一种治疗鼻科疾病的药物组合物及其制备方法

专利名称：一种治疗鼻科疾病的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新的用于治疗鼻科疾病的药物组合物，尤其涉及一种以中草药为主要原料制成的用于治疗鼻科疾病的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
鼻科疾病是临床常见病，多发病。中医理论认为，鼻为气体出入之门户，司嗅觉，助发音，为肺系之所属。鼻为肺之外窍，《素问·阴阳应象大论》说“肺主鼻…在窍为鼻”，指出肺与鼻的关系。《素问·脉度篇》说“肺气通于鼻，肺和则鼻能知香臭矣。《灵枢·本神篇》说“肺气虚则鼻塞不利”。可见肺与鼻关系密切。二者在生理功能上相互协调，相互配合，则肺气宣扬，呼吸平和，鼻窍通利，能知香臭。若肺气虚，或外邪犯肺，则可致鼻窍发生病变。
临床常见的中医鼻科疾病主要有伤风鼻塞，鼻窒，鼻鼽(或称鼻嚏)，鼻渊等。
伤风鼻塞是由于外感风邪引起的，主要症状为鼻窍不通、流涕、喷嚏，甚至不闻香臭。本病四季均可发生，病程较短，一般数日可愈，相当于现代医学所指的急性鼻炎。
鼻窒是指鼻塞时轻时重，或双侧鼻窍交替堵塞，反复发生，经久不愈，甚至嗅觉失灵者。相当于现代医学所指的慢性鼻炎。
鼻鼽，是指以突然和反复发作的鼻痒、喷嚏、流清涕、鼻塞为特征的鼻病。《内经》中多次论及本病。如《素问脉解篇》说“所谓客孙脉则头痛、鼻鼽、腹胀者，阳明并于上，上者则其孙络太阴也，故头痛、鼻鼽、腹胀也”。本病相当于现代医学所指的过敏性鼻炎。
迄今为止市面常见的治疗鼻科疾病的药品主要有鼻炎片、鼻窦炎口服液、藿胆丸、藿胆片、千柏鼻炎片、滴通鼻炎水、鼻渊舒口服液、鼻咽清毒颗粒等十几种，这些药物所含的主要成分有广藿香、猪胆粉、野菊花、苍耳子、重楼、蛇泡簕、两面针、夏枯草、龙胆、党参、辛夷、薄荷、白芷、黄芩、栀子、柴胡、细辛、黄芪、桔梗、蒲公英、石菖蒲、千里光、卷柏、羌活、决明子、麻黄、川芎、荆芥、茯苓、川木通、防风、连翘、五味子、知母、甘草、黄柏等。它们主要用于治疗风寒化热，热毒，或其他外因引起的鼻塞、鼻渊头痛、鼻咽肿痛、鼻咽部炎症、鼻窦炎、副鼻窦炎和急慢性鼻炎等病症，个别药品涉及过敏性鼻炎。它们均不同程度的存在着治标不能治本的缺陷。

