肾病(糖尿病肾病)的方法中。例如，在这方面本发明优选涉及对蛋白尿和/或尿白蛋白排泄和/或肾瘢痕化的治疗和/或预防。在本发明的其它方面肾的功能障碍、疾病和/或病症还可能与某些患者中的心血管危险增加有关。因此，按照本发明应用式I化合物及其酸的生理上可接受的盐和其生物不稳定酯和/或溶剂合物，在显示心血管危险增加的大型哺乳动物或人患者中，例如在有综合征X的患者中，治疗和/或预防所述的肾的功能障碍、疾病和/或病症，也是有益的。优选地本发明对治疗和/或预防还伴有高血压、肥胖、血糖过多和/或遭受代谢紊乱的具有肾的功能障碍、疾病和/或病症的患者有益。
本发明式I化合物的肾保护作用尤其是在糖尿病肾病中的有益作用，可用动物模型在体内药理学试验中得到证实，例如通过测定供试物质在适合该用途的药理学指标方面的效果，如通过测定尿蛋白和/或尿白蛋白。
试验方法和结果的描述尤其是按照本发明在下面进一步地更详细描述的动物模型中发现既抑制中性内肽酶又抑制内皮素转化酶与血压无关地减少糖尿病大鼠中的蛋白尿和尿白蛋白排泄。糖尿病肾病是一种严重的糖尿病并发症且与预后不良有关并恶化为终末期肾病。蛋白和白蛋白尿排泄的增加是糖尿病肾病和心血管疾病危险增加的早期临床标志。糖尿病引起诱发肾瘢痕化(scaring)的肾内皮素系统的激活。作为例子，化学名称为(3S，2′R)-3-{1-[2′-(乙氧羰基)-4′-苯基丁基]-环戊烷-1-羰基氨基}-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸的式I化合物是中性内肽酶(NEP)和内皮素转化酶(ECE)两者的抑制剂并抑制内皮素(ET)的形成。在有链脲菌素诱导糖尿病的大鼠中，将所述式I化合物(30mg/kg/天，18周)对蛋白尿的影响与对照组比较例如与媒介物处理的和非糖尿病的对照组比较进行研究。药物在食物中口服给予。
糖尿病的诱发和研究设计所有试验都依照实验动物的护理和使用的指导原则进行。在大鼠中通过单次尾静脉注射链脲菌素(60mg/kg体重)来诱发而不进行胰岛素治疗，最近在Horcher等，“Renalendothelin system in diabetesinhibition and endothelin-Aantagonism.”，J.Cardiovasc.Pharmacol.1998；31492-495)中有描述。通过测定血清葡萄糖浓度来确认在链脲菌素处理过的大鼠中的糖尿病。只包括血浆葡萄糖浓度＞15mmol/L的那些大鼠(血糖过多的大鼠，糖尿病大鼠)。对三组大鼠进行了研究，每组n为7-111)无糖尿病的大鼠对照组；2)糖尿病的大鼠对照组，媒介物处理；3)用式I试验化合物((3S，2′R)-3-{1-[2′-(乙氧羰基)-4′-苯基丁基]-环戊烷-1-羰基氨基}-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸)以30mg/kg/天治疗18周的糖尿病大鼠组。
尿液中的尿蛋白浓度在自动化分析仪中用焦棓酚红钼酸盐络合试剂(分析试验试剂盒)测量(例如Hitachi 717；还见于Watanabe N，Kamei S，Ohkubo A，Yamanaka M，Ohsawa S，Makino K，Tokuda，K“Urinary protein as measured with a pyrogallol red-molybdatecomplex reagent(analytic testkit)in an Hitachi 726automated analyzer.”，Clin.Chem.1986，321551-1554)。
尿白蛋白排泄通过酶联免疫吸附试验测定。兔抗大鼠白蛋白分别稀释10,000和600倍。热灭活的正常家兔血清用作封闭剂(blocker)。标准曲线在每孔0.3和40ng白蛋白之间为线性。将已知标准量的白蛋白加入到尿液中结果所加入的白蛋白的回收率为97％(还见于Horcher等，Nephron 2001；87161-169；“Effects of EndothelinReceptor Antagonists on the Progression of DiabeticNephropathy”)。
肾小球滤过率通过内源性肌酐清除率来计算。可以看出施用如上定义的式I化合物改善了肾小球总滤过率。
按照本发明持续18周的治疗进行的试验得到下面的表I、以及

图1和图2详细列出的结果。在本发明中，有待考虑的最重要的数据是平均血压(BP；尾部-套囊(cuff)体积描记法)、24h内在代谢笼中收集的尿液中的蛋白和白蛋白排泄(平均值，标准偏差)、以及无糖尿病的对照组、糖尿病的媒介物处理对照组(＝安慰剂)和供试化合物治疗组各组中的动物数(n)。
