中性白细胞增多抑制剂的制作方法

专利名称：中性白细胞增多抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有哒嗪酮化合物或者其药理学可允许的盐作为有效成分的中性白细胞增多抑制剂。
背景技术：
人们期待使中性白细胞增多特异性减少的安全性高的药物制剂，成为预防和治疗目前缺乏医疗上有效的药物制剂的一些疾病的药物。即，期待适用中性白细胞增多症的疾病是中性白细胞数异常增多的疾病群。作为具体示例，可例举如急性感染症(细菌感染症、真菌感染症、螺旋体、寄生虫、立克次体、病毒)、胶原病(慢性关节风湿病、Wegener肉芽肿症、Behcet病)、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、肺气肿、末梢呼吸道病变、痛风、Cushing综合征、骨髓纤维化症、肿瘤性中性白细胞增多症、真性红细胞增多症、给予类固醇类药时等疾病的发病、进展时与中性白细胞相关的疾病群。
已知，哒嗪酮化合物或者其盐具有优良的抗血小板聚集作用、强心作用、血管扩张作用、抗过敏性慢反应物质(SRS-A，Slow Reacting Substancesof Anaphylaxis)作用、血栓素A2合成酶抑制作用、椎管狭窄症治疗作用、勃起功能障碍治疗作用、促进血管新生作用以及增强血管新生作用等作用，是期待作为抗血小板剂等的药物(例如，参考专利文献1～6)。
但是，并不知道上述哒嗪酮化合物对于中性白细胞增多症具有如何的效果。另一方面，对于中性白细胞增多有各种治疗方法，虽然药物治疗法已是现有的治疗方法之一，但是仍然期待有更加优良的药物治疗法。
专利文献1日本专利特公平7-107055号公报专利文献2日本专利特开平7-252237号公报专利文献3日本专利特开平7-285869号公报专利文献4WO 99/11268号公报专利文献5WO 00/12091号公报
专利文献6WO 00/33845号公报发明的揭示本发明的目的是提供优良的中性白细胞增多抑制剂。
本发明人反复进行了各种研究，结果发现下式(I)所示的哒嗪酮化合物或者其药理学可允许的盐对于中性白细胞增多具有优良的抑制效果，藉此完成了本发明。
即，本发明以以下要点为特征。
(1)含有式(I)所示3(2H)-哒嗪酮化合物或者其药理学可允许的盐的中性白细胞增多抑制剂。
〔式中，R1、R2以及R3分别独立地表示氢原子或者碳原子数为1～6的烷基；X表示卤素原子、氰基或者氢原子；Y表示卤素原子、三氟甲基或者氢原子；A表示可被羟基取代的碳原子数为1～8的亚烷基。〕(2)如上述(1)所述的中性白细胞增多抑制剂，其中，式(I)中R1以及R2为氢原子、R3为氢原子或者碳原子数为1～4的烷基、X为卤素原子、Y为卤素原子或者氢原子、A为可被羟基取代的碳原子数为1～5的亚烷基。
(3)上述(1)所述的中性白细胞增多抑制剂，其中，式(I)所示的化合物为4-溴-6-〔3-(4-氯苯基)丙氧基〕-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮或者4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-3-羟基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮。
(4)如上述(1)所述的中性白细胞增多抑制剂，其中，药理学可允许的盐是有机酸盐或者无机酸盐。
(5)如上述(1)～(4)中任一项所述的中性白细胞增多抑制剂，是慢性阻塞性肺病的预防或治疗剂。
本发明的中性白细胞增多抑制剂适宜为以下的哒嗪酮化合物或者其药理学可允许的盐，即，在式(I)中，较好是R1以及R2为氢原子、R3为氢原子或者碳原子数为1～4的烷基、X为卤素原子、Y为卤素原子或者氢原子、A为可被羟基取代的碳原子数为1～5的亚烷基。
本发明的式(I)所示哒嗪酮化合物的中性白细胞增多抑制剂中，特好的示例是4-溴-6-〔3-(4-氯苯基)丙氧基〕-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮或者4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-3-羟基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮。
通过本发明可提供含有哒嗪酮化合物(I)或者其药理学可允许的盐的新中性白细胞增多抑制剂。
附图的简单说明

