用于治疗代谢综合征的取代的哌啶化合物的制作方法

专利名称：用于治疗代谢综合征的取代的哌啶化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物或其药学上可接受的盐。所述化合物具有人11-β-羟化类固醇脱氢酶1型酶(11βHSD1)抑制活性，因此具有治疗包括代谢综合征的疾病的价值，并且用于治疗温血动物例如人的方法中。本发明也涉及用于制备所述化合物的方法、含有它们的药用组合物以及它们在制备用于抑制温血动物例如人的11βHSD1的药物中的用途。
糖皮质激素(人体中的皮质醇，啮齿动物中的皮质酮)是反相调节激素，即它们对抗胰岛素的作用(Dallman MF，Strack AM，Akana SF等，1993；Front Neuroendocrinol 14，303-347)。它们调节涉及葡糖异生作用的肝性酶类的表达并且通过从脂肪组织中释放甘油(增加脂解)以及从肌肉中释放氨基酸(降低蛋白合成以及增加蛋白降解)增加酶解物的供给。糖皮质激素在前-脂肪细胞到成熟脂肪细胞(其可以贮存甘油三酸酯)的分化中也是重要的(Bujalska IJ等，1999；Endocrinology140，3188-3196)。在伴随向心性肥胖的疾病状态下由“应激”产生的糖皮质激素是危险的，向心性肥胖本身对于2型糖尿病、高血压和心血管疾病是一个严重的危险因素(Bjorntorp P&Rosmond R 2000；Int.J.Obesity 24，S80-S85)。
目前已经证实，糖皮质激素的活性不仅仅由皮质醇的分泌控制而且也在组织水平上通过11-β羟化类固醇脱氢酶类、11βHSD1(其激活可的松)和11βHSD2(其失活皮质醇)控制活性皮质醇和失活可的松的胞内相互转变而受到控制(Sandeep TC&Walker BR 2001 Trends inEndocrinol&Metab.12，446-453)。最早在人体内使用甘珀酸(一种抑制11βHSD1和2的抗胃溃疡药物)治疗(Walker BR et al.1995；J.Clin.Endocrinol.Metab.80，3155-3159)显示所述作用原理是重要的，其导致胰岛素的敏感性增加表明11βHSD1具有很好的通过降低活性糖皮质激素的组织水平调节胰岛素的功能(Walker BR等，1995；J.Clin.Endocrinol.Metab.80，3155-3159)。
临床上，库欣综合征(Cushing’s sydrome)与皮质醇过量有关，而皮质醇过量又与葡萄糖不耐症、向心性肥胖(由脂肪储存中的前脂肪细胞分化刺激引起)、血脂异常和高血压有关。库欣综合征大部分与代谢综合征非常相似。虽然代谢综合征通常与过量的循环皮质醇水平无关(Jessop DS等，2001；J.Clin.Endocrinol.Metab.86，4109-4114)，但是认为组织中不正常的高11βHSD1活性具有相同的功效。尽管在肥胖人体内显示与体瘦对照者相似的或较低血浆皮质醇水平，但是其皮下脂肪中的11βHSD1活性大大增强了(Rask E等，2001；J.Clin.Endocrinol.Metab.1418-1421)。另外，与代谢综合征有关的中心脂肪显示出比皮下脂肪较高水平的11βHSD1活性(BujalskaIJ等，1997；Lancet 349，1210-1213)。由此表示出糖皮质激素、11βHSD1和代谢性综合征之间的关系。
11βHSD1基因敲除小鼠显示糖异生酶的衰减的糖皮质激素-诱导活化以回应应激或肥胖而产生的禁食和较低血浆葡萄糖水平(Kotelevtsev Y等，1997；Proc.Natl.Acad.Sci USA 94，14924-14929)显示出11βHSD1在2型糖尿病时产生的较低血浆葡萄糖和肝性葡萄糖输出的抑制功能。另外，这些小鼠显示抗-致动脉粥样硬化脂蛋白模式(profile)、具有低的甘油三酯、增加的HDL胆固醇和增加的脱脂载脂蛋白AI水平。(Morton NM等，2001；J.Biol.Chem.276，41293-41300)。所述表型是由于增加了脂肪分解代谢和PPARα酶的肝性表达。另一方面也表明11βHSD1抑制作用在治疗代谢综合征血脂异常方面的功能。
代谢综合征和11βHSD1之间有联系的最具有说服力的证据来源于转基因小鼠过量表达11βHSD1的最新的研究(Masuzaki H等，2001；Science 294，2166-2170)。当表达在脂肪特异启动子的控制下时，11βHSD1转基因小鼠具有高的皮质酮的脂肪水平、向心性肥胖、胰岛素耐受性糖尿病、高血脂症和饮食亢进。更重要的是，在这些小鼠脂肪中11βHSD1活性的增加水平与那些在肥胖的受实验者中所发现的相似。肝性11βHSD1活性和血浆皮质酮水平正常，然而皮质酮的肝门静脉水平增加了3倍并且认为这是在活体内代谢功效的原因。
综上所述，现在已确知所有代谢综合征可以简单地仅在脂肪水平上与肥胖的人相似的小鼠体内通过过量表达11βHSD1模拟。
11βHSD1的组织分布是广泛的并且与糖皮质激素受体重叠。因此，11βHSD1抑制作用可以在许多生理/病理情况中潜在地对抗糖皮质激素的效应。11βHSD1存在于人的骨骼肌肉中并且糖皮质激素在蛋白质转换和葡萄糖代谢上对抗胰岛素的合成作用有详细的记载(Whorwood CB等2001；J.Clin.Endocrinol.Metab.86，2296-2308)。因此骨骼肌肉一定是基于11βHSD1的治疗的重要靶标。
糖皮质激素也减少胰岛素分泌并且此将加重糖皮质激素导致的胰岛素抵抗的效应。胰岛表达11βHSD1和甘珀酸可以抑制11-脱氢皮质酮对胰岛素释放的功能(Davani B等，2000；J.Biol.Chem.275，34841-34844)。因此在糖尿病治疗方面，11βHSD1不仅可以在组织水平上对抑制胰岛素抵抗起作用而且本身也可以增加胰岛素的分泌。
骨骼的发育和骨功能也受糖皮质激素活性调节。11βHSD1存在于人骨破骨细胞和成骨细胞中并且用甘珀酸治疗健康志愿者显示骨吸收标记减少而骨生成标记没有改变(Cooper MS等2000；Bone 27，375-381)。11βHSD1活性在骨骼中的抑制作用可以在骨质疏松症的治疗中作为保护机制使用。
糖皮质激素也可以涉及眼部疾病例如青光眼。在人体中11βHSD1已经显示出影响眼内压并且希望11βHSD1的抑制作用可以减轻与青光眼有关的增高的眼内压(Rauz S等，2001；Investigative Opthalmology&Visual Science 42，2037-2042)。
似乎在啮齿动物和人类中11βHSD1和代谢综合征之间有说服力的关连。证据提示特异性抑制11βHSD1的药物在2型肥胖型糖尿病病人体内将通过减少肝的糖异生降低血糖，减少向心性肥胖，改善致动脉粥样硬化脂蛋白表型，降低血压以及减少胰岛素抵抗性。可以增强肌肉内的胰岛素效应以及增加由胰岛β细胞的胰岛素的分泌。
目前有两种主要的被公认的代谢综合征的定义。
1)成人治疗专门小组(ATP III 2001 JMA)的代谢综合征的定义指出如果病人具有三种或三种以上的如下症状则存在代谢综合征 腰部测量对于男性至少为40英寸(102cm)，对于女性至少为35英寸(88cm)； 血清甘油三酯水平至少为150mg/dl(1.69mmol/l)； HDL胆固醇水平对于男性低于40mg/dl(1.04mmol/l)，对于女性低于50mg/dl(1.29mmol/l)； 血压至少为135/80mm Hg；和/或 血糖(血清葡萄糖)至少为110mg/dl(6.1mmol/l)。
2)WHO会议已经建议以下定义，但不意味着因果关系并且建议作为将在适当的时候修改的工作性定义 病人具有至少一种以下的疾病葡萄糖不耐症，受损害的葡萄糖耐量(IGT)或糖尿病和/或胰岛素抵抗；伴有两种或更多种以下症状 升高的动脉压； 升高的血浆甘油三酯 向心性肥胖 微白蛋白尿我们已经发现本发明所定义的化合物或其药学上可接受的盐是有效的11βHSD1抑制剂，并相应地在治疗与代谢综合征有关的病症中具有价值。
因此本文提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制11βHSD1的药物中的用途 其中环A选自碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可以由选自R9的基团任选取代；R1是在碳上的取代基并且选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基(sulphamoyl)、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R1可以在碳上由一个或更多个选自R3的基团任选取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以由选自R4的基团任选取代；n是0-5；其中R1的含义可以相同或不相同；X是直接键、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR11-、-C(S)NR11-、-C(O)O-、-C(＝NR11)-或-CH2-；其中R11选自氢、C1-4烷基、碳环基和杂环基；Y是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基或杂环基；其中Y可以在碳上由一个或更多个R2任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可以由选自R5的基团任选取代；R2是碳上的取代基并且选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、氨基硫代羰基硫基、N-(C1-4烷基)氨基硫代羰基硫基、N，N-(C1-4烷基)2氨基硫代羰基硫基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-以及杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R2可以在碳上由一个或更多个选自R6的基团任选取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可以由选自R7的基团任选取代；R3和R6独立选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R3和R6可以在碳上独立由一个或更多个R8任选取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可以由选自R13的基团任选取代；R4、R5、R7、R9和R13独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；R8选自卤代基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基，乙硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；Z是-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-或-SO2NR10-；其中a是0-2；其中R10选自氢和C1-4烷基；R12是羟基、甲基、乙基、丙基或三氟甲基；m是0或1；q是0或1。
为了避免产生疑问，当X为-C(O)NR11、-C(S)NR11-或-C(O)O-时，所述C(O)或C(S)连接在式(I)吡咯烷环的氮原子上。