在基线上，在两个糖尿病组中血清葡萄糖和血压相似。与媒介物比较，式I供试化合物在治疗期间对这些参数没有影响。在18周的治疗后，测定尿蛋白和白蛋白排泄。在媒介物处理组中蛋白排泄为约18mg/24h，在接受式I化合物的治疗组中为约4.8mg/24h(与媒介物组比较p＝0.03)。在媒介物处理组中白蛋白排泄为约0.5mg/24h，在接受式I化合物的治疗组中为约0.1mg/24h(p＝0.04)。与媒介物比较，式I化合物不改变ET-1、bigET-1和血管紧张素-II的血浆浓度。没有观察到式I供试化合物治疗的副作用。从该试验可以得出这样的结论式I供试化合物能降低糖尿病大鼠中的蛋白和白蛋白排泄，而与血压无关。从该结果可以得出这样的结论式I化合物提供对于终末器官疾病的原发作用。
表I既抑制中性内肽酶又抑制内皮素转化酶与血压无关地减少糖尿病大鼠中的蛋白尿和尿白蛋白排泄。18周治疗后的试验数据。所有的三组中在治疗期间没有观察到对血压有大的影响。
图112周(图1A)和18周(图1B)后的蛋白排泄。
用供试化合物以30mg/kg/天口服治疗糖尿病大鼠12和18周后的蛋白排泄；值为平均值±S.E.M.(平均值的标准误差)，动物数n为7-11。
图218周后的白蛋白排泄。
用供试化合物以30mg/kg/天口服治疗糖尿病大鼠18周后的白蛋白排泄；值为平均值±S.E.M.(平均值的标准误)，动物数n为7-11。
该实验数据表明尤其是尿蛋白以及尿白蛋白被减少。这些作用意味着式I化合物的施用可以在肾重塑(remodeling)方面提供积极效应，例如对间质基质(interstitial matrix)内容物有积极效应，这与尿蛋白和尿白蛋白的减少一致。尤其是按照本发明施用的化合物显示出抗纤维化作用，例如受治疗的动物显示较少的纤维化。因此，除研究肾小球滤过率、尿白蛋白和总蛋白排泄之外，组织学研究例如肾的形态测定检验，也证明如上定义的本发明的式I化合物令人惊奇的积极的肾保护作用。因此，如本发明定义的式I化合物令人惊奇地显示出实质性的肾保护作用。
组织学研究通常在链脲菌素诱发的糖尿病大鼠中通过施用供试化合物，然后利用计算机辅助的图象分析系统通过定量免疫组织化学来分析其对间质和肾小球的I、III和IV型胶原蛋白表达的影响以及对纤连蛋白和层粘连蛋白的影响来进行。在PAS染色之后分析总体肾小球基质沉积。可用于组织学研究的一般方法更详细的说明由B.Horcher等在Nephron 2001；87161-169(“Effects of EndothelinReceptor Antagonists on the Progression of DiabeticNephropathy”)中描述。
按照本发明所观察的这些作用是原发的例如直接的作用，这就意味着这些作用与上面定义的本发明的式I化合物降低血压的作用无关。尤其是，本发明试验的结果表明本发明施用的式I化合物有利地适合于长期的治疗和/或预防。
鉴于它们如上所述的肾保护作用，式I化合物以及它们的盐和生物不稳定的酯、和/或溶剂合物适宜作为药物组合物用于大型哺乳动物和人治疗肾的功能障碍、疾病和/或病症(肾病)，优选糖尿病患者中的肾病(糖尿病肾病)，和/或上面更具体描述的病理情况。
本发明所用的化合物特别适合于治疗与心血管危险有关例如可在有综合征X的患者中发生的那些形式的糖尿病肾病。优选地本发明所用的化合物可能对有肾的功能障碍、疾病和/或病症的患者的治疗和/或预防有好处，这些患者还有高血压、肥胖、血糖过多和/或遭受代谢紊乱。因此本发明所用的化合物为治疗和/或预防肾的功能障碍、疾病和/或病症、尤其是糖尿病患者中的肾病提供了一种有益的直接手段，尤其是全身性血压无关。
为此，式I的二羧酸及其盐以肠胃外给药尤其是静脉内给药的药用形式适当地使用，式I的单酯或二酯以口服给药的药用形式适当地使用。所用的剂量可在个体之间有差异，根据待治疗的病症的性质、所用的物质以及给药的形式而自然变化。例如，肠胃外制剂将通常比口服制剂含较少的活性物质。不过，每个独立剂量含1-200mg活性物质的药用形式通常适合施用于大型哺乳动物尤其是人。为此式I化合物、包括式I化合物酸的盐和其生物不稳定的酯可以活性物质速释以及延缓和/或控释的药物组合物施用。
以下实施例是用来更详细地说明本发明，而决不是限制其范围。
以下实施例1和2描述了本发明的含式I活性物质的药物组合物、以及此类药物组合物的生产。为此可以按照前面引用的德国专利申请DE 195 10 566中描述的方法制备本发明使用的式I化合物。实施例3为用于本发明的优选的实施方案。
