一种治疗甲状腺机能亢进的胶囊剂及其制备方法

专利名称：一种治疗甲状腺机能亢进的胶囊剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗甲状腺机能亢进的胶囊剂及其制备方法。

背景技术：
甲状腺机能亢进症(简称甲亢)，是由多种因素引起甲状腺激素分泌过多所致的一种觉多发性内分泌疾病。病理上甲状腺呈弥慢性、结节性或混合性肿大，同时有多种脏器和组织病变，过多的甲状腺激素作用时全身可致一系列的病理变化，临床经代谢率增加和神经兴奋性增高为主要表现，以甲状腺肿大为特征。
目前，西医对甲亢的发病机理尚未完全明了，对其治疗亦无理想方法。不论是药物治疗还是手术治疗有一定的局限性。其药物治疗，如他巴唑、甲基和丙基硫氧嘧啶等硫脲类，虽能缓解症状，但疗程长，从控制量到维持量，需要2-3年，而且剂量不易掌握，量小达不到治疗效果，过量又能引起甲状腺机能减退，但并发症多。由于131I的作用使大量甲状腺激素释放到周围矲液，从而可能使甲亢症状在一段时间内较治疗前更为明显，甚至出现甲亢危象。部分病人有白细胞减少、皮疹、甲状腺机能减退等并发症，有报道131I治甲亢后可致癌变，若旅行手术治疗，但创伤性大，术后易合并出血以及喉返神经和甲状旁腺的损伤，出现吞咽困难和低钙抽搐，且复发率高，复发后不宜再行手术，故也不是理想的治疗方法。因此，研究一种疗效好、毒副作用低、安全可靠的中成药来治疗甲亢，是十分必要的。
中医学虽无甲亢的病名，根据临床表现，属于“瘿病”中“气瘿”范畴。早在公元前三世纪，我国就有瘿病的记载，《庄子。德充符》中“雍雍大廮”即是。《灵枢。经脉》。在历代医学文献中，对瘿病的分类名目繁多，隋、巢、元方《诸病源候论》将其分为气瘿、血瘿、肉瘿三种；唐孙思邈《千金要方。瘿瘤》则提出了石瘤、气瘿、劳瘿、土瘿、忧瘿等五瘿病名。《圣济总录》从病因学角度作了归纳，指出“石瘿、泥瘿、劳瘿、忧瘿、气瘿、是为五瘿，石与泥则因山水饮食得之，忧劳、气则本于七情，情之所至，气则随之，或上而不下，或结而不散是也”。《三因方。瘿瘤证治》根据瘿病局部症状的不同提出了“坚硬不可移者，名曰石瘿；皮色不变，即名肉瘿；筋脉露结者，名筋瘿；赤脉交络者，名血瘿；”随忧愁消长者，名气瘿。此种分类方法，多为后人采用。
在病因方面，巢氏认为主要与情志因素密切相关，他在《诸病源候论。瘿候》中言“瘿者，由忧患气结所生。”明，陈实功《外科正宗》中说“夫人生瘿之症，非阴阳正气结肿，乃五脏瘀血、浊气、痰气而成。”沈金鳌《杂病源流犀浊》则认为“瘿瘤”的发生与“气血凝滞”有关。
在治疗方面，唐。孙思邈提出了软坚散结、活血化瘀、温中化痰、化痰软坚的治则，并制治瘿方19首，其中有使用羊靥、鹿靥等动物甲状腺作脏器疗瘿之法。李时珍《本草纲目》提出“凉血降火、消瘿解毒”之法，明确提出黄药子有此功效。《证治准绳》中则有用藻药散(海藻、黄药子)疗气瘿的记载，程钟龄三张“滋阴降火，疏肝解郁”，用二冬汤、消瘰丸合味逍遥散治疗。
近几十年来，对甲亢进行了广泛的防治和研究，国内许多学者运用中医药治疗甲亢取得了一定的疗效。在治疗上有三种情况一是配伍大剂量含碘较高的中药。由于碘对甲状腺激素合成的抑制作用不持久，一旦甲状腺激素从碘的抑制下“逸脱”出来，其合成重新增加，从而引起甲亢症状复发和加重，因此这种方法利少弊多，逐渐弃量不用。二是运用完全不含碘的中药，它虽可克服含碘中药的弊端，但疗效慢。三是配伍含碘较少的药物如夏枯草、牡蛎，其疗效高，复发少。


发明内容
本发明的目的是提供一种治疗甲状腺机能亢进胶囊剂及其制备方法，克服了上述药物的缺点，具有疗效好，收得率提高，降低了生产成本的优点。
一种治疗甲状腺机能亢进胶囊剂，是由包括以下重量份原料制成的胶囊剂 墨早莲80-110 丹参80-110 夏枯草80-110 山 药80-110 龙骨(煅)160-200 牡蛎(煅)160-200 所述治疗甲状腺机能亢进胶囊剂，所述原料优选为以下重量份原料 墨早莲90 丹参90 夏枯草 90 山 药90 龙骨(煅)180 牡蛎(煅)180 本发明还提供了所述治疗甲状腺机能亢进胶囊剂的制备方法，包括以下步骤 取山药10％，粉碎成细粉，过筛，备用；取龙骨、牡蛎加水煎煮二至三次，合并煎液，滤过，滤液备用；剩余的山药与墨早莲、丹参、夏枯草加水煎煮二至三次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至清膏，加适量乙醇，搅匀，放置，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加入上述龙骨、牡蛎煎液，混匀，浓缩至浸膏，喷雾干燥，加入上述山药细粉，混匀，制粒或加入适量炼蜜和乙醇制粒，整粒，装胶囊，即得。
所述方法还包括以下步骤所述剩余的山药与墨早莲、丹参、夏枯草加水煎煮，滤液浓缩至相对密度为1.10~1.20(60-80℃)的清膏，所述加入龙骨、牡蛎煎液，浓缩至相对密度为1.10~1.20(80-100℃)的浸膏。
所述山药10％粉碎成60-100目的细粉；所述龙骨、牡蛎加水煎煮二次时，第一次2-4小时，第二次1-2小时；所述剩余的山药与墨早莲、丹参、夏枯草加水煎煮二次时，第一次2-4小时，第二次1-2小时。
优选为所述龙骨、牡蛎加水煎煮二次时，第一次3小时，第二次1.5小时；所述剩余的山药与墨早莲、丹参、夏枯草加水煎煮二次时，第一次3小时，第二次1.5小时。
上述治疗甲状腺机能亢进胶囊剂的制备方法，所述山药10％粉碎成60-100目的细粉；所述龙骨、牡蛎加水煎煮三次时，每次1-3小时；所述剩余的山药与墨早莲、丹参、夏枯草加水煎煮三次时，每次1-3小时。
优选为所述龙骨、牡蛎加水煎煮三次时，每次2小时；所述剩余的山药与墨早莲、丹参、夏枯草加水煎煮三次时，每次2小时。
本发明治疗甲状腺机能亢进胶囊剂的制备方法，所述步骤为取山药10％，粉碎成细粉，过筛，备用；取龙骨、牡蛎加水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液备用；剩余的山药与墨早莲、丹参、夏枯草加水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.10(60-70℃)的清膏，加乙醇2倍量，搅匀，放置约10小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加入上述龙骨、牡蛎煎液，混匀，浓缩至相对密度约为1.10~1.20(95-100℃)的浸膏，喷雾干燥，加入上述山药细粉，混匀，制粒(加入适量炼蜜和乙醇)，整粒，装胶囊，约45~50粒，包装，即得。
本发明所述治疗甲状腺机能亢进胶囊剂功能与主治平肝潜阳，软坚散结盟。用于心悸、多法、烦躁易怒、咽干、脉数等症状的甲状腺机能亢进症。
本发明药物机理是以中医理论为指导，借鉴古今治疗甲亢的经验和研究成果，再经十余年临床研究与实践而确定的。甲状腺机能亢进症，多由于情志的抑郁，肝阳上亢，痰火郁结所致。李梃在《医学入门瘿瘤篇》中指出“瘿气，令人所谓瘿者是也，由忧虑所生。”明。陈实功认为此病是气、痰、瘀壅结所引起。忧虑太多，内伤于心，心液受损，神不守舍，故见心悸、难寐；阴虚生热，迫津外泄，故见汗多、舌红；七情不遂，则肝郁不达，气机郁滞而生痰，痰结化热，热蓄生风，故证见急躁易怒，目胀欲脱，而颈生结块，两手震颤；或肝郁化火，灼伤胃阴，阴伤热扰，则消谷善饥；若肝旺犯脾，运化失健，则大便溏泻，消瘦乏力。由此可见，情志不遂，肝郁失疏，气滞痰结，阴液被耗，肝阳上亢，是其主要病理变化，故治宜平肝潜阳，软坚散结。
本发明以夏枯草为君，性味苦辛微寒，专人肝与胆经，能清泄肝郁所化之热，平上亢之阳，散瘀结而善消瘿瘰。《本草纲目》云“夏枯草苦辛微寒，独入厥阴，消瘿瘰，散结气，止目珠痛。”《本草图解》称其能“补养厥阴血脉，又疏通结气，疗目痛瘰疠，皆系矸症，故见神功”，所以用之能为主药。龙骨、牡蛎能平肝潜阳，敛阴止汗、化痰散结，也有宁心定悸之功，故二药为臣。阴虚则阳亢，阳亢则化热，故用旱莲滋肾水以涵肝木，兼清虚热；配丹参活血散结，清热以安神；再以山药滋阴护脾，并防龙骨、牡蛎碍胃，三药共为佐使。全方相协，共奏平肝潜阳、软坚散结之功。对甲亢阴液不足，肝阳偏亢者颇为适宜。
本发明所述治疗甲状腺机能亢进胶囊剂具有以下优点 1、本发明选用胶囊剂剂型，制粒后直接装胶囊，工艺简单，携带方便，服用方便。
2、本发明药物为新剂型产品，本发明采用目前中药行业先进的喷雾干燥工艺，保证了药物有效成分不受损失，一方面稳定了产品质量，提高了疗效；另一方面收得率提高，节约了生产成本，同时胶囊剂型比片剂储存更加稳定，服用更加方便；而传统的甲亢灵片是采用传统的干燥工艺，有效成分的损失和浪费都比较大。