另一方面，本文提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制11βHSD1的药物中的用途其中环A选自碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可以由选自R9的基团任选取代；R1是碳上的取代基并且选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R1可以在碳上由一个或更多个选自R3的基团任选取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可以由选自R4的基团任选取代；
n是0-5；其中R1的含义可以相同或不相同；X为直接键、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR11、-C(S)NR11、-C(O)O-、-C(＝NR11)-或-CH2-；其中R11选自氢、C1-4烷基、碳环基和杂环基；Y是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基或杂环基；其中Y可以在碳上由一个或更多个R2任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可以由选自R5的基团任选取代；R2是碳上的取代基并且选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、氨基硫代羰基硫基、N-(C1-4烷基)氨基硫代羰基硫基、N，N-(C1-4烷基)2氨基硫代羰基硫基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R2可以在碳上由一个或更多个选自R6的基团任选取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可以由选自R7的基团任选取代；R3和R6独立选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R3和R6可以独立在碳上由一个或更多个R8任选取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可以由选自R13的基团任选取代；R4、R5、R7、R9和R13独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；R8选自卤代基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；Z是-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-或-SO2NR10-；其中a是0-2；其中R10选自氢和C1-4烷基；R12是羟基、甲基、乙基或丙基；M是0或1；q是0或1。
根据本发明的另一方面，提供式(IA’)的化合物或其药学上可接受的盐 其中环A选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或噻唑基；R1是碳上的取代基并且选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R1可以在碳上由一个或更多个选自R3的基团任选取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可以由选自R4的基团任选取代；n是0-5；其中所述R1的含义可以相同或不相同；X是-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR11-、-C(S)NR11-、-C(O)O-或-C(＝NR11)-；其中R11选自氢、C1-4烷基、碳环基和杂环基；Y是C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基或杂环基；其中Y可以在碳上由一个或更多个R2任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可以由选自R5的基团任选取代；R2是碳上的取代基并且选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、氨基硫代羰基硫基、N-(C1-4烷基)氨基硫代羰基硫基、N，N-(C1-4烷基)2氨基硫代羰基硫基、碳环基或杂环基；其中R2可以在碳上由一个或更多个选自R6的基团任选取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可以由选自R7的基团任选取代；R3和R6独立选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟代甲基、三氟代甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R3和R6可以独立在碳上由一个或更多个R8任选取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可以由选自R13的基团任选取代；R4、R5、R7和R13独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；R8选自卤代基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；R12是羟基、甲基、乙基、丙基或三氟甲基；m是0或1；q是0或1；条件是所述化合物不是1-乙酰基-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；1-乙酰基-3-(4-二甲基氨基苯甲酰基)哌啶；1-(4-硝基苯甲酰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；1-乙酰基-3-(4-苯二酰亚氨基苯甲酰基)哌啶；1-(苯甲酰基)-3-(4-甲磺酰基氨基苯甲酰基)哌啶；1-(叔-丁氧基羰基)-3-(4-氨基苯甲酰基)哌啶；或1，3-二苯甲酰基哌啶。
本发明的另一方面提供式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐 其中环A选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或噻唑基；R1是碳上的取代基并且选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R1可以在碳上由一个或更多个选自R3的基团任选取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可以由选自R4的基团任选取代；n是0-5；其中所述R1的含义可以相同或不相同；X是-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR11-、-C(S)NR11-、-C(O)O-或-C(＝NR11)-；其中R11选自氢、C1-4烷基、碳环基和杂环基；Y是C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基或杂环基；其中Y可以在碳上由一个或更多个R2任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可以由选自R5的基团任选取代；R2是碳上的取代基并且选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、氨基硫代羰基硫基、N-(C1-4烷基)氨基硫代羰基硫基、N，N-(C1-4烷基)2氨基硫代羰基硫基、碳环基或杂环基；其中R2可以在碳上由一个或更多个选自R6的基团任选取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可以由选自R7的基团任选取代；R3和R6独立选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R3和R6可以独立在碳上由一个或更多个R8任选取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可以由选自R13的基团任选取代；R4、R5、R7和R13独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；R8选自卤代基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；
q是0或1；条件是所述化合物不是1-乙酰基-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；1-乙酰基-3-(4-二甲基氨基苯甲酰基)哌啶；1-(4-硝基苯甲酰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；1-乙酰基-3-(4-苯二酰亚氨基苯甲酰基)哌啶；1-(苯甲酰基)-3-(4-甲磺酰基氨基苯甲酰基)哌啶；1-(叔-丁氧基羰基)-3-(4-氨基苯甲酰基)哌啶；或1，3-二苯甲酰基哌啶。
在说明书中术语“烷基”包括直链和支链烷基，但是涉及单一的烷基，例如“丙基”仅特别指直链型。例如，“C1-6烷基”和“C1-4烷基”包括丙基、异丙基和叔-丁基。然而，涉及单一烷基例如‘丙基’仅特别指直链型以及涉及单一支链烷基例如‘异丙基’仅特别指支链部分。相似的规定适用于其它基团，因此“碳环基C1-4烷基”应该包括1-碳环基丙基、2-碳环基乙基和3-碳环基丁基。术语“卤代基”表示氟代基、氯代基、溴代基和碘代基。
当任选的取代基选自“一个或多个”基团时，可以理解该定义包括所有选自特定基团中的一个的取代基或选自特定基团中的两个或更多个的取代基。
“杂芳基”是全部不饱和，含有3-12原子的单或双环，所述原子中至少一个选自氮、硫或氧，除另外说明外，它们可以是碳或氮连接。合适的“杂芳基”表示全部不饱和、含有5或个6原子的单环或含有8-10原子的双环，所述原子中至少一个选自氮、硫或氧，除另外说明外，其可以是碳或氮连接的。术语“杂芳基”的实例和合适的含义是噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基、异唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、异噻唑基、三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻吩基、吡啶基和喹啉基。“杂芳基”尤其表示噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡啶基、苯并噻吩基、咪唑基或吡唑基。
“芳基”是完全不饱和、含有3-12个原子的单或双环的碳环。合适的“芳基”是含有5或6个原子的单环或是含有9或10个原子的双环。对于“芳基”的合适的含义包括苯基或萘基。优选“芳基”是苯基。
