专利名称：澳洲茄胺氢溴酸盐及其制备方法和在医药上的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有抗癌、平喘活性的化合物澳洲茄胺氢溴酸盐，以及澳洲茄胺氢溴酸盐的制备方法和以澳洲茄胺氢溴酸盐做为一类新药的新药源在抗癌、平喘等医药上的应用。
背景技术：
国内外已有龙葵、澳洲茄和黄果茄的化学成份，澳洲茄胺、澳洲茄胺盐酸盐、澳洲茄胺硫酸盐、澳洲茄胺有机酸盐及其提取制备方法和在医药上的应用的专利及报道，但尚未发现澳洲茄胺氢溴酸盐的相关信息。
发明内容
本发明提供一种抗癌、平喘活性强，毒副作用小，性质稳定，溶解性好，制备工艺简便的澳洲茄胺氢溴酸盐及其制备方法和将该化合物做为一类抗癌、平喘新药的新药源在医药上的应用，为人类增添新的理想的抗癌、平喘药物，取代疗效差、毒副作用大、生产工艺复杂的已有抗癌药物，造福于人类。
本发明的澳洲茄胺氢溴酸盐的制备原理是将龙葵、澳洲茄、黄果茄中的总生物碱，即α—澳洲茄碱、β—澳洲茄碱、γ—澳洲茄碱、边缘茄碱的混合物水解，将其全部转化成澳洲茄胺氢溴酸盐，达到用强极化分子药效活性基团增强分子药效活性的目的。其反应如下
澳洲茄胺 澳洲茄胺氢溴酸盐
澳洲茄次碱R＝H α-澳洲茄碱 β-澳洲茄碱 边缘茄碱 γ-澳洲茄碱本发明的目的是提供一种澳洲茄胺氢溴酸盐。
这种澳洲茄胺氢溴酸盐具有以下结构及性质特征1、澳洲茄胺氢溴酸盐的结构式 澳洲茄胺氢溴酸盐分子式C27H44O2NBr，澳洲茄胺氢溴酸盐分子量494.6。
2、澳洲茄胺氢溴酸盐的理化性质(1)物理性质澳洲茄胺氢溴酸盐为白色结晶，无熔点，185.31℃开始分解，易溶于甲醇、乙醇、氯仿等有机溶剂，能溶于水0.2mg/ml。
(2)化学性质①颜色反应 澳洲茄胺氢溴酸盐的乙醇或甲醇溶液点于滤纸上，烘干后喷SbCl3乙醇溶液，点样处斑点为红色。
②溴离子特性反应 向澳洲茄胺氢溴酸盐水溶液0.2mg/ml中滴加AgNO3的水溶液1.0mg/ml，溶液中呈现浅黄色沉淀。
③薄层层析特征 将澳洲茄胺氢溴酸盐95％乙醇溶液0.2mg/ml点于硅胶G层析板原点线上，以1∶10甲醇氯仿为展开液，用SbCl3乙醇溶液显色，斑点为红色，Rf值为0.73。
(3)红外光谱特征澳洲茄胺氢溴酸盐红外光谱数据表见表1。
表1
(表中强度VS极强，S强，m中强，W弱。)
本发明的另一目的是提供澳洲茄胺氢溴酸盐的制备方法。
本发明的澳洲茄胺氢溴酸盐是以茄科植物龙葵(Solanum Nigrum L)、澳洲茄(Solanum aviculare parst)和黄果茄(Solanum xanthocar pum Schrad，etwendl)的生果或其全草为原料，提取总生物碱，经水解再将其全部转化成澳洲茄胺氢溴酸盐，其制备方法如下(1)原料处理及粗总生物碱的提取将龙葵、澳州茄或黄果茄的生果或全草经筛选、粉碎压汁、固液分离得药汁、药渣，用酸性水溶液浸取药渣，固液比1∶1，浸取2-3次，固液分离得浸液，合并药汁及浸液，放置沉降，取上清液过滤，加热滤液至80-90℃时，加碱性水溶液至PH7-7.5后，再向热滤液中加铵盐或氨水至PH8-9，冷却沉降除上清液，对下浊液离心，固液分离，得膏状粗总生物碱；(2)总生物碱的精制用酸性水溶液溶解粗总生物碱，固液比1∶10-30，加热至沸，