为证明本发明治疗甲状腺机能亢进胶囊剂(以下称甲亢灵胶囊)的优点，进行了实施例1甲亢灵胶囊治疗阴虚阳亢型甲状腺功能亢进(毒性弥漫性甲状腺肿)临床试验和药理试验 临床试验在湖南省中医药研究附属医院、湖南中医学院第二、第三附属医院进行了临床试验。
一、病例选择 采用以病为主、病证结合的方法，选择观察受试对象。
1.1疾病诊断及中医证候辩证标准 参照“中药新药治疗甲状腺功能亢进(毒性弥漫性甲状腺肿)的临床研究指导原则”制订。
1.1.1甲状腺功能亢进(毒性弥漫性甲状腺肿)诊断标准 (1)主要临床表现 ①神经系统焦虑，紧张，易激动，注意力不集中，多语多动，失眠，怕热，多汗，皮肤温湿，细震颤(舌伸出、手臂平伸时可见)。
②心血管系统心动过速，心音增强，血压脉差增大，可见心律失常(早博、房颤等)。
③消化系统食欲亢进，大便次数增多，体重下降。
甲状腺大多患者甲状腺呈均匀肿大，质地较软、光滑骨韧性感，无结节，不痛，无压痛，局部触诊可感觉细震颤，听诊可闻及血管杂音。
⑤其他部分患者伴突眼，少数患者伴胫前粘液性水肿。
具有诊断意义的临床表现如怕热、多汗、激动、食欲亢进伴消瘦、静息时心动过速、突眼、甲状腺肿大，血管杂音及震颤出现时，诊断并不困难。临床表现不典型时，需借助实验室检查。
(2)理化检查 ①激素测定TT3、TT4、FT3(游离T3)、FT4(游离T3)测值升高。TSH(促甲状腺激素)测值降低或正常。
②甲状腺摄131I功能测定摄碘率增高，3小时＞25％；或24小时＞45％，峰值前移。(γ计数管近距离法。正常值3小时5％-25％；24小时20％-45％)。
③甲状腺B型超声波检查支持甲状腺弥漫性增生，无明显结节。
④抗体测定有条件者可做TSAb(甲状腺刺激抗体)检测。
(3)病情轻、中、重分级标准以TT3、FT3正常上限为标准。≥100％为重症；50-100％为中度；＜50％为轻症。
计算方法单算TT3、FT3的超过百分数，取二者之平均数。
1.1.2阴虚阳亢证诊断标准 (1)主症颈前肿大，头晕目眩，耳鸣健忘，腰膝酸软，手足心热，口咽干燥。
(2)次症目胀多泪，心悸不宁，多食消瘦，恶热多汗，少寐多梦，手指震颤，倦怠乏力。
(3)舌脉舌质瘦红，舌苔少或中肃，脉细数。
辩证具备主症5项，或主症3项加次症2项，结合舌脉，诊断即成立。
1.2病例纳入与排除 1.2.1病例纳入标准 (1)知情同意，自愿作为受试对象参加临床试验并签署相关文件。
(2)符合甲状腺功能亢进(毒性弥漫性甲状腺肿)诊断标准，病情诊断为轻、中度。
(3)符合阴虚阳亢证诊断标准。
(4)年龄18-65岁，男女不限。
(5)观察前半个月内未服用以上述病证为主要适应症的中西药物以及采用过针对上述病症的其他治疗方法。
1.2.2病例排除标准 (1)虽符合甲状腺功能亢进诊断标准，但病情为中、重度，或有甲亢危象者。
(2)甲状腺显著肿大压迫邻近器官者。
(3)长期服用相关西药，不能停药者。
(4)各种甲状腺炎患者。
(5)合并有心血管、肝、肾和造血系统严重原发性疾病者。但与甲状腺功能亢进相关的轻度贫血、转氨酶升高、心律失常，不应因此而作为排除病例。
(6)年龄在18以下或65岁以上者。
(7)妊娠或近期准备妊娠妇女，哺乳期妇女。
(8)过敏体质及对多种药物过敏者。
(9)精神病患者及其他不能合作者。
(10)4周内使用过已知对主要脏器有损害的药物者。
(11)患者不能合作或正在参加其他药物试验者。
二、观测指标 2.1安全性观测 2.1.1不良事件 (1)不良事件的记录及其与试验药品因果关系判断试验期间应如实记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归，应按以下5级分类标准评定不良事件与试验药品的关系以确定是否药品不良反应。
①肯定有关②可能有关③肯定无关④可能无关⑤无法确定 不良反应判断的有关指标①开始用药时间与可疑不良反应出现有无合理的先后关系； ②可疑不良反应是否符合该药品已知的不良反应的类型；③可疑不良反应能否用合并药作用、病人的临床状况或其他疗法的影响来解释；④停药或减量后，可疑不良反应是否消失或减轻；⑤再次接触可疑药品后，是否重新出现同样的反应。
不良反应因果关系判断12345肯定有关++-++可能有关++-+？无法确定++±±？可能无关+-±±？肯定无关--+-- 说明+肯定 -否定 ±难以肯定或否定 ？情况不明 (2)不良事件严重程度判定标准 ①轻度受试者可忍受，不影响治疗，不需要特别处理，对受试者康复无影响。
②中度；受试者难以忍受、需要撤药或做特殊处理，对受试者康复有直接影响。
③重度危及受试者生命，致死或致残，需立即撤药或做紧急处理。
(3)严重不良事件的处理 ①报告方法发生在试验过程中的任何严重不良事件，必须立即报告本单位和主要研究单位医学伦理委员会、申办单位，并在24小时内报告国家药品监督管理局安监司。
②处理措施当患者发生紧急情况时，研究单位的主要研究者可将该患者服用的相应编号的应急信件拆阅(但必须有两证人在场，并做相应的记录)，根据药物及所出现的症状做相应的处理，将处理结果通知临床监视员，研究人员应在病例报告表上详细记录破盲的理由、日期、处理情况、结果并签字。
③随访患者出现不良事件并经处理后，须在1月内随访，以确保患者的安全。
2.1.2安全性检测指标 一般体格检查项目(血压、心率、体重)；血、尿、便常规化验；心、肝(ALT)、肾(BUN)功能检查。治疗前、后各检测记录1次。
2.2疗效观测 2.2.1甲状腺功能亢进(毒性弥漫性甲状腺肿)及其阴虚阳亢证症状、体征 (1)主要相关症状与体征 ①主要观察症状心悸，烦躁，多食，大便频，消瘦，恶热，多汗，震颤(舌、手)，倦怠乏力，头晕目眩，耳鸣，健忘，腰膝酸软，口干咽燥，目胀多泪等。
②主要观察体征甲状腺肿大，甲状腺区震颤及血管杂音，突眼，胫前粘液性水肿，体重变化，心动过速，心音增强，脉压差增大。
(2)症征分级及记分标准甲亢及其阴虚阳亢证症征分级标准见下表。
甲亢及其阴虚阳亢证症分级量化表 症状体征轻中重 心悸劳动时明显动则心悸 静息时亦心悸 烦躁情绪不稳定、急躁 烦躁易怒，多能控制烦燥易怒，不能控制 多食食量增加/2以下增加1/2-1倍 增加1倍以上 大便频多2-3次/日 4-5次/日 6次以上/日 消瘦体征减轻20％以下 减轻＞20％-30％ 减轻30％以上 恶热稍动即燥热安静亦燥热安静燥热伴汗出 多汗容易出汗 动则出汗 汗出不止 舌手震颤偶有发作 经常发作 持续发作 倦怠乏力容易疲倦、腿软白天困倦，喜卧精神萎靡，全身瘫软 目胀多泪偶有目胀流泪 常有 持续存在 少寐多梦多梦眠不实多梦易惊醒难以入睡 头晕目眩偶有晕眩 经常发生 持续发生 耳鸣偶有耳鸣 经常发生 持续发生，不能缓解 健忘偶尔忘事 经常忘事 转瞬即忘，经常发生 腰膝酸软偶有发生，程度轻 常觉腰膝酸软 持续不已，程度重 手足心热手足心稍热手足心热，欲露衣被外 手足热欲握冷物则舒 口咽干燥轻微口咽干燥 口干咽燥，饮水可暂解 口干咽燥，饮水不解 甲状腺肿I度-II度 III度 IV度以上 腺部震颤、杂音 偶可扪或闻及 常可扪或闻及 持续存在 突眼I级 II级 III级以上 心动过速90-100次/分 100-110次/分 ＞110次/分 心音增强稍增强介于轻度与中度之间显著增强 脉压差增大 较病前增加20％以下增加20-30％ 增加30％以上 胫前水肿稍肿 介于轻、重之间明显水肿 注1、根据《实用内科学》(第十版)地方性甲状腺肿分度方法，分为5度。I度甲状腺可扪及，直径在3cm以内；II度吞咽时可见，直径在3cm-5cm；III度在不作吞咽动作时也可发现，直径在5cm-7cm；IV度肿大明显，颈部外形已有改变，直径在7cm-9cm；V肿大极明显，直径已超过9cm。
2、参照冯凭主编《甲状腺疾病》(1996年版)“Craves眼病分级”，共分7级。0级无症状和体征；I级为非浸润性突眼。无症状，仅有体征(眼裂增宽，凝视，目睑孪缩，向下看时上眼睑的下垂滞后于眼球，看近物时两眼内侧聚合不良，向上看时前额皮肤不能皱起等眼征)突眼不明显。突眼度不超过18cm；II级软组织受累(眼内异物感，畏光，流泪，结膜充血和水肿，眼睑肥厚)；III级眼球突出明显，突眼度在19cm以上；IV级眼外肌受累(眼球活动受限，复视)；V级角膜受累(角膜干燥、溃疡，可继发细菌感染，严重时可有角膜混浊、坏死、穿孔、失明等)；VI级视神经受累(视神经萎缩，视力下降，失明)。