“杂环基”是饱和、部分饱和或不饱和的含有3-15个原子的单环、双环或三环，所述原子中至少一个选自氮、硫或氧，除另外说明外，其可以是碳或氮连接，其中-CH2-基团可以任选由-C(O)-或-C(S)-置换，或者环硫原子可以任选被氧化形成S-氧化物。优选“杂环基”是饱和、部分饱和或不饱和的、含有3-12个原子的单环或双环，所述原子中至少一个选自氮、硫或氧，除另外说明外，其是碳或氮连接，其中-CH2-基团可以任选由-C(O)-或-C(S)-置换，或者环硫原子可以任选被氧化成S-氧化物。更优选“杂环基”是饱和、部分饱和或不饱和的、含有3-12个原子的单环或双环，所述原子中至少一个选自氮、硫或氧，除另外说明外，其可以是碳或氮连接，其中-CH2-基团可以任选由-C(O)-置换或环硫原子可以任选被氧化形成S-氧化物。优选“杂环基”是饱和、部分饱和或不饱和、含有5或6个原子的单环或双环，所述原子中至少一个选自氮、硫或氧，除另外说明外，其可以是碳或氮连接，其中-CH2-基团可以任选由-C(O)-置换或环硫原子可以任选被氧化形成S-氧化物。术语“杂环基”的实例和合适的含义是噻吩基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、噻唑基、吡啶基、咪唑基、1，2，4-三唑基、硫代吗啉基、香豆素基、嘧啶基、2-苯并[c]呋喃酮基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、四氢呋喃基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶基、哌啶基、吲哚基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基及吡咯烷基。术语“杂环基”的其它实例和合适的含义是1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡嗪基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、异唑基、苯并呋喃基、1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、嘧啶基、2，1-苯并异唑基、4，5，6，7-四氢-2H-吲唑基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、2，3-二氢-1-苯并呋喃基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基(benzodioxinyl)和吡啶基。术语“杂环基的其它实例和合适的含义是苯并呋喃基、2，1-苯并异唑基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，3-苯并噻唑基、苯并噻吩基、3，4-二氢-2H-苯并二氧杂基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、苯并二氢吡喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、呋喃基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异唑基、吗啉基、唑基、哌啶基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、四氢呋喃基、4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃基、4，5，6，7-四氢-2H-吲唑基、4，5，6，7-四氢-1H-吲哚基、四氢吡喃基、1，2，3，4-四氢喹啉基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基或噻吩基。
“碳环基”是饱和、部分饱和或不饱和的、含有3-15个原子的单环、双环或三环碳环；其中-CH2-基团任选由-C(O)-置换。尤其“碳环基”是饱和、部分饱和或不饱和的、含有3-12原子的单环或双环碳环；其中-CH2-基团任选由-C(O)-置换。优选“碳环基”是含有5或6个原子的单环或含有9或10原子的双环。对于“碳环基”合适的含义包括环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氢化萘基、2，3-二氢化茚基或1-氧代2，3-氢化茚基。优选“碳环基”是环己基、苯基、萘基或2-6-二氧代环己基。更优选“碳环基”是苯基、萘基、环丙基、环戊基、环己基、1，2，3，4-四氢萘基或茚基。更优选“碳环基”是萘基、苯基、环丙基、环己基、茚基、1，2，3，4-四氢萘基、环戊基或(3r)-金刚烷基。
“C1-4烷酰基氧基”的实例是乙酰氧基。“C1-4烷氧基羰基”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-和叔-丁氧基羰基。“C1-4烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“氧基C1-4烷氧基”的实例包括氧基甲氧基、氧基乙氧基和氧基丙氧基。“C1-4烷酰基氨基”的实例包括甲酰胺基、乙酰胺基和丙酰氨基。“C1-4烷基S(O)a其中a是0-2”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲磺酰基和乙基磺酰基。“C1-4烷基磺酰基”的实例包括甲磺酰基和乙基磺酰基。“C1-4烷酰基”的实例包括丙酰基的乙酰基。“N-(C1-4烷基)氨基”的实例包括甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-4烷基)2氨基”的实例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-4链烯基”的实例是乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-4炔基”的实例是乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-4烷基)氨磺酰基”的实例是N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-4烷基)2氨磺酰基”的实例是N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-4烷基)氨基甲酰基”的实例是甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基”的实例是二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“C1-4烷基磺酰基氨基”的实例是甲磺酰基氨基和乙基磺酰基氨基。“C0-4亚烷基”的实例中直接键、亚甲基和亚乙基。
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐是例如有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与无机或有机酸形成的酸加成盐，所述酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或苹果酸。另外，具有足够的酸性的本发明化合物的合适的药学上可接受的盐是碱金属盐例如钠或钾盐，碱土金属盐例如钙或镁盐，铵盐或与其提供生理上可接受的阳离子的有机碱形成的盐例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。
所有式(I)的化合物具有手性中心并且一些可以具有几何异构中心(E-和Z-异构体)，并且可以理解，本发明包括所有这些具有11βHSD1抑制活性的旋光、非对映异构体和几何异构体。
本发明涉及任何和全部具有11βHSD1抑制活性的式(I)化合物的互变异构形式。
还应该理解，一些式(I)的化合物可以以溶剂化的以及非溶剂化形式例如水合形式存在。可以理解，本发明包括所有这些具有11βHSD1抑制活性的溶剂化形式。
可变基团的优选含义如下。所述含义可以以适当的方式用于上下文的任何定义、权利要求书或实施例中。
对于环A的定义a)环A是芳基。
b)环A是杂芳基；其中如果所述杂芳基含有-NH-部分，则所述氮可以由选自R9的基团任选取代。
c)环A是芳基或杂芳基；其中如果所述杂芳基含有-NH-部分，则所述氮可以由选自R9的基团任选取代。
d)环A是碳环基。
e)环A是杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可以由选自R9的基团任选取代。
f)环A是苯基。
g)环A是苯基，其中位于(CH2)q邻位的位置未取代或由氟代基取代，优选未取代。
对于R1的定义a)R1选自卤代基或C1-4烷基。
b)R1是卤代基。
c)R1选自氟代基、氯代基、甲氧基或甲基。
d)R1选自氟代基。
对于n的定义a)n是0-3；其中R1的含义可以相同或不相同。
b)n是0-2；其中R1的含义可以相同或不相同。
c)n是0或1。
d)n是2；其中R1的含义可以相同或不相同。
e)n是1。
f)n是0。
A、n和R1的组合a)环A是苯基，n是1以及取代基位于式(I)的-(CH2)q-基团的对位。
b)环A、R1和n一起形成4-氟代苯基、4-氯代苯基和4-甲氧基苯基。
c)环A、R1和n一起形成4-氟代苯基、3-氟代苯基或3，4-二氟代苯基。
对于X的定义a)X是-C(O)-或-S(O)2-。
b)X是-C(O)-。
c)X是-S(O)2-。
d)X是-CH2-。
e)X是-C(O)NR11-；其中R11选自氢。
f)X是-C(O)NR11-；其中R11选自C1-4烷基。
g)X是-C(O)NR11；其中R11选自甲基。
h)X是-C(S)NR11-；其中R11选自氢。
i)X是-C(S)NR11-；其中R11选自C1-4烷基。
j)X是-C(O)O-。
k)X是直接键。
l)X是-C(＝NR11)-；其中R11选自氢。
m)X是-C(＝NR11)-；其中R11选自C1-4烷基。
n)X是直接键、-C(O)-、-C(O)O-或-S(O)2-。
对于Y的定义a)Y是C1-6烷基；其中Y可以在碳上由一个或更多个R2任选取代。
b)Y是碳环基或杂环基；其中Y可以在碳上由一个或更多个R2任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可以由选自R5的基团任选取代。
c)Y是碳环基；其中Y可以在碳上由一个或更多个R2任选取代。
d)Y是杂环基；其中Y可以在碳上由一个或更多个R2任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可以由选自R5的基团任选取代。
e)Y是氢、C1-6烷基、碳环基或杂环基；其中Y可以在碳上由一个或更多个R2任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可以由选自R5的基团任选取代。
f)Y是氢、苯基、噻吩基、异丙基、甲基、叔-丁基、呋喃基、环丙基、环己基、喹啉基或苯并噻吩基；1，2，5-噻二唑基、吗啉基、吡啶基、四氢呋喃基或吲哚基；其中Y可以在碳上由一个或更多个R2任选取代。
g)Y是氢、苯基、噻吩-2-基、异丙基、甲基、叔-丁基、呋喃-2-基、环丙基、环己基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、苯并噻吩基、1，2，5-噻二唑-3-基、吗啉基、吡啶-2-基、四氢呋喃-2-基或吲哚-6-基；其中Y可以在碳上由一个或更多个R2任选取代。
对于R2的定义a)R2是在碳上的取代基并且选自卤代基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N-(C1-4烷基)氨基或碳环基；其中R2可以在碳上由一个或更多个选自R6的基团任选取代；其中R6是卤代基。
b)R2是碳上的取代基并且选自氟代基、氯代基、氰基、三氟代甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟代甲氧基、三氟代甲氧基、4-氟代苯基、甲基氨基或叔-丁氧基。
