改进的血管缺损堵塞物的组合物及制备方法

专利名称：改进的血管缺损堵塞物的组合物及制备方法
技术领域：
本发明总的涉及形成血管内堵塞物的组合物和方法，以治疗诸如动脉瘤、动静脉畸形、肿瘤的过度供血、块状血管出血之类的病症，以及其它需要栓塞来缓解的病症。更具体地，本发明涉及使用藻酸钙的没有或没有血管内旋管或类似装置的组合物和方法，以在哺乳动物体内堵塞物的靶定位置形成堵塞物(occlusion)。
背景技术：
神经血管损伤和脑瘤威胁着全世界成千上万人的生命。动脉瘤、动静脉畸形(“AVMs”)和脑部肿瘤对不同年龄和种族的患者都有广泛的影响。损伤增长的频率平均地分布于所有种族中。
动脉瘤经常随着时间由血管弹性发展中的遗传缺陷而形成。常压最终压迫血管壁，慢慢地在血管壁侧上形成气球(动脉瘤囊)。典型地，随着时间的推移，病人缓慢地形成动脉瘤，并且对于40岁以上的人是高危的。然而，出血及其它并发症可能会早在20岁的时候发生。目前，每年有160,000病人因血管出血诊断出动脉瘤(北美40,000，欧洲120,000)。出血后，这些病人中只有60％可以存活。
众所周知，AVMs是先天性缺损，而且在生命的最初10年迅速生长。北美和欧洲大约有两百万人患有AVMs。高血流开始从AVM分流，这样，随着时间血管损伤会扩大和弱化。在北美大约有7％的AVM患者独自忍受血管弱化和出血。AVM出血一般影响儿童和20-40岁的年轻人。
正如在美国专利No.6,592,566(在此引为参考)中所讨论的，血管内聚合物治疗对于形成血流的血管堵塞物并治疗病患人群是一新的且正在发展的领域。运用这种技术，可以直接将聚合物材料注入血管，这些聚合物材料在血管系统中会流到目标位置并且聚合，从而在目标位置形成一个血管内堵塞物。
血管内栓塞技术随着过去五年导管技术的进步而得到了发展。微导管更能接近以往不能到达的血管损伤处。
外科方法不能到达的动脉瘤近期采用血管内金属旋管(coil)进行治疗，但效果有限。旋管通常是铂为基础的有形状记忆的金属丝，并从微导管将其填入动脉瘤。旋管是从导管顶端释放的，填入动脉瘤空间。对于侵入性的外科技术，旋管是一种改进，并且对于以往不能进行治疗的损伤提供了一种选择。但是，血管内旋管也具有明显的缺陷。在放入过程中难以控制这些旋管，而且它们会缠结或突出进入血流中，增加了血块形成或中风的可能性。更甚地，旋管只能填充一个动脉瘤30％的容积。而且旋管团会随着时间自身凑紧，使得动脉瘤继续生长。
因此，仍需要使用适当的生物材料的带有或不带有血管内旋管或类似装置的组合物及方法，以在哺乳动物体内的靶位上有效地形成治疗性的堵塞物。
发明概述本发明通过提供使用藻酸钙、带有或不带有血管内旋管或类似装置的组合物及方法，以在哺乳动物体内的靶定形成堵塞物的位点形成治疗性的堵塞物，来实现这个未达成的需求。这样，依照本发明，可以有益地利用一种不粘附、无毒和组织样的材料(如藻酸钙)来扩展血管内栓塞术的应用，以满足更高的治疗有效性和最小的危险的要求，而且使血管内栓塞术成为高侵入性外科和放射性外科技术的一个更有效的替代或辅助。
本发明包括一种血管内堵塞物的新型的治疗方法，该方法用不同的微导管输送系统优化了藻酸盐。依照本发明的一些实施例，藻酸盐栓塞材料同旋管一起用于动脉瘤治疗，以及用于治疗AVMs和肿瘤血供。
在本发明的一些实施例中，藻酸钙作为一种二元聚合物选择性地从微导管被输送到血管，以形成有效的血管内聚合物堵塞物。可用液体藻酸盐的流动特性和粘度优化其通过微导管的输送。另外，在一些实施例中，大体积的藻酸盐可以从微导管被输送到血管系统从而形成更完全的堵塞物，而无需考虑导管会被粘在血管壁上。
在一些实施例中，注入藻酸盐和其单独的反应性组分为血管内堵塞物提供了多种选择。目前的血管内聚合物被与催化剂预混合，并在一个特定时间内进行聚合。这种聚合反应是不可逆的，而且聚合物会粘附于血管，阻塞注射导管腔，有时还会将导管顶端粘在血管壁上。本发明的实施例包括一种不粘附的藻酸盐凝胶，该凝胶提供比目前的血管内栓塞术的材料更大的灵活性和可控性的聚合反应的过程。
在一些实施例中，本发明包括一些系统和方法来有效地包含小颈、低流量动脉瘤。或者，在另一些实施例中，本发明包括一些系统和方法来减少巨颈、高流量动脉瘤的潜在外溢，例如，使用辅助装置，如联合使用藻酸盐和旋管，来对这些动脉瘤提供治疗方案。


通过阅读以下详细的说明书，权利要求，和附图，可以使本发明的特点和发明内容更明确，以下是附图的简要说明图1(a)是藻酸盐结构图。
图1(b)表示用了钙离子后的藻酸盐反应。
图2是藻酸盐、旋管、支撑管和气球堵塞物选项的流程图概要。
图3是具同轴管的导管的设计图，用于改善藻酸盐注射的控制。
图4(a)显示用具同轴管的导管形成藻酸盐团。
图4(b)显示从同轴管释放藻酸盐导致的团块。
图5显示支撑管(stent)的放入和藻酸盐的注入以完全填充一个动脉瘤。
图6显示用旋管填充动脉瘤的一部分，用藻酸盐将剩下的空间完全填充。
图7(a)是一张3倍放大照片，描述了一种ALGEL包覆的旋管。
图7(b)是一张1.08倍放大照片，描述了一种脱水的旋管。
图7(c)是一张1.7倍放大照片，描述了一种重新吸水5分钟的ALGEL包覆的旋管。
图8(a)是各种分子量的藻酸盐粘度对其浓度的曲线图(表观粘度)。
图8(b)是一张藻酸盐强度和聚合量对其不同藻酸盐分子量的曲线图(表观粘度)。
图9是一张体外血管浇铸动脉瘤模型结构图。
图10(a)是显示栓塞术前的小颈动脉瘤的照片。
图10(b)是显示旋管输送填充了部分动脉瘤(＜5％的体积)的照片。
图10(c)是显示用藻酸盐填充了动脉瘤其余部分(90-100％的体积)的照片。
图10(d)是显示完全用藻酸盐填充的栓塞术后的照片。
图11(a)是显示栓塞术前阶段的巨颈动脉瘤的照片。
图11(b)显示添加无修饰的旋管和藻酸盐。
图11(c)是显示完全堵塞的栓塞术后的照片。
图12是体外动脉瘤模型中超过2周，高分子量藻酸盐和低分子量藻酸盐的机械稳定性和抗疲劳能力的曲线图。
图13代表了猪膜层特别结构和网结过程。
图14是堵塞后即刻流量照片。AP血管中的流动停止了，但AA和RA血管保持了向RM和CW的流动。
图15显示了维持了6个月后的AP血管的藻酸盐堵塞物。图上显示了血管形成的标志，形成了新的血管来供给RM的基部。
