专利名称：：包含葡萄叶的水性提取物和血液循环改善剂的组合物的制作方法发明
背景技术：
：领域本发明涉及用于预防或减轻轻度～中度的腿部慢性静脉功能不全(chronicvenousinsufficiencyofthelegs)的组合物，其包含有效量的葡萄叶(redvineleaves)的水性提取物和血液循环改善剂。根据本发明的组合物还包含药用或饮食用添加剂。另外，根据本发明的组合物减少或预防了由于腿部静脉流动病症引起的主观症状例如疲倦(倦怠)、腿沉重、腿疲惫、紧张的感觉以及与小腿和踝关节的肿胀相关的疼痛。相关技术目前，全世界范围内存在数百万的人们罹患轻度～中度的腿部慢性静脉功能不全。这种常见病况的特征在于，从腿到心脏的回流血的静脉循环不足。充分静脉回流的不足导致静脉停滞和静脉循环中的压力增高，促进浮肿的形成和组织水分的保持。慢性静脉功能不全(CVI)是由于静脉回流的持续不足而导致的功能性病症，并且其临床特征表现为浮肿、皮肤变化和主观上的抱怨例如疲惫、腿沉重、疼痛或刺痛感，这些症状通常在直立站立和高的环境温度时被变得严重。这种功能障碍可能成为对于患者总体健康和生活质量有显著负面影响的主要苦恼的来源。早期(I级)的特征在于，冠状静脉扩张异常增生(coronalphlebectasiaparaplantaris)、筋膜下充血和浮肿；II级CVI伴随着低级的皮肤变化、湿疹和脂性硬皮病。如果没有治疗，I级和II级通常发展为晚期，其特征在于回流静脉性腿溃疡(recurrentvenouslegulcers)(III级)。由症状所引起的应激，即使最初是较温和的，随后并发症的风险也要求在CVI早期应当开始适当的支持性和预防性措施。虽然对于某些患者，即使在早期，也可以需要手术(硬化治疗和静脉曲张手术)，但是伴随或不伴随着其它物理治疗的压缩长筒袜(compressionstocking)的使用是最常见的治疗途径。压缩的作用仅仅是机械性的，即这种途径不能影响或校正相关的生物学机能障碍(具体为毛细血管脆性)。而且，特别是在夏天时，由于压缩长筒袜在美容发明的考虑和总体上的不便，采用压缩长筒袜的治疗通常缺乏顺应性。因此急切地需要其它有效、耐受良好和更方便的途径。这种葡萄叶提取物包含以槲皮苷(quercetin)-3-O-β-D-葡糖苷酸和和异槲皮苷(槲皮苷-3-O-β-苷)作为其主要活性成分的黄酮(醇)-苷、-葡糖苷酸和类黄酮。其药理活性的范围尚未被完全阐明，但是体外研究表明其具有抗氧化和抗炎症的特性，并且其可能通过减少毛细血管的通透性而抑制血小板聚集和玻璃酸酶并减少浮肿。临床前的体内实验证明了抗炎症和增加毛细血管壁厚度作用。在WO01/28363中，公开了包含的葡萄叶水性提取物食品添加物可以防止和减少与轻度～中度的腿部慢性静脉功能不全相关的不适。但是，在WO01/28363中没有给出任何包含葡萄叶水性提取物和其它活性成分例如血液循环改善剂的组合物的暗示。发明简述在浮肿的抗炎作用和抑制作用上增效方面，与其本身的作用相比较，惊讶地发现葡萄叶水性提取物的药理活性指数，是通过将血液循环改善剂与葡萄叶水性提取物组合而实现的。而且，包含温和的血液循环改善剂将导致安全的组合物，该组合物的效果是能够在最小或无副作用的条件下预防和减轻与轻度～中度的腿部慢性静脉功能不全相关的不适。包含血液循环改善剂和葡萄叶水性提取物的新的组合物具有预防和缓解轻度～中度腿部慢性静脉功能不全的效果。因此，本发明涉及新的组合物，其包含有效量的葡萄叶水性提取物和血液循环改善剂作为药理活性物质，并且它们的效果是可以预防和缓解轻度～中度的腿部慢性静脉功能不全。发明目的本发明的主要目的在于提供用于预防和缓解与轻度～中度腿部慢性静脉功能不全相关的不适的、更加有效的内服组合物(internalcompositions)。本发明的另一个目的在于提供更加有效的、包含药草组分和血液循环改善剂的内服组合物。该药草组分是按照规定步骤(controlledprocess)而制备的，其中该规定步骤保存了用于预防和/或缓解与轻度～中度腿部慢性静脉功能不全相关不适的成分的药草有效性。