c)当Y是苯基时，R2位于X的对位。
X和Y的组合X和Y一起形成氢、叔-丁氧基羰基、环丙基羰基、环己基羰基、4-氟代苯甲酰基、2，5-二氟代苯甲酰基、2-氯代苯甲酰基、2-氰基苯甲酰基、4-氰基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-乙氧基苯甲酰基、4-异丙氧基苯甲酰基、4-叔-丁氧基苯甲酰基、4-二氟代甲氧基苯甲酰基、2-三氟代甲氧基苯甲酰基、3-三氟代甲氧基苯甲酰基、4-三氟代甲氧基苯甲酰基、4-甲基氨基苯甲酰基、4-氟代苄基羰基、噻吩-2-基羰基、5-氯代噻吩-2-基羰基、呋喃-2-基羰基、5-三氟代甲基呋喃-2-基羰基、吗啉代羰基、1，2，5-噻二唑-3-基羰基、喹啉-2-基羰基、喹啉-3-基羰基、吡啶-2-基羰基、四氢呋喃-2-基羰基、吲哚-6-基羰基、苯并噻吩-2-基羰基、异丙基磺酰基、4-氟代苯基磺酰基、2-三氟代甲基苯基磺酰基或噻吩-2-基磺酰基。
对于R12的定义a)R12是羟基、甲基、乙基、丙基或三氟甲基；b)R12是羟基、甲基、乙基或丙基；c)R12是羟基、甲基、乙基或三氟甲基；d)R12是甲基或乙基；e)R12是甲基。
m的定义a)m是0。
b)m是1。
q的定义a)q是0。
b)q是1。
位于R1、R2、R3和R4上的取代基在一种情况下，R1任选由1、2或3个选自R3的基团取代。
在一种情况下，R1任选由1或2个选自R3的基团取代。
在一种情况下，R1任选由1个选自R3的基团取代。
在一种情况下，R2任选由1、2或3个选自R6的基团取代。
在一种情况下，R2任选由1或2个选自R6的基团取代。
在一种情况下，R2任选由1个选自R6的基团取代。
在一种情况下，R3任选由1，2或3个选自R8的基团取代。
在一种情况下，R3任选由1或2个选自R8的基团取代。
在一种情况下，R3任选由1个选自R8的基团取代。
在一种情况下，R6任选由1、2或3个选自R8的基团取代。
在一种情况下，R6任选由1或2个选自R8的基团取代。
在一种情况下，R6任选由1个选自R8的基团取代。
利用以上所述定义组合，在表A中公开了化合物的特殊种类，它们在制备用于抑制11βHSD1的药物中是有用的，其中任何在所述定义中要求的其它变量已在此说明书前部的式(I)化合物的首次定义中给出。例如，在表中以R2为首的列中‘a’表示以上对于R2的定义(a)并且‘I’表示在此说明书的前部在式(I)化合物中对于各变量所给出的首次定义。化合物的某些种类作为具有其自身优点(right)的化合物是新的。
表A
根据本发明的另一特征是提供式(I)化合物在制备用于抑制11βHSD1的药物中的用途，其中环A是苯基；R1是卤代基；n是0-2；其中R1的含义可以是相同或不相同的；X是直接键、-C(O)-、-C(O)O-或-S(O)2-；Y是氢、苯基、噻吩基、异丙基、甲基、叔-丁基、呋喃基、环丙基、环己基、喹啉基或苯并噻吩基、1，2，5-噻二唑基、吗啉代、吡啶基、四氢呋喃基或吲哚基；其中Y可以在碳上由一个或更多个R2任选取代；R2是碳上的取代基并且选自卤代基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N-(C1-4烷基)氨基或碳环基；其中R2可以在碳上由一个或更多个选自R6的基团任选取代；其中R6是卤代基；m是0；和q是0。
本发明的另一方面，本发明合适的化合物是任何一种实施例的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法(其中除另外说明外，如式(I)所定义的变化的基团)包括方法1)对于其中X是-C(O)-的式(I)化合物；使式(II)的胺 式(III)的酸 或其活性衍生物反应；方法2)对于其中X是-S(O)2-的式(I)化合物；使式(II)的胺与式(IV)的磺酰基卤化物反应 其中Z是氟代基或氯代基；方法3)对于其中X是-CH2-的式(I)化合物；使式(II)的胺与式(V)的化合物反应
其中L是可代替的基团；方法4)对于其中X是-CH2-的式(I)化合物；将其中X是-C(O)-的式(I)的化合物还原；方法5)对于其中X是直接键的式(I)化合物；使式(II)的胺与式(VI)化合物反应L-Y(VI)其中L是可代替的基团；方法6)对于其中X是-C(O)NR11-和R11是氢的式(I)化合物；使式(II)的胺与式(VII)的异氰酸酯反应O＝C＝N-Y(VII)方法7)对于其中X是-C(S)NR11-和R11是氢的式(I)化合物；使式(II)的胺与式(VIII)的异硫氰酸酯反应S＝C＝N-Y(VIII)方法8)对于其中X是-C(O)O-的式(I)化合物；使式(II)的胺与式(IX)的化合物反应L-C(O)-O-Y(IX)其中L是可代替的基团；方法9)对于其中q是0的式(I)化合物；使式(X)的Weinreb酰胺
与式(XI)的化合物反应 其中M有机金属试剂；方法10)将式(XII)化合物脱羧基 方法11)使式(XIII)化合物 其中M为有机金属试剂，与式(XIV)化合物反应 方法12)将式(XV)化合物氧化 然后，如果必要或需要
i)将式(I)化合物转变为另一种式(I)化合物；ii)除去任何保护基团；iii)溶解对映异构体；iv)形成其药学上可接受的盐。
式(III)的化合物的活性衍生物的实例是相应的酰氯。
L是可代替的基团，对于L的合适的含义包括卤代基，优选氯代基或溴代基，或甲磺酰基氧基。
M是有机金属试剂，优选Grignard试剂，更优选溴化镁。
L’是离去基团，例如，卤代基或活化的酯。
对于氧化式(XV)化合物的羟基的合适的氧化剂包括Dess-Martinperiodinane(1，1，1-三(乙酰基氧基)-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3-(1H)-one)；溶于DCM中的吡啶氯代铬酸盐；重铬酸钠、硫酸、丙酮(琼斯氧化)；高锰酸钠或高锰酸钾；DMSO、草酰氯、三乙胺(Swern氧化)；以及过氧化氢。
以上所述反应可以在本领域技术人员已知的条件下进行。以上所述的中间体可以购买得到，是本领域已知的或可以通过已知方法制备。
可以理解本发明化合物一些不同的环取代基可以通过标准芳族取代反应引入或通过在以上所述方法之前或之后立即修饰常规官能团而产生，以上所述包括在本发明的方法范围内。所述反应和修饰包括例如，通过芳族取代反应、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化引入取代基。所述方法的试剂和反应条件是化学领域熟知的。芳族取代反应的具体实例包括使用浓硝酸引入硝基，使用例如酰基卤化物和路易斯酸(例如三氯化铝)在弗瑞德-克来福特条件下引入酰基；使用烷基卤化物和路易斯酸(例如三氯化铝)在弗瑞德-克来福特条件引入烷基；以及引入卤代基团。修饰的具体实例包括通过例如用镍催化剂的催化氢化或在盐酸存在下并加热情况下用铁处理将硝基转变为氨基；将烷硫基氧化为烷基亚硫酰基或烷基磺酰基。
本文中所提及的一些反应必须/希望保护任何所述化合物中的敏感基团是可以理解的。在什么情况下必须或要求所述保护和用于保护的合适的方法是本领域技术人员已知的。根据标准操作规程可以使用常规的保护基团(参见T.W.Green，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley和Sons，1991)。因此，如果反应物包括例如氨基、羧基或羟基的基团，要求在一些本文中所提及的反应中保护所述基团。
对于氨基或烷基氨基合适的保护基团是例如酰基，例如烷酰基如乙酰基，烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔-丁氧基羰基，芳基甲氧基羰基例如苄氧基羰基，或芳酰基例如苯甲酰基。脱保护的条件需要根据所选择的保护基团而改变。因此例如酰基如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可以例如通过用合适的碱例如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠水解除去。另一方面，酰基例如叔-丁氧基羰基可以例如通过用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸除去，以及芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基可以例如通过用催化剂如铍钯碳的氢化或通过用路易斯酸例如三(三氟乙酸)化硼处理除去。伯氨基团的合适的其它保护基团是例如邻苯二甲酰基团，该基团可以通过用烷基胺例如二甲基氨基丙基胺处理或用联氨除去。
对于羟基的合适的保护基团是例如酰基，例如烷酰基如乙酰基，芳酰基如苯甲酰基，或芳基甲基如苄基。对于上述保护基团的脱保护的条件需要根据所选择的保护基团而改变。因此，例如酰基如烷酰基或芳酰基可以例如通过用合适的碱如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠水解除去。另一方面，芳基甲基如苄基可以例如通过用催化剂如铍钯碳氢化除去。
对于羧基合适的保护基团是例如酯化基团，例如可以通过用碱如氢氧化钠水解除去甲基或乙基，或例如叔-丁基可以例如通过用酸如有机酸如三氟乙酸处理除去，或例如苄基可以通过例如用催化剂如铍钯碳的氢化除去。
可以在任何合成的常规阶段使用化学领域已知的常规技术除去所述保护基团。
如上文中所提及的在本发明中定义的化合物具有11βHSD1抑制活性。这些特性可以使用以下测定评估。
测定将HeLa细胞(人子宫颈癌衍生细胞)用连接到β-半乳糖苷酶报道基因(由pSV-B-半乳糖苷酶衍生的3kb lac Z基因)上的含有四个复制糖皮质激素应答元件(GRE)的构成物稳定转染。然后再将这些细胞用含有全-长人11βHSD1酶(在pCMVHyg中)的构成物稳定转染产生GRE4-βGal/11βHSD1细胞。所述测定的基本原理如下。由所述细胞自由地吸收可的松并且通过11βHSD1氧代-还原酶活性转变为皮质醇并且将皮质醇(但不是可的松)连接到糖皮质激素受体上并激活该受体。然后将激活的糖皮质激素受体连接到GRE上并启动β-半乳糖苷酶的转录和翻译。然后可以用比色测定法高灵敏地测定酶活性。11βHSD1的抑制剂可以减少可的松到皮质醇的转变并且因此减少β-半乳糖苷酶的产生。
将细胞在含有10％胎牛血清(LabTech)、1％谷氨酰胺(Invitrogen)、1％青霉素&链霉素(Invitrogen)、0.5mg/ml G418(Invitrogen)&0.5mg/ml潮霉素(Boehringer)的DMEM(Invitrogen，Paisley，Renfrewshire，UK)中常规培养。测定培养基是含有1％谷氨酰胺、1％青霉素&链霉素的无酚红-DMEM。
将待测试的化合物(1mM)溶于二甲基亚砜(DMSO)中并系列稀释到含有10％DMSO的测定培养基中。然后将稀释的化合物放到透明扁平-底384孔平板(Matrix，Hudson NH，USA)中。
在由可的松(Sigma，Poole，Dorset，UK，1μM)、HeLa GRE4-βGal/11βHSD1细胞(10,000细胞)加试验化合物(3000-0.01nM)组成的总体积为50μl测定培养基的384孔微量滴定板(Matrix)中进行所述测定。然后将平板在5％O2、95％CO2中，在37℃下温育过夜。
第二天通过检测β-半乳糖苷酶的产生量测定所述平板。