图16(a)是一张体外动脉瘤模型的栓塞术前照片。
图16(b)是一张照片，显示了带有气球保护的藻酸盐堵塞物完全填充了动脉瘤囊。
图16(c)是显示栓塞术后，母血管没有堵塞的动脉瘤完全堵塞的照片。
图17是6个月后在RM中的藻酸盐堵塞物的组织学图。组织包围在凝胶周围，并有内皮生长，并穿入凝胶。
发明详述本发明包括使用藻酸钙、带有或没有血管内旋管、支撑管、气球(balloon)或类似装置的组合物和方法，以在哺乳动物体内靶定堵塞的部位或该部位内形成堵塞。
在本发明的一些实施例中，藻酸钙，一个生物相容和机械稳定的二元聚合物，被选择从微导管作为一个二元聚合物输送到血管，以产生有效的血管内聚合物堵塞物。纯化的藻酸钙具有最佳的用作血管内栓塞试剂的材料特性。藻酸盐在其液态具有可调节的粘性，在其固态具有机械稳定性，而且具有不粘附性。液体藻酸盐的流动性能和粘度可被用于优化其经微导管的输送。
海藻酸是衍生自褐藻的天然多糖凝胶。藻酸盐是一种甘露糖醛酸(mannuronic acid)(M)和古洛糖醛酸(guluronic acid)(G)嵌段沿着聚合链以不同的排列(如1(A))和不同分子量组成的共聚物。G和M酸的浓度(G/M的配比)会产生不同的结构和生物相容性特征。海藻酸可溶于水，而且可以和无毒的二价阳离子溶液(如氯化钙)离子化交联(图1(B))。钙离子将各个藻酸盐分子的古洛糖醛酸部位结合在一起，形成稳定的藻酸盐凝胶。所获得的聚合物具有无粘附性，组织样的机械性能。含高含量G酸的纯化的藻酸盐(PHG)对用于血管内堵塞物具有最佳的材料性能。
这样，藻酸钙是一种天然的聚合物，它结构简单，含水量高，可以让反应性成份(氯化钙)和生物液体渗入聚合物。尤其是，PHG藻酸盐是生物相容的，无需苛刻的溶剂，并且无粘附性。
在一些实施例中，为获得更完全的堵塞，可将大体积的藻酸盐通过微导管输送至血管系统，而无需担心导管会被粘在血管壁上。例如，但不限于此，一个双腔导管可被用于同步注射藻酸盐和反应性成份氯化钙，可以使聚合物流向需要堵塞的血管。而且，多导管可被用于从相反方向注射藻酸盐和反应性成份(双向注射)，从而使流动物相遇并产生聚合反应。其它可行的注射技术包括近端气球导管的局部流动抑制和藻酸盐和反应性成份的远端逆向注射。
藻酸盐及其各个反应性成份对于血管内堵塞物允许有多种选择。现有的血管内聚合物是先同催化剂混合并在一段特定时间内进行聚合反应。这种聚合反应是不可逆的，而且聚合物粘于血管，阻塞注射导管的腔，有时会将导管顶端胶粘于血管壁。无粘附性藻酸盐凝胶可以提供比现有的血管内栓塞术材料更大的灵活性和可控性的聚合反应过程。
材料的可注射性和机械性能对于选择合适的动脉瘤堵塞聚合物而言是重要的，而目前极少被广泛研究。本发明人的研究显示藻酸钙(仅作为一个例子但不限于此，ALGEL(Neural Intervention Technologies，Ann Arbor，MI))，是一种无粘附性的材料，在其反应固态时具有高的机械强度，在其非反应液态时具有低粘度，并且在注射时具有可控制性。
我们的研究显示单独的ALGEL可有效地阻塞小颈、低流量的动脉瘤。但是，巨颈、高流量动脉瘤需要辅助装置来减少潜在的外流。根据本发明，ALGEL结合旋管对于治疗这种动脉瘤是一种有效的方案，而且有控制的ALGEL输送可消除向动脉瘤的流动，并且当结合使用旋管或其它装置时，可消除ALGEL从巨颈、高流量动脉瘤外流的可能性。
在一个实施例中，但不限于此，本发明包括使用同轴管微导管输送系统将藻酸盐有控制地注射到靶位。在另一实施例中，本发明包括在靶位插入放或不放支撑管的未修饰的旋管，然后注射藻酸盐。但在另一个实施例中，本发明包括在靶位插入放或不放支撑管的修饰的旋管，然后注射藻酸盐。在另一个实施例中，本发明包括在靶位插入放或不放支撑管的修饰的被藻酸盐包覆的旋管。
在一些实施例中，本发明包括一个体外的动脉瘤模型，可用来检验一些实施例。该模型为堵塞物浇铸移除(occlusion cast removal)提供了灵活的设计和容易的通道，以加速藻酸盐和藻酸盐-旋管栓塞的机械稳定性和抗疲劳性能的材料测试。该模型允许鉴别聚合物塞子，以及追踪任何潜在的下游栓塞物。使用该模型，藻酸盐的流动可以被追踪，例如，使用射线透不过的染料，使得在注射过程中，任何藻酸盐的流动可以在血管造影图像系统上被记录，或者通过在模型的流出通道上安装窄的出口连接器(小于腔的直径)来捕捉任何潜在的在下游释放的藻酸盐颗粒。本发明中，藻酸盐颗粒可以被模型的两个出口的实时压力读数立刻读出。出口被堵塞会有一个明显的压力下降(引发中风)。第二个出口的压力读数也会由于对失去流量的代偿而明显增加。
本发明也包括采用从藻酸盐传送系统到修饰的藻酸盐-旋管系统等各种堵塞技术的方法和组合物来增加治疗的选择。藻酸盐是高度生物相容性材料，具有填充和阻塞血管损伤所要求的特征。它独特的材料性能可以被单独使用，或与血管内旋管或其它装置组合来最大化血管堵塞，并增强短期和长期的藻酸盐栓塞的特性。聚合物栓塞术为单独的旋管使用提供了重要的补充和优越性。从而，依照本发明，ALGEL单独作为堵塞材料的有效性，和它与其它装置组合使用的有效性，可以增加其在各种神经血管损伤，如AVMs，动脉瘤，和肿瘤中的应用。
本发明的实施例可以包括，但不限于此(图2)·使用具同轴管或双腔的微导管输送系统有控制地注射藻酸盐；·导管放入以输送藻酸盐，同时膨胀的气球穿过动脉瘤颈；·插入带有或不带支撑管和/或气球放置的未修饰的旋管，然后注射藻酸盐；·插入带有或不带支撑管和/或气球放置的经修饰的旋管，然后注射藻酸盐；·插入带有或不带支撑管和/或气球放置的经修饰的藻酸盐包覆的旋管。
目前，旋管技术对被用于阻断血液流入动脉瘤，帮助激活动脉瘤内的血栓形成。但是，由于旋管输送的属性和在治疗中会产生缠结的潜在性，旋管只能填充25-30％的动脉瘤基底空间。其余空间被血栓填充。在动脉瘤上持续搏动的血液压力会迫使旋管压紧。血栓不能提供机械强度来阻止这种情况发生。因此，动脉瘤可继续生长，而出血的危险会重新出现。依照本发明的一些实施例，藻酸盐和旋管的组合可以保证更完全地填充动脉瘤，增加输送的控制，而且减少堵塞失败或是聚合物外流入血流的潜在性。
