氟吡丁和曲马多的组合的制作方法

专利名称：氟吡丁和曲马多的组合的制作方法
技术领域：
本发明的目的在于提供一种用于治疗疼痛的两种作用于中枢的止痛药，氟吡丁和曲马多，或者其各自可药用盐的组合物。
背景技术：
多种病因的疼痛对处于临床治疗中的许多患者仍然是十分突出的问题。
治疗急性和慢性的疼痛的手段不仅对患者的康复很重要，而且对于防止长期的并发症和病态也很重要。而且，如果不对急性疼痛进行治疗，急性疼痛会迅速发展成慢性疼痛。由于通常对慢性疼痛的治疗不足，所以慢性疼痛是一个问题。对很多种止痛药的不良作用和安全性的担忧限制了这些药物的使用，而造成对疼痛的治疗不足。就最常用的用于治疗疼痛的药物而言，作用于中枢的止痛药(例如，吗啡、可待因)都与呼吸抑制、耐药性、以及依赖性有关，而最典型的非类固醇类消炎药(NSAID)对肠胃产生不利的影响。
曲马多(反-(+/-)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧苯基)环己醇)是一种具有双重作用机制的止痛剂，该机制包括对阿片μ-受体的弱激动作用和抑制神经递质再吸收(例如去甲肾上腺素)。曲马多对阿片受体具有较低的亲合性，并抑制中枢神经系统中痛觉传导通路中的去甲肾上腺素(NA)和五羟色胺(5-HT)的再吸收。曲马多对CNS的μ-受体的亲合性很低，比吗啡的亲合性低6000倍，比可待因的亲合性低10倍(Raffa，J Clin Pharm Ther 2001；26257-64，Raffa et al.，J Pharmacol Exp Ther 1992；260275-85，Lee et al.，Drugs1993；46313-40)。(+)-曲马多及其代谢物是μ-受体的选择性激动剂(Raffa et al.，J Pharmacol Exp Ther 1993；267331-40)。(-)-异构体主要抑制NA的再吸收。因此，这两种对映异构体是互补和协同的(Raffa et al.，J Pharmacol Exp Ther 1993；267331-40，Raffa，J ClinPharm Ther 200126257-64)。这对于有药学活性的主要代谢物同样是有效的(Garrido et al.，J Pharmacol Exp Ther 2000；295352-9)。
在各种起因的急性和慢性疼痛的治疗中，已经证实曲马多是有效的(即，Lewis and Han，Am J Health Syst Pharm.1997Mar 15；54(6)643-52，Hoogewijs et al.，Eur J Emerg Med 2000；7119-23，Courtneyand Cabraal，Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2001；127385-8)。已经发现，在世界卫生组织对于治疗患有癌症疼痛患者的指导意见的第2步和第3步中，口服给药的曲马多是有效的止痛剂。然而，曲马多对于某些类型的慢性疼痛(如腰背疼痛)的效果较差(Lewis andHan，Am J Health Syst Pharm.1997Mar 15；54(6)643-52)。
除了止痛，施用曲马多会产生一系列与阿片剂所产生的相类似的症状(包括眩晕、嗜眠、恶心、便秘、呕吐、出汗、以及瘙痒)(Silvasti et al.，Eur J Anaesthesiol 1999；16834-9)。类似于其它的鸦片剂/阿片剂，曲马多引起呼吸抑制(PDR，2002)。在啮齿动物毒性试验中，中毒的临床体征主要是行为异常和惊厥(Matthiesen et al.，Toxicol Lett 1998；9563-71)。因此，在较高剂量时并且尤其对于儿童，曲马多会引起癫痫发作。