向每一板孔中加入含有10X Z-缓冲液(600mM Na2HPO4，400mMNaH2PO4.2H2O，100mM KCl，10mM MgSO4.7H2O，500mMβ-巯基乙醇，pH 7.0)、SDS(0.2％)、氯酚红-β-D-吡喃半乳糖苷(5mM，RocheDiagnostics)的合剂(cocktail)(25μl)并放置在37℃下温育3-4小时。使用Tecan Spectrafluor Ultra测量黄色到红色的变化(吸光度为570nm)测出β-半乳糖苷酶的活性。
使用Origin 6.0(Microcal Software，Northampton MA USA)计算抑制剂的平均抑制浓度(IC50)值。以每一抑制剂浓度与最大信号(可的松，不是化合物)和IC50值的关系为OD单位绘出每一抑制剂的剂量应答曲线。本发明的化合物典型地显示出IC50＜10μM。例如得到以下结果
根据本发明的另一方面，提供如前文所定义的含有式(IA’)化合物或其药学上可接受的盐或所述实施例的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体联合的药用组合物。
所述组合物可以制备成适合口服的形式，例如片剂或胶囊，以无菌溶液、悬浮液或乳液用于肠胃外注射(包括静脉、皮下、肌内、血管内或灌注)，以软膏或乳膏用于局部给药，或以栓剂用于直肠给药。
通常可以以常规方法、使用常规的赋形剂制备以上组合物。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐通常以0.1-50mg/kg范围的单位剂量给予温血动物，所述剂量范围可以正常提供治疗有效量。例如片剂或胶囊的单位剂量通常含有例如1-1000mg的活性成分。然而这日剂量必须根据所治疗的宿主、给药的特殊途径以及所治疗疾病的严重程度而改变。因此最佳的剂量可以由治疗任何具体病人的执业医生决定。
我们已经发现在本发明中所定义的化合物或其药学上可接受的盐是有效的11βHSD1抑制剂，并且因此具有治疗与代谢综合征有关疾病的价值。
可以理解，本文中所使用的术语“代谢综合征”涉及如在1)和/或2)中所定义的代谢综合征或所述综合征的任何其它公认的定义。本领域所使用的对于“代谢综合征”的同义词包括Reaven’s综合征、胰岛素抵抗综合征和X综合征。可以理解本文中所使用的术语“代谢综合征”也指Reaven’s综合征、胰岛素抵抗综合征和X综合征。
也提供用于抑制11βHSD1的以上所定义的式(I)的化合物。
也提供用于治疗与代谢综合征有关的疾病的以上所定义的式(I)的化合物。
也提供用于治疗糖尿病的以上所定义的式(I)的化合物。
因此本发明的另一方面是提供用于预防或治疗温血动物如人的方法如上所定义的式(IA’)的化合物或其药学上可接受的盐或实施例的化合物或其药学上可接受的盐。
因此根据本发明的这一方面，提供用作药物的如上所定义式(IA’)的化合物或其药学上可接受的盐或实施例的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一特征，提供如上所定义式(IA’)的化合物或其药学上可接受的盐或实施例的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人体内产生11βHSD1抑制作用的药物中的用途。
生成或产生11βHSD1抑制作用涉及到适合所提及的代谢综合征的治疗。换言之，11βHSD1抑制作用的产生涉及所提及的糖尿病、肥胖症、高血脂症、高血糖症、高胰岛素血症或高血压的治疗，特别是糖尿病和肥胖的治疗。另一方面，11βHSD1抑制作用的产生涉及所提及的青光眼、骨质疏松症、结核病、痴呆、认知障碍或抑郁症的治疗。
根据本发明的这一方面的另一个特征，提供在需要此治疗的温血动物如人体内产生11βHSD1抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的这一方面的另一个特征，提供在需要此治疗的温血动物如人体内产生11βHSD1抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(IA’)的化合物或其药学上可接受的盐或实施例的化合物或其药学上可接受的盐。
除了作为治疗药物的用途外，所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐也用于在体外或体内试验系统中作为开发或标准校样的药理学工具，用于评定在实验室动物如猫、狗、兔子、猴、大鼠和小鼠体内的11βHSD1抑制剂的作用，作为新治疗药物研究的一部分。
本文所述的11βHSD1的抑制作用可以作为单一的治疗方法使用或可以，除本发明的研究目的外，包括一个或更多个其它物质和/或治疗。所述联合治疗可以通过同时、连续或分别给予治疗的单一成分的方式完成。同时治疗可以以单一片剂或独立片剂的形式进行。例如药物最好是与11βHSD1抑制剂、特别是本发明的11βHSD1抑制剂一起联合给药，可以包括以下主要治疗类型1)胰岛素和胰岛素类似物；2)胰岛素促分泌素包括磺酰脲类(例如格列本脲、格列吡嗪)，膳食葡萄糖调节剂(例如瑞格列奈、那格列奈)，胰高血糖素样肽1激动剂(GLP1激动剂)(例如exenatide、liraglutide)以及二肽基肽酶IV抑制剂(DPP-IV抑制剂)；3)胰岛素激活剂包括PPARγ激动剂(例如吡格列酮和罗西格列酮)；4)抑制肝葡萄糖排出的药物(例如二甲双胍)；5)用于减少从小肠吸收萄糖的药物(例如阿卡波糖)；
6)用于治疗持续高血糖症并发症的药物；例如醛糖还原酶抑制剂；7)其它抗糖尿病的药物包括phosotyrosine磷酸酯酶抑制剂，葡萄糖6-磷酸酯酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、葡糖激酶激活剂、糖原磷酸化酶抑制剂、果糖1，6二磷酸酯酶抑制剂、谷氨酰胺果糖-6-磷酸酰胺转移酶抑制剂；8)减肥药(例如西布曲明和奥利司他)；9)抗-血脂异常药例如HMG-CoA还原酶抑制剂(抑制素类如普伐他汀)；PPARα激动剂(fibrates，例如吉非贝齐)；胆汁酸多价螯合剂(考来烯胺)；胆固醇吸收抑制剂(植物stanols、合成抑制剂)；回肠胆汁酸吸收抑制剂(IBATi)、胆固醇酯转移蛋白抑制剂以及烟酸和类似物(烟酸和缓慢释放剂型)；10)抗高血压剂例如β阻断剂(例如阿替洛尔、普萘洛尔)；ACE抑制剂(例如赖诺普利)；钙拮抗剂(例如硝苯地平)；血管紧张素受体拮抗剂(例如坎地沙坦)、α拮抗剂和利尿剂(例如呋塞米、苄噻嗪)；11)止血(haemostasis)调节剂例如抗血栓药、纤维蛋白溶解激活剂和抗血小板药；凝血酶拮抗剂；Xa因子抑制剂；VIIa因子抑制剂；抗血小板药(例如阿斯匹林、氯吡格雷)；抗凝血药(肝素和低分子量类似物、水蛭素)以及华法林；以及12)抗炎药例如非类固醇抗炎药例如(阿斯匹林)和类固醇抗炎药(例如可的松)。
在此描述的可选择的和优选的实施方案也适用以上其它药用组合物、工艺、方法、用途和药物制备特性。
实施例现在通过以下实施例说明本发明，其中适当的时候，可以使用为化学技术人员已知的标准技术以及与在这些实施例中所述类似的技术，其中，除另外说明外
(i)通过在真空中旋转蒸发进行蒸发并经除去残余固体例如经过滤除去干燥剂后进行后处理；(ii)所有反应在惰性气氛、室温下进行，除另外说明外，一般在18-25℃、采用在无水条件下的HPLC级别的溶剂进行；(iii)在40-63μm硅胶(Merck)上进行柱层析(经快速方法)；(iv)给出的产率仅为了说明的需要并不必是可得到的最高产率；(v)式(I)终产物的结构通常由核(通常为质子)磁共振(NMR)和质谱技术确定；在氘化的CDCl3(除另外说明外)中、以δ为标度(自四甲基硅烷向低磁场的ppm)测定核磁共振化学位移值；除另外说明外引用的为质子数据；除另外说明外在Varian Mercury-300MHz、Varian Unityplus-400MHz、Varian Unity plus-600MHz或在Varian Inova-500MHz分光光度计上记录光谱，以400MHz记录数据；以及峰裂数显示如下s，单峰；d，双重峰；dd，二个双重峰；t，三重峰；tt，三个三重峰；q，四重峰；tq，三个四重峰；m，多重峰；br，宽峰；ABq，AB四重峰；ABd，AB双重峰；ABdd，AB二个双重峰；dABq，二个AB四重峰；在配备HP-1100MS-检测器二极管阵列的Waters ZMD、LC柱xTerra MSC8(Waters)上记录LCMS；在配备HP-1100 MS-检测器二极管阵列的VG Platform II(Fisons Instruments)上记录质谱(MS)(loop)；除另外说明外，mass离子标记为(MH+)；(vi)中间体通常没有完全鉴定并且由薄层层析(TLC)、HPLC、红外(IR)、MS或NMR分析评估纯度；(vii)当干燥溶液时，干燥剂是硫酸镁；(viii)上下文中可以使用以下缩写-DCM 二氯甲烷；MeCN 乙腈THF 四氢呋喃；HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲六氟代-磷酸盐；
PS-DIEA 聚合物负载的-二异丙基乙胺(来自Argonaut Technologies)；DMAP4-二甲基氨基吡啶；DMF N，N-二甲基甲酰胺；EDAC1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；DIEA二异丙基乙胺；和EtOAc 乙酸乙酯；ix)当提及Isolute SCX-2柱时，表示用于碱性化合物吸附的“离子交换”萃取柱体，即含有苯磺酸的强碱性阳离子交换吸附剂的聚丙烯管，根据制造商提供的说明书使用，由International SorbentTechnologies Limited，Dyffryn Business Park，Hengeod，Mid Glamorgan，UK，CF82 7RJ提供；x)当提及Isolute-NH2柱时，表示用于酸性化合物吸附的“离子交换”萃取柱柱体，即含有共价键合到硅胶颗粒上的氨基硅烷的聚丙烯管，根据制造商提供的说明书使用，由International Sorbent TechnologiesLimited，Dyffryn Business Park，Hengeod，Mid Glmorgan，UK，CF827RJ提供；xi)当提及Isco CombiFlash Optix-10平行快速层析系统时，表示能够通过快速层析使用预填充的硅胶柱体平行进行最多10次提纯的自动层析工作站；xii)当提及“Biotage 90g硅胶柱时，表示能够通过快速层析使用预填充的硅胶柱体例如由Biotage Inc.A Dyax Corp.Company购买得到的Si 12+M平行进行最多4次提纯的自动层析工作站；以及xiii)当提及“Genevac HT4”时，表示可以能够同时蒸发多种样品的离心蒸发器，该离心蒸发器由Genevac Ltd，The Sovereign Centre，FarthingRoad，Ipswich，Suffolk IP1 5AP，UK提供。
实施例1(RS)1-(4-氟代苯甲酰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶
向搅拌着的(RS)4-氟代苯基-(3-哌啶基)甲酮盐酸盐(WO 88/02365；122mg，0.5mmol)和三乙胺(210μl，1.5mmol)的DCM(5ml)溶液中加入4-氟代苯甲酰氯(68mg，0.43mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，然后用2M HCl(2×3ml)、饱和NaHCO3(3ml)和盐水(3ml)洗涤。将得到的溶液干燥，过滤并蒸发得到产物为固体(75mg，53％)。M/z330[M+H]+。