在一些实施例中，本发明包括一种包覆有钙离子释放材料的修饰过的旋管。这种旋管阻止血液流入动脉瘤体中(基底)，基底变得弥漫着钙离子。然后从一个单腔微导管将藻酸盐注射入靶位，来填充剩余的空间(这仅是一个实施例，本文不限于此)。
在另一些实施例中，本发明包括带脱水藻酸盐涂层的修饰过的旋管。当这种旋管被用在靶位时，旋管的藻酸盐水凝胶会再吸水、膨胀以填充动脉瘤基底。
优化的藻酸盐输送本发明的一些实施例包括新型的堵塞材料和输送方法。动脉瘤是高危险的损伤，因此需要治疗材料的精确输送，以避免由于过分填充或栓塞物逆流而引起的动脉瘤破裂以及避免引起中风。神经放射学家可通过分析诸如动脉瘤的大小、形状和流动性来准确地评估治疗的风险·动脉瘤大小，测量基底的直径小7-10毫米，中11-15毫米，大16-25毫米，超大＞25毫米。
·动脉瘤颈大小小＜50％的基底直径，大＞50％的基底直径。
·动脉瘤流量交换率与动脉瘤相比血流奔流所需的时间快速率＜30秒，中速率30-60秒，慢速率＞60秒。
已使用模拟临床血流和血压的体外模型，通过其治疗的简易性来确定动脉瘤级别·简单的动脉瘤小到中等大小的基底，小颈，低流量交换。
·中等动脉瘤中到大的基底，小颈，中到快的流量交换。
·复杂的动脉瘤中到大的基底，巨颈，中到快的流量交换。
在一些实施例中，本发明包括新型的藻酸盐输送方法，它们对低流量和/或窄颈的动脉瘤特别有效。因此，在一些实施例中，可以使用同轴管的微导管设计来进行最佳的藻酸盐输送控制。这种导管由单腔的微导管组成，该单腔微导管在其第一个导管内有第二个较小直径的导管。内层的导管通过一个止血阀或类似的阀系统连通(图3)。藻酸盐可以通过内层的导管注射，而氯化钙通过止血阀的侧部注射，其中液体较大的微导管内、但在内层导管以外流动。物质可从导管的任一处注射，但是藻酸盐粘度比氯化钙大，因此与从内、外层之间注射相比，通过内层导管注射，流动的阻力会明显小。藻酸盐和氯化钙在导管顶端的出口处混合。
内层的导管能被调节到在较大导管内的相同位置终止，或者终止于较大导管之外。每个位置都有独特的改进藻酸盐注射的可控性和所得藻酸盐凝胶形成的注射结果。在较大导管中的混合产生了藻酸盐团，它在流出后开始形成，凝胶可以依自身而建立稳定的团块。当两个腔互相涌出而在导管出口处混合，便产生了一个可形成的团块，它能扩大以致完全填充血管缺损(图4a)。从放置在较大导管出口之外的内层导管释放藻酸盐会减小进一步的混合，从而从导管释放任何先形成的凝胶(图4b)。
依照本发明的实施例，藻酸盐和氯化钙在导管顶端外的混合，产生了更强的流量控制和缺损的填充。这通过使用如图4a的同轴导管完成。内层和外层导管顶端毗邻。液体释放出导管混合为一个可成形的团块。这个团块的生长可以被控制，并且能更完全地填充缺损。不象一种预制的纤维，它折叠于自身来填充体积，在折叠之间留有空间，更象现有技术中的旋管技术。纤维也更鲜于相互结合，因为氯化钙-藻酸盐反应是完全的，而且不是将相邻的纤维一致地结合形成一个团块。但是，在导管外的混合形成了建于自身的团块，从而形成坚固的和更完全的缺损填充。
在一些实施例中，通过改变流速和两种成份(藻酸盐和氯化钙)的注射时间可进行进一步的控制。这项技术包括，但不限于，分开(uncoupled)注射氯化钙和藻酸盐，注射时的流速不同，或两种成份注射的开始和结束时间不同。同步或偶联地(coupled)注射这两种成份，但使用不同体积的注射器，这可被认为是不同步的，因为两种成份的流速不同。氯化钙和藻酸盐的流速在注射中可以不同，甚至是停止或是在评估填充过程后重新开始。在一些实施例中，只要藻酸盐流动，氯化钙总是在流动，氯化钙的流速优选约为藻酸盐流速的0.5-2倍。例如，但不限于此，通过一个泵控制氯化钙的连续流动，而且开始于注射藻酸盐之前，然后按使用者认为合适的流速手工地注射藻酸盐。只要氯化钙先流动，在注射藻酸盐期间或之后都能保证在藻酸盐输送的部位会有钙离子存在，从而实现凝胶最大化。传统的实施例包括一偶联同步流动系统，它以相同的速度和时间输送准确体积的每个成份。这样的同步流动系统不能被推荐为一种可最大化控制注射的方法，除非认为有必要这种注射装置可以分开和单独控制。
非同步流速注射可考虑阶段性的注射技术，这种技术可被用来评估藻酸盐填充的过程，然后，如果需要的话，可以从相同的导管继续注射多次。阶段性注射技术也考虑将试剂加入藻酸盐或氯化钙中，包括在阶段性注射中可改变的不同试剂的组合。所述的试剂包括但不限于药物、放射性试剂或造影剂、和生长因子或抑制剂。
仅注射藻酸盐而没有氯化钙，只有在将凝胶团块从导管上分离下来时才建议使用。这极容易做到，只要将内层同轴管推出外层管(图4b)，并且只注射藻酸盐而没有氯化钙来释放团块。体内的未反应的藻酸盐不是栓塞术所关心的。未混合的氯化钙就栓塞术或毒性而言也不必在意，特别是对于大多数血管损伤，体内小体积用于凝胶藻酸盐时(典型地远小于10毫升)。
在一些实施例中，外部混合和非同步流动也可用一些双腔导管完成，使用任何可想像得到的腔的形状，只要腔的顶端相互流动，而且不将成份输送到混合套管中。更确切地，输送成份到体内系统，在导管外混合以形成一个堵塞物团块。
在一些实施例中，但不限于此，先将一个支撑管放置在开始于动脉瘤颈近端而延伸到远处的母血管中，从而完成对藻酸盐凝胶输送的进一步控制。同轴微导管可以通过支撑管网输送，并进入动脉瘤输送凝胶。支撑管提供结构支持，以使藻酸盐凝胶不会移入母血管。当注射导管已放到位来进一步加强藻酸盐输送的控制，一种可膨胀的气球也可暂时被输送穿过动脉瘤颈。(图5)有气球保护的藻酸盐注射在一些实施例中，但不限于此，可将一根导管提供给动脉瘤，将第二个气球导管放在动脉瘤颈的近端和远端，并充气以锚定注射管和减少注射藻酸盐期间的外溢(如图16b)。在藻酸盐输送和凝胶化后，将该气球放气并移去。也可使用对离子(如钙离子)无渗透性或半渗透性的材料来制备气球。使用可渗透性的气球，一个单腔导管会被放入动脉瘤，并用钙离子充膨气球。藻酸盐通过导管输送，钙离子从气球渗入与藻酸盐成凝胶。一个改进的系统是带有双腔构造的单导管，其中的一个腔放入动脉瘤中，第二个腔连接于一个半渗透性的气球系统。如前所述输送藻酸盐和离子，但不同的是，该导管系统组合成一个导管而不是两个分别的导管。气球和导管组合注射可以同持续或阶段性注射技术联用。