图1显示了试验例1的结果。显示了分别经口给予1mg/kg、3mg/kg及10mg/kg化合物A时呼吸道肺泡清洗液中的中性白细胞细胞数。将溶剂组作为对照进行Dunnett检验，*表示p＜0.05，有显著差别。
实施发明的最佳方式以下说明本发明的中性白细胞增多抑制剂中涉及的上式(I)所示的哒嗪酮化合物或者其药理学可允许的盐。
上式(I)中，R1、R2、R3中碳原子数为1～6的烷基可以是直链状也可以是支链状。具体可例举如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
作为较好的R1以及R2，可分别例举氢原子，作为R3，可例举如氢原子以及碳原子数为1～4的烷基。
作为R3中的碳原子数为1～4的烷基，具体可例举如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。作为更好的R3，可例举氢原子。
X、Y中的卤素原子表示氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子。作为较好的X，可例举卤素原子，作为较好的Y，可例举如卤素原子以及氢原子。
A中可被羟基取代的碳原子数为1～8的亚烷基可以是直链状也可以是支链状，具体可举例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、2，2-二甲基亚乙基、2，2-二乙基亚乙基、2，2-二-正丙基亚乙基、羟基亚甲基、1-羟基亚乙基、2-羟基亚乙基、3-羟基亚丙基等。
作为较好为的A，可例举可被羟基取代的碳原子数为1～5的亚烷基。
式(I)中，亚甲基与吡啶环的结合位置没有特别的限定，较好为在相对于吡啶环的氮原子的3位。
另外，Y可在苯环上的任意位置取代，较好为在4位。
特好为如下的哒嗪酮化合物，即，在式(I)中，R1以及R2为氢原子、R3为氢原子或者碳原子数为1～4的烷基、X为卤素原子、Y为卤素原子或者氢原子、A为可被羟基取代的碳原子数为1～5的亚烷基。
作为较好的化合物，可例举如4-溴-6-〔3-(4-氯苯基)丙氧基〕-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮、4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-3-羟基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮以及其药理学可允许的盐。
本发明中，作为哒嗪酮化合物(I)的药理学可允许的盐，可例举如无机酸盐(盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐等)、有机酸盐(醋酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐等)等。这些盐可由哒嗪酮化合物(I)通过已知的方法获得。
本发明中的哒嗪酮化合物(I)以及其药理学可允许的盐也包括立体以及光学异构体。这些哒嗪酮化合物(I)以及其药理学可允许的盐是已知的化合物，是低毒性的。该化合物可通过例如日本专利特公平7-107055号公报、美国专利5314883号公报、欧州专利482208号公开公报、日本专利特开平7-252237号公报、美国专利5750523号公报、欧州专利742211号公开公报中公开的方法来获得。
本发明的哒嗪酮化合物(I)以及其药理学可允许的盐对于人、犬、牛、马、兔、小鼠、大鼠等哺乳动物，均具有优良的中性白细胞增多的抑制效果。
本发明涉及的哒嗪酮化合物(I)或者其药理学可允许的盐的给予量根据患者的年龄、体重、症状程度来适宜选择即可。通常，对于成人为0.001mg～5g/日，较好为0.005～1000mg/日，将其1日1次或分多次给予。
作为本发明涉及的哒嗪酮化合物(I)或者其药理学可允许的盐的给予形式，可例举如注射剂(皮下、静脉、肌肉、腹腔注射)、软膏剂、栓剂、气雾剂、滴眼剂、滴鼻剂等非经口给药，或者片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、锭剂、咀嚼剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、悬浮剂等经口给药。较好为经口给药。
本发明涉及的哒嗪酮化合物(I)或者其药理学可允许的盐可通过制药的常用方法制剂化用于给药。