本发明的另一个目的在于提供用于预防和缓解与轻度～中度腿部慢性静脉功能不全相关的不适的、更加有效的、包含药草组分和血液循环改善剂的内服组合物，该组合物对于内部消化的安全性具有最小的副作用或没有副作用。本发明的另一个目的在于提供用于预防和缓解与轻度～中度腿部慢性静脉功能不全相关的不适的、更加有效的药物组合物。发明详述本发明涉及用于预防和缓解与轻度～中度腿部慢性静脉功能不全相关不适的内服组合物，其包含有效量的葡萄叶水性提取物和血液循环改善剂。本发明的内服组合物包含药草成分和血液循环改善剂，其中药草成分是由葡萄叶(foliavitisviniferae)的水提取(Extractumvitisviniferaeefoliumspissumetsiccum)得到的。内服组合物的主要活性成分是葡萄叶(foliaevitisviniferaeL.)的水性提取物。本发明中的术语“葡萄叶水性提取物”是指葡萄叶的水性的(aqueous)或固体水性的(solidaqueous)提取物，其是按照能够保存成分的药草有效性的规定步骤制备的。本发明中的术语“葡萄叶的干燥提取物”是指上述葡萄叶水性提取物的干燥的纯提取物。本发明中的术语“葡萄叶提取物”是指固体提取物，该固体提取物是将1～10(wt/wt)％(以％进行描述)的二氧化硅和5～25％的葡萄糖浆(以干燥物记(asdriedmaterial))添加到70～90％的上述干燥葡萄叶提取物(固体的纯提取物)中。在本发明中，作为葡萄叶水性提取物起始物质的葡萄叶，也被认为是“染色剂”，其是具有暗蓝果皮(blackish-bluepericarp)和红色果肉(redpulp)的葡萄(vitisviniferaLINNE)叶子。在葡萄叶中每种多酚化合物的浓度以及葡萄叶的组分受到多种周围生态生理学因素的影响。优选使用干燥的葡萄叶作为本发明的起始物质，其中该干燥的葡萄叶包含至少4％的全部多酚(totalpolyphenol)和0.2％花色素类(anthocyans)。葡萄叶是在黄酮含量达到最适值的时候，即葡萄(grape)的收获时间被收割的。而且，优选长度小于15cm并且宽度小于12cm的葡萄叶。将叶小心地干燥和粉碎。为了提取，将叶切成优选5～10mm的小片。为了得到高浓度的黄酮，在较高的温度，优选在60～80℃的范围，使用纯净水提取至少6～10小时，以得到提取物。优选的方法是进行彻底的浸透(exhaustivepercolation)。在提取步骤中得到的所谓的液体提取物可以被直接地用于液体剂型的制备。为了得到更高浓度的提取物，优选使用合适的蒸发器将至少一部分溶剂除去。在加热-压缩空气的条件(heated-compressedcondition)，将稠的提取物优选在120～150℃的温度灭菌1～30秒，更加优选在140～145℃灭菌2～5秒。也可以将在这一步骤中得到的稠的提取物直接地用于液体剂型的制备中。为了制备固体剂型，例如通过使用真空干燥箱或真空干燥传送装置而干燥稠的提取物。在干燥中可以加入载体或赋形剂，从而满足进一步的提取步骤。在葡萄叶提取物中，优选载体或赋形剂的比例为10～30％，干燥的葡萄叶提取物(纯提取物)为70～90％。这些载体或赋形剂可以例如为二氧化硅、麦芽糖糊精、葡萄糖浆、纤维素等中的一种或两种以上。在葡萄叶提取物中，优选二氧化硅的比例为1～10％，葡萄糖浆(干燥的)为5～25％，并且葡萄叶提取物(纯提取物)为70～90％。在葡萄叶提取物中，优选二氧化硅的比例为2～5％，葡萄糖浆(干燥的)为10～20％，并且葡萄叶提取物(纯提取物)为75～85％。在本发明中使用的、通过将葡萄叶的水性提取物进行纯化提取转化(pureextractconversion)的葡萄叶水性提取物，包含的全部黄酮(槲皮苷-3-O-β-D-葡糖苷酸)优选在0.625～25％，更加优选在1.25～12.5％，特别优选在2.5～10％。在葡萄叶提取物(例如，其中干燥的葡萄叶提取物(纯提取物)为80％的情况)中，这些全部黄酮(槲皮苷-3-O-β-D-葡糖苷酸)成分优选为0.5～20％，更加优选为1～10％，特别优选为2～8％。