藻酸盐和非修饰旋管的体外治疗本发明包括使用藻酸盐和非修饰旋管，但不限于此。我们的体外研究显示，将旋管放入高流量和/或巨颈动脉瘤可以提供结构和阻断血流的效果，加强对输送藻酸盐到动脉瘤剩余空间的控制，并减少外流入血流的潜在性(图6)。为了进一步的保护，本方法还可以结合放入支撑管和/或气球。
针对来自于体外动脉瘤模型的ALGEL堵塞物样品的机械稳定性测试显示，ALGEL的机械稳定性(通过复数模量测定)比典型的体内动脉瘤剪应力高大约8倍。数据显示，单用ALGEL可有效地堵塞小颈、低流量的动脉瘤。但巨颈、高流量的动脉瘤需要辅助装置减少潜在的外流。ALGEL结合旋管是针对这些动脉瘤的一种有效治疗方案的例子。
修饰的旋管结合藻酸盐注射其它的实施例包括使用修饰的旋管结合藻酸盐注射。修饰的旋管表面可加速组织生长的生物活性反应，从而治愈动脉瘤。然而，仅用旋管不能完全填充一个动脉瘤，这是成功治愈动脉瘤的一个限制因素。相反地，本发明中的旋管包括一个基本结构单元和藻酸盐，藻酸盐作为一种无粘附性的、生物活性的和组织样的填充材料可以加强堵塞物的稳定性。
我们的研究显示，藻酸盐引起主动的促进组织生长的生物活性反应。在一个实施例中，但不限于此，旋管被注入了钙离子并联合使用藻酸盐注射。该旋管通过结构基质并将钙释放入基底。液体藻酸盐随后从如一个单腔微导管输送到靶位，在那液体藻酸盐在钙离子的存在下聚合，产生了一个完整的动脉瘤基底堵塞物。
在一个实施例中，但不限于此，本发明包括用以下步骤进行旋管表面的修饰1.制备混有20％氯化钙的I型胶原(离子扩散)2.将旋管放入胶原-钙溶液中，然后干燥以将涂层物理粘附于旋管；3.在分子水平离子注入旋管的表面涂层，以增加抗应力；并且4.检测体外旋管输送能力、藻酸盐的反应力和堵塞物的稳定性。
本领域技术人员熟知的研究已广泛检测了表面涂层的组织反应。例如，众所周知，I型胶原纤连蛋白诱导的一种增加内皮细胞在动脉瘤旋管上迁移和增生的生物活性反应。在一些实施例中，这些材料与20％氯化钙混合形成旋管涂层，用以检测离子扩散和生物活性。37℃将旋管浸渍在溶液中1小时，使胶原聚合物在旋管表面排列，从而涂覆该涂层。然后旋管在无菌室中空气晾干1小时。
一些研究表明，单独的干燥涂层不能抵抗由导管输送导致的剪应力和血液流动产生的应力。因此，在一些实施例中，涂层经离子注入旋管表面。离子注入(ion implantation)已经显示可以增加经久性，减少腐蚀(髋关节)，并能改善材料的血液相容性而不影响其机械性能。旋管涂层的离子注入产生了物理化学的表面修饰。Ne+离子被加速并冲击被涂敷的旋管(150keV时的剂量是1×1015离子/cm2，其它离子，如He+，需更高的能量，如500keV，也能获得相似的剂量)。离子形成了一个火山口样的旋管表面，将涂层包埋入旋管。然后旋管被输送到动脉瘤，在那里钙离子会从被包埋的蛋白涂层中释放。注射藻酸盐可以将动脉瘤的其余体积填满，从而将动脉瘤损伤同正常血流通道隔离开。旋管放置和藻酸盐注射也可通过在藻酸盐注射期间穿过动脉瘤颈放置的支撑管和/或气球来获得进一步的保护。
带有藻酸盐涂层的修饰旋管本发明的一些实施例中包括带有藻酸盐涂层的修饰旋管。补充有藻酸盐输送的离子释放旋管可直接同含有藻酸盐涂层的修饰旋管比较。因为它是一个水凝胶，藻酸盐可以被干燥，并在各种液体环境中(如血液)迅速重新水化。因此，在一些实施例中，旋管和藻酸盐可以作为一个单元被输送。该方法的优点是将旋管处理减少到一步。然而它的可意识到的缺陷是需要多个旋管插入来完全填充动脉瘤基底。由于旋管通常只能填充一个动脉瘤25％-33％的体积，因此，藻酸盐水凝胶涂层将不得不需要胀大来填充剩余的空间。已在体外测试了修饰的藻酸盐涂敷的旋管，以确定它的动脉瘤填充潜力和旋管膨胀性能。藻酸盐含水量超过95％，因此它可具有现在的潜在的体积膨胀能力，而且值得研究和表征。按类似于以上描述的过程制备藻酸盐涂层。涂敷步骤概述如下1.在水中混合1.75％藻酸盐溶液2.旋管涂敷步骤1将旋管浸入藻酸盐溶液，然后浸入10％氯化钙溶液3.干燥藻酸盐涂敷的旋管以得到一个物理吸附的旋管4.旋管涂敷步骤2以分子水平将藻酸盐涂层离子注入到旋管5.体外检测旋管输送力、藻酸盐反应性和堵塞物稳定性6.体内检测旋管输送力、藻酸盐反应性、堵塞物稳定性、和生物活性旋管的ALGEL涂层可以改善对动脉瘤的填充从而获得完全的堵塞。ALGEL的三个涂层使旋管直径增加3倍，而当脱水时，修饰过的旋管收缩到接近其原始的直径，直径仅增加到1.08倍(图7b)。在放回液体环境5分钟后，直径胀至1.7倍，1小时后，直径达2.7倍，是原涂层直径的90％。
这些修饰过的旋管可将额外的8-10倍的增大加到动脉瘤体积填充里，以将有效堵塞最大化，但也可以脱水至原始的直径，以通过传统的旋管输送导管促进输送。也可将液体藻酸盐的敷形涂层(conformal coating)(不与氯化钙反应)放置在旋管上并将这一层脱水，从而制备修饰的藻酸盐旋管。敷形涂层和脱水过程可重复多次从而产生所需厚度的涂层。然后可将这些旋管放置在动脉瘤中，然后通过导管加入钙离子加入，或将钙离子与钙逃逸旋管(calcium eludingcoil)一起加入，如本文所述。
另外的实施例实施例1-藻酸盐生物相容性通过将藻酸钙注射在32只300±50g大鼠的肾周围的脂肪囊中来测试短期和长期组织反应性。这些大鼠用氯胺酮鸡尾酒(50mg氯胺酮，5mg赛拉嗪，1mgPromAce)麻醉，剂量为每只动物0.5-1毫升。在腹部的左侧开一个3cm的切口。分离出左肾周围的脂肪囊。在肾边的囊中做一个袋子，注射约0.5ml、体积比为的藻酸盐和0.68M CaCl2·2H2O并聚合。将四种聚合物中的每一种分别注入两只大鼠的肾内以检测一段时间内组织反应的重要性(一个时间段中共有8只大鼠)。每种大鼠的另一个肾不经处理作为对照。各组中的8只大鼠分别在1天，1周，3周和9周后处死，整个试验是32只大鼠。取得每只大鼠的两个肾。首先经目测给组织反应性分类。聚合物包囊、器官和组织粘连、和组织坏死是聚合物不相容性的强指标。采用肉眼严重性划分，并由对聚合物-组织相互作用和刺激所进行的非特异性的、急性ASTM标准检测修正，包括对肾及其周围组织的反应性进行0-4的级别划定；0-1有细小或没有反应、粘连、或包囊，4为有大的粘连、包囊和/或组织坏死。