由于其倾向于引起肌肉强直，阿片类药物的临床普及在一定程度上受到限制(muskuloskeletal hypertonia，PDR 2002)。Havemann等人(Life Sci 1982；312319-22)、Jerussi等人(Pharmacol BiochemBehav 1987；28283-9)、Nickel等人(Arzn Forsch/Drug Res 1990a；40909-11，Arzn Forsch/Drug Res 1997；471081-6)证实阿片剂所致的肌肉强直在实验动物中也较明显。来自动物试验的证据表明，曲马多(类似于其它阿片剂)会加重骨骼肌的紧张(Nickel et al.，ArznForsch/Drug Res 1990a；40909-11，Arzn Forsch/Drug Res 1990b；40905-908，Arzn Forsch/Drug Res 1997；471081-6)。曲马多对几肉松弛效应的缺乏可以解释它在治疗疼痛性腰背综合症中的较低疗效。这在患有急性的肌肉骨骼疼痛的患者中也是正确的(Turturro etal.，1998)。
曲马多具有引起吗啡型心理和生理依赖性的可能性。该药与成瘾、觅药行为、以及产生耐受性相关。对曲马多滥用和依赖的案例已有报导(Senay et al.，Drug Alcohol Depend 2003；69233-41)。不应当将曲马多用于对阿片剂有依赖的患者。曲马多可以让以前产生过依赖或长期使用其他阿片类药物的患者重新产生生理依赖。
氟吡丁为三氨基吡啶衍生物，并且用作具有肌肉松弛性能的非阿片类止痛剂。已经证实氟吡丁在与其抗疼痛有效剂量相当的剂量下可以降低骨骼肌紧张(Nickel et al.，Arzn Forsch/Drug Res 1990a；40909-11)。氟吡丁的药效作用的模式与其钾通道开启活性有关，这也可以解释氟吡丁的功能性NMDA拮抗活性。此外，氟吡丁激活下行的去甲肾上腺素能疼痛调节通路。
由于安定和其它苯二氮类广泛用作肌肉松弛剂，因此将氟吡丁的药效特性与苯二氮的药效特性相比是很显然的。在受体结合研究中，在10μmol/l以下，没有发现对特异性[3H]氟硝安定结合的亲合(Nickel et al.，Arzn Forsch/Drug Res 1990b；40905-908)。有证据表明，氟吡丁通过激活去甲肾上腺素能下行通路而显示其抗疼痛活性(Szelenyi et al.，Ann Emerg Med 1998；32139-43)。最近的研究指出氟吡丁激活电压非依赖性钾通道(Kornhuber et al.，J NeuralTransm 1999；106857-67)。除了激活下行的去甲肾上腺素能疼痛调节通道，氟吡丁的钾通道开启作用也是其止痛和骨骼肌松弛活性的原因。
已经证实氟吡丁具有显著的抗癫痫潜能(Kupferberg andSwinyard，Study Report，Report No.D-09998/FP2-01/00，Aug.06，1980，Viatris AG)。这种作用可以通过其K+通道开启和功能性NMDA拮抗性能来解释。
此外，有证据表明氟吡丁能够减弱阿片滥用的停药症状(脱隐症状)(Nickel and Szelenyi，Luzern，August 17-19，1993，RegionalAnesthesia 1993；18(Suppl.)4)。
