专利名称：吡唑衍生物在制备用于预防和治疗异常脂血症以及与异常脂血症和/或肥胖有关的疾病 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为大麻素CB1受体拮抗剂的吡唑衍生化合物在制备用于预防和治疗异常脂血症以及与异常脂血症和/或肥胖有关的疾病例如特别是代谢综合征和心血管危险和肝脏危险的药物中的应用。
异常脂血症定义为甘油三酯和LDL-c(低密度脂蛋白胆固醇)水平增加，低浓度的HDL-c(高密度脂蛋白胆固醇)，总胆固醇/HDL-c比例增加，以及存在LDL的小颗粒。这种异常脂血症经常存在于肥胖个体中，并且也被确定具有致动脉粥样化特性，也就是增加动脉粥样化疾病的危险的特性。
现在人们已经认识到肥胖是主要公众健康问题之一。肥胖与大量心血管疾病，特别是动脉硬化，糖尿病，肝脏疾病，尤其是非酒精性脂肪肝炎，癌症和呼吸病症有关，并且带来死亡率增加。据世界卫生组织(WHO)估计，每年由于肥胖的身体并发症所带来的花费占世界卫生预算的三分之一。
代谢综合征是指一组危险因素，包括异常脂血症(低HDL-c水平、高甘油三酯水平)、腹部周缘(circumference)增加/肥胖以及胰岛素抗性(空腹高血糖)和动脉高血压。该综合征在全世界影响几百万个体，将他们暴露于发展出糖尿病的高度危险性之下，所述糖尿病具有其肾功能不全和视网膜的并发症，或引起心血管疾病例如冠状动脉疾病、冠状血管供血不足、心肌梗塞、心绞痛、动脉粥样硬化、动脉硬化、脑中风、血栓形成、粥样血栓形成(atherothrombosis)或青光眼，或肝脏疾病例如脂肪变性、非酒精性脂肪肝炎或非酒精性脂肪肝疾病。通过改善代谢综合征的各个参数，特别是通过预防和治疗构成异常脂血症和肥胖的要素，预防和治疗处于危险的患者中的代谢综合征可减轻心血管疾病和2型糖尿病或肝脏疾病的表象。
对于代谢综合征，在全世界没有统一的定义，全国胆固醇教育纲要(NCEP，USA)基于ATP III(成人治疗小组III)组专家选择的下表中列出的标准给出了定义。当满足以下5个所列标准当中的至少3个时，患者具有代谢综合征腹部周缘增加/肥胖、异常脂血症、动脉高血压、高血糖。
表1
根据本发明，术语“大麻素受体的吡唑衍生拮抗剂”是指选自下列的化合物N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺，其国际通用名是利莫那班，描述于欧洲专利656354中，和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺，描述在欧洲专利1150961中。
用利莫那班进行的临床实验表明，从定量和定性的角度来看，其作用于食物摄取，并且降低了肥胖患者的体重(G.Le Fur，2003，35，First European Workshop on Cannabinoid Research，Madrid，Spain，4-5April 2003and Heshmati H.M.等人，Obesity Research，2001，9(suppl.3)，70。
已经发现，选自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的大麻素CB1受体的吡唑衍生拮抗剂表现出降血脂特性(在异常脂血症个体中)，这可由此减轻表现出代谢综合征的患者中的代谢综合征，并且降低心血管疾病和与肥胖和/或异常脂血症有关的肝脏疾病的危险。
因此，根据本发明，选自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的大麻素CB1受体的吡唑衍生拮抗剂可用于制备用于预防和治疗异常脂血症和代谢综合征的药物，更特别是，这样的作为大麻素CB1受体的拮抗剂的化合物可用于治疗和预防心血管疾病和与肥胖和/或异常脂血症有关的肝脏疾病的危险。
术语“与异常脂血症和/或肥胖有关的心血管危险”是指心血管疾病例如冠状动脉疾病、冠状血管供血不足、动脉粥样硬化、动脉硬化、脑中风、心肌梗塞、心绞痛、血栓形成、粥样血栓形成或青光眼。
术语“与异常脂血症和/或肥胖有关的肝脏疾病”是指肝脏脂肪变性、非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝疾病。