藻酸盐粗品比纯化的藻酸盐有显著高的反应性，而且高M酸凝胶比高G酸凝胶能诱导更快的免疫反应(表I)。总之，藻酸盐粗品的反应性始终与酸含量高度无关(严重度3-4)。纯化的藻酸盐呈现出明显较低的免疫反应。总的反应性在两种海藻酸浓度之间保持一致(严重度1-2)，M含量高的藻酸盐再次呈现较快的免疫反应。
表I目测平均严重度和聚合物反应性的标准偏差


可展开该研究，以测定藻酸盐结构和纯度对所产生的机械强度和生物相容性的影响。发现有高含量古洛糖醛酸的藻酸盐(G/M比例＞60/40)具有最佳的强度、聚合量和生物相容性。
实施例2-藻酸盐分子量特征常以藻酸盐的表观粘度(单位mPas)和分子量(MW，g/mol)表示显反应的藻酸盐分子链长度。通过产生1.0wt％的溶于水的藻酸盐溶液并在20℃测其粘度，来测定未反应的藻酸盐的表观粘度。表观粘度与藻酸盐的分子量成正比例。分子量可用大小排阻色谱法和多角激光散射检测分析来测定。纯化的高G酸含量的藻酸盐(PHG)有不同的分子量，这会影响溶液状态的藻酸盐的可使用浓度和最终粘度。基于最终的粘度体外检测各种PHG藻酸盐的机械稳定性和聚合物产量(polymer yield)·PHG藻酸盐，表观粘度34mPas，分子量78000g/mol，G/M为68/32·PHG藻酸盐，表观粘度37mPas，分子量87000g/mol，G/M为68/32·PHG藻酸盐，表观粘度53mPas，分子量110000g/mol，G/M为68/32·PHG藻酸盐，表观粘度110mPas，分子量155000g/mol，G/M为68/32。
测定一定浓度范围内的藻酸盐的机械稳定性，并从数据集中插入(interpolate)特定粘度的藻酸盐的强度。。将数据制图，并使其与趋势线吻合，以预测耐压强度与藻酸盐浓度之比、耐压强度与粘度之比，以及计划外产量与藻酸盐浓度之比。也将下一个藻酸盐注射粘度制图，并使其与趋势线吻合，以预测注射粘度与藻酸盐浓度之比。[图8(a)]。
得到的趋势线等式用来插入注射粘度是100cP时的各藻酸盐类型的藻酸盐强度和藻酸盐聚合物产量。结果绘制在图8(b)中。插入的数据显示作为表观粘度的藻酸盐强度趋势和聚合物产量的函数的趋势。原始的、未经加热处理的34mPas的藻酸盐具有最高的强度和产量。未经加热处理的110mPas的藻酸盐的强度是34mPas藻酸盐的60％，聚合物产量是34mPas藻酸盐的75％。然而，具有接近34mPas的较小表观粘度(低分子量)的藻酸盐分别增加了聚合物产量和聚合物强度，接近34mPas藻酸盐的机械特性。
结果显示由低分子量液体藻酸盐制得的藻酸盐凝胶比由长链的藻酸盐制得的藻酸盐凝胶更稳定。与高分子量藻酸盐相比，低分子量的藻酸盐能以较高的浓度混合，从而获得相同的注射粘度。所得到的低分子量藻酸盐溶液与相同粘度的高分子量藻酸盐溶液相比，其机械稳定性高20-40％，聚合物产量(polymer yield)高5-10％。几乎任何分子量范围的藻酸盐都可以用(典型的藻酸盐分子量范围65000g/mol-200000g/mol)，但是，结果显示65000-90000的分子量范围具有最佳的最大强度和聚合物产量。
实施例3-体外动脉瘤模型ALGEL堵塞物的研究使用由玻璃管制成、然后浇铸成有弹性的聚合物树脂的模型制得的体外动脉瘤模型进行。血管模型模拟准确的血管大小和在颈动脉(C)，中脑(MC)分支，和前脑(AC)分支上形成的动脉瘤大小(图3)。模型允许在模拟的外科环境中测试血管内栓塞术治疗。可使得到的堵塞物经受搏动的血流和压力达两周。栓塞术后将ALGEL样品从模型上移走，进一步分析堵塞物的有效性和机械稳定性。
模型由一个搏动泵组成，可以模拟收缩-舒张血流和压力效果(200ml/min，160-80mmHg)。人造血被用来精确地模拟粘度，离子成份，和蛋白成份。人造血是将12wt％葡聚糖(70000MW)溶于林格溶液中制得的。带有压力传导器的可调节的管夹板(tubing clamp)被用来调节血流压力和捕捉可能在过量注射期间出现的大的下游颗粒。布氏漏斗和20μm的滤纸被用来捕捉任何可能通过传导器的潜在的小颗粒。将动脉瘤血管(8mm-20mm基底，小颈3-6mm，巨颈7-14mm)模制到柔软、顺从的树脂(CF50尿烷)中，形成压在一起形成血流系统的两个形状相匹配的片(图9)。通过柔软的管子将模型导管化来模拟从股动脉到颈动脉的通道。用荧光观测仪图像系统将神经放射学装置和导管放入位置。在本发明的一个实施例中，但不限于此，用分叉动脉瘤和两个侧壁动脉瘤的模型来模拟体内压力和流速。栓塞术前模型的血流用荧光观测仪检测(图9)。在注射ALGEL后，打开模型以拿到栓塞材料，并将它们移走做进一步的分析。
模型的动脉瘤单元用两种方法堵塞1)只注射ALGEL，和2)部分动脉瘤旋管与ALGEL注射的组合。
将ALGEL注入小颈动脉瘤预期可提供完全的堵塞。然而，巨大的动脉瘤和巨颈动脉瘤的血流特性显著不同，因此，如果没有预防性的措施，ALGEL流向下游的可能性较大。因此，将2-3个旋管作为基底放入巨颈动脉瘤(＜5％的体积被填充)。这些旋管被视为基质结构，然后注入ALGEL填充剩余的空间。
栓塞术前的血管造影被来给血流进出小颈动脉瘤模型成像(图10a)。市售血管内旋管(Detach-18，Cook Inc.)被输送到动脉瘤，形成结构性基质，并阻止大量血流进入动脉瘤基底(最多使用三个旋管，5％体积被堵塞，图10b)。可注射的ALGEL混合物，(1.6wt％37mPas PHG藻酸盐在水中和50％3-乙酰氨基-5-甲基氨基甲酰-2，4，6-三碘苯甲酸(conray)混合，并且每1ml ALGEL加入0.25g钽)被广泛地检测和优化，以提供体外和体内最大的显现，以及在液体时的低粘度和在凝胶状态时的高机械强度。一只3F双腔微导管(靶治疗，Fremong CA)被插入血流的进口，并利用血管造影成像来填入动脉瘤。ALGEL联同藻酸盐反应性成分氯化钙一起被输送以堵塞动脉瘤基底(图10c)。填有旋管和藻酸盐的动脉瘤导致该动脉瘤90％-100％被堵塞。比较堵塞前和堵塞后堵塞物荧光观测仪图像密度，以评估堵塞的有效性和鉴别任何潜在的下游堵塞。。堵塞后堵塞物血管造影图像显示动脉瘤被从血流中移除(图10d)。然后使该模型与血流断开，分成两半，以达到血管腔，并用放射性成像来比较可视的堵塞结果。然后模型被冲洗干净，两半重新压在一起，将其再用于进一步的注射试验。