实施例1含(3S，2′R)-3-{1-[2′-(乙氧羰基)-4′-苯基丁基]环戊烷-1-羰基氨基}-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸的片剂。
制备每片具有以下组成的片剂(3S，2′R)-3-(1-[2′-(乙氧羰基)-4′-苯基丁基]环戊烷-1-羰基氨基}-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸20mg玉米淀粉 60mg乳糖 135mg明胶(10％溶液) 6mg将活性物质、玉米淀粉以及乳糖用10％明胶溶液增稠。将该糊剂捣碎并将产生的颗粒置于合适的薄板上在45℃下干燥。将干燥的颗粒输入压碎机并在混合器内与以下的其它辅料混合滑石粉 5mg硬脂酸镁 5mg玉米淀粉 9mg
然后压制形成240mg的片剂。
实施例2含(3S，2′R)-3-[1-(2′-羧基-4′-苯基丁基)环戊烷-1-羰基氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸的注射溶液。
制备每5ml具有以下组成的注射溶液(3S，2′R)-3-[1-(2′-羧基-4′-苯基丁基)-环戊烷-1-羰基氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸10mgNa2HPO4·7H2O43.24mgNaH2PO4·2H2O7.72mgNaCl 30.0mg净化水 4948.0mg将固体物溶于水中，将溶液灭菌并以5ml一份装入安瓿中。
实施例3用于本发明生产治疗高血压、尤其是治疗继发性高血压如肺动脉高血压的药物组合物的式I的优选实施方案，例如(包括其酸的盐)3-{1-[2′-(乙氧羰基)-4′-苯基丁基]环戊烷-1-羰基氨基}-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸-叔丁基酯。
3-{1-[2′-(乙氧羰基)-4′-苯基丁基]环戊烷-1-羰基氨基}-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸。
(3S，2′R)-3-{1-[2′-乙氧羰基)-4′-苯基丁基]环戊烷-1-羰基氨基}-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸-叔丁基酯。
(3S，2′R)-3-{1-[2′-(乙氧羰基)-4′-苯基丁基]环戊烷-1-羰基氨基}-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸。
(3S，2′R)-3-{1-[2′-(羧基-4′-苯基丁基]环戊烷-1-羰基氨基}-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸。
3-{1-[2′-(叔丁氧羰基)-4′-苯基丁基]环戊烷-1-羰基氨基}-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸-叔丁基酯。
3-[1-(2′-羧基-4′-苯基丁基)环戊烷-1-羰基氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸。
3-{1-[2′-(叔丁氧羰基)-4′-苯基丁基]环戊烷-1-羰基氨基}-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸-苄基酯。
3-[1-(2′-羧基-4′-苯基丁基)环戊烷-1-羰基氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸-苄基酯。
3-{1-[2′-(叔丁基羰氧基甲氧羰基)-4′-苯基丁基]环戊烷-1-羰基氨基}-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸-苄基酯。
3-{1-[2′-(新戊酰氧基甲氧羰基)-4′-苯基丁基]环戊烷-1-羰基氨基}-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸。
权利要求
1.通式I化合物、和/或式I的酸的生理上可接受的盐、和/或其生理上可接受的溶剂合物， 其中R1代表在苯环上可任选地被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代的苯基-低级烷基，或代表萘基-低级烷基，R2指氢或形成生物不稳定酯的基团，且R3指氢或形成生物不稳定基团的基团，在制备用于治疗和/或预防大型哺乳动物或人患者、优选糖尿病患者中的肾的功能障碍、疾病和/或病症的药物组合物中的用途。