根据本发明的药物组合物包含有效剂量的选自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的作为大麻素CB1受体的拮抗剂的吡唑衍生化合物以及至少一种可药用赋形剂。
所述赋形剂是根据药物剂型和所需给药途径，由本领域技术人员已知的有用赋形剂选择的。
在本发明用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部、区域、气管内、鼻内、透皮或直肠给药的药物组合物中，活性组分可以在单位给药剂型中，作为与常规药物赋形剂的混合物对动物或人给药，以预防或治疗上述病症或疾病。
合适的单位给药剂型包括用于口服给药的剂型，例如片剂，软或硬明胶胶囊，粉剂，粒剂和口服溶液或悬浮液，用于舌下、颊、气管内、眼内或鼻内给药用剂型，以及用于通过吸入给药的剂型，用于局部、透皮、皮下、肌内或静脉内给药用剂型，用于直肠给药的剂型，以及植入剂。对于局部应用，本发明化合物可以在霜剂、凝胶剂、膏剂或洗剂中使用。
用于口服给药的剂型例如明胶胶囊或片剂是优选的。
更特别地，含有5-50mg，更特别是5-20mg利莫那班的明胶胶囊或片剂是优选的。
对于根据本发明的应用，选自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的大麻素受体的吡唑衍生拮抗剂可以与选自一种下列治疗剂类别的另一种活性成分组合-血管紧张肽II AT1受体拮抗剂，单独或与利尿剂组合；-转化酶抑制剂，单独或者与利尿剂或与钙拮抗剂组合；-钙拮抗剂；-β-阻断剂，单独或者与利尿剂或与钙拮抗剂组合；-降血脂剂或降血液胆固醇剂；-抗糖尿病剂；-另一种抗肥胖剂。
因此，本发明的一个主题还是包含选自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的大麻素CB1受体的吡唑衍生拮抗剂与选自一种下列治疗剂类别的另一种活性成分的组合的药物组合物-血管紧张肽II AT1受体拮抗剂，单独或与利尿剂或与钙拮抗剂组合；-转化酶抑制剂，单独或者与利尿剂组合；-钙拮抗剂；-β-阻断剂，单独或者与利尿剂或与钙拮抗剂组合；-降血脂剂或降血液胆固醇剂；-抗糖尿病剂；-另一种抗肥胖剂。
术语“血管紧张肽II AT1受体拮抗剂”是指化合物例如坎地沙坦西酯、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦钾、奥美沙坦medoxomil、替米沙坦或缬沙坦，每一这些化合物自身可以与利尿剂例如氢氯噻嗪组合。
术语“转化酶抑制剂”是指化合物例如阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利、群多普利或佐芬普利，每一这些化合物自身可以与利尿剂例如氢氯噻嗪或吲达帕胺或者与钙拮抗剂例如氨氯地平、地尔硫、非洛地平或维拉帕米组合。
术语“钙拮抗剂”是指化合物例如氨氯地平、阿雷地平、贝尼地平、苄普地尔、西尼地平、地尔硫、盐酸依福地平乙醇、法舒地尔、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、盐酸乐卡地平、马尼地平、盐酸米贝拉地尔、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、特罗地林或维拉帕米。
术语“β-阻断剂”是指化合物例如醋丁洛尔、阿普洛尔、氨磺洛尔、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、布库洛尔、布非洛尔、布尼洛尔、丁非洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、氯拉洛尔、依泮洛尔、艾司洛尔、茚诺洛尔、拉贝洛尔、兰地洛尔、左布诺洛尔、左莫普洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、硝苯洛尔、尼普地洛、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、沙美特罗、索他洛尔、他林洛尔、特他洛尔、替利洛尔、噻吗洛尔、扎莫特罗或希苯洛尔。