氟吡丁可以有效地用于下列疼痛病症的治疗例如由外阴切开术、外科或牙科处理引起的疼痛(McMahon et al.，Postgrad Med J1987；63(Suppl 3)81-5)，外伤后疼痛、癌症、风湿性疾病(如关节病、关节炎)、神经痛、痛经，用于患有骨质疏松症的上年纪的患者(Ringe et al.，Arzneimittelforschung 2003；53496-502)、偏头痛、头痛、或紧张性头痛(Worz et al.，Fortschr Med 1995；113463-8)。氟吡丁还可以用于增加的骨骼肌紧张的病症，例如颈臂痛、腰背综合症、坐骨腰椎疼痛(ischio lumbalgia)。此外，对于肌筋膜疼痛，推荐使用氟吡丁，因为它具有止痛和肌张力-正常化的作用(Worz etal.，Fortschr Med 2000；14227-33)。
利用单一药物通常难以完全控制疼痛。虽然市场上有很多药物，但是它们的不良影响通常使其临床实用性不可靠或受到限制。在某些情况下，有意义的组合可以克服单一化合物可能存在的不良影响。此外，有几种疼痛疾病通常伴有增加的骨骼肌紧张。因此，通常还有必要降低该增加的骨骼肌紧张。这种病症的治疗牵涉到使用例如苯二氮类，然而由于其具有显著的滥用倾向，因此其使用很受限制。
已证实通过多模式的止痛药的组合可以有助于疼痛的减轻，并且使副作用最小化。充分的证据支持将止痛药加以组合用于治疗疼痛，并且在某些情况下，它们具有不同程度的药效节约效果(pharmacodynamic sparing effect)。具有已证实的疗效和安全性的固定剂量的组合止痛药已广泛地用于疼痛治疗(即，McClellan andScott，Drugs 2003；631079-86，Wilder-Smith et al.，Anesth Analg 2003；97526-33)。有时，曲马多与NSAID(如双氯酚酸)组合施用似乎较为不利，因为口服双氯酚酸显著地延迟了大鼠的骨折愈合。这种影响可能对其它NSAID和人的骨折愈合也相当(Beck et al.，ArchOrthop Trauma Surg 2003；123327-32)。

发明内容
因此，本发明基本的问题是提出一种用于治疗疼痛的提供提高疗效和减少的副作用的药物组合。通过将曲马多和氟吡丁或其各自的可药用盐加以组合而给出解决方案。
本发明表明，在影响阿片μ-受体的化合物(即，曲马多)和钾通道开启剂氟吡丁的药效特性的基础上，通过组合这两种药可以加强曲马多或氟吡丁的抗疼痛/止痛活性。
较少量的这些药物的组合就足以产生与单独使用这些药物的任何一种同样的止痛效果。令人惊奇的是，该组合的止痛效果具有超加和性。通过使用较少量的两种药物，可以使与其中每一种相关的副作用在数量和程度上都有所减少。此外，氟吡丁消除了骨骼肌紧张的增加(一种典型的阿片样物质的作用)。而且，氟吡丁不会引起任何呼吸抑制(一种曲马多和其它鸦片/阿片药物的典型副作用)。此外，氟吡丁能够减少阿片停药后的症状。由于其抗惊厥作用，氟吡丁可以削弱曲马多的可能的致惊厥作用。
此外，氟吡丁的骨骼肌松弛活性消除了曲马多的肌紧张增加作用。此外，已知曲马多会引起癫痫发作。另一方面，还已知氟吡丁具有抗惊厥活性。因此，氟吡丁可以补偿曲马多可能的致惊厥活性，获得更易于接受的组合物。已知曲马多会导致呼吸抑制。由于与氟吡丁组合时可以减少曲马多的剂量，因此相当程度地减小了曲马多所致的可能的呼吸抑制的风险。
具体实施例方式
实验数据第1部分对小鼠由乙酰胆碱所致的扭体的抗疼痛作用将处于标准条件下(温度22±1℃，湿度40-50％、亮暗周期12/12小时)、并且食物和水可自由获得的重量为22-24g的雄性小鼠分为4组。所有的方案均得到负责实验动物的监护和正确使用的动物卫生委员会的批准。
通过以10ml/kg的量在腹膜内(i.p.)注射乙酰胆碱(ACh)(氯化物，5.5mg/kg)导致腹部收缩(扭体)。随即，将小鼠放置在塑料笼子内并计数10分钟腹部收缩(扭体)的次数。计算每只动物腹部收缩的总次数和具有收缩的动物的数目。