(3)阴虚阳亢证证候计分方法主症颈前肿大，头晕目眩，耳鸣，健忘，腰膝酸软，手足心热，口咽干燥。根据其轻、中、重分别计2、4、6分；次症目胀多泪，心悸不宁，多食，消瘦，恶热，多汗，少寐多梦，手指震颤，倦怠乏力。其轻、中、重程度分别计1、2、3分。治疗前无或治疗后消失计0分。主、次症分之各为证候积分。
(4)症征观察时间与频度上述相关病证症状、体征，治疗前、用药4周后、疗程结束7天内各观察评价记录1次。
如实记载，治疗前、用药4周后、疗程结束7天内各观察评价记录1次。
2.2.3相关理化检测指标 (1)TT3、TT4、FT3(游离T3)、FT4(游离T4)、TSH(促甲状腺激素)。
(2)血常规、转氨酶在治疗前轻度异常者，此两项指标列为疗效性观测。
三、试验方法 采用随机分组，阳性药物平行对照，双盲双模拟观察，多中心临床试验设计。
3.1受试者来源与样本含量 受试者来源于各临床试验中心的门诊或住院病例。参照《药品注册管理办法》(试行)有关临床试验有关样本含量的规定，拟纳入观察符合方案病例不少于400例，其中治疗组300例，对照组100例。脱落病例数不得超过20％。
3.2分组方法及盲法实施 采用统计软件编制随机编码表(盲表)和药物编码表。将试验药品按照盲法要求统一包装，然后按照药物编码表编号。试验过程中，研究者按照病例纳入顺序编号，服用相对应编号包装内的药物。全部临床试验结束，数据管理工作完成，数据锁定后开盲。
3.3治疗方法 3.3.1试验药品 (1)受试药甲亢灵胶囊。
(2)对照药他巴唑(甲巯基咪唑)，片剂，规格10mg/片。
对照药选择依据他巴唑为西医最常用的抗甲状腺药物之一，其作用较甲基及丙基硫氧嘧啶约强10倍，主要适应于症状较轻，甲状腺轻至中度肿大的患者(陈颢珠主编《实用内科学》(第10版)，北京人民卫生出版社，1998)。因此，选择为对照药。
(3)模拟甲亢灵胶囊和他巴唑主要成分为淀粉、糊精。作空白对照。
3.3.2用法用量 (1)试验组甲亢灵胶囊，口服，每次3片，1日3次；模拟他巴唑，口服，每次1片，1日3次。
(2)对照组他巴唑，口服，每次1片，1日3次；模拟甲亢胶囊，口服，每次3片，1日3次。
3.3.3疗程 试验组、对照组均以8周为1疗程。
3.3.4洗脱期及注意事项 原用抗甲状腺药物治疗无效者，需停药一个月，然后按照病例选择标准筛选合格方可进入试验。受试前4周及整个受试期应避免进高碘食物、含碘药物。
3.3.5合并用药 临床观察过程中，受试病例均不得服用或采用以本临床试验所观察病证为适应病症的中、西药物或其他治疗方法。
3.4观察与记录 (1)每一纳入观察病例于给药前7天内由观察者问诊、体检及完成方案要求的检测项目。符合病、证诊断标准和全部纳入标准，并按照排除标准逐条排除，确认符合病例入选标准者纳入临床试验。所有纳入临床试验病例均按照纳入顺序确定编号，服用与此编号相同的药物编码药盒内的药物。
(2)病证主要症状、体征和舌脉观察记录服药开始前、用药4同及疗程结束后7天内，按照相关分级记分标准进行判定并填写病例报告表。
(3)不良反应观察与上述服药过程中主症观察记录同步进行。发现不良反应，应及时填写不良反应观察记录表，详细记录不良反应的类型、发生与持续时间及其特点、轻重程度及转归、对服药的影响、处理过程和方法等。并注意追踪观察。出现两次中度以上不良反应或重度不良反应者，及时停作相应对症处理，同时按照GCP要求上报。
(4)各项指标检测所有疗效及安全性体格检查或理化检测指标于服药前及疗程完成后7天内各检测1次，将结果填入病例报告表。
(5)观察结束后及时进行个体病证疗效与安全性总结，并填写病例报告表。
3.5疗效判断标准 参照“中药新药治疗甲状腺功能亢进(毒性弥漫性甲状腺肿)的临床研究指导原则”制订。
3.5.1甲状腺功能亢进(毒性弥漫性甲状腺肿)疗效判断标准 (1)临床控制症状消失，体征恢复到发病前状态，脉率正常，心律整齐，甲状腺区震颤及血管杂音消失，甲状腺肿减轻I度以上，突眼征下降I级以上，相关理化检查指标恢复正常。
(2)显效主要症状消失，体征接近发病前状态，脉率正常，心律改善，甲状腺区震颤及血管杂音消失，甲状腺肿减轻I度，突眼征下降I级，相关理化检查指标基本正常。
(3)有效症状好转，体重增加，脉率减慢，甲状腺区震颤及血管杂音消失，相关理化检查指标有所改善。
(4)无效症状、体征、相关的理化检查均无改善。
3.5.2阴虚阳亢证证候疗效判断标准 按治疗后证候积分减少分率判断。
积分减分率＝[(治疗前积分—治疗后积分)/治疗前积分]×100％。
(1)临床控制证候积分减分率≥95％。
(2)显效证候积分减分率≥70％。
(3)有效证候积分减分率≥30％。
(4)无效证候积分减分率＜30％。
3.5.3主要症状或体征的疗效评定标准 (1)临床控制疗程结束后，症状或体征消失。
(2)显效疗程结束后，症状或体征分级减少2级。
(3)有效疗程结束后，症状或体征分级减少1级。
(4)无效达不到以上有效述标准。
3.6统计学方法 计量资料采用配对或成组t检验，计数资料采用X2检验，等级资料采用秩和检验。数据统计分析采用SPSS10.0统计软件包。
临床试验结果 一、基线分析 1.1病例来源与完成情况 见表1。
表1 甲亢灵胶囊临床病例完成情况试验单位合计试验组 对照组1234 1 2 34 1 2 34湖南中医学院第三附属医院湖南中医学院第二附属医院湖南省中医药研究院附属医院合计123 120 30120 120 00162 160 20405 400 50 929020 909000 121 120 10 303 300 30 313010 303000 414010 102 100 20 注1入组病例；2完成病例；3脱落病例；4剔除病例 1.2脱落病例清单见表2。
表2 甲亢灵胶囊临床试验脱落病例清单 单位 编号 级别原因 状态 湖南中医学院第三附属医院 湖南中医学院第三附属医院 湖南中医学院第三附属医院 湖南省中医药研究院附属医院 湖南省中医药研究院附属医院 29 72 39 67 101 治疗组 治疗组 对照组 治疗组 对照组失访失访失访失访失访 脱落 脱落 脱落 脱落 脱落 1.3受试者年龄见表3。
表3 甲亢灵胶囊临床试验受试者年龄分析(岁)例数 X±SDTP治疗组对照组303102 40.06±8.02 39.08±7.681.070.2833 1.4受试者性别见表4。
表4 甲亢灵胶囊临床试验受试者性别分析(例)例数男性女性T P治疗组对照组30310213137172651.53 0.2172 1.5受试者病程见表5 表5 甲亢灵胶囊临床试验受试者病程情况(月)例数X±SDTP治疗组对照组30310212.3±8.2911.99±7.830.400.6892 1.6 TT3、TT4、FT3(游离T3)、FT4(游离T4)、TSH(促甲状腺激素)见表6。
表6 TT3、TT4、FT3(游离T3)、FT4(游离T4)、TSH(促甲状腺激素) 疗前检测结果(X±SD)例数 TT3(nmol/L) TT4(nmol/L) FT3(pmol/L) FT4(pmol/L)TSH治疗组对照组TP 303 102 4.15±1.73 4.36±2.40 0.96 0.3362 180.42±24.96 180.35±30.02 0.02 0.9805 15.03±6.03 14.30±3.57 1.15 0.1525 47.41±14.43 47.33±14.70 0.05 0.96190.31±0.300.33±0.340.330.7408 1.7阴虚阳亢证候积分见表7。
表7 甲亢灵胶囊临床试验受试者疗前中医证候积分例数X±SDT P 治疗组 对照组30210223.61±9.2822.55±9.440.98 0.3286 由上基线分析结果可知，试验两组间疗前在主要人口学资料及病情资料比较组问差异均无统计学意义(P＞0.05)，提示两组受试者分布均衡，具有较好的可比性。
二、有效性评价结果 2.1甲亢疗效 2.1.1疗效综合评价见表8。
表8 甲亢灵胶囊临床试验受试者甲亢疗效综合评价结果(例，％) 例数控制显效有效无效显效率有效率治疗组对照组 300 1001911703014647651229.6741.0078.3388.00 治疗组与对照组比较(秩和检验)Z＝2.63，.P=0.0085。
2.1.2甲亢主要实验室异常指标治标前、后检测结果 见表9-13。
表9 甲亢灵胶囊临床试验受试者TT3治疗前后检测结果(X±SD，nmol/L) 例数治疗前治疗后差 值治疗组对照组 300 1004.17±1.794.37±2.522.74±1.272.36±1.531.43±1.252.01±4.79 组内比较治疗组T＝19.79 P＝0.0000，对照组T＝4.20 P＝0.0001。