发明内容
本发明目的是提供一种治疗鼻科疾病的药物组合物。该药物组合物通过口服或外用起到清热、宣肺的功效，从而达到明显改善急慢性鼻炎、过敏性鼻炎等各种临床体征或症状，进而从根本上治疗鼻科疾病。
本发明的另外一个目的是提供该药物组合物的制备方法。
本发明目的是通过以下技术方案实现的。
本发明提供了一种治疗鼻科疾病的药物组合物，该药物组合物包括下述重量配比的原料药广藿香68.7～618份，苍耳子85.7～771份，鹅不食草85.7～771份，麻黄43～387份，野菊花43～387份，当归55.3～498份，黄芩36.3～327份，猪胆粉4.3～39份，薄荷油0.3～2.77份，马来酸氯苯那敏0.3～3份。
优选广藿香103～412份，苍耳子128.5～514份，鹅不食草128.5～514份，麻黄64.5～258份，野菊花64.5～258份，当归83～332份，黄芩54.5～218份，猪胆粉6.5～26份，薄荷油0.46～1.84份，马来酸氯苯那敏0.5～2份。
最优选广藿香206份，苍耳子257份，鹅不食草257份，麻黄129份，野菊花129份，当归166份，黄芩109份，猪胆粉13份，薄荷油0.92份，马来酸氯苯那敏1份。
本发明所用的各味原料药物广藿香、苍耳子、鹅不食草、麻黄、野菊花、当归、黄芩、猪胆粉、薄荷油、马来酸氯苯那敏，规格均符合国家医药标准，可以在医药商店购买得到。
本发明还提供了制备上述治疗鼻科疾病的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤
(1)按所述重量配比称取各组分；(2)将所述重量的广藿香、苍耳子、鹅不食草、麻黄、野菊放在同一容器中加水煎煮提取，滤过，滤液浓缩后，干燥成干膏粉或稠膏，备用；将所述重量的当归加50％～90％浓度的乙醇，回流提取，滤过，滤液回收乙醇并浓缩后，干燥成干膏粉或稠膏，备用；将所述重量的黄芩加水煎煮提取，滤过，滤液合并，浓缩后，干燥成干膏粉或稠膏，备用；取上述所得干膏粉或稠膏，加入所述重量的猪胆粉以及薄荷油和马来酸氯苯那敏，混匀，制成制剂用中间体，再经制剂成型工艺制成制剂，即得。
本发明药物组合物可按本领域常规方法制备成任何一种临床上可接受的适宜制剂，例如可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、口服液、糖浆剂、滴丸剂、注射剂、气雾剂、滴鼻剂、喷雾剂、软膏剂、贴膏剂；优选为固体口服制剂，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂等。
本发明组合物基于中医学对鼻科疾病深层发病机理的研究及其治疗原则，同时依据药理学研究成果，筛选出清热解毒、宣肺通窍、消肿止痛的原料药，根据中医理论组方，按照一定的重量配比制备而成。
本发明药物组合物的配伍依据是根据中医理论对鼻炎病因病机的认识，本品拟消炎，清热，散瘀止痛，祛风散寒，去湿除浊为主要治则。野菊花，平肝、清热、解毒、止痛；黄芩、猪胆，苦寒泄热，有消肿解毒之功；苍耳子、鹅不食草，祛风、利湿、通窍、散风寒；麻黄，入肺经，宣通肺气；薄荷油，解风热、醒神，与麻黄合用共解颠顶之痛；藿香，祛风、化湿浊，配伍猪胆粉，为古方治疗鼻炎之良药，适用于胆腑郁热之鼻炎；更佐于当归补虚、行血、镇痛，兼有消除鼻炎头痛之功效；马来酸氯苯那敏与黄芩均有抗组胺作用，对过敏性疾病有较好的疗效。以上诸药君臣配伍，共奏清热解毒、宣肺通窍、消肿止痛之功效。
使用方法口服本发明药物组合物，以药物组合物中所含生药量计算，一日3次，每次5g；外用本发明药物组合物，以药物组合物中所含生药量计算，一日3次，每次5g。
经毒性试验证明，本发明药物对人体无毒副作用，对人体的血液、脏器等没有不良影响。
经动物试验和临床试验证明，本发明药物对鼻腔疾病，尤其是急性鼻炎、慢性鼻炎和过敏性鼻炎，具有良好疗效。在抗炎、抗过敏方面的效果明显好于组合物中的纯中药部分以及西药部分，说明本发明药物中纯中药部分与西药部分具有明显的协同作用，并对治疗急性鼻炎、慢性鼻炎和过敏性鼻炎具有良好疗效。这也说明中西药物结合治疗急性鼻炎、慢性鼻炎和过敏性鼻炎是本发明药物特点之一。
具体实施例方式
以下通过实施例来进一步描述本发明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的范围。
实施例1贴膏剂(包括橡胶膏剂、巴布膏剂、贴剂)的制备(1)称取广藿香400g、苍耳子130g、鹅不食草500g、麻黄255g、野菊花65g、当归330g、猪胆粉10g、黄芩210g、马来酸氯苯那敏2g、薄荷油1.8g。
(2)药材的整理将广藿香、当归、麻黄、苍耳子、鹅不食草、野菊花和黄芩分别去除杂质洗净药材；(3)稠膏的制备以上十味，将广藿香、苍耳子、鹅不食草、麻黄和野菊花加10倍投料药材重量的水，加压0.1MPa煎煮，连续提取二次，每次1小时，提取液浓缩至适量，干燥成稠膏备用；当归用1650g90％浓度的乙醇连续回流提取二次，每次3小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，干燥成稠膏备用；黄芩加10倍投料药材重量的水，加压0.1MPa，连续提取二次，每次1小时，提取液浓缩至相对密度为1.14～1.18，干燥成稠膏备用；将上述所得稠膏混合，即得；(4)涂布膏团的制备a、薄荷油加入375g橡胶或改性橡胶，使其软化后再加入106g松香或改性松香中，备用；b、将515g立德粉、马来酸氯苯那敏、猪胆粉、上述所得混合稠膏用a所处理后的橡胶混匀，用开式炼胶机或密炼机炼成均匀细滑、具有弹性的涂布膏团；
c、在涂布机中将b步骤所得涂布膏团均匀涂在弹性布或者色布上，再切成膏片，即得。每贴膏剂中含有效药量2.5g。
实施例2丸剂的制备(1)称取广藿香206g、苍耳子257g、鹅不食草、257g、麻黄129g、野菊花129g、当归166g、猪胆粉13g、黄芩109g、马来酸氯苯那敏1g、薄荷油0.92g；(2)药材的整理将广藿香、当归、麻黄、苍耳子、鹅不食草、野菊花和黄芩分别去除杂质，洗净药材；(3)干膏粉的制备A、干膏粉的制备将广藿香、苍耳子、鹅不食草、野菊花和麻黄洗药后用多能提取罐加水，加压0.1MPa进行煎煮提取2次，每次1小时，将提取液浓缩，喷雾干燥，得干膏粉；B、黄芩干膏粉的制备将黄芩药材洗后用多能提取罐加水，加压0.1MPa进行煎煮提取2次，每次1小时，提取液浓缩，喷雾干燥，得黄芩干膏粉；C、当归干膏粉的制备将当归加830g 60％乙醇，连续回流提取二次，每次3小时，提取液浓缩，喷雾干燥成当归干膏粉；(4)混合粉的制备取干膏粉、黄芩干膏粉和当归干膏粉，加入猪胆粉、马来酸氯苯那敏，混匀，即得混合粉；(5)炼蜜的制备取蜂蜜80g用夹层锅加热煮沸至110℃，趁热用80目筛滤过，即得；(6)泛丸取炼蜜和乙醇以1∶3(重量比)的比例混合均匀，将少量(4)项制得的混合粉放入缸中，开动制丸缸，开始喷加小量炼蜜-乙醇混合液，不断搅拌至使细粉呈湿润的颗粒状，再加适量混合粉，继续搅拌使细粉均匀覆在颗粒上，再依次喷加炼蜜-乙醇混合液和撒加上述(4)制得的混合粉的细粉，以此方法使粉颗慢慢加大成细小丸粒，过1mm孔径的筛，取1mm孔径筛的小丸置于制丸缸中，继续喷加炼蜜-乙醇混合液并撒加细粉，过2mm-2.5mm孔径的筛，取过筛的小丸作丸种；在制丸缸中加入丸种，开动制丸缸，喷加适量炼蜜-乙醇(1∶3)的混合液，搅拌使小丸润湿后再加适量细粉，以此方法泛丸至直径为3.0mm～3.5mm大小的小丸，过筛；取过筛的小丸投入制丸缸中，开动制丸机，再依次不断喷加适量的炼蜜-乙醇(1∶2)混合液及撒加细粉，使丸粒逐渐加大，至小丸直径为4.5mm～5.0mm大小为止。取出，过筛，取丸径4.5-5.0mm范围大小的湿丸进行干燥；(7)干燥将湿丸摊盘，干燥，得丸胚；(8)包衣将每缸丸胚置于制丸缸中滚动，并用喷雾形式喷入薄荷油，搅匀，取出，得包衣丸。
每粒包衣丸中含有效药量0.13g。
实施例3片剂的制备(1)称取广藿香105g、苍耳子500g、鹅不食草130g、麻黄65g、野菊花250g、当归90g、猪胆粉26g、黄芩210g、马来酸氯苯那敏0.5g、薄荷油0.5g；(2)药材的整理将广藿香、当归、麻黄、苍耳子、鹅不食草、野菊花和黄芩分别去除杂质，洗净药材；(3)干膏粉的制备A、干膏粉的制备将广藿香、苍耳子、鹅不食草、野菊花和麻黄洗药后用多能提取罐加水，加压0.1MPa进行煎煮提取2次，每次1小时，将提取液浓缩，喷雾干燥，得干膏粉；B、黄芩干膏粉的制备将黄芩药材洗后用多能提取罐加水提取2次，加压0.1MPa进行煎煮，每次1小时，提取液浓缩，喷雾干燥，得黄芩干膏粉；C、当归干膏粉的制备将当归加450g60％乙醇，连续回流提取二次，每次3小时，提取液浓缩，喷雾干燥成当归干膏粉；(4)片剂的制备取干膏粉、黄芩干膏粉和当归干膏粉，加入猪胆粉、马来酸氯苯那敏和薄荷油及淀粉和麦芽糊精辅料，混匀，制颗粒，压制成片状，包衣，即得片剂。
每片片剂中含有效药量1.3g。