术语“降血脂剂”或“降血液胆固醇剂”是指选自下列的化合物贝特类药物(fibrate)，例如alufibrate、苄氯贝特、苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝特、依托贝特、非诺贝特；他汀类药物(statin)(HMG-CoA还原酶抑制剂)，例如阿托伐他汀、氟伐他汀钠、洛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀或辛伐他汀，或化合物例如阿西莫司、烟酸铝、阿扎胆醇、考来烯胺、右甲状腺素、美格鲁托、戊四烟酯、尼可氯酯、烟酸、β-谷甾醇或硫地醇。更特别地，本发明的一个主题是包含利莫那班和阿托伐他汀或普伐他汀的组合物，或优选利莫那班和辛伐他汀的组合的药物组合物。
术语“抗糖尿病剂”是指术语一个下列类别的化合物磺酰脲类、双胍类、α-葡糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、metiglinides，例如阿卡波糖、醋磺己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列波脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列丁唑、格列嘧啶、美他己脲、甲福明、米格列醇、那格列奈、吡格列酮、瑞格列奈、罗格列酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、曲格列酮或伏格列波糖。
术语“另一种抗肥胖剂”是指化合物例如安非拉酮、苯氟雷司、苄非他明、茚达雷司、马吲哚、美芬雷司、去氧麻黄碱、D-去甲伪麻黄碱或大麻素CB1受体的另一种拮抗剂。
最特别地，本发明的一个主题是包含利莫那班与血管紧张肽II AT1受体拮抗剂，特别是厄贝沙坦、氯沙坦或缬沙坦的组合的药物组合物。更特别地，本发明的一个主题是包含利莫那班与厄贝沙坦的组合或者N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺与厄贝沙坦的组合的药物组合物，以及包含利莫那班、厄贝沙坦和氢氯噻嗪的组合或者N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺、厄贝沙坦和氢氯噻嗪的组合的药物组合物。
根据另一个特别的实施方案，本发明的一个主题是包含利莫那班与辛伐他汀的组合的药物组合物。
根据本发明的另一个方面，选自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的大麻素受体的吡唑衍生拮抗剂与其它组合的活性成分可以同时、分隔或以在时间上分开的方式给药。
术语“分隔使用”是表示，分别包括在不同药物剂型中的本发明组合物的两种化合物同时给药。
术语“在时间上分开使用”是表示，首先给药包括在一个药物剂型中的本发明组合物的第一种化合物，然后给药包括在不同药物剂型中的本发明组合物的第二种化合物。
对于“在时间上分开使用”的情况，在本发明组合物的第一种化合物的给药与本发明同一组合物的第二种化合物的给药之间所流逝的时间期限通常不超过24小时；如果一种或另一种化合物是在容许例如每周给药的药物剂型中提供，则所述时间期限可更长。
包含构成本发明组合物的化合物当中的一种化合物或两种化合物的组合或如果适当的话三种化合物的组合(其可以在上述不同类型应用中使用)的药物剂型可以例如适于口服给药、经鼻给药、胃肠外给药或透皮给药。
因此，对于“分隔使用”和“在时间上分开使用”的情况，两种不同的药物剂型可以用于以相同给药途径施用，或者以不同给药途径施用(口服和经皮给药或者口服和经鼻给药或者胃肠外和经皮给药，等等)。
因此，本发明还涉及药盒，所述药盒包含选自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的大麻素CB1受体的吡唑衍生拮抗剂和另一种活性成分或者如果适当的话两种组合的活性成分，其中在所述药盒中，所述大麻素CB1受体的吡唑衍生拮抗剂和另一种活性成分或者如果适当的话两种组合的活性成分是在不同的隔室中，以及在类似或不同包装中，并且是用于同时、分隔或以在时间上分开的方式给药。