例如，经口给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、锭剂、咀嚼剂可使用赋形剂(例如蔗糖、乳糖、葡萄糖、淀粉、甘露糖醇等)、粘合剂(例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、西黄蓍胶(tragacanth)、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等)、崩解剂(例如淀粉、羧甲基纤维素或者其钙盐、微晶纤维素、聚乙二醇等)、润滑剂(例如滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、二氧化硅等)、润滑剂(例如月桂酸钠、甘油等)等通过已知方法来调制。
另外，经口给药的制剂的情况，通过添加有机酸可改善溶出性、吸收性。作为有机酸，可例举如枸橼酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸等。
另外，注射剂、气雾剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、悬浮剂、滴眼剂、滴鼻剂等可使用活性成分的溶剂(例如水、乙醇、异丙醇、丙二醇、1，3-丁二醇、聚乙二醇等)、表面活性剂(例如山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、加氢蓖麻油的聚氧乙烯醚、卵磷脂等)、悬浮剂(例如羧甲基钠盐、甲基纤维素等纤维素衍生物，西黄蓍胶、阿拉伯胶等天然胶类等)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸的酯、氯化苄烷铵、山梨酸盐等)等通过常用方法来调制。栓剂可使用例如可可豆脂、聚乙二醇、含水羊毛脂、脂肪酸三甘油酯、椰子油等通过已知方法来调制。
经皮吸收型制剂的软膏的情况时，可使用例如白色凡士林、液体石蜡、高级醇、聚乙二醇软膏基质、亲水软膏、水性凝胶基质等。
实施例为详细说明本发明，以下例举试验例以及实施例，但本发明不通过这些来限定解释。
在下述的试验例以及实施例中，使用按照通常方法制得的化合物A(4-溴-6-〔3-(4-氯苯基)丙氧基〕-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮盐酸盐)。其他试剂使用市售品。
〔试验例1〕
化合物A对大鼠呼吸道中中性白细胞增多的效果将体重100～200g的Wister雄性大鼠放入小动物吸入用的透明塑料箱(W30×H30×D30cm)中，通过超声喷雾器(TUR-3200、日本光电公司制)，将30mL脂多糖溶液(LPS E.coli溶于生理盐水0.3mg/mL)雾化至平均粒子为2.0-6.0μm，使大鼠吸入30分钟。
将化合物A在0.5％甲基纤维素(MC)中混悬，在吸入脂多糖之前30分种，分别经口给予1mg/4mL/kg、3mg/4mL/kg以及10mg/4mL/kg的化合物A的MC混悬液，溶剂组给予0.5％MC 2mL/kg。无处理组在吸入生理盐水之前30分钟给予0.5％MC 2mL/kg口服。每组6只大鼠。
在吸入脂多糖约5小时之后，采集支气管肺胞清洗液。即，向大鼠腹腔注射氨基甲酸乙酯后，切开气管，通过安装的气管插管用生理盐水5mL反复2次向呼吸道内注入吸引进行清洗。进行2次该清洗，采集支气管肺胞清洗液10mL。将采集的支气管肺胞清洗液直接在4℃于1471m/s 2进行离心分离10分钟，将沉淀的细胞在0.5mL的0.2％生理盐水中浮游1分钟后添加1.6％生理盐水。用多功能自动血细胞计测定浮游液的总白细胞数，将其作为总白细胞数。
将总白细胞数调制到1×106cells/mL之后，取100μL用收集细胞的离心装置(日文集細胞速心装置(サ一モ·シャンドン公司制))在室温下以400rpm离心处理4分钟，制成涂抹标本。对该标本进行Diff Quik(国际试药(株)染色，在倒置显微镜(×400)下计数约500个单核细胞、嗜酸性白细胞以及中性白细胞。各自细胞数通过相对于总白细胞数的比例，由下式算出。
各白细胞数＝总白细胞数×各白细胞的比例(各白细胞的计数/计数的总细胞数)使用SAS临床前软件包V5作为统计分析软件。在阴性对照组与脂多糖溶剂组之间的差别显著性检验中使用单因素实验数据的分析“两组t检验”，在对照组与药物处理组之间的差别显著性检验中使用单因素实验数据的分析“参数Dunnett型多重比较检验”，当p＜0.05(双侧)时判断为有意义。
〔结果〕结果示于图1。通过吸入内毒素，确认Wister大鼠的中性白细胞向呼吸道集聚。化合物A通过分别经口给予1mg/kg、3mg/kg以及10mg/kg，显示了抑制大鼠呼吸道中性白细胞增加的作用。
〔试验例2〕