除上浮物，冷却过滤，加热滤液至80-90℃时加碱性水溶液至PH7-7.5后，再向热滤液中加铵盐或氨水至PH8-9，冷却沉降除上清液，对下浊液离心，固液分离干燥，得总生物碱；(3)澳洲茄胺氢溴酸盐的制备将总生物碱溶解于2-10％盐酸的水溶液或乙醇溶液中，固液比1∶20-30，加热至沸1-3小时，冷却结晶，过滤，水洗至中性干燥，得结晶I，用2-10％NaOH的95％乙醇溶解结晶I，加热至沸40-120分钟热过滤，冷却结晶，过滤，水洗至中性干燥，得结晶II，用90-100％乙醇溶解结晶II，固液比1∶20-30，加热至沸，热过滤，向热滤液中加氢溴酸至PH＞1，加热至沸20-60分钟后，用水调至过饱和，冷却至结晶完全折出，过滤，水洗至中性干燥，得澳洲茄胺氢溴酸盐。
上述制备方法中，所用的酸可以是甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸等有机酸；也可以是盐酸、硫酸、氢溴酸等无机酸；所用的碱可以是NaOH、KOH、Na2CO3、Ca(OH)2等；所用的铵盐可以是(NH4)2CO3、NH4HCO3等。
本发明的又一目的是提供澳洲茄胺氢溴酸盐做为一类新药的新药源在抗癌、平喘等医药上的应用。
经药效学实验证明，澳洲茄胺氢溴酸盐具有如下作用(1)抗癌作用药效学实验结果证明，澳洲茄胺氢溴酸盐0.1-0.4mg/kg静脉注射给药7天，对小鼠移植性实体型H22肝癌抑制三次重复实验，抑制率为53-77.4％。
(2)平喘作用药效学实验结果证明，澳洲茄胺氢溴酸盐灌胃给药50-100mg/kg能显著对抗组织胺诱发的豚鼠哮喘P＜0.01；1×10-6mol.ml2能显著扩张豚鼠支气管平滑肌P＜0.01。
实验结果证明，澳洲茄胺氢溴酸盐是一种具有显著抗癌、平喘作用的一类新药的新药源，其用途主要做为治疗以下疾病的医药制造1、抗癌药物的制造(1)治疗肝癌、肺癌、胃癌、肾癌、宫颈癌、胰头癌、肠癌、白血病等针剂的制造。
(2)治疗肝癌、肺癌、胃癌、肾癌、宫颈癌、胰头癌、肠癌、白血病等口服制剂的制造。
2、平喘药物的制造(1)治疗哮喘病针剂的制造。
(2)治疗哮喘病口服制剂的制造。
本发明制备方法所得的澳洲茄胺氢溴酸盐的纯度≥98％。原料来源丰富价廉，总碱的提取采用酸浸取碱沉淀法，所用试剂成本低、无环境污染。具有制备工艺及设备简便通用、生产周期短、产品纯度高、药效活性强等特点。该化合物做为中药一类新药的新药源，可在抗癌、平喘等医药上广泛应用，具有较大推广价值，实施后必将产生显著社会效益和经济效益。
图1是本发明澳洲茄胺氢溴酸盐制备方法的工艺流程图。
图2、3是本发明所得澳洲茄胺氢溴酸盐的热重/差热综合热分析(TG/DTA)图。
图4是本发明所得澳洲茄胺氢溴酸盐的红外光谱图。
具体实施例方式
下面结合附图和给出的实施例对本发明作进一步描述，但本发明并不限于实施例，本专业的普通技术人员作某些等效改变，均在本发明保护范围之内。
实施例1 以龙葵为原料制备澳洲茄胺氢溴酸盐参照图1，以龙葵生果为原料制备澳洲茄胺氢溴酸盐，制备方法如下(1)称取1000kg 9月下旬采收的龙葵生果，去除杂物，用磨浆机粉碎固液分离得药汁、药渣。将药渣用1％盐酸水溶液浸取2次，固液比1∶1，用磨浆机固液分离得浸液。合并药汁和浸液，放置沉降，取上清液过滤，加热滤液至80℃时加20％NaOH水溶液至PH7.5后，再向热溶液中加(NH4)2CO3饱和水溶液至PH8，冷却沉降，除上清液，离心下浊液，得膏状粗总生物碱。