每日制备药物。所有的化合物以口服形式给药。在注射乙酰胆碱前30分钟服用盐酸曲马多和马来酸氟吡丁。
通过免于发生扭体的动物数目与各组中动物数目的比例或每组动物中发生扭体的动物的平均数估计ED50值。通过线性回归计算该值。通过Kruscall-Wallis检验进行计算结果和测量结果之间的差的统计学分析。星号(*)表明显著水平p＜0.05。
氟吡丁和曲马多不但保护动物免于发生扭体，并且显著地减少了清醒小鼠中发生扭体的数目。相应的ED50值总结于表1中。
表1.口服给药的氟吡丁和曲马多对小鼠由乙酰胆碱所致的扭体的影响

表2和表3总结了通过组合口服给予不同剂量的氟吡丁和曲马多所获得的结果。
表2氟吡丁和曲马多的组合对小鼠由乙酰胆碱所致的扭体的影响

表3曲马多和氟吡丁的组合对小鼠由乙酰胆碱所致的扭体的影响

表2和表3所示的数据清楚地表明曲马多以超加和的方式加强了氟吡丁的抗疼痛效果，反之亦然，氟吡丁也以超加和的方式加强了在清醒小鼠中曲马多的止痛活性。
第2部分曲马多和氟吡丁对小鼠由次极限量戊四氮所致的癫痫发作的影响已知曲马多在较高剂量并且尤其在儿童中可以引起癫痫发作。在啮齿动物的毒性试验中，已证实曲马多可以引起惊厥(Matthiesenet al.；Toxicol.Lett.1998；95；63-7)。因此，证实曲马多会影响惊厥阈下剂量(subconvulsive dose)的戊四氮所致的癫痫发作是很有用的。此外，我们还研究了氟吡丁对戊四氮所致的癫痫发作的影响。
使用重量为22-24g的雄性小鼠。在标准条件下(温度22℃，湿度40-60％)，并且食物和水可自由获得的条件下将动物分成4组容纳。从早上6点到晚上6点开灯。实验得到了负责实验动物的监护和正确使用的动物卫生委员会的批准。
通过以30mg/kg的惊厥阈下剂量的腹膜内给以戊四氮引起癫痫发作。在i.p.注射戊四氮后最初的10分钟计算首次癫痫反应的潜伏期、癫痫发作的强度、以及伴有癫痫发作的动物的数目。在腹膜内给予曲马多(盐酸盐)和氟吡丁(马来酸盐)(在给予戊四氮前15分钟)。每日将药物制备在0.9％的盐水中。
表4.曲马多和氟吡丁对小鼠由惊厥阈下剂量的戊四氮(30mg/kgi.p.)诱导的癫痫发作的影响(n＝10)


*显著(p＜0.05)(与盐水处理组相比)#显著(p＜0.05)(与曲马多处理的动物相比)总结于表4中的结果表明与氟吡丁相比，曲马多对于由惊厥阈下剂量的戊四氮诱导的急性癫痫发作的模型具有促惊厥作用；而氟吡丁则对抗曲马多的这种作用。在联用时，氟吡丁几乎完全消除了曲马多的促惊厥活性。
第3部分腹膜内单独或结合给予曲马多和氟吡丁后清醒小鼠骨骼肌紧张的变化以前的出版物(Nickel et al.Arzn.Forsch./Drug Res.1997；47；1081-6)中已详细地描述了实验的过程。简单的地说，通过连续记录对抗踝关节处脚的被迫的伸直和弯曲的屈肌和伸肌的抗力来进行骨骼肌紧张的测量。连续记录由脚的运动所致的压力变化。在个人计算机上分析信号。相应的计算机程序计算在10分钟的记录时间内脚的屈肌和伸肌的抗力值。
使用重量为200-220g的雄性SD(sprague dawley)大鼠。在标准条件下(温度22℃，湿度40-60％)，并且食物和水可自由获得的条件下将动物装成2组。从上午6点到下午6点开灯。所有的方案得到了负责实验动物的监护和正确使用的动物卫生委员会的批准。
每日将药物(盐酸曲马多、马来酸氟吡丁)制备在生理盐水中并腹膜内给药。
通过单因素方差分析进行计算结果和测量结果之间的差的统计学分析。星号(*)表明显著水平p＜0.01。