在进一步的试验中使用到巨颈动脉瘤模型(图11a)。用至多3个旋管、接着将ALGEL注射入旋管基质这样的组合来堵塞高流量、巨颈分叉动脉瘤(图11b)。栓塞术后的血管造影图像显示，动脉瘤被完全堵塞，没有下游血流和持续的明显的血流通过血管模型(图11c)。
下表概述了完全的ALGEL堵塞和初步的ALGEL-旋管堵塞的栓塞术治疗(表II)表II成功的堵塞


旋管+ALGEL的试验结果显示了其对于巨颈动脉瘤是一种增强的堵塞技术。几种动脉瘤的大小被铸模在柔软的树脂中以便模拟体外系统中的侧壁和分叉动脉瘤。首先，ALGEL从一根3F双腔微导管输送到小颈动脉瘤。其次，最小数量的旋管被被输送到巨颈动脉瘤以形成基质结构。然后输送ALGEL来填充剩余的动脉瘤空间。ALGEL完全有效地填充了小颈动脉瘤和巨颈动脉瘤，并且，当和旋管结合时，它能完全地填充巨颈、高流量的动脉瘤并消除了外流。
从体外模型回收藻酸盐堵塞物，测试凝胶体积和机械稳定性。用5毫升预先灌了2毫升人造血的注射器测量体积，并将ALGEL样品浸入液体中。置换出的液体可以看作是ALGEL样品的体积。ALGEL的体积被用来同所知道的动脉瘤的体积进行比较，并被表示为填充百分比。
用电流计(RMS-800/RDS II，Rheometrics Scientific)测试机械稳定性，测得的机械稳定性用来度量复合模量和在37℃(体温)抵抗剪应力的能力，以及通过1-500rad/s频率扫荡的1％应变。
将复合模量与在体内看到的典型的剪应力(shear stress)和剪应力频率扫荡进行比较。动脉瘤上的剪应力可以通过下列的方程式估计τw＝ΔPd/4L(1)其中(L)是动脉瘤颈的纵向宽度，(d)是血管内径，(ΔP)是通过动脉瘤颈的收缩-舒张压力变化。体内系统的剪应力频率扫荡可通过用ALGEL样品的半径(r)将典型的血流速度(v)转变为每秒的辐射强度(rad/s)而估计Rad/s＝v/r (2)将体内系统剪应力频率的估计值与包括估算的体内频率范围在内的大范围频率内测试的样品的实际抗剪应力比较(表III)。
表III计算的藻酸盐体内剪应力范围和其实际的体外抗剪应力对比

机械稳定性结果和抗疲劳的结果显示低分子量的藻酸盐(65,000-90,000g/mol)具有优越的短期和长期抗疲劳能力。高分子量的藻酸盐具有良好的初始稳定性，但随着时间强度递减(2周后在模拟的体内条件下测得-图12)。
来自体内持续的压力导致的凝胶的液体使藻酸盐凝胶的体积随着时间而减少，但动脉瘤的填充％保持在60％和90％之间(表IV)。
表IV随时间藻酸盐填充动脉瘤％变化

机械稳定性结果显示优化的藻酸盐(37mPas PHG藻酸盐)所具有的抗剪应力比人体血管系统中所见的剪应力结果高达20倍。低分子量藻酸盐(20-40mPas，或是65000-90000g/mol)通过达两周时间的测试显示具有优越的短期和长期抗疲劳能力。
实施例3-AVM和动脉瘤的体内研究使用藻酸盐进行的体外动脉瘤猪模型栓塞研究显示，藻酸盐完全填充和堵塞了动脉瘤基底(图10a-d和图11a-c)。
在本发明的另一些实施例中，基于本领域技术人员熟知的AVM损伤的猪模型，在猪颈部建立了体内血管模型。结果显示，利用现代荧光检测仪设备可以用肉眼精确地看到ALGEL，ALGEL还能被定向(focally)地输送到血管模型的准确区域，产生没有远端栓塞的完全堵塞。
猪研究还产生了一种新的慢性猪模型，这种模型可以用来检测血管内凝胶的长期机械稳定性、生物相容性和生物活性组织的生长反应。这个慢性模型已经被广泛地用来定向输送ALGEL而无需考虑颗粒流向下游。最近的研究显示ALGEL的输送和反应特性下游颗粒已经在存活达6个月的慢性动物体内得到了证实。有效的ALGEL堵塞、生物相容性和缺乏下游颗粒已在存活达6个月的慢性动物体内被证实。
猪的RM是颅骨底内发现的血管网络(图13)。RM是由左边和右边共同颈动脉(CC)供给的。CC在颅骨底前分支进入外部的颈动脉(EC)和上行的咽动脉(AP)。左、右AP直接供给RM的下方部分。RM的上方部分连接威里斯循环(CW，circle of Willis)，从动脉基底(BA)补充血流。上部RM也通过吻合分支(RA)和吻合动脉(AA)连接到EC。较小的血管从A、枕骨动脉分支(OA)和肌肉动脉分支(MA)分支出来，并且迂回过(bypass)RM。血液从外部的颈静脉(EJV)流出模型。
在颈的右边开一个15cm的切口，与胸锁乳突肌肉平行，一直到颅骨底部。一块5cm的EJV和CC片段被分解，分离和被除去外膜。在CC片段和临近的EJV里开一个2cm的纵向切口。用肝素化的生理盐水将血管内腔的血洗去。用6-0聚丙烯纺织纤维(prolene)缝合线将切口后面的边接合并吻合，然后将前面的边吻合来完成一个瘘管。
所产生的血流流过吻合处(anastomosis)，从EJV流出。CC的最靠近吻合处被绑扎和凝固，以阻止血流从颈动脉流吻合处。CC的远离吻合处沿其分叉进入靠近颅骨底部的EC和AP。6-0聚丙烯纺织纤维缝合线在其起点处将EC结扎并用双极烧灼剂(bipolar cautery)凝固。AP的OA和MA是迂回过MA的次要血流通道，因此，这些分支也被结扎或凝固。结果是一个血流环，左边的CC和AP作为动脉的供给者，迷网(rete mirabile)成为AVM团块(病灶)，而右边的AP、CC和EJV成为静脉导流系统(图13)。
体内猪动脉瘤模型是一个已很好记载的在长期设置中用于产生动脉瘤和测试堵塞材料如旋管的方法。在颈的右边开一个10cm的切口。共同颈动脉(CCA)、内颈动脉(ICA)和外颈动脉(ECA)以及动脉分叉被暴露，而且外颈静脉(EJV)也被暴露。由一位神经外科医生或专门研究者用外科显微镜实施所有血管外科手术和动脉瘤构建。在暴露足够长的EJV后，将其在尾部绑扎。移出一段2cm的EJV放入生理盐水中。移出的EJV再切割成更小的片段来构建动脉瘤基底。切下血管的远端内腔，将血管壁缝闭，形成球状基底。构建的动脉瘤基底有一个椭圆的形状，较大的直径为8mm，较小的直径为6mm。颈直径大约为4mm。夹紧颈动脉血管后，沿着暴露的共同颈动脉的长度做一个循环侧壁割口(通常ICA和ECA也可以用)。然后，以端口到侧壁的方式将改造的EJV片段的最接近的开口端缝到颈动脉侧壁，创建一个囊状动脉瘤袋。通过改变EJV片段的长度和颈动脉血管开口的大小，可以构建具有不同颈大小和基底大小的动脉瘤。