(2)用1％盐酸水溶液溶解粗总生物碱，固液比1∶30，加热至沸除上浮物，冷却过滤，加热滤液至80℃时，加20％NaOH水溶液至PH7.5后加浓(NH4)2CO3水溶液至PH8，冷却沉降，除上清液，离心下浊液，干燥得总生物碱。
(3)将总生物碱溶解于4％盐酸水溶液中，固液比1∶30，加热至沸2小时，冷却结晶，过滤，水洗至中性干燥，得结晶I；用3％NaOH的95％乙醇溶液溶解结晶I，加热至沸60分钟，热过滤，冷却结晶，过滤，水洗至中性干燥，得结晶II；用95％乙醇溶解结晶II，固液比1∶20，加热至沸，热过滤，向热滤液中加氢溴酸至PH＞1，水浴加热回流20分钟后，加水调至溶液有结晶析出，冷却结晶，过滤，水洗至中性干燥，得白色澳洲茄胺氢溴酸盐结晶203.4g，纯度为99.01％，按干品计算收率1.97‰。
实施例2 以黄果茄为原料制备澳洲茄胺氢溴酸盐参照图1，制备方法如下(1)称取1000kg 9月下旬采收的黄果茄生果，去除杂物，用磨浆机粉碎固液分离得药汁、药渣。将药渣用3％甲酸水溶液浸取2次，固液比1∶1，用磨浆机固液分离得浸液。合并药汁和浸液，放置沉降，取上清液过滤，加热滤液至80℃时加20％NaOH水溶液至PH7.5后，再向热溶液中加NH4HCO3饱和水溶液至PH8，冷却沉降，除上清液，离心下浊液，得膏状粗总生物碱。
(2)用3％甲酸水溶液溶解粗总生物碱，固液比1∶30，加热至沸除上浮物，冷却过滤，加热滤液至80℃时，加20％NaOH水溶液至PH7.5后加浓NH4HCO3水溶液至PH8，冷却沉降，除上清液，离心下浊液，干燥得总生物碱。
(3)将总生物碱溶解于含4％盐酸的40％乙醇溶液中，固液比1∶30，加热至沸2小时，冷却结晶，过滤，水洗至中性干燥，得结晶I；用3％NaOH的95％乙醇溶液溶解结晶I，加热至沸60分钟，热过滤，冷却结晶，过滤，水洗至中性干燥，得结晶II；用95％乙醇溶解结晶II，固液比1∶20，加热至沸，热过滤，向热滤液中加20％氢溴酸至PH＞1，水浴加热回流40分钟后，加水调至溶液有结晶析出，冷却结晶，过滤，水洗至中性，干燥得白色澳洲茄胺氢溴酸盐结晶170.6g，纯度为98.8％，按干品计算收率1.71‰。
实施例3 以澳洲茄生果为原料制备澳洲茄胺氢溴酸盐参照图1，制备方法如下(1)称取1000kg 9月下旬采收的澳洲茄生果，去除杂物，用磨浆机粉碎固液分离得药汁、药渣。将药渣用3％乙酸水溶液浸取2次，固液比1∶1，用磨浆机固液分离得浸液。合并药汁和浸液，放置沉降，取上清液过滤，加热滤液至80℃时加Ca(OH)2饱和水溶液至PH7.5后，再向热溶液中加(NH4)2CO3饱和水溶液至PH8，冷却沉降，除上清液，离心下浊液，得膏状粗总生物碱。
(2)用3％乙酸水溶液溶解粗总生物碱，固液比1∶30，加热至沸除上浮物，冷却过滤，加热滤液至80℃时，加Ca(OH)2饱和水溶液至PH7.5后加浓(NH4)2CO3水溶液至PH8，冷却沉降，除上清液，离心下浊液，干燥得总生物碱。