为了预防和/或减轻轻度～中度腿部慢性静脉功能不全的不适，用于成人的葡萄叶水性提取物的日剂量，以相应于干燥的葡萄叶提取物(纯提取物)的量计，通常为64～800mg，优选为240～640mg，更加优选280～600mg，进一步优选360mg。用于成人的葡萄叶水性提取物的日剂量，以相应于葡萄叶提取物的量计，通常为80～1000mg，优选为300～800mg，更加优选为350～750mg，进一步优选为450mg。根据本发明的组合物，除了上述葡萄叶水性提取物以外，还包含血液循环改善剂作为第二活性成分。对于在本发明中使用的血液循环改善剂没有限制，只要该血液循环改善剂具有改善血液循环的作用即可，但是，出于该改善剂具有最小或不具有副作用的安全性的考虑，优选使用在非处方药和保健食品领域中经过多年使用的、具有温和作用的血液循环改善剂。另外，血液循环改善剂的类型和剂量将根据该内服组合物是否为药物产品或食品而改变。这样的血液循环改善剂的例子为烟酸或其衍生物、维生素E、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素P、泛癸利酮(ubidecarenone，辅酶Q10)、具有改善血液循环作用的生药和药草等。可以单独或将两种以上进行混合而使用这些血液循环改善剂。具体地，烟酸及其衍生物包含烟酸、烟酰胺、癸烟酯(hepronicate)、六烟酸肌醇酯等。维生素E的组包括生育酚、生育酚醋酸酯、生育酚琥珀酸酯、生育酚琥珀酸酯钙、生育三烯酸等。维生素B1的组包括盐酸硫胺、硝酸硫胺、二硝酸硫胺，二硫硫胺，地赛盐酸硫胺，盐酸呋喃硫胺，辛硫胺，双异丁硫胺，双苯硫胺，呋喃硫胺，丙舒硫胺，苯磷硫胺等。维生素B2的组包括核黄素、核黄素丁酸酯、核黄素磷酸钠盐、核黄素腺嘌呤二核苷酸等。维生素B6的组包括吡哆醇盐酸盐、磷酸吡哆醛等。维生素B12的组包括氰钴铵、羟钴胺、羟钴胺盐酸盐、羟钴胺醋酸盐、甲钴胺等。维生素C的组包括抗坏血酸、抗坏血酸钙、抗坏血酸钠等。维生素P的组包括橙皮苷(hesperidin)、芦丁(rutin)、糖基橙皮苷、糖基芦丁等。具有改善血液循环作用的生药和草药的组包括人参(Ginsengradix)、橄榄叶(Olivafolium)、山楂果(Crataegusspp.)、山楂叶和花(Crataegusspp.)、mateleaves(Matefolium)、益母草药草(Leonuricardiacaeherba)、北美金缕梅叶(Hamamelidisfolium)、银杏叶(Ginkgofolium)、燕麦药草(Avenaestramentum)、蒜(Alliisativibulbus)等。具有改善血液循环作用的生药和草药可以以干粉、提取物、液体提取物等进行使用。认为是马栗树种子提取物组分的马栗树皮苷(esculin)或7-羟基-6-香豆素基(cumarinyl)-糖苷，没有显示改善血液循环的作用，但是显示了保护血管的作用。因此，将马栗树皮苷定义在血液循环改善剂的组之外。在本发明组合物中使用的血液循环改善剂的量，将取决于血液循环改善剂的类型以及本发明组合物是否为药物产品或食品。但是，成人的日剂量为0.0001～8000mg。具体地，用于成人的烟酸和烟酰胺的日组合剂量通常为3～400mg，优选6～200mg，更优选12～60mg。用于成人的癸烟酯的日组合剂量通常为2.5～600mg，优选5～450mg，更优选10～300mg。用于成人的六烟酸肌醇酯的日组合剂量通常为10～1800mg，优选100～1200mg，更优选60～600mg。用于成人的维生素E的日组合剂量通常为2.5～1000mg，优选5～600mg，更优选10～300mg。用于成人的维生素B1的日组合剂量通常为0.1～400mg，优选0.5～200mg，更优选1～100mg。用于成人的维生素B2的日组合剂量通常为0.5～180mg，优选1～90mg，更优选2～45mg。