实施例1在肥胖小鼠中利莫那班对于血脂水平的作用在具有建立的肥胖的小鼠中评价用利莫那班进行长期(2个月)治疗的效果。
在接受标准饮食或脂肪饮食的小鼠中进行该实验。在接受脂肪饮食的小鼠中发展出了肥胖，并且其在5个月以后稳定。之后将小鼠分成3组第1组维持脂肪饮食，用利莫那班进行2个月的口服治疗，利莫那班的剂量为10mg/kg/天，在具有0.1％吐温80的水中(载体)给药；第2组维持脂肪饮食，用载体(水+0.1％吐温80)给药；第3组返回标准饮食，用载体(水+0.1％吐温80)给药；第4组由从一开始就接受标准饮食和载体的小鼠组成。
接受脂肪饮食5个月以后，小鼠表现出46％的体重增加，并且血液莱普亭、胰岛素、葡萄糖和总胆固醇水平显著增高。
对于这些肥胖小鼠，测定HDLc(高密度脂蛋白胆固醇)和LDLc(低密度脂蛋白胆固醇)水平，并且观察到这些水平下降了，同时HDLc/LDLc比例降低了。
用利莫那班治疗2个月以后，在第1组小鼠中的体重下降了34.5±0.8g，也就是说，体重下降比例与返回标准饮食的第3组小鼠中的相同(33.7±0.6g)。
同样，用利莫那班治疗2个月以后，第1组小鼠表现出莱普亭、胰岛素和葡萄糖血液水平下降，类似地，在第3组小鼠中这些水平也下降了。
在该实验中测定的关于甘油三酯以及胆固醇脂蛋白的数据在下表中给出
表2治疗2个月或者返回标准饮食后甘油三酯和胆固醇在肥胖小鼠中的分布
表3治疗2个月或者返回标准饮食后胆固醇级份在肥胖小鼠中的分布
N动物数目根据表2和3可以看出，如在第1组中给药的用利莫那班治疗改正了在给予脂肪饮食的动物中所观察到的高甘油三酯血症(第2组)。
根据表2和3可以看出，用利莫那班治疗能够降低总胆固醇水平，但是不能使其恢复正常；该相同治疗能够将LDLc水平恢复正常，其后果是提高了HDLc/LDLc比例。
可以得出这样的结论用利莫那班治疗产生了血浆脂质的有益改变，虽然小鼠仍然维持脂肪饮食；具体来说，与仅用载体治疗的接受脂肪或标准饮食的肥胖小鼠相比，在肥胖小鼠中，用利莫那班治疗后，虽然总胆固醇水平的只是轻微下降，但是该治疗将甘油三酯和LDLc水平恢复了正常，同时保持了高的HDLc“保护”水平，由此HDLc/LDLc比例变大。
实施例2治疗4周后利莫那班对脂质参数的临床作用对体重指数(BMI)为30-40的287名肥胖患者进行4周的临床试验。接受安慰剂2周后，将患者随机分配以接受5、10或20mg/天剂量的利莫那班或安慰剂。
治疗结束后是4周的就诊检查。
在该试验的持续期间，患者被要求采用低卡路里饮食(500千卡/天的短缺)。
在治疗结束时观察到的结果在下表中给出表4
*p＜0.005，相对于安慰剂组。
**p＜0.01，相对于安慰剂组。
***p＜0.05，相对于安慰剂组。
注意到，用利莫那班治疗的个体的体重下降伴有甘油三酯下降以及HDLcs增加的趋势。同时，在利莫那班治疗组的患者中，血糖水平保持稳定或者不连续地下降，而在安慰剂组的患者中，血糖水平增加了。
在肥胖患者中，还由此观测利莫那班治疗对于用来评估如ATP III所定义的代谢综合征的各个生物学参数的影响。在用利莫那班治疗的患者中，具有代谢综合征改善的趋势。
实施例3治疗12小时后利莫那班对于脂质参数以及代谢综合征患病率的临床影响在1036名患有异常脂血症的肥胖个体中进行该Rio脂质临床实验，比较20mg剂量的利莫那班与安慰剂在体重下降、脂质参数改善以及代谢综合征患病率方面的作用。治疗组和安慰剂组接受低卡路里饮食。
用20mg剂量的利莫那班治疗12个月的个体表现出6.3±0.5kg的体重下降，其体重下降大于在安慰剂组中观测到的体重下降(p≤0.001)。
在该相同群体中，HDLc水平的增加量比在安慰剂组中观测到的增加量大11.3±1.7％。
在治疗组中的甘油三酯水平的下降量比安慰剂组中的下降量大12.2±3.7(p＜0.001)。
还注意到，在用20mg剂量利莫那班治疗的这年结束时，adiponectin从5.8±2.7μg/ml增加至8.2±4.2μg/ml。
Adiponectin反映胰岛素抗性状态其水平的变化与胰岛素抗性成反比。因此，在本实施例中，adiponectin水平增加表明胰岛素抗性水平降低了。