组间比较疗前T＝0.87 P＝0.3834，疗后T＝2.46 P＝0.0145，差值T＝1.92 P＝0.0501。
表10 甲亢灵胶囊临床试验受试者TT4治疗前后检测结果(X±SD，nmol/L) 例数 治疗前 治疗后 差 值治疗组对照组 300 lOO 180.12±24.96 180.44±30.02 129.38±27.23 110.25±34.67 50.74±35.39 70.19±41.94 组内比较治疗组.T＝24.83 P＝0.0000，对照组T＝16.74 P＝0.0000。
组间比较疗前T＝0.11 P＝0.9157，疗后T＝5.66 P＝0.0000，差值T＝4.54 P＝0.0000。
表11 甲亢灵胶囊临床试验受试者FT3(游离T3)治疗前后检测结果(X±SD，pmol/L)例数治疗前治疗后差 值 治疗组对照组 300 100 15.00±6.09 14.28±6.01 10.85±6.25 8.91±3.954.15±4.135.37±3.36 组内比较治疗组T＝17.41 P＝0.0000，对照组T＝16.00 P＝0.0000。
组间比较疗前T＝1.03 P＝0.3020，疗后T＝2.92 P＝0.0037，差值T＝2.67 P＝0.0079。
表12 甲亢灵胶囊临床试验受试者FT4(游离T4)治疗前后检测结果(X±SD，pmol/L) 例数 治疗前 治疗后差 值治疗组对照组 300 100 47.52±14.43 47.50±15.2828.27±12.2822.14±10.1519.28±15.0925.36±11.88 组内比较治疗组T＝22.13 P＝0.0000，对照组T＝21.34 P＝0.0000。
组间比较疗前T＝0.01 P＝0.9920，疗后T＝4.50 P＝0.0000，差值T＝3.67 P＝0.0003。
表13 甲亢灵胶囊临床试验受试者TSH(促甲状腺激素)治疗前后检测结果(X±SD) 例数 治疗前 治疗后差 值治疗组对照组 300 l00 0.31±0.30 0.33±0.34 0.81±0.96 0.99±1.07-0.50±1.05-0.66±1.07 组内比较治疗组T＝-8.25 P＝0.0000，对照组T＝-6.16 P＝0.0000。
组间比较疗前T＝0.45 P＝0.6537，疗后T＝1.56 P＝0.1199，差值T＝1.33 P＝0.1831。
2.1.3甲亢主要体征疗效评价见表14。
表14 甲亢灵胶囊受试者主要体征疗效评价结果(例)出现症状例数 临床 控制显效有效无效Z P 甲状腺肿 治疗组 对照组22175322050961177829-0.42 0.6682 震颤 杂音治疗组 对照组137473782710331940100.43 0.6636 突眼 治疗组 对照组12948251822327115516-1.63 0.1015 心动 过速 治疗组 对照组260838946331110819307-3.41 0.0006 心音 增强 治疗组对照组21968883829137310297-2.62 0.0093 压差 增大 治疗组 对照组15240471225125712234-0.92 0.3569 由以上表7-13分析结果可见，甲亢灵胶囊对甲状腺功能亢进的总显效率29.67％，总有效率为78.33％，均低于对照药，组间差异有统计学意义。治疗后两组受试者实验室批标TT3、TT4、FT3、FT4均下降，而对照组下降值高于治疗组，治疗前后组间差值比较有统计学意义。用药后两组甲状腺机能亢进症状体征有不同程度的改善。
2.2阴虚阳亢证候疗效 2.2.1疗效综合评价见表15。
表15 甲亢灵胶囊临床试验受试者阴虚阳亢证候疗效综合评价结果(例，％) 例数控制显效有效无效显效率有效率治疗组对照组 300 1002941072610740573045.3330.0081.0070.00 治疗组与对照组比较(秩和检验)Z＝3.08，.P＝0.0021。
2.2.2阴虚阳亢症状分级评分及证候积分治疗前后观测结果见表16-17。例数 治疗前 治疗后 差值 ZP心悸治疗组 对照组261 85 1.49±0.66 1.44±0.66 0.23±0.32 0.39±0.59 1.26±0.60 1.05±0.55 2.87 0.0043烦躁治疗组 对照组249 86 1.38±0.56 1.40±0.56 0.29±0.38 0.41±0.48 1.09±0.43 0.98±0.51 1.93 0.0540多食治疗组 对照组241 73 1.31±0.50 1.34±0.54 0.24±0.34 0.50±0.50 1.07±0.54 0.84±0.49 3.23 0.0014大便频多治疗组 对照组152 46 1.16±0.41 1.19±0.46 0.20±0.30 0.34±0.42 0.96±0.37 0.85±0.48 1.55 0.1228消瘦治疗组 对照组183 61 1.34±0.47 1.35±0.49 0.30±0.43 0.49±0.57 1.04±0.60 0.86±0.59 2.05 0.0418恶热治疗组 对照组220 69 1.28±0.51 1.30±0.54 0.25±0.33 0.37±0.43 1.03±0.49 0.92±0.42 1.54 0.1250多汗治疗组 对照组254 71 1.34±0.54 1.30±0.55 0.32±0.52 0.51±0.49 1.03±0.59 0.80±0.49 3.05 0.0024舌手震颤治疗组 对照组174 55 1.15±0.55 1.15±0.43 0.31±0.55 0.36±0.43 0.84±0.52 0.79±0.46 0.69 0.4888倦怠乏力治疗组 对照组234 73 1.29±0.52 1.31±0.54 0.29±0.41 0.38±0.55 1.01±0.45 0.93±0.47 1.25 0.1207目胀多泪治疗组 对照组98 31 1.19±0.37 1.12±0.31 0.18±0.44 0.16±0.23 1.00±0.28 0.96±0.200.80 0.4256少寐多梦治疗组 对照组151 48 1.20±0.47 1.16±0.37 0.33±0.40 0.44±0.43 0.87±0.32 0.72±0.40 2.56 0.0113头晕目眩治疗组 对照组196 61 2.13±0.61 2.14±0.62 0.60±0.83 0.61±0.84 1.53±0.91 1.53±0.80 0.03 0.9778耳鸣治疗组 对照组95 38 2.00±0.31 2.05±0.45 0.37±0.83 0.62±0.84 1.62±0.61 1.42±0.591.69 0.0993 健忘治疗组139 2.06± 0.51 0.56±0.70 1.50±0.74 0.80 0.4373对照组40 2.05± 0.450.65±0.87 1.40±0.78腰膝酸软治疗组 对照组152 52 2.16± 0.56 2.07± 0.510.60±0.65 0.78±0.71 1.55±0.59 1.36±00.61 2.02 0.0446手足心热治疗组 对照组196 60 2.29± 0.74 2.28± 0.740.55±0.82 0.79±1.00 1.75±0.66 1.50±0.90 2.33 0.0206口咽干燥治疗组 对照组239 67 2.38± 0.74 2.32± 0.550.50±0.82 0.62±0.88 1.88±0.53 1.71±0.90 1.97 0.9492 表17 甲亢灵胶囊临床试验受试者阴虚阳亢证候积分治疗前后观测结果(X±SD)例数 治疗前治疗后差值治疗组对照组300100 23.61±9.28 22.55±9.446.27±5.477.84±7.2617.34±6.9014.71±8.09 组内比较治疗组T＝43.51 P＝0.0000，对照组T＝18.19 P＝0.0000。
组间比较疗前T＝0.98 P＝0.3286，疗后T＝2.28 P＝0.0230，差值T＝3.15 P＝0.0018。
2.2.3阴虚阳亢症状疗效评价结果见表18。