(3)将总生物碱溶解于4％盐酸水溶液中，固液比1∶30，加热至沸2小时，冷却结晶，过滤，水洗至中性干燥，得结晶I；用3％NaOH的95％乙醇溶液溶解结晶I，加热至沸60分钟，热过滤，冷却结晶，过滤，水洗至中性干燥，得结晶II；用95％乙醇溶解结晶II，固液比1∶20，加热至沸，热过滤，向热滤液中加入氢溴酸至PH＞1，水浴加热回流60分钟后，加水调至溶液有结晶析出为止，冷却结晶，过滤，水洗至中性干燥，得白色澳洲茄胺氢溴酸盐结晶162.1g，纯度为99.4％，按干品计算收率1.601‰。
实施例4 以龙葵、澳州茄、黄果茄的全草为原料制备澳洲茄胺氢溴酸盐参照图1，以龙葵、澳州茄、黄果茄的全草为原料制备澳洲茄胺氢溴酸盐，制备方法如下(1)称取9月下旬采收的龙葵、澳州茄、黄果茄的全草各400kg混合，去除杂物，用磨浆机粉碎固液分离得药汁、药渣。将药渣用1％盐酸水溶液浸取2次，固液比1∶1，用磨浆机固液分离得浸液。合并药汁和浸液，放置沉降，取上清液过滤，加热滤液至80℃时加20％NaOH水溶液至PH7.5后，再向热溶液中加(NH4)2CO3饱和水溶液至PH8，冷却沉降，除上清液，离心下浊液，得膏状粗总生物碱。
(2)用1％盐酸水溶液溶解粗总生物碱，固液比1∶30，加热至沸除上浮物，冷却过滤，加热滤液至80℃时，加20％NaOH水溶液至PH7.5后加浓(NH4)2CO3水溶液至PH8，冷却沉降，除上清液，离心下浊液，干燥得总生物碱。
(3)将总生物碱溶解于4％盐酸水溶液中，固液比1∶30，加热至沸2小时，冷却结晶，过滤，水洗至中性干燥，得结晶I；用3％NaOH的95％乙醇溶液溶解结晶I，加热至沸60分钟，热过滤，冷却结晶，过滤，水洗至中性干燥，得结晶II；用95％乙醇溶解结晶II，固液比1∶20，加热至沸，热过滤，向热滤液中加氢溴酸至PH＞1，水浴加热回流20分钟后，加水调至溶液有结晶析出，冷却结晶，过滤，水洗至中性干燥，得白色澳洲茄胺氢溴酸盐结晶99.87g，纯度为99.03％，按干品计算收率0.98‰。
实施例5 澳洲茄胺氢溴酸盐的特征测试将上述各实施例所得澳洲茄胺氢溴酸盐等量混合取样，送中国科学院长春应用化学研究所测试部，作热重/差热综合热分析、红外光谱分析等测试。
澳洲茄胺氢溴酸盐热重/差热综合热分析TG/DTA图，见图2、3；澳洲茄胺氢溴酸盐红外光谱图，见图4。
测试结果显示，本发明所得确为澳洲茄胺氢溴酸盐。
实施例6 澳洲茄胺氢溴酸盐针剂的制备称取澳洲茄胺氢溴酸盐3.00g，用50％乙醇溶解，用0.22μ膜过滤，滤液分装于10ml注射安瓶内，10ml/瓶，封盖110℃高压灭菌30分钟，冷却取出，得100瓶浓度3.0mg/ml澳洲茄胺氢溴酸盐针剂。
实施例7 澳洲茄胺氢溴酸盐冻干粉注射剂的制备将澳洲茄胺氢溴酸盐在无菌条件下经微粒处理至0.1-1.0微米的微粒后称取3.00g，加注射用水溶解至200ml，经110℃高压灭菌30分钟后，将其分装于100个10ml/瓶容量的注射安瓶中，2ml/瓶，经冻干处理，封瓶，得100瓶澳洲茄胺氢溴酸盐冻干粉注射剂。
实施例8 澳洲茄胺氢溴酸盐胶囊剂的制备取43.0g澳洲茄胺氢溴酸盐，与110g淀粉粒于容器中混均，得1000粒一个处方量的胶囊内容物，将2#蓝白胶囊放于可容纳400粒胶囊板上，称取60.0g内容物装入400粒胶囊中，封囊，重复操作，铝塑封板，10粒/板，得1000粒40mg/粒(扣除损失部分6-7％)即100板澳洲茄胺氢溴酸盐胶囊。