实施例4胶囊剂的制备(1)称取广藿香600g、苍耳子770g、鹅不食草750g、麻黄380g、野菊花380g、当归490g、猪胆粉39g、黄芩320g、马来酸氯苯那敏3g、薄荷油2.7g；(2)药材的整理将广藿香、当归、麻黄、苍耳子、鹅不食草、野菊花和黄芩分别去除杂质，洗净药材；(3)干膏粉的制备A、干膏粉的制备将广藿香、苍耳子、鹅不食草、野菊花和麻黄洗药后用多能提取罐加水，加压0.1MPa进行煎煮，提取2次，每次1小时，将提取液浓缩，喷雾干燥，得干膏粉；B、黄芩干膏粉的制备将黄芩药材洗后用多能提取罐加水，加压0.1MPa进行煎煮，提取2次，每次1小时，提取液浓缩，喷雾干燥，得黄芩干膏粉；C、当归干膏粉的制备将当归加2450g 60％乙醇，连续回流提取二次，每次3小时，提取液浓缩，喷雾干燥成当归干膏粉；(4)胶囊剂的制备取干膏粉、黄芩干膏粉和当归干膏粉，加入猪胆粉、马来酸氯苯那敏和薄荷油及适量的预胶化淀粉辅料，混匀，制颗粒，填充胶囊，即得。
每粒胶囊中含有效药量1.3g。
实施例5颗粒剂的制备(1)称取广藿香70g、苍耳子90g、鹅不食草87g、麻黄45g、野菊花45g、当归58g、猪胆粉5g、黄芩40g、马来酸氯苯那敏0.3g、薄荷油0.3g；(2)药材的整理将广藿香、当归、麻黄、苍耳子、鹅不食草、野菊花和黄芩分别去除杂质，洗净药材；(3)干膏粉的制备A、干膏粉的制备将广藿香、苍耳子、鹅不食草、野菊花和麻黄洗药后用多能提取罐加水，加压0.1MPa进行煎煮，提取2次，每次1小时，将提取液浓缩，喷雾干燥，得干膏粉；B、黄芩干膏粉的制备将黄芩药材洗后用多能提取罐加水，加压0.1MPa进行煎煮，提取2次，每次1小时，提取液浓缩，喷雾干燥，得黄芩干膏粉；C、当归干膏粉的制备将当归加290g 60％乙醇，连续回流提取二次，每次3小时，提取液浓缩，喷雾干燥成当归干膏粉；(4)颗粒剂的制备取干膏粉、黄芩干膏粉和当归干膏粉，加入猪胆粉、马来酸氯苯那敏和薄荷油及适量的预胶化淀粉辅料，混匀，制成颗粒，包装，即得。
每包颗粒剂中含有效药量5g。
本发明药物组合物对大鼠的抗炎及抗过敏药理作用由大鼠肉芽肿炎症模型实验结果可知，本发明药物组合物抑制大鼠肉芽肿的药效最佳，与空白对照组相比，本发明药物组合物低、中、高剂量对大鼠肉芽肿抑制率分别为37.2％、40.9％、54.5％，具有非常显著差异，其药效优于本发明药物组合物纯中药部分(为本发明药物组合物去掉马来酸氯苯那敏后得到的新药物组合物)或马来酸氯苯那敏的药效，说明本发明药物组合物纯中药部分组合物及马来酸氯苯那敏联合作用能够明显增强抑制大鼠肉芽肿的形成，具有明显的抗炎作用。由大鼠足趾浮肿药理模型实验结果可知，本发明药物组合物明显优于纯中药成分和马来酸氯苯那敏，说明本发明药物组合物纯中药部分组合物与马来酸氯苯那敏之间具有协助作用，能够增强抗炎作用。
由大鼠同种被动皮肤过敏反应实验结果可知，本发明药物组合物的药理作用最佳，明显优于单独使用本发明药物组合物中纯中药成分或马来酸氯苯那敏的药理作用，与空白对照组相比，本发明药物组合物低、中、高剂量组对注射致敏大鼠血清(稀释度为1∶10)所致血管通透性增加的抑制率分别为27.1％、35.0％、44.2％，对注射致敏大鼠血清(稀释度为1∶20)所致血管通透性增加的抑制率分别为22.6％、29.6％、39.3％，说明本发明药物组合物纯中药部分组合物与马来酸氯苯那敏能够增强本发明药物组合物抗I型变态反应的作用。
由组胺致大鼠皮肤通透性增加模型实验结果可知，本发明药物组合物的药理作用最强，与空白对照组相比，其低、中、高剂量对组胺所致毛细血管通透性增加的抑制率分别为20.0％、24.7％、30.5％，具有非常显著性差异，明显优于单用本发明药物组合物中的纯中药成分或单用马来酸氯苯那敏，说明本发明药物组合物的中药成分与马来酸氯苯那敏具有协同作用，能够明显抑制组胺所致大鼠皮肤的通透性，因此具有很好的抗过敏作用。
受试药物本发明药物组合物；马来酸氯苯那敏，批号SC/IX/4922，由KongoChemical Co.，Ltd.生产，本发明药物组合物纯中药部分；以上样品由佛山德众药业有限公司提供。
配制方法受试药物经研磨，用0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液配制成悬浮液。
实验动物SD系大鼠，实验动物合格证号99A032，由广东省医学实验动物中心提供。
体重150±15g
性别实验1雄性，分组时采用随机法，每组8只。动物数208只。
实验2雄雌各半，分组时采用随机法，每组8只。动物数218只。
实验3雄雌各半，分组时采用随机法，每组8只。动物数104只。
实验4雄雌各半，分组时采用随机法，每组8只。动物数106只。
试验步骤实验1选择健康雄性SD系大鼠，104只，乙醚麻醉，剪去背部毛。碘酒及酒精消毒后作一横切口，直径约16mm，此切口小于塑料环边缘(所用塑料环为聚氯乙烯塑料离心管，切成外径15mm，内径14mm，边缘2mm，呈高约7mm的开放形环，实验前将其煮沸20min，以便消毒及防变形)，将消毒的塑料环边缘埋入切口，最后在紧靠塑料环边缘的皮肤缝合二针，以防脱落，手术当日肌注青霉素4000u/只，伤口无需保护，动物分笼单独饲养，手术后伤口有液体渗出并很快结痂，随机分成13组，每组8只，分别灌胃给药，连续给药15天，15天后处死大鼠。把环取下，分离出肉芽组织，用滤纸吸干液体，将肉芽上的血痂和肌筋膜也分净，60℃烤箱烘干，称重，以mg/100g体重表示。
实验2选择健康SD系雄性大鼠，150±15g体重，104只，随机分成13组，分别灌胃给药，同时对其右后肢足跖皮下注射0.1ml的致炎剂(1％琼脂，给药前温浴于38℃水浴中)，注入致炎剂后0、0.5、1、2、4、6h分别用毛细管容积法测定大鼠足跖体积。
实验3抗血清制备卵白蛋白经Na2SO4重结晶3次，制备得卵白蛋白80mg，以4％氢氧化铝凝胶配成2mg/ml溶液，取体重90～100g健康SD大鼠，雌雄各半，共8只，分别给大鼠肌注卵白蛋白10mg/Kg体重，同时腹腔注射2*1010/只百日咳杆菌。致敏后10天，处死动物采血，1000rpm*5min离心，分离并合并血清，置冰箱备用。
被动皮肤致敏及抗原攻击，另取150±15g体重大鼠，104只，乙醚麻醉下，剪去背部毛，将稀释的抗血清(稀释度可在1∶20，1∶10)，皮内注射于鼠背部，每一稀释度注射2点，每点0.1ml。随机分成13组，每组8只，即空白对照组、本发明药物组合物低、中、高剂量组，本发明药物组合物纯中药部分组合物低、中、高剂量组，马来酸氯苯那敏低、中、高剂量组，息斯敏剂量组低、中、高剂量组，连续给药2d后进行抗原攻击，静脉注射1ml 0.5％伊文思蓝溶液内含卵蛋白1mg。20min后断头处死动物，翻转背部皮肤，剪下蓝斑皮肤，每点皮以5ml丙酮生理盐水溶液(3∶7＝v/v)浸泡48h，1000rpm*5min离心，取上清液以590nm测定光密度。
实验4将大鼠背部剃毛，面积为3*3cm，随机分成13组，每组8只，即空白对照组、本发明药物组合物低、中、高剂量组，本发明药物组合物纯中药部分组合物低、中、高剂量组，马来酸氯苯那敏低、中、高剂量组，息斯敏剂量组，各组大鼠给药30min后，皮内注射1μg/ml的组胺0.5ml/kg体重，每只大鼠背部共注射两点，立即舌下静脉注1％伊文思蓝5ml/kg，15min后断头放血处死大鼠，剥开背部皮肤，测量注射部位皮内着色面积，或将大鼠背部着色的皮肤剪下，切碎，放入水-丙酮溶液(3∶7体积比)内浸泡48h，1000rpm*5min离心，取上清液，分光光度计590nm比色。
观察时间实验1.给药后15天后作测定。
实验2.给药后及注射致炎剂同时进行，注入致炎剂后0、0.5、1、2、4、6h分别用毛细管容积法测定大鼠足跖体积。
实验3.给药2天后作测定。
实验4.给药30min后注射组胺，15min后进行测定。
剂量设置设置本发明药物组合物低、中、高剂量组，本发明药物组合物纯中药部分组合物低、中、高剂量组，马来酸氯苯那敏低、中、高剂量组，本发明药物组合物低、中、高给药剂量分别为0.364、1.092、2.184g/Kg体重，本发明药物组合物纯中药部分组合物低、中、高给药剂量分别为0.363、1.089、2.178g/Kg体重，马来酸氯苯那敏低、中、高给药剂量分别为1、3、6mg/Kg体重，相当于70Kg成年人每日用量的1、3、6倍。
实验1.分别连续灌胃给药15天后进行实验。
实验2.灌胃给药后立刻进行实验。
实验3.分别连续灌胃给药2天后进行实验。
实验4.灌胃给药30min后进行实验。
试验对照空白对照组，灌服等体积0.5％CMC-Na溶液。
实验1，2阳性对照药采用阿司匹林肠溶片，湖南制药厂生产，湘卫药准字(1989)第001157号，批号990907-4。给药剂量为161mg/kg，相当于70Kg成年人每日用量的1倍，使用时用0.5％CMC-Na溶液配成悬浮液。选用依据阿司匹林肠溶片是解热、消炎镇痛药，用于镇痛、解热、消炎、抗风湿、炎节炎等，是较理想、功效确切的抗炎药物。
实验3，4阳性对照药采用息斯敏，依据是息斯敏主治常年性和季节性过敏性鼻炎及皮肤过敏，对过敏性结膜炎、慢性荨麻疹和其它过敏性反应症状及体征有确切疗效，与本药的适应症较相符。阳性给药剂量为0.89mg/kg，相当于70Kg成年人每日用量的1倍。
试验结果表1 本发明药物组合物对大鼠肉芽肿模型的研究(X±SD，n＝8)