实施例2-9使用合适的试剂代替“4-氟代苯甲酰氯”，重复实施例1所述的方法得到以下所述化合物。

*使用4-吗啉代氨基甲酰氯代替酰氯。
**观察到显著加宽的峰。
实施例11-14使用合适的磺酰氯代替“4-氟代苯甲酰氯”，重复实施例1所述的方法得到以下所述化合物。

实施例15-47通过以下常规方法制备实施例15-47。
顺序向合适的羧酸组分(0.5mmol)的DMF(1ml)溶液中加入HATU(209mg)的DMF(1ml)溶液、PS-DIEA(273mg，3.66mmol/g)和合适的芳基(哌啶-3-基)甲酮盐酸盐(参见以上和方法2和3；139mg，0.57mmol)以及DIEA(50.5mg，0.07ml，0.5mmol)的DMF(1-2ml)的声处理溶液，将该反应物混合物老化大约16小时。
将产物经以下所述纯化技术(a)或(b)纯化a)将反应混合物加到排列在通过DCM(0.5ml)转移的Isolute-NH2柱(1g，0.6mmol/g)后的Isolute SCX-2柱(1g，0.4mmol/g)上。然后在常压下用DCM洗脱该柱。使用Genevac HT4除去大部分溶剂，然后如果必要使用Isco CombiFlash Optix-10平行快速层析Optics-10系统(12g硅胶柱，异己烷/EtOAc梯度，流速30ml/min)纯化。
b)使用Genevac HT4将大部分溶剂除去，然后使用Isco CombiFlashOptix-10平行快速层析Optics-10系统(12g硅胶柱，异己烷/EtOAc梯度，流速30ml/min)纯化。
可以理解，可以使用不同的加入顺序、不同的纯化方法或方法组合制备以下例举的化合物以及它们的类似物。
**相当于(M+Na)+***观察到相同质量的两个峰-非对映异构体。
实施例48(RS)1-叔-丁氧基羰基-3-(3-氟代苯甲酰基)哌啶 在-78℃下，向(RS)1-叔-丁氧基羰基-3-(N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基)哌啶(方法1；2.0g，7.3mmol)的无水THF(20ml)溶液中加入3-氟代苯基溴化镁(0.5M的THF溶液)，加入时的速度为保持内部温度<-60℃。加入完成后，使反应物混合物达到室温并再搅拌16小时。将反应物用饱和氯化铵溶液(50ml)猝灭并用EtOAc(2×50ml)萃取。合并有机层，用水(50ml)、饱和碳酸氢钠(50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥并在真空中蒸发，得到2.95g标题化合物。
NMR(DMSO-d6)1.34(s，9H)，1.42-1.64(br m，3H)，1.65-1.75(br m，1H)，1.82-1.94(br m，1H)，2.78-2.97(br t，1H)，3.43-3.57(br s，1H)，3.63-3.82(br m，1H)，3.85-4.04(br m，1H)，7.43-7.67(m，2H)，7.71(d，1H)，7.81(d，1H)。
实施例49(RS)1-叔-丁氧基羰基-3-(3，4-二氟代苯甲酰基)哌啶 以与实施例48所使用的相似方法，由(RS)1-叔-丁氧基羰基-3-(N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基)哌啶(方法1)开始并且由替换的3，4-二氟代苯基溴化镁(1M的THF溶液)作为格氏试剂，合成标题化合物。NMR(DMSO-d6)1.34(表观s，10H)，1.45-1.61(br m，2H)，1.64-1.74(br m，1H)，1.82-1.95(br m，1H)，2.86(br t，1H)，3.44-3.57(br m，1H)，3.64-3.83(br s，1H)，2.84-4.00(br s，1H)，7.60(q，1H)，7.82-7.91(m，1H)，7.99(表观t，1H)。
实施例50(RS)3-(4-氟代苯甲酰基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶 在氩气氛下，将(RS)1-叔-丁氧基羰基-3-(N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基)哌啶(方法1；5.0g，18.4mmol)的干燥THF(100ml)溶液冷却(冰浴)，搅拌着滴加入4-氟代苯基溴化镁的乙醚溶液(2M，32ml，3.5当量)，保持内部温度＜5℃。将反应物混合物搅拌16小时，温热至室温。将反应物混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭并且用EtOAc(3×30ml)萃取；合并萃取物，顺序用水(2×50ml)和盐水(2×50ml)洗涤，干燥并且蒸发得到粗制产物为无色油状物。将该物质层析(Biotage 90g硅胶柱，用含有EtOAc的己烷(10％v/v)溶液洗脱，得到标题化合物，为无色粘性固体(5.75g)。将该样品从乙醇中重结晶得到标题化合物，为无色晶体，NMR(DMSO-d6)1.30(s，9H)，1.4-1.6(m，2H)，1.6-1.8(m，1H)，1.8-2.0(s，1H)，2.75-2.95(m，1H)，3.0-3.3(m，1H，信号由HOD信号部分遮蔽)，3.4-3.6(m，1H)，3.6-3.8(m，1H)，3.8-4.0(s，1H)，7.40(t，2H)，8.05(m，2H)；m/z 306[M-H]-，308[M+H]+。
实施例51-52(R)和(S)1-(环己基羰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶 使用手性半制备性HPLC分离(RS)1-环己基羰基-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶(实施例16)的对映异构体，得到异构体A和B，其绝对立体化学为未知的。
条件
实施例53
顺式-1-(4-氟代苯甲酰基)-2-甲基-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶 将搅拌着的顺式-1-(4-氟代苯甲酰基)-N-甲氧基-N，2-二甲基哌啶-3-甲酰胺(方法4；0.2g；0.65mmol；1.0当量)的无水四氢呋喃(6ml)溶液冷却至0℃并滴加入4-氟代苯基溴化镁的乙醚的2M溶液(1.135ml；2.27mmol；3.5当量)。将反应物混合物在0℃下搅拌45分钟，然后在室温下搅拌5小时。将反应物用饱和氯化铵水溶液猝灭并萃取到乙酸乙酯中。分别用水和盐水洗涤有机层，然后干燥并在真空中浓缩。将由此得到的残余物在用10-40％乙酸乙酯的异-己烷溶液洗脱的硅胶上柱层析纯化，得到标题化合物，为白色固体(167mg；75％)；NMR(DMSOd6)0.98(d，3H)，1.58(m，1H)，1.73(m，2H)，2.0(m，1H)，3.05(t，1H)，3.75(m，1H)，3.9(m，1H)，4.73(m，1H)，7.25(m，4H)，7.5(d，2H)，7.91(d，2H)；m/z 344[M+H+]实施例54顺式-1-(4-氟代苯甲酰基)-2-甲基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶 以与实施例53相似的方法，使用合适的格氏试剂制备标题化合物NMR(DMSOd6；393K)0.95(d，3H)，1.58(m，1H)，1.74(m，2H)，2.05(q，1H)，3.02(t，1H)，3.67(m，1H)，3.9(m，4H)，4.70(m，1H)，7.00(d，2H)，7.25(m，2H)，7.50(m，2H)，7.80(d，2H)；m/z 356[M+H+]。
原料的制备方法1(RS)1-叔-丁氧基羰基-3-(N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基)哌啶
在氩气氛下，将(RS)1-叔-丁氧基羰基-3-哌啶羧酸(Murata，Toshiki；Shimada，Mitsuyuki；Kadono，Hiroshi；Sakakibara，Sachiko；Yoshino，Takashi；Masuda，Tsutomu；Shimazaki，Makoto；Shintani，Takuya；Fuchikami，Kinji；Bacon，Kevin B.；Ziegelbauer，Karl B.；Lowinger，Timothy B。新的IKK-β抑制剂的合成和结构-活性关系。第2部分体外活性的改进。Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2004)，14(15)，4013-4017；10.0g，36.7mmol)与EDAC(8.45g，44.1mmol)和DMAP(13.45g，110.1mmol)的DMF(50ml)溶液搅拌5分钟。一次性加入固体的N，O-二甲基羟胺盐酸盐(4.30g，44.1mmol)并将反应物搅拌16小时。将反应混合物分配在EtOAc(2×150ml)和水(100ml)之间。合并有机层并顺序用水(100ml)、1M柠檬酸(2×100ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×100ml)和盐水(3×100ml)洗涤。将得到的溶液干燥并在真空中蒸发得到标题化合物，为无色油状物(10.76g)。NMR(DMSO-d6)1.38(表观s，10H)，1.47-1.56(br d，1H)，1.65(d of t，1H)，1.73-1.87(br d，1H)，2.64-2.84(br m，3H)，3.08(s，3H)，3.68(s，3H)，3.77-3.96(m，2H)。
方法2(RS)3-(3-氟代苯甲酰基)哌啶盐酸盐 搅拌下，向(RS)1-叔-丁氧基羰基-3-(3-氟代苯甲酰基)哌啶(实施例48；2.95g粗品重)的DCM(30ml)溶液中加入HCl的EtOAc(30ml)饱和溶液。再连续搅拌4小时，在此期间形成白色沉淀物。在真空中除去溶剂并将残余物用乙醚(2×30ml)研磨，得到标题化合物为无色固体(1.53g)。NMR(DMSO-d6)1.43-1.63(m，1H)，1.69-1.89(m，2H)，1.94-2.06(br d，1H)，2.81-2.94(br t，1H)，3.03(t，1H)，3.16-3.39(m，2H，在水峰下)，3.77-3.92(m，1H)，7.49-7.67(m，2H)，7.26(d of t，1H)，7.81(d，1H)，8.78-8.94(br s，2H)。
方法3(RS)3-(3，4-二氟代苯甲酰基)哌啶盐酸盐 使用与方法2相似的方法，由(RS)1-叔-丁氧基羰基-3-(3，4-二氟代苯甲酰基)哌啶(实施例49)开始合成标题化合物。NMR(DMSO-d6)1.51(q of d，1H)，1.69-2.05(m，3H)，2.84(br t，1H)，2.96(br t，1H)，3.22(d，1H)，.3.32-3.36(br s，1H在水下)，3.86-4.00(m，1H)，7.63(q，1H)，7.84-7.92(m，1H)，7.96-8.07(m，1H)，9.07-9.45(br s，2H)。