用于成人的维生素B6的日组合剂量通常为1～400mg，优选2.5～200mg，更优选5～100mg。用于成人的维生素B12的日组合剂量通常为0.0001～6mg，优选0.0005～3mg，更优选0.001～1.5mg。用于成人的维生素C的日组合剂量通常为10～5000mg，优选25～3000mg，更优选50～2000mg。用于成人的维生素P的日组合剂量通常为1～800mg，优选2.5～400mg，更优选5～200mg。用于成人的泛癸利酮(辅酶Q10)的日组合剂量通常为1～120mg，优选1.5～60mg，更优选3～30mg。用于成人的具有改善血液循环作用的生药和草药的日组合剂量通常为1～8000mg，优选5～7000mg，更优选10～6000mg。根据本发明的组合物可以以胃肠外的方式，优选以分份剂量的口服的方式，最优选在早晨特别是早饭前给药一次的方式，进行给药。可以根据年龄、体重和显示的症状调整活性成分的剂量。除了上述活性成分，本发明的内服组合物还可以包含其它活性成分。在本发明中描述的口服剂型可以以多种类型的口服形式例如片剂、微粒、细微粒、粉末、胶囊、锭剂、软胶囊、药片、口服溶液、糖浆、咀嚼片、含片、泡腾片、滴剂、混悬剂、口服迅速分散剂等进行给药。这些制剂中的任何一种均可以按照常规方法进行制备，并且在制备这些制剂时，除了前述的组分之外，如果必要可以使用任何常用的赋形剂。另外，制成微粒例如微胶囊、毫超微胶囊、微球、毫超微球的制剂也包含在前述的制剂中。例如，活性成分，即葡萄叶水性提取物和血液循环改善剂，可以为药物剂型的各种类型，如散微粒、多层微粒、多层片剂或干包衣片剂(drycoatedtablets)、散微粒的片剂、微胶囊等。可以使用包衣制剂例如糖衣片剂、膜包衣片剂、包衣微粒，以及咀嚼片、口服迅速分散片、骨架片(matrixtablets)、基质微粒(matrixgranules)、泡腾剂、扑粉剂(dustingpowder)、固溶体(solidsolutions)等。也可以将这些方法进行组合。而且，本发明的内服组合物的特性例如稳定性、释放性、持续性、崩解性、distinglation、溶解性、味道隐蔽性、用途上的提高等，可以通过添加本领域中已知的添加剂而实现。在本发明中描述的这些口服剂型，可以按照常规方法通过向活性成分中添加通常可得的药物添加剂和食品添加剂例如赋形剂、粘合剂(binder)、崩解剂、润滑剂、包衣剂、糖衣剂、增塑剂、消泡剂、抛光剂、发泡剂、抗静电剂、干燥剂、表面活性剂、助溶剂(solubilizer)、缓冲剂、分解剂(resolvents)、增溶剂(solubilizingagents)、溶剂(solvents)、稀释剂、稳定剂、乳化剂、混悬液、混悬剂、分散剂、等渗剂、吸附剂、还原剂、抗氧剂、湿润剂、湿度调节剂(wetmodifier)、充填剂、膨胀剂、胶粘剂(adhesives)、增粘剂、软化剂、pH调节剂、消毒剂(antiseptics)、防腐剂(preservatives)、甜味剂、矫味剂(corrigent)、冷却剂(refrigerativeagents)、调味剂(flavoringagents)、香料(perfume)、香味剂(fragrance)和着色剂而进行制备。这些添加剂的例子被描述在日本药物赋形剂目录2000(由日本药物赋形剂委员会编辑，由YakujiNippo，Ltd.出版)和日本食品添加剂的规范和标准(由日本食品添加剂协会出版)中。根据本发明的组合物可以按照药物产品或食品进行提供。通过下述实施例解释本发明描述的组合物，但是，本发明的范围并不局限于这些实施例。实施例实施例1胶囊按照常规方法将下述成分制备成为微粒，并且填充在胶囊中以使得每个胶囊中的量为300mg。葡萄叶提取物450g人参提取物90g玉米淀粉30g轻质无水硅酸6g滑石粉18g硬脂酸镁6g(葡萄叶提取物＝干燥的葡萄叶提取物(纯提取物)∶二氧化硅∶葡萄糖浆(以干燥葡萄糖计(asdriedglucose)))＝80∶3∶17wt/wt％)实施例2微粒按照常规方法将下述成分制成微粒(granule)，以制备混合的颗粒(mixedparticles)，并且进行填充，使得每个包装中微粒的量为2000mg。