与空白对照组相比，ΔP＞0.05，**P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001.
由大鼠肉芽肿模型实验结果可知，本发明药物组合物、本发明药物组合物纯中药部分组合物、马来酸氯苯那敏均有不同程度抑制大鼠肉芽肿的形成，从药效上分析，本发明药物组合物抑制大鼠肉芽肿的药效最佳，与空白对照组相比，本发明药物组合物低、中、高剂量对大鼠肉芽肿抑制率分别为37.2％、40.9％、54.5％，具有非常显著性差异，其药效优于单独本发明药物组合物纯中药部分组合物或马来酸氯苯那敏，说明本发明药物组合物纯中药部分组合物及马来酸氯苯那敏联合作用能够明显增强抑制大鼠肉芽肿的形成，具有明显的抗炎作用。
表2 本发明药物组合物对大鼠足趾浮肿模型的药理研究(x±SD，n＝8，)

与空白对照组相比，ΔP＞0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
由大鼠足趾浮肿药理模型实验结果可知，琼脂为中效致炎剂，注射致炎剂后1h，大鼠足趾浮肿达最高峰，本发明药物组合物、本发明药物组合物纯中药部分组合物、马来酸氯苯那敏均具有不同程度抑制琼脂引起大鼠足趾肿胀。本发明药物组合物抑制琼脂引起大鼠足趾肿胀的作用较马来酸氯苯那敏、本发明药物组合物纯中药部分的效果均好。
表3 本发明药物组合物对大鼠同种被动皮肤过敏反应的研究(X±SD，n＝8)