最后，在利莫那班治疗组中，60.2％的患者停止表现出代谢综合征特征，而在安慰剂组中该比例是40.4％(p＜0.001)。
因此，因为安慰剂组与治疗组接受相同的低卡路里饮食，所以利莫那班对于代谢综合征的减轻具有特定作用。
因此，在持续一年的临床试验中，也观测到了利莫那班对异常脂血症、构成代谢综合征的几个要素以及代谢综合征自身的作用。
实施例4在肥胖大鼠中利莫那班对脂肪变性和脂肪肝炎的作用在肥胖fa/fa Zucker大鼠中评价利莫那班对脂肪变性和脂肪肝炎的作用其中莱普亭受体在功能上有缺陷的肥胖fa/fa Zucker大鼠表现出与高莱普亭血症、高胰岛素血症和异常脂血症有关的肥胖，并且表现出脂肪肝炎。
对于该实验，形成3个组-瘦大鼠/载体组用载体(水和0.1％吐温80)治疗的瘦Zucker大鼠；-肥胖大鼠/载体组用载体(水和0.1％吐温80)治疗的肥胖fa/faZucker大鼠；-肥胖/利莫那班组用利莫那班口服治疗2个月的肥胖fa/faZucker大鼠，利莫那班的剂量30mg/kg/天，在载体(水和0.1％吐温80)中给药。
治疗2个月后，测定每只大鼠的体重以及肝脏重量，并且进行肝脏中脂肪负荷的病理组织学分析。
结果表明，与瘦大鼠/载体组相比，在肥胖大鼠/载体组中肝脏重量/体重比例要高出41％。
用利莫那班治疗肥胖fa/fa大鼠将在肥胖大鼠/载体组大鼠中观察到的肝脏重量/体重比例的增加降低了80％，达到了其值与在瘦大鼠/载体组中观测到的值相差不大的比例(表5)。
表5用利莫那班治疗2个月后，肥胖fa/fa Zucker大鼠中肝脏重量/体重比例的下降
**p＜0.01，与瘦大鼠/载体组相比##p＜0.01，与肥胖大鼠/载体组相比。
肝脏中脂肪负荷的病理组织学分析表明，肥胖大鼠/载体组的肝脏表现出严重的脂肪负荷。用利莫那班治疗这些大鼠诱导该脂肪过度负荷消失。肥胖大鼠/利莫那班的肝脏切片表现出的组织学特征与瘦大鼠/载体组的肝脏切片相差不大。这些数据表明，用利莫那班治疗大大降低了肥胖fa/fa大鼠肝脏中的脂肪过度负荷，即肝脏脂肪变性。
实施例5在肥胖大鼠中利莫那班和厄贝沙坦对血浆脂质水平的作用在肥胖a/fa Zucker大鼠中测定单独或者与厄贝沙坦组合的利莫那班，形成7个组第1组用载体治疗的瘦Zucker大鼠，第2组用载体治疗的肥胖a/fa Zucker大鼠，第3组用1mg/kg/天的利莫那班治疗的肥胖a/fa Zucker大鼠，第4组用3mg/kg/天per os的利莫那班治疗的肥胖a/fa Zucker大鼠，第5组用3mg/kg/天per os的厄贝沙坦治疗的肥胖a/fa Zucker大鼠，
第6组用1mg/kg/天per os的利莫那班和3mg/kg/天per os的厄贝沙坦治疗的肥胖a/fa Zucker大鼠，第7组用3mg/kg/天per os的利莫那班和3mg/kg/天per os的厄贝沙坦治疗的肥胖a/fa Zucker大鼠。
治疗3个月后，在肥胖a/fa Zucker大鼠中，利莫那班+厄贝沙坦组合显著降低了血浆胆固醇和甘油三酯水平。
注意到在利莫那班与厄贝沙坦之间的协同作用。给药这两种化合物的组合提高了治疗动物的HDLc/LDLc比例。
实施例6药物组合物对于患者的给药，将利莫那班配制成通过湿法制粒制备的药物组合物。
*聚维酮在欧洲药典中定义为聚(1-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙烯)，并且由1-乙烯基吡咯烷-2-酮的支化聚合物构成。
优选使用合适的赋形剂将片剂包衣。
权利要求
1.作为大麻素CB1受体拮抗剂的选自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的化合物在制备用于治疗和预防与肥胖和/或异常脂血症有关的选自代谢综合征、心血管危险和肝脏疾病的疾病的药物中的应用。
2.权利要求1的应用，其中所述药物是用于预防和治疗异常脂血症的药物。
3.权利要求1的应用，其中所述药物是用于预防和治疗代谢综合征的药物。
4.权利要求1的应用，其中所述药物是用于预防和治疗与肥胖和/或异常脂血症有关的心血管危险的药物。
5.权利要求1的应用，其中所述药物是用于预防和治疗与肥胖和/或异常脂血症有关的肝脏疾病的药物。