表18 阴虚阳亢症状疗效评价结果(例)出现症状例数 临床 痊愈 显效 有效 无效Z P心悸 治疗组 对照组 261 85 138 34 31 8 56 27 36 162.27 0.0229烦躁 治疗组 对照组 249 86 136 32 23 6 70 28 20 203.60 0.0003多食 治疗组 对照组 241 73 135 25 10 1 61 28 35 193.51 0.0004大便频多 治疗组 对照组 152 46 96 19 11 4 30 15 15 82.66 0.0076消瘦 治疗组 对照组 183 61 89 23 13 1 57 23 24 142.10 0.0356恶热 治疗组 对照组 220 69 133 38 19 4 44 11 24 161.40 0.1625多汗 治疗组 对照组 254 71 137 25 19 6 63 25 35 152.80 0.0051舌手震颤 治疗组 对照组 174 55 80 20 16 4 52 19 26 121.53 0.1253倦怠乏力 治疗组 对照组 234 73 129 32 17 5 50 22 38 141.62 0.1051 出现症 状例数 临床 痊愈显效 有效 无效 Z P目胀多泪治疗组对照组 98 31 56 17103 17 8 15 3 0.04 0.9658少寐多梦治疗组对照组 151 48 70 17153 42 13 24 15 2.03 0.0419头晕目眩治疗组对照组 196 61 106 30174 55 13 18 14 1.40 0.1635耳鸣治疗组对照组 95 38 61 1840 15 11 15 9 1.85 0.0635健忘治疗组对照组 139 40 79 1750 35 12 20 11 2.01 0.0438腰膝酸软治疗组对照组 152 528425122391117141.66 0.0959手足心热治疗组对照组 196 60106243011391321122.09 0.0365口咽干燥治疗组对照组 239 6713227256632119132.70 0.0068 2.2.4阴虚阳亢证治疗前后舌脉观察结果见表19 表19 甲亢灵胶囊临床试验受试者阴虚阳亢舌、脉治疗前后观察结果(例)症状 例数 出现 未出现 Z P舌质红 治疗组治疗前治疗后 300 300 228 93 72 207 122.09＜0.0001 对照组治疗前治疗后 100 100 74 45 26 55 17.44＜0.0001治疗前X＝0.16 P＝0.6872，治疗后X-＝6.50，P＝0.0108。苔少或花剥 治疗组 治疗前 治疗后 300 3002101019019979.31＜0.0001 对照组 治疗前 治疗后 100 1006825326530.66＜0.0001治疗前X-＝0.14 P＝0.7068，治疗后X＝1.10，P＝0.2948。脉细数 治疗组 治疗前 治疗后 300 300 241 90 59 230 169.59＜0.0001 对照组 治疗前 治疗后 100 100 81 21 19 79 72.02＜0.0001 治疗前X-＝0.02 P＝0.8841，治疗后X-＝1.98，P＝0.1584。
由表14-18分析结果可知，甲亢灵胶囊治疗甲亢阴虚阳亢证候的总显效率为45.33％，总有效率为81.00％，均高于对照组，且组间疗效比较有统计学意义。治疗组受试者疗后证候积分出现明显下降，且优于对照组(P＜0.05)。疗后治疗组阴虚阳亢证候的主要症状与中医舌脉均有较为明显的改善。
三、安全性评价结果 3.1不良事件在试验过程中，未有医疗事件及相关不良反应发生。
3.2安全性检测指标观察结果见表20。
表20 治疗前后安全性指标检测结果(例) 项目 例数 正/正正/异异/正 异/异 血红 蛋白治疗组对照组 278 94 278 94000000 白 细胞治疗组对照组 278 94 277 94001000 中性粒 细胞治疗组对照组 278 94 278 92000101 尿 常规治疗组对照组 282 95 282 95000000 大便 常规治疗组对照组 282 95 282 95000000 大便 隐血治疗组对照组 282 95 282 95001000 肝功能 ALT治疗组对照组 278 94 278 94000101 肾功能 BUN治疗组对照组 278 94 278 94000000 心电图治疗组 286 2660137 对照组95750146 在本次试验中未有指标出现治疗前正常而治疗后异常或治疗前异常而治疗后异常加重情况发生。
四、结论 1、甲亢灵胶囊治疗甲状腺功能亢进阴虚阳亢证证候总显效率为45.33％，总有效率为81.00％，治疗后证候积分明显下降，优于对照药物他巴唑。经甲亢灵胶囊治疗后受试者的各临床症状有了较为明显的改善，对心悸、烦躁、多食、多汗、少寐多梦、手足心热、腰膝酸软等症状的改善作用明显优于对照药物。
2、甲亢灵胶囊对阴虚阳亢型甲状腺功能亢进的总显效率为29.67％、总有效率为78.33％，对照药分别为41.00％，88.00％，前者低于后者，统计学分析组间差异统计学意义。甲亢灵胶囊对TT3、FT3、TT4、FT4等实验室指标有一定的改善作用，治疗组亦有部分病例治疗后TT3、FT3、TT4、FT4恢复至正常值范围之内，而其改善作用不如照药物他巴唑明显。
3、甲亢灵胶囊在用药过程中，未发现与用药有关不良事件发生，亦未有血尿便常规、心肝肾功能的异常变化，说明该产品临床用药安全性较好。
综上所述，甲亢灵胶囊具有平肝潜阳，软坚散结之功能，主要用于阴虚阳亢型甲状腺功能亢进。其主要特点在于能明显改善患者阴虚阳亢证常见症状如心悸，汗多，烦躁易怒，咽干，脉数等，对TT3、FT3、TT4、FT4亦有一定的降低作用。按剂量(口服，每次3～4粒，1日3次)临床用药较为安全。
与功能主治有关的主要药效学试验 实验材料 (一)药品与试剂 甲亢灵胶囊，去胶囊壳，研粉后用蒸馏水配成不同浓度的药液供试验用。甲巯咪唑片(他巴唑)、甲状腺片、墨水、钠石灰、T3、T4药盒、cAMP药盒 (二)实验动物大白鼠Wistar种，体重180~220g，雄性；小白鼠，NIH种，体重18~22g，雌雄各半，均来源于省医药工业研究所。
(三)实验仪器放射免疫伽玛计数器、分光光度计、离心机。
实验方法与结果 (一)对甲亢模型大鼠T3、T4、cAMP等的影响[1] 取健康合格的雄性大鼠66只，随机分为6组，依次为空白组、模型组、甲亢灵低、高剂量组与他巴唑组，先测定各组动物正常肛温，然后给药7天，第1、2组灌蒸馏水，3至5组分别灌4.8％、9.6％、19.25％的甲亢灵药液，第6组灌0.15％的他巴唑，容积均为1ml/100g，于第3天除第1组外，其他各组均加灌0.6％甲状腺片1ml/100g，连续5天，于未次给药4hr测量体温与体重后，断头处死各组动物，血液分别收集于未加抗凝剂与加抗凝剂EDTA之试管中，分离血清与血浆，照试剂盒中说明处理后作T3、T4、cAMP及cGMP检测，且每天称量食料消耗量，对其数据进行统计处理，结果见表1~3。
表1 甲亢灵胶囊对甲亢大鼠T3、T4、cAMP及cGMP的影响 .组别 剂量 (g/kg) 动物数 (只) T3 T4 (X±SD，ng/ml) cAMP cGMP (X±SD，ng/ml)cAMPcGMP 空白组 110.973±0.20738.474±8.8040.220±0.1510.088±0.0332.5 模型组 113.705±1.662**94.666±31.158**0.952±0.521**0.088±0.033**9.7 甲亢灵 胶囊 0.480.96 0.015 11 11 112.722±1.4972.442±1.129△ 2.065±0.596△67.6294±24.346△59.435±23.909△57.170±21.250△ △0.220±0.242△△0.158±0.180△△0.132±0.036△ △0.145±0.097△0.094±0.076△0.064±0.048△ △ 1.51.72.1 他巴唑0.015 111.775±0.761△△60.153±19.724△0.290±0.169△△0.234±0.310△1.2 注与空白组比较**，P＜0.01，与模型组比较△P＜0.05，△△P＜0.01，下同。
表1所示，甲亢灵胶囊可明显降低甲亢大鼠的T3、T4、cAMP的含量，但对cGMP的影响不大，造模后亦未见cGMP明显升高。