葡萄叶提取物225g抗坏血酸50g生育酚琥珀酸钙25g硝酸硫胺1g核黄素1g吡哆醇盐酸盐3g烟酰胺10g氰钴铵0.5g橙皮苷5g泛癸利酮5g羧甲基纤维素钙80g甘露醇410g玉米淀粉164.5g酒石酸8g阿司帕坦8g乙酰氨基磺酸钾3g芳香物质1g(葡萄叶提取物＝葡萄叶的干燥水性提取物(纯提取物)∶二氧化硅∶葡萄糖浆(以干燥葡萄糖计))＝80∶4∶16wt/wt％)实施例3粉末将下述成分均匀地混合。将得到的混合颗粒(mixedparticles)分成1000mg的份，以制备粉末组合物。葡萄叶提取物675g癸烟酯300g生育酚琥珀酸钙150g玉米淀粉186g乳糖162g轻质无水硅酸15g硬脂酸镁12g(葡萄叶提取物＝葡萄叶的干燥水性提取物(纯提取物)∶二氧化硅∶葡萄糖浆(以干燥葡萄糖计))＝80∶3∶17wt/wt％)实施例4片剂将下述成分均匀地混合。将得到的混合颗粒(mixedparticles)使用模具压制，制备每片300mg的片剂。葡萄叶提取物450g烟酰胺10g生育酚琥珀酸钙30g乳糖100g微晶纤维素296g轻质无水硅酸7g硬脂酸镁5g滑石粉2g(葡萄叶提取物＝葡萄叶的干燥水性提取物(纯提取物)∶二氧化硅∶葡萄糖浆(以干燥葡萄糖计))＝79∶4∶17wt/wt％)权利要求1.用于预防和/或减轻轻度～中度的腿部慢性静脉功能不全(CVI)的组合物，其包含葡萄叶的水性提取物(1)和血液循环改善剂(2)作为药理活性物质。2.根据权利要求1的组合物，其包含葡萄叶的水性提取物(1)，该葡萄叶的水性提取物是使用纯净水从干燥的葡萄叶中提取得到的，该葡萄叶包含至少4％的全部多酚和至少0.2％的花色素类。3.根据权利要求1或2的组合物，其包含50～1000mg，优选64～800mg，特别是约360mg或450mg的干燥的葡萄叶水性提取物(1)。4.根据权利要求1～3中任一项的组合物，在所述的干燥的葡萄叶水性提取物(1)中包含0.625～25重量％，优选2.5～10重量％的黄酮。5.根据权利要求1～4中任一项的组合物，其包含干燥的葡萄叶水性提取物(1)和赋形剂。6.根据权利要求1～5中任一项的组合物，其包含70～90重量％、优选75～85重量％的干燥的葡萄叶水性提取物(1)，以及10～30重量％、优选10～20重量％的赋形剂。7.根据权利要求1～6中任一项的组合物，其包含2～5重量％的二氧化硅和10～20重量％的葡萄糖浆。8.根据权利要求1～8中任一项的组合物，其中血液循环改善剂(2)选自烟酸及其衍生物、维生素E、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素P、泛癸利酮、具有改善血液循环作用的生药和草药或其化合物。9.根据权利要求1和8中任一项的组合物，其包含0.001～8,000mg的一种或多种血液循环改善剂(2)。10.根据权利要求1和9中任一项的组合物，其中干燥的葡萄叶水性提取物(1)与血液循环改善剂(2)的重量比为1∶1,000至1,000∶1.11.根据权利要求1和10中任一项的组合物，其适于非胃肠给药，优选口服给药。12.权利要求1～11中任一项所述的组合物在制备用于预防和/或减轻轻度～中度的腿部慢性静脉功能不全(CVI)的药物产品或保健食品中的用途。全文摘要本发明涉及用于预防或减轻与轻度～中度的腿部慢性静脉功能不全相关的不适的新的组合物，其包含有效量的葡萄叶的水性提取物(1)和血液循环改善剂(2)。根据本发明的组合物还可以包含药学上或饮食上可接受的添加剂。文档编号A61K31/355GK1901929SQ200480039466公开日2007年1月24日申请日期2004年12月18日优先权日2003年12月29日发明者冈田实,堀江敏彰,高桥光一,增田贤二申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司