6.权利要求5的应用，其中所述药物是用于预防和治疗脂肪变性和/或非酒精性脂肪肝炎的药物。
7.权利要求1的应用，其中所述大麻素CB1受体拮抗剂与选自一种下列治疗剂类别的另一种活性成分组合-血管紧张肽II AT1受体拮抗剂，单独或与利尿剂或与钙拮抗剂组合；-转化酶抑制剂，单独或者与利尿剂组合；-钙拮抗剂；-β-阻断剂，单独或者与利尿剂或与钙拮抗剂组合；-降血脂剂或降血液胆固醇剂；-抗糖尿病剂；-另一种抗肥胖剂。
8.权利要求1-7任一项的应用，其中所述作为大麻素CB1受体拮抗剂的化合物是利莫那班。
9.权利要求8的应用，其中所述利莫那班以5mg-50mg的剂量使用。
10.药物组合物，所述组合物包含作为大麻素CB1受体拮抗剂的选自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的化合物与选自一种下列治疗剂类别的另一种活性成分的组合-血管紧张肽II AT1受体拮抗剂，单独或与利尿剂或与钙拮抗剂组合；-转化酶抑制剂，单独或者与利尿剂组合；-钙拮抗剂；-β-阻断剂，单独或者与利尿剂或与钙拮抗剂组合；-降血脂剂或降血液胆固醇剂；-抗糖尿病剂；-另一种抗肥胖剂。
11.权利要求10的药物组合物，其中所述组合物包含作为大麻素CB1受体拮抗剂的选自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的化合物与单独或和利尿剂组合的血管紧张肽II AT1受体拮抗剂的组合。
12.权利要求11的药物组合物，其中所述组合物包含利莫那班和厄贝沙坦的组合。
13.权利要求11的药物组合物，其中所述组合物包含利莫那班、厄贝沙坦和氢氯噻嗪的组合。
14.权利要求10的药物组合物，其中所述组合物包含选自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的大麻素CB1受体拮抗剂与单独或和利尿剂组合的转化酶抑制剂的组合。
15.权利要求10的药物组合物，其中所述组合物包含选自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的大麻素CB1受体拮抗剂与钙拮抗剂的组合。
16.权利要求10的药物组合物，其中所述组合物包含选自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的大麻素CB1受体拮抗剂与单独或者和利尿剂或和钙拮抗剂组合的β-阻断剂的组合。
17.权利要求10的药物组合物，其中所述组合物包含选自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的大麻素CB1受体拮抗剂与降血脂剂或降血液胆固醇剂的组合。
18.权利要求10的药物组合物，其中所述组合物包含选自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的大麻素CB1受体拮抗剂与抗糖尿病剂的组合。
19.权利要求18的药物组合物，其中所述组合物包含利莫那班与辛伐他汀的组合。
20.权利要求10的药物组合物，其中所述组合物包含选自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的大麻素CB1受体拮抗剂与另一种抗肥胖剂的组合。
21.药盒，所述药盒包含选自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的大麻素CB1受体的吡唑衍生拮抗剂与选自一种下列治疗剂类别的另一种活性成分-血管紧张肽II AT1受体拮抗剂，单独或与利尿剂或与钙拮抗剂组合；-转化酶抑制剂，单独或者与利尿剂组合；-钙拮抗剂；-β-阻断剂，单独或者与利尿剂或与钙拮抗剂组合；-降血脂剂或降血液胆固醇剂；-抗糖尿病剂；-另一种抗肥胖剂。
全文摘要
本发明涉及大麻素受体CB
文档编号A61K31/366GK1893946SQ200480034732
公开日2007年1月10日 申请日期2004年10月22日 优先权日2003年10月24日
发明者M·阿农尼, M·本赛德, J·－M·埃伯特, H·M·埃思马递, P·让尼克 申请人:赛诺菲-安万特