表2 甲亢灵胶囊对甲亢大鼠体重的影响 组别 剂量 (g/kg)动物数(只) 实验前体重 (X±SD，g)实验后体重增长率(X±SD，％) 空白组11 199.10±35.686.28±3.18 模型组11 208.82±31.03-6.38±2.42** 甲亢灵胶囊 0.48 0.96 1.92111111 198.91±31.36 192.00±29.50 196.73±31.87-4.04±2.55△-2.20±3.19△△-0.74±3.51△△ 他巴唑 0.01511 191.91±35.84-1.37±3.105△△ 注**与空白组比P＜0.01，△，△△与模型组比P＜0.05，0.01 结果表示造模后动物体重显著减轻，给药组可抑制体重下降率，与模型组比较P＜0.05或0.01，剂量越大作用越强。
表3 甲亢灵胶囊对甲亢大鼠体温及饮食指数的影响 组别剂量(g/kg) 动物数(只)实验前体温(X±SD，℃)实验后体温(X±SD，℃)饮食指数(X±SD) 空白组1136.9±0.5537.0±0.6014.71±0.62 模型组1136.9±0.5637.7±0.65*13.36±0.80* 甲亢灵 胶囊0.480.961.9211111136.9±0.5236.9±0.2836.9±0.2237.2±0.29△37.1±0.53△36.9±0.46△△13.36±0.84△△13.37±1.61△△13.35±1.75△△ 他巴唑0.0151136.9±0.3537.0±0.59△13.35±0.32△△ 注*与空白组比P＜0.05，△，△△与模型组比P＜0.05，0.01 饮食指数即造模后每天100g体重动物摄食量。
从表3可知，给甲状腺片后动物体温及食量明显增加，甲亢灵可以对抗甲状腺素，使甲亢动物的体温与饮食趋于正常。
(二)对甲亢模型小鼠耐缺氧时间的影响[2] 取健康合格的不白鼠50只，雌雄各半，随机分为5组，即空白组、模型组、分别灌服蒸馏水，药物低，高剂量组灌服甲亢灵，阳性组，他巴唑，连续一周，容积均为0.2ml/10g，于给药第3天除空白组外，其他各级均加灌甲状腺片20ml/kg，连续5天，并每天测量各组动物饮食水量，于末次ig后1h将小鼠放入盛有15g钠石灰的250ml磨口瓶中，密塞，记录动物死亡的时间为其耐缺氧时间，将数据进行统计处理，结果见表4~5。
表4 甲亢灵胶囊对甲亢小鼠耐缺氧时间及体重的影响组别剂量(g/kg)动物数(只)耐缺氧时间(X±SD，mim)实验后体重(X±SD，g)实验后体重增长率(X±SD，％)空白组10 27.62±7.51 2.085±3.488.28±3.53模型组10 19.50±2.43** 20.90±3.341.52±5.77**甲亢灵胶囊 0.7 1.41010 25.65±7.94△26.35±5.32△△ 20.68±3.24 21.25±3.177.82±4.75△9.28±4.07△△他巴唑 0.01510 27.05±8.14△△ 20.40±2.507.71±4.55△ 注*与空白组比P＜0.05，△，△△与模型组比P＜0.05，0.01 从表4看出模型耐缺氧时间较空白组明显缩短，表示模型组动物内甲状腺素增加，代谢加快，耗氧增加，死亡加速。而甲亢灵降低甲亢动物T3、T4水平，使耐缺氧时间显著延长，另模型组动物体重增长缓慢，瘦弱，而甲亢灵胶囊与他巴唑但均能使体重增长趋于正常。
表5 甲亢灵胶囊对甲亢模型小鼠饮食饮水量的影响 组别 剂量 (g/kg) 动物数 (只)饮食指数(X±SD，)饮水指数(X±SD，℃) 空白组1053.72±14.4924.32±2.05 模型组1078.56±7.36**27.28±3.80* 甲亢灵 胶囊0.71.4101055.56±1.55△△49.94±7.73△△20.81±1.77△△17.96±1.56△△ 他巴唑4mg1060.41±3.60△△17.37±6.11△△ 注*与空白组比P＜0.05，△，△△与模型组比P＜0.05，0.01 实验结果表明，给甲状腺素造模后动物饮食饮水量较空白组明显增加，甲亢灵胶囊组具有对抗作用，其水食量与模型组比较差异非常显著，P＜0.01。
(三)对免疫功能的影响 1、对小鼠碳廓清的影响 取健康合格的小白鼠48只，雌雄各半，按体重性别随机分为4组，空白组灌蒸馏水，甲亢灵胶囊低、高剂量组灌3.5％与14％的药液，阳性组灌20mg％的他巴唑，容积约为0.2ml/10g，连续一周，于末次ig后1h于每鼠尾静脉注射用NS稀释5倍的印度墨汁0.1ml/10g，并在iv后1、5、15min于小鼠眼眶静脉丛取血20ul，放入2ml0.1％Na2CO3溶液中摇匀，以试剂空白调零，于680nm处测定OD值，并剖腹取出肝脾，立即称重，按文献[3]方法计算K与a值，将数据统计处理，结果见表6。
表6甲亢灵胶囊对小鼠碳廓清率的影响(X±SD) 组别 剂量 (g/kg) 动物数 (只) K1 a1 K2 a2 空白组 12 0.072±0.016 7.761±1.208 0.027±0.013 5.578±0.880 甲亢灵 胶囊 0.7 1.4 12 12 0.121±0.119 0.069±0.029 8.644±3.138 7.694±1.501 0.034±0.029 0.028±0.016 5.579±2.258 5.582±1.553 他巴唑 4mg 12 0.081±0043 8.274±1.532 0.041±0.026 6.354±1.857 结果显示，甲亢灵胶囊对小鼠碳粒廓清率无明显影响。
2、对小鼠溶血素的影响[4]。
动物分组及剂量等同碳廓清实验，连续灌药12天，于第6天每鼠ip5％鸡RBC生理盐水混悬液0.2ml进行免疫一次，于末次后ig1h摘除眼球取血，离心，血清用NS稀释100倍，取稀释血清1ml，与5％鸡RBC悬液0.5ml，补体(10％豚鼠血清)0.5ml混合，在37℃恒温箱中保温30min后，0℃冰箱终止反应，离心，取上清液于721分光光度计540nm处比色，以不加血清之空白对照管之上清液调零，测定0D值，以0D值作为血清溶血素的指标，比较各组的差异，结果见表7。
表7 甲亢灵胶囊对小鼠溶血素的影响 组别 剂量 (g/kg) 动物数(只)OD值(X±SD，)P值 空白组140.057±0.050 甲亢灵 胶囊0.7140.347±0.227＜0.011.4140.230±0.163＜0.01 他巴唑4mg140.290±0.204 0.01 实验结果显示，甲亢灵胶囊可使血清溶血素显著提高。
结论 给动物灌服甲状腺片后，其体内T3、T4、cAMP明显升高，体重下降，体温升高，饮水饮食量增加，耗氧加快，出现甲亢的一代谢加快的症状。给予甲亢灵胶囊后可对抗甲状腺素引起的甲亢症状，使以上各项指标均趋于正常。与模型组比较P＜0.05或0.01。另外甲亢灵胶囊还有增加动物体内溶血素水平，这对增强抗病能力大有裨益的。
动物急性毒性试验资料 实验材料 (一)动物NIH小白鼠，体重18~22g，雌雄各半，由湖南医药工业研究所提供。
(二)甲亢灵胶囊去胶囊壳，研粉后用蒸馏水配成80％药液供实验用。
实验方法与结果 最大耐受量的测定 取健康合格的NIH小白鼠40只，雌雄各半，随机分为2组，每组20只，一组灌80％的甲亢灵药液，另一组灌蒸馏水，一日3次，于9:30/AM，2:30/PM，7:30/PM各灌胃一次，容积均为0.4ml/10g体重，连续观察七天内小鼠的反映情况。
结果按小鼠最大容量(0.4ml/10g/次)，最大深度(80％的甲亢灵药液)1日内ig3次，7人两组动物均未见死亡，所有动物毛色光泽，活动、饮食、粪便等均正常，其实验前后的体重变化见表1 表1 实验前后小鼠体重变化组别 实验前(X±SD，g) 实验后(X±SD，g)H2O 21.4±1.3 22.0±2.8甲亢灵胶囊 20.7±1.7 21.4±2.8 经统计处理两组动物实验前后体重均无显著差异，P＞0.05。
结论实验表明，本品毒性极低，小鼠MID剂量已达96g/kg，相当于临床用药量(成人为21片×0.25g＝5.25g/天，按体重50kg计，即5.25g/50kg＝0.105g/kg)的914倍，未见明显毒性反应，故本品临床应用安全。
动物长期毒性试验资料 甲亢灵胶囊为一种治疗甲亢的药物，为了探讨该产品对人体有否毒性，特进行动物经口长毒试验。结果未见本品对动物一般行为饮食、体重、大小便、血常规、肝肾功能及主要脏器病理组织学等产生明显影响。实验材料 大白鼠Wistar种，体重80~100g，雌雄各半，来源于省医药工业研究所。甲亢灵胶囊，去胶囊壳，研粉后用蒸馏水配成15％与45％的药液备用。检测试剂均为分析纯。试验方法 取健康合格的大白鼠60只，随机分为3组，每组20只，雌雄各半，分笼饲养。第一组为对照组，灌蒸馏水；第二、三组为甲亢灵胶囊中、高剂量组，分别灌15％和45％的甲亢灵药液；容积均为1ml/100g(1.5g/kg，4.5g/kg)，每天上千灌胃，连续2个月，其中每周称体重一次，根据体重拉架情况调整药量。于末次灌胃后24小时各组动物断头处死一半，取血液分离血清，进行如下项目检验，并立即剖腹取出主要脏器进行肉眼观察和病理检验。余下的动物停药2周观察药物毒性的可逆性。 检查项目 (一)一般观察，进食量，体重，外观体征和行为活动、粪便等。