藻酸盐的长期栓塞术研究已经在13个AVM猪模型和3个动脉瘤模型上进行。对AVM模型，4只存活了1周，3只存活了1个月，6只存活了6个月。3个动脉瘤模型存活了1个月。所有的动物都用溶解与50％的2，4，6-三碘苯甲酸和水中、并同每1ml ALGEL溶液0.25g钽混合的1.6wt％37mPas(87000g/mol)PHG藻酸盐进行了堵塞。用150cm，3F原型双腔或同轴管的微导管(Target therapeutics，Fremont，CA)注射ALGEL。双腔微导管设计可以使液体ALGEL和反应成分氯化钙同时注射，分别到从微导管顶端流出后混合和聚合为止。治疗包括AVM模型中左RM下部的部分堵塞和AP血管的完整堵塞，以及动脉瘤模型中基底囊的完全堵塞。急性动脉瘤模型注射使用以下保护装置进行支撑管，旋管，气球，支撑管和旋管，支撑管和气球，旋管和气球。3例存活的动脉瘤模型都用藻酸盐和气球进行了栓塞。
使用OEC9800系列超-C荧光检测仪进行荧光检测，在OEC 1k×1k工作站(OEC Medical systems Inc.，Salt Lake City，UT)将图象数字化。双腔导管/同轴管导管注射是通过一个6F引导管导入到RM的入口(对于动脉瘤模型，使用一个8F引导管以适应注射和气球导管的导入)。将纯化的ALGEL(37mPas(87000g/mol)PHG，热处理的一批#411-256-06，Pronova Biomedical，Oslo，Norway)及其反应组分，0.68M无水氯化钙(CaCl2)，输送到左RM。较粘的ALGEL组分(粘度大约为130cP)用一个高压注射器泵(High Pressure‘44’，Harvard Apparatus，Boston，MA)以1-1.2ml/min的速度从一个3毫升的注射器中注射。注射体积为0.2-0.6ml。反应组分CaCl2通过毗邻的导管腔，用一台标准注射器泵(PHD 2200，Harvard Apparatus，Boston，MA)以0.75-0.9ml/min的速度从一个10毫升的注射器中同时注射(以前的研究显示最佳的反应组分的注射速度是ALGEL注射速度的75％[3，4])。
部分栓塞技术要求注射两次或多次大约0.1-0.2ml的ALGEL。血管造影成像显示第一次的注射流入RM下面的部分并堵塞了下部血管的一段。其余的注射，在第一次注射五分钟内进行并且使用同样的微导管，在RM下部的入口流入了剩余的敞开的血管。血管造影图象证实，流到左RM下半部的血流被堵塞了，但从RA和AA流到左RM上部的血流仍保持着(图14)。
九只猪将部分栓塞术操作而恢复并且存活下来栓塞术后3只存活了1个月，6只存活了6个月。所有九只猪都没有表现出神经学恶化或异常行为。在处死动物前即刻做的最后的血管造影图象显示，在六个月的存活期间，左AP一直被堵塞着。在九只慢性动物中RM的上部和CM都保持无障碍(patent)。血管造影图象显示供给血管(基底的，AA和RA血管)明显的膨胀，以及新血管的补充以代偿堵塞的AP血管所失去的血流(图15)。
动脉瘤栓塞术过程中的荧光检测图象显示栓塞术前的血管流量和动脉瘤填充(图16a)。随后注射藻酸盐将动脉瘤囊填充，并用气球保护(图16b)。栓塞术后，气球被移走，血流被成像。没有迹象显示能看见动脉瘤，证实动脉瘤被完全堵塞(图16c)。
存活的动脉瘤模型产导致90-100％动脉瘤囊堵塞，且所有3只存活的动物都恢复了，没有神经学恶化或中风的迹象。
AVM模型组织的组织学证明，ALGEL集中在RM的下部，正如血管造影示踪ALGEL注射入左RM所看到的那样。在CW组织切片中没有发现ALGEL的迹象。RM堵塞物的组织学显示了ALGEL四周的内皮生长。血管壁显得完整，没有组织损害的迹象。ALGEL经受了使包合体长期稳定的包囊(图17)。
对3只动脉瘤堵塞的猪模型的一个月血管造影图象追踪显示，所有3个动脉瘤模型都保持了堵塞，而且母血管保持张开。没有藻酸盐降解的证据，或是看到下游蔓延着堵塞材料。未见有异常的免疫反应，正如母血管保持张开所测定的。一个受控的生物活性反应好象封住了动脉瘤颈，有效地将动脉瘤从母血管正常的血流中移除。在动脉瘤部位未见过分生长的不正常的组织，因此在毗邻的母血管中未见血流阻碍或堵塞。
ALGEL是无粘附性的，不存在导管滞留的问题。ALGEL似乎促进了积极的生物活性反应，而且组织生长强化了聚合物栓塞，并且可以作为AVM和动脉瘤区域的永久的堵塞物。
虽然已经通过前述优选的和可选择的实施方式对本发明进行了详细的说明和描述，但是，本领域技术人员应理解，在不偏离权利要求中限定的本发明的精神和范围的情况下，可采用本文所述的本发明实施方式的各种替代方式实施本发明。期望用下文权利要求限定本发明的范围，因而也涵盖了这些权利要求范围中的方法和装置以及它们的等同物。应理解，本发明说明书包括本文描述的各种要素的所有新颖的和非显而易见的组合，而且权利要求可存在于涉及这些要素的任何新颖的和非显而易见的组合的本申请或在后申请中。前述实施例是阐述性的，没有单个特征或要素对于可能在本申请或以后的申请中所要求的所有可能组合是必要的。在权利要求中表述的“一个”或“第一个”要素或其等同物的情况下，这些权利要求应理解为包括一个或多个这样的要素，既不要求也不排除两个或更多这样的要素。
权利要求