在早期研究(Nickel et al.Arzn Forsch/Drug Res 1990；40；909-11)中已证实通过腹膜内给予曲马多可以剂量依赖性地提高骨骼肌紧张。氟吡丁(5-10mg/kg i.p.)完全消除了曲马多在清醒大鼠中诱导的骨骼肌强直(表5)。
表5.腹膜内给予曲马多和氟吡丁对清醒大鼠的骨骼肌紧张的影响

表5中所示的数据清楚地表明曲马多增加了骨骼肌紧张。氟吡丁能够减弱由曲马多诱导的骨骼肌强直。
第4部分曲马多和氟吡丁对狗的催吐作用使用重达15kg的两种性别的杂种狗。它们整夜禁食但是饮水不限。通过隐静脉血管缓慢注入将试验化合物给予清醒动物。在给药后60分钟内监测呕吐反应(干呕、伴有呕出物的强烈的唾液分泌呕吐)(Borison and Wang，1953)。所有的狗接受间隔为一周的反复的14mg/kg曲马多静脉注射。选出阳性反应的狗并用于进一步的实验。
如表6所示，曲马多导致所有狗的呕吐反应。在剂量为7mg/kg静脉注射时，氟吡丁引起5只狗中的3只呕吐。当曲马多和氟吡丁(在给予曲马多后立即给予)联合给药时，由曲马多所致的呕吐反应被极大的减少或完全消除。
表6.氟吡丁对曲马多诱导的清醒杂种狗的影响(n＝5)

*在用药后的最初60分钟监视呕吐反应**这些有反应的狗完全地经历全部实验表6所示的数据清楚地表明当氟吡丁与14mg/kg的高致吐(emetogenic)剂量的曲马多结合施用时，氟吡丁具有令人惊奇的“抗呕吐”作用。
曲马多和氟吡丁或它们各自的盐的组合物表现出增益的效果，在以低于每一种单独化合物的剂量治疗疼痛时具有超相加效果。同时降低了诸如惊厥、增加的肌紧张、和呕吐的副作用。
因此，根据本发明的组合物可以用于例如下列的各种起因的疼痛病症的治疗中癌症、风湿性疾病(如关节病、关节炎)、(紧张性)头痛、偏头痛、伴随肌张力过度和能动性降低的疼痛性肌肉骨骼的病症(如椎间盘脱垂、椎间盘突出或其它椎间盘损伤如锥间软骨形成和骨软骨病、颈部脊髓病、脊椎发育异常、颈臂痛、腰背综合症、以及坐骨腰椎疼痛)；以及那些源自脊髓损伤、骨质疏松症、强直/痉挛状态的疼痛病症、神经病/神经痛(如肌筋膜疼痛、三叉神经痛、带状疱疹神经痛)、牙齿疼痛、外伤后疼痛(如骨折)；用在手术后治疗和治疗下身痉挛性轻瘫综合症或四肢轻瘫(如下身两侧痉挛、横断性脊髓炎、多发性硬化、遗传性痉挛性下肢截瘫(横断性半身不遂(Stuempel paraplegia))、脊髓血液循环障碍、伴随下身痉挛性轻瘫的大脑麻痹)或用在治疗胆绞痛或肾绞痛中。
根据本发明的组合的化合物可以同时或依次给予或以固定的组合给予。它们可以以单一剂型一起给予。或者可以作为两个相同或不同的制剂给予。它们可以在同一时间(同时)给予，或者也可以间隔较短或较长时间给予，如氟吡丁在晚上给予而曲马多在早上给予。
根据本发明的组合可以通过口服、直肠、静脉内、经皮、皮下或皮内给药。
曲马多和氟吡丁或其各自的可药用盐的组合物可以制成例如片剂、糖浆剂、滴剂、胶囊剂、控释制剂、锭剂、丸剂、粉剂、颗粒剂或泡腾制剂。当使用片剂时，可以使用常规用于固体制剂的任何药用载体。这类载体的实例包括硬脂酸镁、白土、滑石粉、明胶、阿拉伯树胶、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。糖浆制剂通常包括该化合物或其盐在带有芳香剂或着色剂的液态载体(如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水)中的悬浮液或溶液。当该组合物以胶囊剂形式存在时，任何常规的包囊均合适，例如利用在硬的明胶囊壳中的前述载体。当该组合物以软明胶壳胶囊的形式存在时，可以考虑常规用于制备分散剂或混悬剂的任何药用载体(如水合胶、纤维素、硅酸盐或油)，并且包括在软明胶胶囊壳内。为了延长药效的持续时间，组合物制剂的一个或两个组分还可以被缓释。此外，通过利用栓剂可以经直肠给予该组合物。