(二)检测项目 (1)血液学指标RBC、HB、WBC、N、L、pt。
(2)血液生化指标谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、尿素氮(BUN)、肌 酐(Grea)、总胆固醇(TC)、总蛋白(TP)。
(3)系统尸解和病理组织学检查。
a、系统尸解肉眼观察尸解情况。
b、脏器称重对心、肝、脾、肺、肾等主要脏器进行称重。
c、病理组织学检查对处死动物的心肝脾肺肾甲状腺用甲醛固定，石腊包埋切片， H.E.染色，显微观察，对结果进行统计处理。
实验结果 (一)一般观察各级动物的进食量、毛色、行为活动及粪便等均未见明显异常，其体征变化见表1，各组间无显著差异，即本品对体重无明显影响。
表1 甲亢灵胶囊对大鼠长毒体重的影响(X±SD，g) 组 别 剂量 性 别 动物数OD15d30d45d60d 对 照 组 雄 雌 合 计10102088.80±6.6684.70±10.1486.75±8.61103.10±15.15101.00±27.48102.05±21.68141.89±29.35152.74±22.23147.31±28.39180.71±29.35152.74±22.23147.31±28.39202.20±22.91207.80±35.04205.00±28.19 中 剂 量1.5g/kg 雄 雌 合 计10102087.70±5.8386.88±12.1087.29±9.42118.10±23.76110.64±24.67114.37±23.86154.14±36.03157.58±28.57155.86±31.29185.20±45.22175.30±16.98180.25±32.12212.20±52.24200.00±10.25206.10±39.34 高 剂 量4.5g/kg 雄 雌 合 计 101020 88.30±6.2985.40±8.9286.85±7.66 120.75±23.33108.81±23.39114.78±23.32 144.25±31.43142.13±19.65143.19±25.34 180.29±39.53168.71±29.51174.50±35.02 196.67±43.63192.24±14.91194.45±32.36 (二)检测项目 1、血液学指标检测结果见表二，经成组t检验，各组间无显著差异，表示本品对血常规等无明显影响。
表2 甲亢灵胶囊对大鼠血液学指标的影响(X±SD) 组别剂量 动物数Hb(g/L)RBC (×1012/L)WBC (×109/L)Pt (109/L) N(％) L(％) 对照组10139.70±7.279.62±2.1821.16±4.55 346.00 ±52.35 11.30 ±4.32 88.70 ±4.32 甲亢灵中 1.5 g/kg10135.60±13.757.76±2.0420.46±8.63 352.40 ±44.52 14.40 ±5.23 85.60 ±5.23 甲亢灵高 4.5 g/kg10134.60±9.977.88±2.1819.64±6.54 358.00 ±53.14 16.00 ±8.79 84.00 ±8.79 各组与对照组比较均为P＞0.05 2、血液生化学指标检测结果见表3，经成组t检验，除高剂量可降低谷草转氨酶外(P＜0.05＝，其它各组间无显著差异。
表3 甲亢灵胶囊对大鼠血液生化指标的影响(X±SD)组别AST(U)ALT(U)BUNMmol/LGreaMmol/LTCMmol/LTP(g/L)对照组155.30±40.7513.60±7.177.32±2.7651.90±3.381.81±0.4964.80±6.16甲亢灵中132.80±37.5011.70±6.206.80±0.8546.90±2.811.66±0.4063.20±6.12甲亢灵高120.10*±28.2210.60±6.046.82±0.9948.80±5.961.55±0.4061.50±6.60 *与对照组比较P＜0.05 3、系统尸解和病理组织学检查 a、系统尸解对处死动物的心、肝、脾、肺、肾、甲状腺、胃、大小肠、卵巢、子宫、睾丸等进行肉眼观察，各组动物均未见明显病理变化。
b、脏器稳重对处死动物的心、肝、脾、肺、肾立即用扭力天平称重，并计算脏器系数(脏器系数＝脏器重(g)/体重(g)×100％)，对数据进行统计处理，结果见表4，各组间无显著差异，证明本品对动物脏器增长无明显影响。
表4 甲亢灵胶囊对大鼠脏器重量的影响(X±SD) 组别剂量动物数 心肝 脾肺肾对照组100.43±0.074.10±0.82 0.55±0.10 0.90±0.26 0.78±0.14甲亢灵胶囊中 1.5100.39±0.064.24±0.29 0.56±0.15 0.94±0.23 0.81±0.11甲亢灵胶囊高 4.5100.39±0.044.07±0.51 0.53±0.10 0.83±0.24 0.80±0.07 各组与对照组比较均为＞0.05。
c.评理组织学检查，未见各组动物各脏器发生明显病理组织池改变，各组间无显著差异 结论 本品经大鼠长毒试验表明，其中剂量相当于临床量的4.3倍，高剂量相当于临床量12.9倍，用如此大的剂量给大鼠ig2个月，均未见动物含量减少，体重下降、毛色枯黄、狂跳或活动迟缓及稀便、便秘等。也未见对血常规、肝肾功能有明显影响，对动物主要脏器未发现病理组织改变，表明应用本品是安全的。
病理组织学观察报告 实验大白鼠分空白对照组、甲亢灵胶囊中剂量组、甲亢灵胶囊高剂量组，每组10只，观察心、脾、甲状腺、肝、肺、肾、肾上腺、切片210张。
结果 心空白对照组有4/10大白鼠心肌细胞变性或灶性坏死。中剂量组有8/10大白鼠心肌细胞变性或灶性不死。高剂量组有7/10心肌细胞变性或灶性坏死。实验各组与空白对照组比较，其差别在统计学上无显著意义(P0＞0.05)。
脾空白对照组、中剂量组、高剂量组大白鼠脾白髓、红髓结构正常。
甲状腺空白对照组、中剂量组、高剂量组大白鼠甲状腺滤泡形状正常，上皮细胞单层立方形，滤泡内胶质适中，间质正常。
肝空白对照组、中剂量组、高剂量组大白鼠均有肝细胞浊肿、水样变性或偶见灶性坏死，其病变程度平均积分分别为2.6±1.1，2.2±0.79，2.2±0.92。
肺空白对照组、中剂量组、高剂量组大白鼠肺泡大小适中，肺泡腔空虚，肺泡壁薄，支气管壁层次清楚，管腔空虚。
肾空白对照组、中剂量组、高剂量组大白鼠肾小球分布均匀，大小适中，毛细血管清楚，肾小球囊腔和肾小球管腔空虚，上皮细胞正常。
肾上腺空白对照组、中剂量组、高剂量组大白鼠肾上腺皮质质厚适中，各带细胞和隋质细胞正常、血窦丰富。
本观察未发现甲亢灵胶囊对大白鼠的心、脾、甲状腺、肝、肺、肾、肾上腺有明显的毒性损伤作用。

具体实施例方式 实施例1 一种治疗甲状腺机能亢进胶囊剂，是由以下原料制成的(重量kg) 墨早莲90 丹参90 夏枯草 90 山 药90 龙骨(煅)180 牡蛎(煅)180 制备方法取山药10％，粉碎成60目细粉，过筛，备用；取龙骨、牡蛎加水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液备用；剩余的山药与墨早莲、丹参、夏枯草加水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10(60-70℃)的清膏，加乙醇2倍量，搅匀，放置10小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加入上述龙骨、牡蛎煎液，混匀，浓缩至相对密度为1.10~1.20(95-100℃)的浸膏，喷雾干燥，加入上述山药细粉，混匀，加入适量炼蜜和乙醇制粒，整粒，装胶囊，包装，即得。