与空白对照组相比，ΔP＞0.05，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001.
将致敏大鼠的血清(内含丰富的IgE抗体)皮内注射于正常大鼠背部，每点形成一个皮丘。IgE与局部皮肤肥大细胞的Fc受体结合，使之被动致敏。当抗原攻击时，引起局部肥大细胞释放过敏介质，从而使局部血管的通透性增加，注入伊文思蓝，可渗出于皮丘内，形成一个蓝斑。根据蓝斑范围或深浅程度，判定血管通透性变化，以反映皮肤过敏反应的程度。由大鼠同种被动皮肤过敏反应(Rat homologous passive Cutaneous Anaphylaxis，RatPCA)实验结果可知，本发明药物组合物各组份均有不同程度抑制致敏大鼠IgE介导局部肥大细胞释放过敏介质，其中本发明药物组合物的药理作用最佳，明显优于单独使用本发明药物组合物中纯中药成分或马来酸氯苯那敏的药理作用，与空白对照组相比，本发明药物组合物低、中、高剂量组对注射致敏大鼠血清(稀释度为1∶10)所致血管通透性增加的抑制率分别为27.1％、35.0％、44.2％，对注射致敏大鼠血清(稀释度为1∶20)所致血管通透性增加的抑制率分别为22.6％、29.6％、39.3％，说明本发明药物组合物纯中药部分组合物与马来酸氯苯那敏具有协同作用，能够增强本发明药物组合物抗I型变态反应的作用。
表4 本发明药物组合物对组胺致大鼠皮肤通透性增加模型的研究(X±SD，n＝16)

与空白对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001.
组胺为常用化学介质，用以致炎产生急性炎症反应，使血浆蛋白透入血管外组织速率加快，即毛细血管通透性增加。静脉注入伊文思蓝后，在致炎部位呈现染蓝。根据其丙酮生理盐水浸出液吸光度来反映受试物的抗炎作用。由组胺致大鼠皮肤通透性增加模型实验结果可知，受试药物均具有不同程度抑制组胺致大鼠皮肤通透性增加的作用。本发明药物组合物抗组胺所致大鼠皮肤通透性增加的药理作用最强，与空白对照组相比，本发明药物组合物低、中、高剂量对组胺所致毛细血管通透性增加的抑制率分别为20.0％、24.7％、30.5％，具有非常显著性差异，明显优于单用本发明药物组合物中的纯中药成分或单用马来酸氯苯那敏，说明本发明药物组合物纯中药部分组合物与马来酸氯苯那敏具有协同作用，能够明显抑制组胺所致大鼠皮肤的通透性，因此具有很好的抗炎作用。
试验结论本发明药物组合物纯中药部分组合物及马来酸氯苯那敏联合作用能够明显增强抑制大鼠肉芽肿形成的药理作用，抑制琼脂引起大鼠足趾肿胀，说明本发明药物组合物具有明显的抗炎作用。
本发明药物组合物具有抗被动皮肤过敏反应(PCA)作用，本发明药物组合物纯中药部分组合物与马来酸氯苯那敏具有协同作用，能够增强本发明药物组合物抗I型变态反应的作用。
本发明药物组合物纯中药部分组合物与马来酸氯苯那敏联合作用，能够明显抑制组胺所致大鼠皮肤的通透性，具有很好的抗过敏作用。
本发明药物组合物的临床疗效及其安全性试验1999年6月至2000年3月在广州中医药大学第一附属医院、广州中医药大学第二附属医院、中山医科大学第一附属医院、广州医学第二附属医院、广州市中医院等五家医院共同进行III期临床试验，共完成479例临床观察病例，其中本发明药物治疗组300例(急性鼻炎107例，慢性鼻炎94例，变应性鼻炎99例)，千柏鼻炎片及息斯敏对照组共179例(急性鼻炎53例，慢性鼻炎66例，变应性鼻炎60例)。
本研究采用单盲随机对照试验方法，证实本发明药物治疗组对肺经风热型急性鼻炎显效率为42.99％，总有效率为92.52％，优于千柏鼻炎片对照组(P＜0.01；对肺经蕴热、邪滞鼻窍型慢性鼻炎显效率为57.45％，总有效率为97.88％，与千柏鼻炎片对照组总体疗效基本相似(P＞0.05)，但对主要症状鼻塞的改善优于对照组；对肺经蕴热型变应性鼻炎显效率为33.33％，总有效率为84.85％，与息斯敏对照组相似(P＞0.05)，且对鼻腔体征(鼻粘膜肿胀)的改善优于对照组。
少数病人在用药过程中可出现轻度嗜睡、倦怠、头晕、恶心、胃痛等反应，因此用药期间不宜驾驶车辆、管理机器及高空作业等。连续服药4周对血液系统及心、肝、肾等重要脏器无明显损害。
本研究证实了本发明药物组合物是一种治疗急、慢性鼻炎及变应性鼻炎有效且较为安全的中药制剂。
各医院观察的病种及病例数如下(表)
表5 各医院观察的病种有病例数