方法4顺式-1-(4-氟代苯甲酰基)-N-甲氧基-N，2-二甲基哌啶-3-甲酰胺 将氢氧化钠的5M水溶液(1.28ml；6.42mmol；1.0当量)加入到顺式-1-(4-氟代苯甲酰基)-2-甲基哌啶-3-羧酸乙酯(1.88g；6.42mmol；1.0当量)的甲醇(6ml)溶液中。将该溶液在室温下搅拌3小时，然后浓缩得到1-(4-氟代苯甲酰基)-2-甲基哌啶-3-羧酸，为粗制的油状物，该油状物没有纯化或定性而使用。将N，O-二甲基羟胺(0.689g；7.06mmol；1.1当量)、N-甲基吗啉(0.78ml；7.06mmol；1.1当量)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.35g；7.06mmol；1.1当量)加入到粗制的1-(4-氟代苯甲酰基)-2-甲基哌啶-3-羧酸(1.70g；6.42mmol；1.0当量)的无水二氯甲烷(35ml)溶液中。将反应物混合物在室温下搅拌40小时，然后顺序用1M盐酸溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。分离有机层并经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(1.29g；65％)；NMR1.19(m，3H)，1.63(m，5H)，2.13(m，1H)，2.89(m，1H)，3.14(m，4H)，3.40-3.81(m，3H)，7.09(m，2H)，7.39(m，2H)；m/z 309.5[M+H+]。
如下制备所需的顺式-1-(4-氟代苯甲酰基)-2-甲基哌啶-3-羧酸乙酯 将4-氟代苯甲酰氯(2.07ml；17.5mmol；1.1当量)和三乙胺(4.44ml；31.9mmol；2.0当量)加入到顺式-2-甲基哌啶-3-羧酸乙酯(CAS110287-64-4；US专利5494919A；2.73g；16.0mmol；1.0当量)的无水二氯甲烷(55ml)溶液中。将该悬浮液在惰性气氛、室温下搅拌72小时。在减压下除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯中，顺序用水、饱和碳酸氢钠、1M含水柠檬酸、水和盐水洗涤。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物经用30-60％乙酸乙酯的异-己烷溶液洗脱的硅胶柱层析纯化，得到顺式-1-(4-氟代苯甲酰基)-2-甲基哌啶-3-羧酸乙酯(2.45g；52％)；NMR1.18(m，3H)，1.26(t，3H)，1.46-1.67(m，2H)，1.93(m，2H)，2.70-3.55(m，2H)，4.13(q，2H)，4.25-5.45(m，2H)，7.09(m，2H)，7.39(m，2H)；m/z 294[M+H+]。
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制11βHSD1的药物中的用途 其中环A选自碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可以由选自R9的基团任选取代；R1是在碳上的取代基并且选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R1可以在碳上由一个或更多个选自R3的基团任选取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以由选自R4的基团任选取代；n是0-5；其中R1的含义可以相同或不相同；X是直接键、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR11-、-C(S)NR11-、-C(O)O-、-C(＝NR11)-或-CH2-；其中R11选自氢、C1-4烷基、碳环基和杂环基；Y是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基或杂环基；其中Y可以在碳上由一个或更多个R2任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可以由选自R5的基团任选取代；R2是碳上的取代基并且选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、氨基硫代羰基硫基、N-(C1-4烷基)氨基硫代羰基硫基、N，N-(C1-4烷基)2氨基硫代羰基硫基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-以及杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R2可以在碳上由一个或更多个选自R6的基团任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可以由选自R7的基团任选取代；R3和R6独立选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C0-4亚烷基-Z-和杂环基C0-4亚烷基-Z-；其中R3和R6可以在碳上独立由一个或更多个R8任选取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可以由选自R13的基团任选取代；R4、R5、R7、R9和R13独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；R8选自卤代基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基，乙硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；Z是-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-或-SO2NR10-；其中a是0-2；其中R10选自氢和C1-4烷基；R12是羟基、甲基、乙基、丙基或三氟甲基；m是0或1；q是0或1。
2.根据权利要求1的用途，其中环A是芳基或杂芳基；其中如果所述杂芳基含有-NH-部分，则所述氮可以由选自如权利要求1所定义的R9的基团任选取代。
3.根据权利要求1或权利要求2的用途，其中R1选自卤代基或C1-4烷基。
4.根据权利要求1-3中任一项的用途，其中n是0、1、2或3。
5.根据权利要求1-4中任一项的用途，其中X是-C(O)-或-S(O)2-。
6.根据权利要求1-5中任一项的用途，其中Y是碳环基或杂环基；其中Y可以在碳上由一个或更多个如权利要求1所定义的R2任选取代并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可以由选自如权利要求1所定义的R5的基团任选取代。
7.根据权利要求1-5中任一项的用途，其中Y是氢、苯基、噻吩基、异丙基、甲基、叔-丁基、呋喃基、环丙基、环己基、喹啉基、苯并噻吩基、1，2，5-噻二唑基、吗啉代、吡啶基、四氢呋喃基或吲哚基；其中Y可以在碳上由一个或更多个如权利要求1所定义的R2任选取代。
8.根据权利要求1-7中任一项的用途，其中R2选自卤代基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N-(C1-4烷基)氨基或碳环基；其中R2可以在碳上由一个或更多个卤代基任选取代。
9.根据权利要求1-4中任一项的用途，其中X和Y一起形成氢、叔-丁氧基羰基、环丙基羰基、环己基羰基、4-氟代苯甲酰基、2，5-二氟代苯甲酰基、2-氯代苯甲酰基、2-氰基苯甲酰基、4-氰基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-乙氧基苯甲酰基、4-异丙氧基苯甲酰基、4-叔-丁氧基苯甲酰基、4-二氟代甲氧基苯甲酰基、2-三氟代甲氧基苯甲酰基、3-三氟代甲氧基苯甲酰基、4-三氟代甲氧基苯甲酰基、4-甲基氨基苯甲酰基、4-氟代苄基羰基、噻吩-2-基羰基、5-氯代噻吩-2-基羰基、呋喃-2-基羰基、5-三氟代甲基呋喃-2-基羰基、吗啉代羰基、1，2，5-噻二唑-3-基羰基、喹啉-2-基羰基、喹啉-3-基羰基、吡啶-2-基羰基、四氢呋喃-2-基羰基、吲哚-6-基羰基、苯并噻吩-2-基羰基、异丙基磺酰基、4-氟代苯基磺酰基、2-三氟代甲基苯基磺酰基或噻吩-2-基磺酰基。
10.根据权利要求1-9中任一项的用途，其中R12是羟基、甲基、乙基或三氟代甲基。
11.根据权利要求1-10中任一项的用途，其中m是1。
12.根据权利要求1-11中任一项的用途，其中q是0。
13.一种式(IA’)的化合物 其中环A选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或噻唑基；R1是碳上的取代基并且选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R1可以在碳上由一个或更多个选自R3的基团任选取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可以由选自R4的基团任选取代；n是0-5；其中所述R1的含义可以相同或不相同；X是-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR11-、-C(S)NR11-、-C(O)O-或-C(＝NR11)-；其中R11选自氢、C1-4烷基、碳环基和杂环基；Y是C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基或杂环基；其中Y可以在碳上由一个或更多个R2任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可以由选自R5的基团任选取代；R2是碳上的取代基并且选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、氨基硫代羰基硫基、N-(C1-4烷基)氨基硫代羰基硫基、N，N-(C1-4烷基)2氨基硫代羰基硫基、碳环基或杂环基；其中R2可以在碳上由一个或更多个选自R6的基团任选取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可以由选自R7的基团任选取代；R3和R6独立选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟代甲基、三氟代甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R3和R6可以独立在碳上由一个或更多个R8任选取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可以由选自R13的基团任选取代；R4、R5、R7和R13独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；R8选自卤代基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；R12是羟基、甲基、乙基、丙基或三氟甲基；m是0或1；q是0或1；条件是所述化合物不是1-乙酰基-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；1-乙酰基-3-(4-二甲基氨基苯甲酰基)哌啶；1-(4-硝基苯甲酰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；1-乙酰基-3-(4-苯二酰亚氨基苯甲酰基)哌啶；1-(苯甲酰基)-3-(4-甲磺酰基氨基苯甲酰基)哌啶；1-(叔-丁氧基羰基)-3-(4-氨基苯甲酰基)哌啶；或1，3-二苯甲酰基哌啶。