鉴别取本品3粒，除去胶囊壳，研细，加乙醇30分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml及盐酸1ml，加热回流1小时，放冷，用甲苯提取2次，每次10ml，合并提取液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述二种溶液各10ml，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-丙酮(9∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％香草醛硫酸溶液，100℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
含量测定照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VID)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合胶为填充剂甲醇-1％冰醋酸溶液(10∶90)为流动相。检测波长为280nm。理论板数按丹参素峰计算应不低于1500。
对照品溶液的制备精密称取丹参素钠对照品适量，加甲醇制成每1ml中含50ug(相当于丹参素43.75ug)的溶液，即得。
供试品溶液的制备取本品8粒，除去胶囊壳，研细，取约0.1g，精密称定，置具塞三角瓶中，精密加入50％甲醇25ml，称定重量，超声处(300W，25KHz)30分钟，放冷，称定重量，加50％甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液10ul与供试品溶液5ul，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每片含丹参素，不得少于3.5mg。
实施例2 一种治疗甲状腺机能亢进胶囊剂，是由以下原料制成的(重量kg) 墨早莲80 丹参80 夏枯草 80 山 药80 龙骨(煅)160 牡蛎(煅)160 制备方法取山药10％，粉碎成80目细粉，过筛，备用；取龙骨、牡蛎加水煎煮三次，每次3小时，合并煎液，滤过，滤液备用；剩余的山药与墨早莲、丹参、夏枯草加水煎煮三次，每次3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10(80℃)的清膏，加乙醇3倍量，搅匀，放置12小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加入上述龙骨、牡蛎煎液，混匀，浓缩至相对密度为1.10~1.20(100℃)的浸膏，喷雾干燥，加入上述山药细粉，混匀，加入适量炼蜜和乙醇制粒，整粒，装胶囊，包装，即得。
实施例3 一种治疗甲状腺机能亢进胶囊剂，是由以下原料制成的(重量kg) 墨早莲110 丹参110 夏枯草 110 山 药110 龙骨(煅)200 牡蛎(煅)200 制备方法取山药10％，粉碎成100目细粉，过筛，备用；取龙骨、牡蛎加水煎煮二次，第一次3小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液备用；剩余的山药与墨早莲、丹参、夏枯草加水煎煮二次，第一次3小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10(80℃)的清膏，加乙醇3倍量，搅匀，放置14小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加入上述龙骨、牡蛎煎液，混匀，浓缩至相对密度为1.10~1.20(80℃)的浸膏，喷雾干燥，加入上述山药细粉，混匀，制粒，整粒，装胶囊，包装，即得。
实施例4 一种治疗甲状腺机能亢进胶囊剂，是由以下原料制成的(重量kg) 墨早莲110 丹参110 夏枯草 110 山 药110 龙骨(煅)200 牡蛎(煅)200 制备方法同实施例3，不同在于取龙骨、牡蛎加水煎煮二次，第一次4小时，第二次1小时；剩余的山药与墨早莲、丹参、夏枯草加水煎煮二次，第一次4小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10(80℃)的清膏，加乙醇3倍量，搅匀，放置14小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加入上述龙骨、牡蛎煎液，混匀，浓缩至相对密度为1.10~1.20(80℃)的浸膏，喷雾干燥，加入上述山药细粉，混匀，加入适量炼蜜和乙醇制粒，整粒，装胶囊，包装，即得。
实施例5 一种治疗甲状腺机能亢进胶囊剂，是由以下原料制成的(重量kg) 墨早莲80 丹参80 夏枯草 80 山 药80 龙骨(煅)160 牡蛎(煅)160 制备方法同实施例3，不同在于取龙骨、牡蛎加水煎煮二次，第一次3小时，第二次3小时；剩余的山药与墨早莲、丹参、夏枯草加水煎煮二次，第一次3小时，第二次3小时。
权利要求
1、一种治疗甲状腺机能亢进胶囊剂，是由包括以下重量份原料制成的胶囊剂
墨早莲80-110 丹参80-110 夏枯草80-110
山药80-110龙骨(煅)160-200牡蛎(煅)160-200
2、根据权利要求1的治疗甲状腺机能亢进胶囊剂，所述原料为以下重量份原料
墨早莲90 丹参90 夏枯草 90
山药90龙骨(煅)180牡蛎(煅)180
3、一种权利要求1-2之一的治疗甲状腺机能亢进胶囊剂的制备方法，包括以下步骤
取山药10％，粉碎成细粉，过筛，备用；取龙骨、牡蛎加水煎煮二至三次，合并煎液，滤过，滤液备用；剩余的山药与墨早莲、丹参、夏枯草加水煎煮二至三次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至清膏，加适量乙醇，搅匀，放置，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加入上述龙骨、牡蛎煎液，混匀，浓缩至浸膏，喷雾干燥，加入上述山药细粉，混匀，制粒或加入适量炼蜜和乙醇制粒，整粒，装胶囊，即得。
4、根据权利要求3的治疗甲状腺机能亢进胶囊剂的制备方法，所述方法还包括以下步骤所述剩余的山药与墨早莲、丹参、夏枯草加水煎煮，滤液浓缩至相对密度为1.10~1.20(60-80℃)的清膏，所述加入龙骨、牡蛎煎液，浓缩至相对密度为1.10~1.20(80-100℃)的浸膏。
5、根据权利要求3的治疗甲状腺机能亢进胶囊剂的制备方法，所述山药10％粉碎成60-100目的细粉；所述龙骨、牡蛎加水煎煮二次时，第一次2-4小时，第二次1-2小时；所述剩余的山药与墨早莲、丹参、夏枯草加水煎煮二次时，第一次2-4小时，第二次1-2小时。
6、根据权利要求5的治疗甲状腺机能亢进胶囊剂的制备方法，所述龙骨、牡蛎加水煎煮二次时，第一次3小时，第二次1.5小时；所述剩余的山药与墨早莲、丹参、夏枯草加水煎煮二次时，第一次3小时，第二次1.5小时。
7、根据权利要求3的治疗甲状腺机能亢进胶囊剂的制备方法，所述山药10％粉碎成60-100目的细粉；所述龙骨、牡蛎加水煎煮三次时，每次1-3小时；所述剩余的山药与墨早莲、丹参、夏枯草加水煎煮三次时，每次1-3小时。
8、根据权利要求3的治疗甲状腺机能亢进胶囊剂的制备方法，所述龙骨、牡蛎加水煎煮三次时，每次2小时；所述剩余的山药与墨早莲、丹参、夏枯草加水煎煮三次时，每次2小时。
9、根据权利要求3的治疗甲状腺机能亢进胶囊剂的制备方法，所述步骤为取山药10％，粉碎成细粉，过筛，备用；取龙骨、牡蛎加水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液备用；剩余的山药与墨早莲、丹参、夏枯草加水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.10(60-70℃)的清膏，加乙醇2倍量，搅匀，放置约10小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加入上述龙骨、牡蛎煎液，混匀，浓缩至相对密度约为1.10~1.20(95-100℃)的浸膏，喷雾干燥，加入上述山药细粉，混匀，制粒(加入适量炼蜜和乙醇)，整粒，装胶囊，约45~50粒，包装，即得。
全文摘要
本发明公开了一种治疗甲状腺机能亢进胶囊剂，是由包括以下重量份原料制成的胶囊剂墨早莲80－11、丹参80－110、夏枯草80－110、山药80－110、龙骨(煅)160－200、牡蛎(煅)160－200。本发明胶囊剂具有质量稳定，疗效好，收得率提高，降低了生产成本的优点。
文档编号A61P5/16GK1679683SQ200510004818
公开日2005年10月12日 申请日期2005年2月2日 优先权日2005年2月2日
发明者冯上舒 申请人:冯上舒