对象与方法受试对象的选择标准(一)急性鼻炎局部症状(必备)鼻塞，流涕(清稀或粘调)，打喷嚏，嗅觉减退；全身症状可有发热、头痛、咽痛、咳嗽等全身不适；检查鼻粘膜充血、肿胀，分泌物增多；病程在1周以内。
中医辨证标准1)鼻痒；2)灼热感；3)喷嚏；4)鼻塞；5)鼻涕粘黄；6)鼻腔检查鼻粘膜充血、肿胀；7)鼻腔分泌物稠黄；8)发热；9)微恶风，10)头痛；11)口干；12)咳嗽；13)咽痛；14)痰粘；舌15)质红，16)苔薄白或薄黄；17)脉浮数。
以上1)、2)两条必备，其余四条具备两个以上的症状或体征即可。
纳入标准符合以上诊断标准及中医辨证标准，发病在72小时以内者，纳入试验病例。
排除标准1)年龄在10岁以下或65岁以上者；2)妊娠或哺乳期妇女，过敏体质或对本药过敏者；3)流行性感冒、麻疹、猩红热、水痘等特异性炎症引起者；4)合并气管炎、支气管炎、鼻窦炎等病者；5)合并有心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病及精神病患者；6)不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效，或资料不全等影响疗效或安全性判断者。
(二)慢性鼻炎诊断标准经常性鼻塞，呈间歇性、交替性发作，夜间、平卧或静坐时鼻塞加重，侧卧时其下侧鼻塞加重；常伴有流涕、头胀痛等症状，或嗅觉减退；检查双侧下鼻甲充血、肿胀，表面光滑，粘膜柔软且有弹性，对血管收缩剂反应良好；病程在1个月以上。
中医辨证标准4鼻塞日久，呈间歇性或交替性，反复发作；5鼻腔检查双下鼻甲充血、肿胀，表面光滑，对血管收缩剂反应良好；6鼻窍干焮灼热感，鼻涕粘黄；7口干，咳嗽痰黄，咽痛；8舌质红，苔薄白或薄黄；9脉数。
以上1、2两条必备，其余四条具备两个以上的症状或体征即可。
纳入标准同时符合以上诊断标准及中医辨证标准者，纳入试验病例。
排除标准1)年龄在10岁以下或65岁以上者；2)妊娠或哺乳期妇女，过敏体质或对本药过敏者；3)慢性肥厚性鼻炎，下鼻甲肥大，对麻黄素反应不良者；4)合并气管炎、支气管炎、鼻窦炎等病者；5)合并有心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病及精神病患者；6)不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效，或资料不全等影响疗效或安全性判断者(三)变应性鼻炎诊断标准常年性变应性鼻炎A、记分条件；①常年性发病，具有打喷嚏(每次连续3个以上)、流清涕和鼻粘膜肿胀三个主要临床表现，一年内发病日数累计超过6个月，一日内发病时间累计超过0.5小时；②病程至少一年。
B、记分标准有明确的吸入物致敏原线索，有个人和/或家族过敏性疾病史，发作期有典型的症状和体征，各记1分，共3分。变应原皮肤试验阳性反应，至少有一种为(++)或(++)以上；特异性IgE抗体检测阳性或变应原鼻激发试验阳性，且与皮肤试验及病史符合，各得2分，共4分。鼻分泌物涂片检查嗜酸粒细胞阳性和/或鼻粘膜刮片肥大细胞(嗜碱粒细胞)阳性得1分。
得分6-8分者诊断为常年性变应性鼻炎。
花粉症
①季节性发病，每年发病季节基本一致，且与致敏花粉传粉期相符合；至少两年在同一季节发病。
②发作期有典型的临床症状和体征。
③发作期鼻分泌物(和/或结膜刮片)嗜酸粒细胞阳性，或鼻粘膜刮片肥大细胞(嗜碱粒胞)阳性。
④花粉变应原皮肤试验呈阳性反应，至少一种为(++)或(++)以上，或变应原鼻激发试验阳性、眼结膜试验阳性。
中医辨证标准1阵发性突然发作鼻塞、鼻痒、打喷嚏、流清涕；2鼻粘膜稍红或暗红、肿胀；3舌质红，苔黄，脉数；4常在酷热暑天或由热气引诱而发，咳嗽痰黄，咽痒而干焮，口渴，尿黄。
辨证标准1)+2)+3)，或1)+2)+4)中的两个以上(含两个)的症状。
纳入标准符合常年性变应性鼻炎或花粉症的诊断标准及变应性鼻炎肺经蕴热型的辨证标准者，纳入本组试验对象。
排除标准1)年龄在10岁以下的儿童，妊娠或哺乳期妇女；2)治疗期间离开原发病地点及环境者；3)合并急性鼻炎或鼻窦炎者；4)合并心脑血管疾病、肝、肾或血液系统疾病及精神病者；5)对本药过敏，或不按规定服药及不能接受复查者。
治疗方法1、急性鼻炎治疗组(1组)鼻炎片I号(本发明药物组合物)，口服，每次4片，每日3次，连服5天。
对照组(2组)鼻炎片II号(千柏鼻炎片)，口服，每次4片，每日3次，连服5天。
观察期间两组均不再加用其它治疗药物或治疗手段。
2、慢性鼻炎治疗组(1组)鼻炎片I号，口服，每次4片，每日3次，连服4周。
对照组(2组)鼻炎片II号，口服，每次4片，每日3次，连服4周。
观察期间两组均不再加用其它治疗药物或治疗手段。
3、变应性鼻炎治疗组(1组)鼻炎片I号，口服，每次4片，每日3次，连服4周。
对照组(2组)；鼻炎片III号(息斯敏)，口服，每次1片，每日1次，连服4周。
观察期间两组均不再加用其它治疗药物或治疗手段。
疗效判断标准(一)急性鼻炎根据《中药新药治疗伤风鼻塞的临床研究指导原则》，疗效判定标准如下；2临床痊愈用药3天内症状减轻，5天内症状及体征消失。
3显效用药3天内症状减轻，5天内2/3症状及体征消失。
4有效；用药3天内症状减轻，5天内1/3症状及体征消失。
5无效未达有效标准。
(二)慢性鼻炎根据服药前后鼻塞、流涕、嗅觉减退、头痛、口干、咳嗽、咽痛、鼻粘膜充血、鼻粘膜肿胀、鼻腔分泌物等10个主要症状及体征的总积分之差与治疗前总积分的比值，确定本研究的疗效判定标准，即 分值≥51％为显效，50-21％为有效，≤20％为无效。
(三)变应性鼻炎根据中华医学会耳鼻咽喉科学分会1997年修订的“变应性鼻炎诊断标准及疗效评定标准”，即在症状与体征分级记分的基础上进行评定 分值≥51％为显效，50～21％为有效，≤20％为无效。
统计分析观察结束后，所有病历输入电脑，用SPSS统计软件包进行数据分析处理，计数资料采用卡方分析，两均数比较采用t检验。
疗效比较(一)急性鼻炎1、两组总疗效比较表6 急性鼻炎两组总疗效比较[例(％)]