2.权利要求1的化合物的用途，其特征在于肾的功能障碍、疾病和/或病症为肾病，优选糖尿病患者中的肾病(糖尿病肾病)。
3.权利要求1或2的化合物的用途，其特征在于肾的功能障碍、疾病和/或病症为蛋白尿和/或尿白蛋白排泄和/或肾瘢痕化。
4.权利要求1-3中任何一项的化合物的用途，其特征在于肾的功能障碍、疾病和/或病症的治疗和/或预防在显示心血管危险增加的大型哺乳动物或人患者中，尤其在有综合征X的患者中，优选在还伴有高血压、肥胖、血糖过多和/或遭受代谢紊乱的具有肾的功能障碍、疾病和/或病症的患者中进行。
5.权利要求1-4中任何一项的化合物的用途，其中R2和/或R3指形成生物不稳定酯的基团。
6.权利要求1-5中任何一项的化合物的用途，其中形成生物不稳定酯的基团为低级烷基、或苯基或苯基-低级烷基，尤其是苯基、苄基或茚满基，其中在苯环上任选地被低级烷基取代或被与两个相邻碳原子键合的低级亚烷基链取代，或为二氧杂环戊烷基甲基，尤其是(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基，其中在二氧杂环戊烷环上任选地被低级烷基取代，或为在氧甲基上任选地被低级烷基取代的C2-C6-烷酰基氧基甲基。
7.权利要求1-6中任何一项的化合物的用途，其特征在于R2为形成生物不稳定酯的基团且R3为氢。
8.权利要求7的化合物的用途，其特征在于应用(3S，2′R)-3-{1-[2′-(乙氧羰基)-4′-苯基丁基]-环戊烷-1-羰基氨基}-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸或其生理上可接受的盐。
9.药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种权利要求1或5-8中任何一项定义的式I化合物、和/或至少一种式I酸的生理上可接受的盐、和/或至少一种其生理上可接受的溶剂合物，其量对于治疗和/或预防大型哺乳动物或人患者、优选糖尿病患者中的肾的功能障碍、疾病和/或病症是治疗有效的，还包含至少一种可药用赋形剂或载体，任选地包含其它药物辅料和/或辅剂。
10.生产用于治疗和/或预防大型哺乳动物或人患者、优选糖尿病患者中肾的功能障碍、疾病和/或病症的药物组合物的方法，其特征在于将治疗有效量的至少一种权利要求1或5-8中任何一项定义的式I化合物、和/或至少一种式I酸的生理上可接受的盐、和/或至少一种其生理上可接受的溶剂合物与至少一种可药用赋形剂或载体、任选的其它药用辅料和/或辅剂一起转化成适宜的药用形式。
11.药物产品和/或包装，其含有治疗有效量的至少一种权利要求1或5-8中任何一项定义的通式I化合物、和/或至少一种式I酸的生理上可接受的酸加成盐、和/或至少一种其生理上可接受的溶剂合物的药物组合物作为药物，并还包含标签、商品销售说明书和/或包装说明书，指出所述的通式I化合物、所述式I酸的生理上可接受的酸加成盐和/或所述的其生理上可接受的溶剂合物，可应用用于治疗和/或预防大型哺乳动物或人患者、优选糖尿病患者中的肾的功能障碍、疾病和/或病症。
12.治疗和/或预防大型哺乳动物或人患者、优选糖尿病患者中肾的功能障碍、疾病和/或病症的方法，其中将包含治疗有效量的至少一种权利要求1或5-8中任一项定义的3，7-二氮杂双环[3，3，1]壬烷化合物、和/或至少一种其生理上可接受的酸加成盐和/或至少一种其生理上可接受的溶剂合物的药物制剂施用于所述的大型哺乳动物或人患者。
全文摘要
本发明涉及在相对于氮原子的α位上含氧代基团且在3位上被1－(羧烷基)环戊基羰基氨基取代的苯并氮杂－N－乙酸衍生物、和/或其盐以及生物不稳定的酯、和/或其生理上可接受的溶剂合物，在大型哺乳动物尤其是人、优选患糖尿病的人患者中的新的应用，并涉及适合于这种新的治疗的药物组合物和产品的生产。本发明尤其涉及肾的功能障碍、疾病或病症的治疗和/或预防，优选在糖尿病患者中、在广义上还包括有综合征X的患者中或者尤其在除有肾的功能障碍、疾病和/或病症之外还伴有高血压、肥胖、血糖过多和/或遭受代谢紊乱的患者中的治疗和/或预防。
文档编号A61P43/00GK1878557SQ200480033030
公开日2006年12月13日 申请日期2004年11月15日 优先权日2003年11月18日
发明者D·托尔梅伦, B·赫歇尔, H·瓦尔德克 申请人:索尔瓦药物有限公司