14.一种根据权利要求13的化合物，其中R1选自卤代基或C1-4烷基。
15.一种根据权利要求13或14的化合物，其中n是0、1、2或3。
16.一种根据权利要求13-15中任一项的化合物，其中X是-C(O)-或-S(O)2-。
17.一种根据权利要求13-16中任一项的化合物，其中Y是碳环基或杂环基；其中Y可以在碳上由一个或更多个如权利要求1所定义的R2任选取代并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可以由选自如权利要求1所定义的R5任选取代。
18.一种根据权利要求13-17中任一项的化合物，其中Y是苯基、噻吩基、异丙基、叔-丁基、呋喃基、环丙基、环己基、喹啉基或苯并噻吩基；其中Y可以在碳上由一个或更多个如权利要求1所定义的R2任选取代。
19.一种根据权利要求13-18中任一项的化合物，其中R2是碳上的取代基并且选自卤代基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；其中R2可以在碳上由一个或更多个卤代基任选取代。
20.一种根据权利要求13-19中任一项的化合物，其中X和Y一起形成叔-丁氧基羰基、环丙基羰基、环己基羰基、苯甲酰基、4-氟代苯甲酰基、2，5-二氟代苯甲酰基、2-氯代苯甲酰基、4-氯代苯甲酰基、2-氰基苯甲酰基、4-乙氧基苯甲酰基、4-异丙氧基苯甲酰基、4-二氟代甲氧基苯甲酰基、2-三氟甲氧基苯甲酰基、3-三氟代甲氧基苯甲酰基、噻吩-2-基羰基、5-三氟代甲基呋喃-2-基羰基、喹啉-2-基羰基、苯并噻吩-2-基羰基、异丙基磺酰基、4-氟代苯基磺酰基或噻吩-2-基磺酰基。
21.一种根据权利要求13-20中任一项的化合物，其中R12是羟基、甲基、乙基或三氟代甲基。
22.一种根据权利要求13-21中任一项的化合物，其中m是1。
23.一种如权利要求1所定义的式(I)的化合物，该化合物选自(RS)-1-(4-氟代苯甲酰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(2-噻吩基羰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-环丙基羰基-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(2-呋喃基羰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(吗啉代羰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(2-氯代苯甲酰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(3-三氟甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(4-二氟代甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(4-异丙氧基苯甲酰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(2-喹啉羰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(4-氟代苯磺酰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(2-噻吩基磺酰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-异丙基磺酰基-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(2-三氟甲基苯磺酰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(1，2，5-噻二唑-3-基羰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(环己基羰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(2-(4-氟代苯基)乙酰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(5-氯代-2-噻吩基羰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(4-氰基苯甲酰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(2，5-二氟代苯甲酰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(3-喹啉羰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(2-四氢呋喃基羰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(6-吲哚基羰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(苯并噻吩-2-基羰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(2-三氟甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(4-乙氧基苯甲酰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(5-三氟甲基呋喃-2-基羰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)-3-(3-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(2-氰基苯甲酰基)-3-(3-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(苯并噻吩-2-基羰基)-3-(3-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(2，5-二氟代苯甲酰基)-3-(3-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(4-叔-丁氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(4-甲基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(2-氰基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(4-乙氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(2，5-二氟代苯甲酰基)-3-(3，4-二氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(2-四氢呋喃基羰基)-3-(3，4-二氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(2-吡啶基羰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(2-氰基苯甲酰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(4-叔-丁氧基苯甲酰基)-3-(3-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(2-三氟甲氧基苯甲酰基)-3-(3-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(4-乙氧基苯甲酰基)-3-(3-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(苯并噻吩-2-基羰基)-3-(3，4-二氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(2-三氟甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(叔-丁氧基羰基)-3-(3-氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(叔-丁氧基羰基)-3-(3，4-二氟代苯甲酰基)哌啶；(RS)-1-(叔-丁氧基羰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；(R)-或(S)-1-环己基羰基-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；(S)-或(R)-1-环己基羰基-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；顺式-1-(4-氟代苯甲酰基)-2-甲基-3-(4-氟代苯甲酰基)哌啶；和顺式-1-(4-氟代苯甲酰基)-2-甲基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶；或其药学上可接受的盐。
24.一种药用组合物，该组合物包含如在权利要求13中所要求的式(IA’)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
25.用于预防或治疗温血动物如人的疾病的方法中的、如在权利要求13中所要求的式(IA’)的化合物或其药学上可接受的盐。
26.用作药物的如在权利要求13中所要求的式(IA’)的化合物或其药学上可接受的盐。
27.如在权利要求1或13中所要求的式(I)或式(IA’)化合物或其药上可接受的盐在制备用于在温血动物如人体内产生11βHSD1抑制作用的药物中的用途。
28.权利要求1-13和27中任一项所要求的用途，其中产生11βHSD1抑制作用涉及治疗代谢综合征。
29.权利要求1-13和27中任一项所要求的用途，其中产生11βHSD1抑制作用涉及治疗糖尿病、肥胖症、高血脂症、高血糖症、高胰岛素血症或高血压，特别涉及治疗糖尿病和肥胖症。
30.权利要求1-13和27中任一项所要求的用途，其中产生11βHSD1抑制作用涉及治疗青光眼、骨质疏松症、结核病、痴呆、认知障碍或抑郁症。
31.一种在需要此治疗的温血动物如人体内产生11βHSD1抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如在权利要求1-12中任一项所要求的式(I)的化合物，或如在权利要求13中所要求的式(IA’)的化合物，或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及其中各种基团如本文所定义的式(I)化合物的用途；它们在制备用于抑制11βHSD1的药物中的用途，制备它们的方法，一些式(I)所定义的化合物和含有它们的药用组合物。
文档编号A61K31/4545GK1901910SQ200480039774
公开日2007年1月24日 申请日期2004年11月4日 优先权日2003年11月7日
发明者P·J·巴顿, R·J·布特林, J·E·皮斯 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司