x2＝10.72，P＜0.01如表6所示，治疗组显效率42.99％，总有效率92.52％；对照组显效率20.76％，总有效率79.25％。两组比较，有显著性差异(P＜0.01)，说明治疗组总体疗效优于对照组。
2、主要症状与体征改善情况比较1)治疗3天后主要症状与体征比较治疗3天后，治疗组17例伴有发热的患者中仍有5例发热，对照组11例伴发热的患者中尚有4例发热，两组比较，无显著性差异(P＞0.05)。其余症状与体征的比较见表7。
表7 急性鼻炎治疗3天后主要症状与体征积分比较(x±s)

如表7所示，治疗3天后嗅觉减退及鼻粘膜肿胀的积分值，治疗组明显低于对照组(P＜0.05)，说明治疗组对这两个症状(体征)的改善较对照组明显。
2)治疗5天后主要症状与体征比较治疗5天后两组均无发热病例，其余症状与体征的比较见表8。
表8急性鼻炎治疗5天后两组主要症状与体征积分比较(x±s)

如表8所示，治疗5天后鼻塞、流涕、嗅觉减退、口干、鼻粘膜充血、备战粘膜肿胀、鼻腔分泌物等主要症状及体征的积分值，治疗组明显低于对照组(P＜0.05或0.01)，说明5天后治疗组对这些症状及体征的改善较对照组明显。
(二)慢性鼻炎1、两组近期总疗效比较表9 慢性鼻炎两组总疗效比较[例(％)]

x2＝3.48，P＞0.05如表9所示，治疗组显效率57.45％，总有效率97.88％；对照组显效率60.61％，总有效率92.42％。两组比较，无显著性差异(P＞0.05)，提示治疗组总的疗效与对照组相似。
2、主要症状与体征改善情况比较以服药前后主要症状或体征的积分差数为指标，比较两组主要症状与体征的改善情况，发现治疗组对鼻塞的改善比对照组明显(P＜0.05，其余症状或体征的改善情况两组无显著性差异(P＞0.05)，结果见表10。
表10 慢性鼻炎两组主要症状与体征的改善情况比较(x±s)

(三)变应性鼻炎1、近期总疗效比较治疗组显效率33.33％，总有效率84.85％；对照组显效率30％，总有效率73.33％。经统计学处理，两组无显著性差异(P＞0.05，表11)。
表11 变应性鼻炎两组总疗效比较[例(％)]*

x2＝3.19，P＞0.052、主要症状改善情况比较以服药前后变应性鼻炎的四个主要症状打喷嚏、流涕、鼻塞、鼻痒的积分差值为指标，分别统计两组对主要症状的改善程度，结果发现两组均无显著性差异(P＞0.05，表21～24)。
表12 变应性鼻炎服药前后打喷嚏积分值比较(x±s)

t＝0.15，P＞0.05表13 变应性鼻炎服药前后流涕积分值比较(x±s)

t＝0.33，P＞0.05
表14 变应性鼻炎服药前后鼻塞积分值比较(x±s)

t＝1.61，P＞0.05表15 变应性鼻炎服药前后鼻痒积分值比较(x±s)

t＝0.14，P＞0.053、体征改善情况比较以服药前后鼻腔检查体征的积分差值为指标，分别统计两组的改善程度，结果发现有显著性差异(P＜0.05，表16)，说明治疗组对鼻腔体征的改善较对照组明显。
表16 变应性鼻炎服药前后鼻腔体征积分值比较(x±s)