根据本发明的组合物的活性成分可以每天给予1到8次，足以表现出理想的活性。优选地，该活性组分每天给予约一次至四次，更优选地，每天给两次。
至于药物的用量，曲马多可以依照批准的标签(approvedlabeling)给药，根据疼痛的强度，成年人的用量在50mg/天到≥400mg/天之间，优选为100mg/天到400mg/天。氟吡丁可以根据批准的标签给药，100mg到800mg/天，优选在200mg/天到400mg/天之间。
至于以缓释形式给药的药物用量，曲马多可以依照批准的标签给药，根据疼痛的强度，成年人的用量在100mg/天到400mg/天之间，优选为50mg/天到200mg/天。氟吡丁可以根据批准的标签来给药，用量为100mg/天到600mg/天，优选在100mg/天到200mg/天之间。
下面的药物剂型无限制性地给出了展示根据本发明的组合物的实施例。
该组合物包含1份氟吡丁和1份曲马多。曲马多的单次剂量达10-50mg/剂。氟吡丁的单次口服剂量达50-100mg/剂。该组合物可以每天给药1-8次。
缓释的该组合物包含1份缓释氟吡丁和1份缓释曲马多。曲马多的单次剂量为50-200mg/剂。氟吡丁的单次口服剂量为100-200mg/剂。该组合物可以每天给药1-2次。
权利要求
1.与曲马多相结合的氟吡丁或它们各自的可生理接受盐在治疗疼痛中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述疼痛由增加的骨骼肌紧张引起。
3.根据权利要求1所述的应用，其中，所述疼痛由癌症疼痛引起。
4.根据权利要求1所述的应用，用于治疗风湿性疼痛(关节病/关节痛)。
5.根据权利要求1所述的应用，其中，所述疼痛由下列所致伴随肌张力过度和能动性降低的疼痛性肌肉骨骼的病症，如椎间盘脱垂、椎间盘突出或其它椎间盘病症，如锥间软骨形成和骨软骨病、颈部脊髓病、脊椎发育异常、颈臂痛、腰背综合症、以及坐骨腰椎疼痛；以及那些源自脊髓损伤、骨质疏松症、强直/痉挛状态的病症。
6.根据权利要求1所述的应用，其中，所述疼痛由神经痛/神经病(如肌筋膜疼痛、三叉神经痛、带状疱疹神经痛)引起。
7.根据权利要求1所述的应用，用于治疗慢性或阵发性(紧张性)头痛或偏头痛。
8.根据权利要求1所述的应用，用于治疗手术后或外伤(如骨折)后疼痛和牙齿疼痛。
9.根据权利要求1所述的应用，其中，所述疼痛由下身痉挛性轻瘫综合症或四肢轻瘫(如下身两侧痉挛、横断性脊髓炎、多发性硬化、遗传性痉挛性下肢截瘫(横断性半身不遂)、脊髓血液循环障碍、伴随下身痉挛性轻瘫的大脑麻痹)引起。
10.根据权利要求1所述的应用，其中，所述疼痛由胆绞痛或肾绞痛引起。
11.与曲马多相结合的氟吡丁或它们各自的可生理接受盐在制备用于经口服、直肠、静脉内、经皮、皮下或皮内给药、用于治疗疼痛的药剂中的应用
12.根据权利要求1到11任一项所述的应用，其特征在于，曲马多的每日用量在50mg/天到400mg/天之间，优选在100mg/天到400mg/天之间，并且氟吡丁的每日用量在100mg/天到800mg/天之间，优选在200mg/天到400mg/天之间。
全文摘要
本发明的目的是提供一种用于治疗疼痛的两种作用于中枢的止痛药，氟吡丁和曲马多，或者它们各自的药用盐的组合物。
文档编号A61K31/137GK1889996SQ200480036643
公开日2007年1月3日 申请日期2004年12月9日 优先权日2003年12月17日
发明者约阿希姆·毛斯, 彼得·于尔根·克诺塔, 伊斯特万·塞莱尼 申请人:美达医药两合公司