权利要求
1.一种下述通式(I)的澳洲茄胺氢溴酸盐
2.权利要求1的化合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤(1)原料处理及粗总生物碱的提取将龙葵、澳州茄或黄果茄的生果或全草经筛选、粉碎压汁、固液分离得药汁、药渣，用酸性水溶液浸取药渣，固液比1∶1，浸取2-3次，固液分离得浸液，合并药汁及浸液，放置沉降，取上清液过滤，加热滤液至80-90℃时，加碱性水溶液至PH 7-7.5后，再向热滤液中加铵盐或氨水至PH 8-9，冷却沉降除上清液，对下浊液离心，固液分离，得膏状粗总生物碱；(2)总生物碱的精制用酸性水溶液溶解粗总生物碱，固液比1∶10-30，加热至沸，除上浮物，冷却过滤，加热滤液至80-90℃时加碱性水溶液至PH 7-7.5后，再向热滤液中加铵盐或氨水至PH 8-9，冷却沉降除上清液，对下浊液离心，固液分离干燥，得总生物碱；(3)澳洲茄胺氢溴酸盐的制备将总生物碱溶解于2-10％盐酸的水溶液或乙醇溶液中，固液比1∶20-30，加热至沸1-3小时，冷却结晶，过滤，水洗至中性干燥，得结晶I，用2-10％NaOH的95％乙醇溶解结晶I，加热至沸40-120分钟热过滤，冷却结晶，过滤，水洗至中性干燥，得结晶II，用90-100％乙醇溶解结晶II，固液比1∶20-30，加热至沸，热过滤，向热滤液中加氢溴酸至PH＞1，加热至沸20-60分钟后，用水调至过饱和，冷却至结晶完全折出，过滤，水洗至中性干燥，得澳洲茄胺氢溴酸盐。
3.根据权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于上述制备方法中，所用的酸可以是甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸等有机酸；也可以是盐酸、硫酸、氢溴酸等无机酸。
4.根据权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于上述制备方法中，所用的碱可以是NaOH、KOH、Na2CO3、Ca(OH)2等。
5.根据权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于上述制备方法中，所用的铵盐可以是(NH4)2CO3、NH4HCO3等。
6.权利要求1的化合物在制备抗癌药物中的应用。
7.权利要求1的化合物在制备平喘药物中的应用。
全文摘要
本发明提供一种具有显著抗癌、平喘作用，毒副作用小，性质稳定，溶解性好的新的化合物澳洲茄胺氢溴酸盐，分子结构见右式，本发明还涉及澳洲茄胺氢溴酸盐的制备方法，该方法以龙葵、澳洲茄或黄果茄为原料，来源丰富价廉，总碱的提取采用酸浸取碱沉淀法，所用试剂成本低、无环境污染、工艺及设备简便通用、生产周期短、药效活性强、产品纯度≥96％。本发明还涉及以该化合物做为一类新药的新药源，在抗癌、平喘等医药上的应用。该化合物应用范围广，具有较大推广价值，实施后必将产生显著社会效益和经济效益。
文档编号A61P11/06GK1763075SQ20051001714
公开日2006年4月26日 申请日期2005年9月19日 优先权日2005年9月19日
发明者刘良, 刘芯辰, 崔淑华 申请人:刘芯辰