化合物A对暴露于烟草的烟致豚鼠呼吸道中性白细胞增加的呼吸功能恶化模型的效果〔方法〕使用的烟暴露装置和暴露用室(Flow-pasttype nose-only inhalationchamber，Muenster社制)使体重350～450g的Hartley豚鼠每日1小时、每周5日、共3周暴露于纸烟的烟中。在暴露于烟草的烟之前15～45分钟经口给予将化合物混悬于0.5％甲基纤维素(MC)而得的混悬液10mg/2mL/kg，溶剂组给予0.5％MC 2mL/Kg。无处理组在暴露于空气之前15～45分钟经口给予0.5％MC 2mL/kg。每组4～6只进行评价。暴露于烟草的烟的第3周结束的次日，进行呼吸道阻力测定以及中性白细胞数的测定。呼吸道阻力通过双室描记器法，使用呼吸功能测定装置(Puloms-1，M.I.P.S.社制)在清醒状态下测定。中性白细胞数的测定按照与试验例1同样的方法来测定。通过下式算出抑制率(％)来评价化合物A的效果。
抑制率＝((对照组的测定值-正常值的测定值)-(化合物A组的测定值-正常组的测定值))×100/(对照组的测定值-正常值的测定值)〔结果〕化合物A对中性白细胞的增加有73％的抑制作用，对呼吸道阻力增加的抑制率为100％。
可知，化合物A对于豚鼠暴露于烟草的烟所致的伴有中性白细胞性炎症的呼吸功能恶化是有效的。
实施例1(片剂)将化合物A 10g、乳糖20g、淀粉5g、硬脂酸镁0.1g以及羧甲基纤维素钙7g合计42.1g通过常法混合后，制成1片中含有50mg化合物A的糖衣片。
实施例2(片剂)调制含有化合物A 10.0mg作为主药、枸橼酸5.0mg作为有机酸、乳糖123.0mg作为赋形剂、羟丙基纤维素4.0mg作为粘合剂、交联羧甲基纤维素钠7.0mg作为崩解剂以及硬脂酸镁1.0mg作为润滑剂的片剂。
实施例3(胶囊剂)通过常法混合化合物A 10g、乳糖20g、微晶纤维素10g以及硬脂酸镁1g合计41g之后，填充到明胶胶囊中，制成每胶囊中含有50mg化合物A的胶囊剂。
实施例4(气雾混悬液)混合下述成分(A)，将所得的混合液装入到设置有阀门的容器中，将下述喷射剂(B)从阀门的喷嘴压入直到在20℃约为2.46～2.81mg/cm2计示压力，得到喷雾混悬液。
(A)化合物A 0.25质量％、十四烷酸异丙酯0.10质量％、乙醇26.40质量％(B)1，2-二氯四氟乙烷和1-氯五氟乙烷的60-40质量％的混合物73.25质量％。
权利要求
1.中性白细胞增多抑制剂，其特征在于，含有式(I)所示3(2H)-哒嗪酮化合物或者其药理学可允许的盐， 式中，R1、R2以及R3分别独立地表示氢原子或者碳原子数为1～6的烷基；X表示卤素原子、氰基或者氢原子；Y表示卤素原子、三氟甲基或者氢原子；A表示可被羟基取代的碳原子数为1～8的亚烷基。
2.如权利要求1所述的中性白细胞增多抑制剂，其特征在于，式(I)中R1以及R2为氢原子、R3为氢原子或者碳原子数为1～4的烷基、X为卤素原子、Y为卤素原子或者氢原子、A为可被羟基取代的碳原子数为1～5的亚烷基。
3.如权利要求1所述的中性白细胞增多抑制剂，其特征在于，式(I)所示的化合物为4-溴-6-〔3-(4-氯苯基)丙氧基〕-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮或者4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-3-羟基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮。
4.如权利要求1所述的中性白细胞增多抑制剂，其特征在于，药理学可允许的盐是有机酸盐或者无机酸盐。
5.如权利要求1～4中任一项所述的中性白细胞增多抑制剂，其特征在于，它是慢性阻塞性肺病的预防或者治疗剂。
全文摘要
提供在急性感染、胶原病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、肺气肿、末梢呼吸道病变、痛风、Cushing综合征、骨髓纤维化症、肿瘤性中性白细胞增多症、真性红细胞增多症、给予类固醇类药时等疾病的发病、进展时有效的中性白细胞增多抑制剂。它是含有式(I)所示3(2H)－哒嗪酮化合物或者其药理学可允许的盐的中性白细胞增多抑制剂。式中，R
文档编号A61P11/00GK1897952SQ200480038158
公开日2007年1月17日 申请日期2004年12月22日 优先权日2003年12月26日
发明者岩間武久, 水流添畅智 申请人:日产化学工业株式会社, 大正制药株式会社