t＝2.54，P＜0.05四、不良反应治疗组300例子观察过程中，出现不同程度不适症状者30例，发生率为10％，其中嗜睡、困倦22例，停药后消失，不需做特殊处理；头晕3例，恶心2例，程度均较轻，不需停药；胃痛3例；停药后消失，不需做特殊处理。对照组179例观察过程中，出现不同程度不适症状者7例，发生率为3.91％，其中嗜睡5例，头晕1例，口干燥1例，程度均较轻，无需停药及处理。经统计学处理，两组不良反应发生率有显著性差异(x2＝5.83，P＜0.05)。
治疗组服药达4周的193例中有57例(占29.5％)行服药前后血常规化验(WBC、RBC、Hb)及GPT、BUN、心电图检查对照，各项指标均无明显改变，说明该药连续服用4周对造血系统及心、肝、肾功能无明显损害。
对照组服药达4周的126例中有39例(占30.9％)行服药前后血常规化验(WBC、RBC、Hb)及GPT、BUN、心电图检查对照，各项指标均无明显改变。
结果总体疗效统计结果表明，本发明药物治疗组对肺经风热型急性鼻炎显效率为42.999％，总有效率为92.52％，显效率及总有效率均高于千柏鼻炎片对照组(P＜0.01)；对肺经蕴热、邪滞鼻窍型慢性鼻炎显效率为57.45％，总有效率为97.88％，与千柏鼻炎片对照组比较，疗效无显著性差异(P＞0.05)，提示两组总体疗效基本相似；对肺经蕴热型变应性鼻炎显效率为33.33％，总有效率为84.85％，与息斯敏对照组比较，疗效无显著性差异(P＞0.05)，提示两组总体疗效基本相似。
主要症状与体征的改善情况比较，对急性鼻炎，本发明药物治疗组在鼻塞、流涕、嗅觉减退、口干、鼻粘膜充血、鼻粘膜肿胀、鼻腔分泌物增多等主要症状及体征的改善方面均优于千柏鼻炎片对照组(P＜0.05或0.01)；对慢性鼻炎，本发明药物组合物治疗组对鼻塞的改善方面优于千柏鼻炎片对照组(P＜0.05)；对变应性鼻炎，本发明药物组合物治疗组对鼻腔体征(鼻粘膜肿胀)的改善优于息斯敏对照组(P＜0.05)。
不良反应观察表明，本发明药物治疗组300例中有10％的病人出现不同程度的嗜睡、倦怠、头晕、恶心、胃痛等反应，一般程度均较轻，无需特殊处理而自行消失；千柏鼻炎片及息斯敏对照组179例中有3.91％的病人出现嗜睡、头晕、口干燥等不良反应，两组不良反应发生率有统计学差异(P＜0.05)，提示该不良反应可能为药物本身所致，但程度较轻，在不良反应的诸症状中，以嗜睡所占的比重相对较高(占73.3％)，这可能与药物中含有马来酸氯苯那敏的成分有关，鉴于此，在用药期间不宜驾驶车辆、管理机器及高空作业等，以免发生危险。随机对服药达4周的部分病人(29.5％)行服药前后血常规(WBC、RBC、Hb)、肝功能(GPT)、肾功能(BUN)、心电图检查对照，各指标均未发现明显改变，说明连续服药4周，不会造成血液系统及心、肝、肾等重要脏器的功能损害，因而是安全的。
典型病例卓XX，女，31岁。初诊时间1999年8月11日。
病史受凉后出现鼻塞、流涕3天，就论时鼻塞严重，鼻涕色黄，嗅觉减退，头痛，口干，轻度咳嗽，咽痛。检查鼻粘膜急性充血、肿胀，总鼻道有分泌物，舌质红，苔薄黄，脉浮数。
诊断急性鼻炎。
中医辩证肺经风热型。
治疗经过给予本发明药物片剂口服，每次4片，每日3次。3天后复查鼻塞明显减轻，鼻涕减少，其余症状基本消失，检查鼻粘膜充血、肿胀减轻，鼻腔未见分泌物，舌质稍红，苔薄黄，脉浮。继续服药至5天后复查诸症基本消失，偶而沿感鼻塞，检查鼻粘膜稍充血，无肿胀，舌、脉如常。服药期间无明显不良反应出现。
疗效评定显效。
权利要求
1.一种治疗鼻科疾病的药物组合物，该药物包括以下重量配比的原料广藿香68.7～618份，苍耳子85.7～771份，鹅不食草85.7～771份，麻黄43～387份，野菊花43～387份，当归55.3～498份，黄芩36.3～327份，猪胆粉4.3～39份，薄荷油0.3～2.77份，马来酸氯苯那敏0.3～3份。
2.如权利要求1的治疗鼻科疾病的药物组合物，其特征在于，原料的重量配比为广藿香103～412份，苍耳子128.5～514份，鹅不食草128.5～514份，麻黄64.5～258份，野菊花64.5～258份，当归83～332份，黄芩54.5～218份，猪胆粉6.5～26份，薄荷油0.46～1.84份，马来酸氯苯那敏0.5～2份。
3.如权利要求1的治疗鼻科疾病的药物组合物，其特征在于，原料的重量配比为广藿香206份，苍耳子257份，鹅不食草257份，麻黄129份，野菊花129份，当归166份，黄芩109份，猪胆粉13份，薄荷油0.92份，马来酸氯苯那敏1份。
4.如权利要求1～3任一项所述的治疗鼻科疾病的药物组合物，其特征在于，该药物组合物为任何一种临床上可接受的适宜制剂。
5.如权利要求4的治疗鼻科疾病的药物组合物，其特征在于，该药物组合物为口服制剂或外用制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、口服液、糖浆剂、滴丸剂、贴膏剂、滴鼻剂、喷雾剂。
6.如权利要求5的治疗鼻科疾病的药物组合物，其特征在于，该药物组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂。
7.一种制备权利要求1～3任一所述药物组合物的方法，该方法包括以下步骤(1)按所述重量配比称取各组分；(2)分别将所述重量的广藿香、苍耳子、鹅不食草、麻黄、野菊花加水煎煮提取，滤过，滤液浓缩后，干燥成干膏粉或稠膏，备用；将所述重量的当归加50％～90％浓度的乙醇，回流提取，滤过，滤液回收乙醇并浓缩后，干燥成干膏粉或稠膏，备用；将所述重量的黄芩加水煎煮提取，滤过，滤液合并浓缩后，干燥成干膏粉或稠膏，备用；取上述所得干膏粉或稠膏，加入所述重量的猪胆粉以及薄荷油和马来酸氯苯那敏，混匀，制成制剂用中间体，再经制剂成型工艺制成制剂，即得。
8.如权利要求1～3任一项的药物组合物在制备治疗鼻科疾病药物中的应用。
9.如权利要求1～3任一项的药物组合物在制备治疗急慢性鼻炎、过敏性鼻炎药物中的应用。
全文摘要
一种治疗鼻科疾病的药物组合物及其制备方法。该药物包括以下重量配比的原料广藿香68.7～618份，苍耳子85.7～771份，鹅不食草85.7～771份，麻黄43～387份，野菊花43～387份，当归55.3～498份，黄芩36.3～327份，猪胆粉4.3～39份，薄荷油0.3～2.77份，马来酸氯苯那敏0.3～3份。制备该药物的方法包括按重量配比量称取各组分；广藿香、苍耳子、鹅不食草、麻黄、野菊花加水煎煮提取制成干膏粉或稠膏；当归用50％～90％浓度的乙醇提取制成干膏粉或稠膏；黄芩用水提取制成干膏粉或稠膏；上述干膏粉或稠膏，加入猪胆粉及薄荷油和马来酸氯苯那敏，制成制剂中间体，再制成制剂。该药物对鼻科疾病，尤其是急慢性鼻炎、过敏性鼻炎有较好疗效。
文档编号A61P11/02GK1803162SQ20051000194
公开日2006年7月19日 申请日期2005年1月12日 优先权日2005年1月12日
发明者卢继宗 申请人:佛山德众药业有限公司