1.一种形成血管内堵塞物的方法，包括将纯化的藻酸盐液体和氯化钙溶液控制注射到血管系统内的目标区域的步骤，其特征在于，纯化的藻酸盐液体和氯化钙溶液的注射不同步开始或结束。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的纯化的藻酸盐液体中有高含量的古洛糖醛酸。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的纯化的藻酸盐液体为低分子量。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的纯化的藻酸盐液体中有高含量的古洛糖醛酸，并且所述的纯化的藻酸盐液体为低分子量。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，注射氯化钙溶液时注射流速是连续的。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，注射氯化钙溶液时注射流速是可变的。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在阶段性的间隔中注射氯化钙溶液。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，注射氯化钙溶液时注射流速是连续的，并在阶段性的间隔中注射纯化的藻酸盐液体。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，注射藻酸盐液体时注射流速是连续的。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，注射藻酸盐液体溶液时注射流速是可变的。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在阶段性的间隔中注射藻酸盐液体溶液。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，注射过程中藻酸盐液体和氯化钙溶液的注射流速大致相同。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，注射过程中藻酸盐液体和氯化钙溶液的注射流速不同。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在阶段性的间隔中注射藻酸盐液体和注射氯化钙溶液。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在受控注射中在藻酸盐液体中加入一种或多种试剂。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述的一种或多种试剂选自治疗药物、放射性试剂或造影剂、生长促进剂或抑制剂，或其任意组合。
17.一种形成血管内堵塞物的方法，它包括步骤a.提供至少由两个腔组成的导管，和b.通过所述导管将纯化的藻酸盐液体和氯化钙溶液控制注射到血管系统内的目标区域，从而在该目标区域中形成藻酸钙聚合物，其中，在目标位点内的导管外形成聚合物，而且纯化的藻酸盐液体和注射氯化钙溶液的注射不同步开始或结束。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述的纯化的藻酸盐液体中有高含量的古洛糖醛酸。
19.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述的纯化的藻酸盐液体为低分子量。
20.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述的纯化的藻酸盐液体中有高含量的古洛糖醛酸，并且所述的纯化的藻酸盐液体为低分子量。
21.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述至少两个腔同轴。
22.如权利要求17所述的方法，其特征在于，注射氯化钙溶液时注射流速是连续的，而在阶段性的间隔中注射纯化的藻酸盐液体。
23.一种形成血管内堵塞物的方法，它包括步骤a.在血管系统内的一个目标区域提供至少一个支持装置，和b.将纯化的藻酸盐液体和氯化钙溶液控制注射到目标区域，其中，纯化的藻酸盐液体和注射氯化钙溶液的注射不同步开始或结束。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述的至少一个支持装置包括旋管、支撑管、气球、或其任意组合。
25.一种形成血管内堵塞物的方法，它包括步骤a.向血管系统内的目标区域提供离子可渗透性气球，b.将具有高含量古洛糖醛酸的纯化的藻酸盐液体控制注射到该目标区域，和c.通过将氯化钙溶液注射入所述离子可渗透性气球而将氯化钙溶液控制注射到该目标区域。
26.一种形成血管内堵塞物的方法，它包括步骤a.向血管系统内的目标区域提供气球，和b.将具有高含量古洛糖醛酸的纯化的藻酸盐液体和氯化钙溶液控制注射到该目标区域，其中，纯化的藻酸盐液体和注射氯化钙溶液的注射不同步开始或结束，所述气球具有一根或多根内置导管。
27.一种形成血管内堵塞物的方法，它包括步骤a.向血管系统内的目标区域提供至少一个预先包覆的旋管，和b.将具有高含量古洛糖醛酸的纯化的藻酸盐液体和氯化钙溶液控制注射到目标区域，其中，纯化的藻酸盐液体和注射氯化钙溶液的注射不同步开始或结束。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述的旋管预涂敷了至少一藻酸盐凝胶的敷形涂层。
29.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述的旋管预涂敷了至少一个未反应的藻酸盐液体的敷形涂层。
30.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述的旋管至少预涂敷了氯化钙离子。
31.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述的旋管预涂敷了胶原、可渗透凝胶，或聚合物材料。
32.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述的旋管在放入目标区域前通过离子注入修饰。
全文摘要
本发明包括形成血管内堵塞物的组合物和方法，以治疗如动脉瘤，动静脉畸形，肿瘤的过度血供，大量血管出血的病症，以及其它需要栓塞术来缓解的病症。本发明的实施例包括使用藻酸钙、带有或没有血管内旋管或类似装置的组合物和方法，以在哺乳动物体确定要闭塞的位点形成堵塞物。
文档编号A61L24/04GK1893987SQ200480037787
公开日2007年1月10日 申请日期2004年12月10日 优先权日2003年12月17日
发明者T·A·贝克, D·R·柯克, C·G·麦克道尔 申请人:密执安州立大学董事会