专利名称：抗菌素组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及第三代头孢菌素，特别是抗菌素组合物。
背景技术：
头孢甲肟(Cefmenoxime)为第三代头孢菌素抗生素，对大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、枸橼酸杆菌、奇异变形杆菌、沙门氏菌、志贺氏杆菌有明显抗菌作用；对阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、聚团肠杆菌亦有很好抗菌活性；对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、李斯特氏杆菌、粪链球菌抗菌活性则较低；对各种阴性菌产生的β-内酰胺酶和头孢菌素酶特别稳定、並对酶抑制剂耐药的超广谱β-内酰胺T E M酶稳定、但会被不动杆菌和脆弱拟杆菌水解。头孢甲肟是一种广谱抗生素，由于其自身所存在的不足，使得头孢甲肟至今仅以单一成份药物使用，但随着临床抗生素的广泛应用，其产酶耐药菌不断增多，疗效也随之下降。
发明内容
本发明针对现有单一头孢甲肟成分药物的疵点，将公开一种抗菌谱广、抗菌作用强的抗菌素组合药物。
本发明所述的抗菌素组合物包括下述组份作为活性成分的头孢甲肟(可称头孢甲肟酸“Cefmenoxime Acid”，也称头孢甲肟游离酸“Cefmenoxime Free Acid”)，或头孢甲肟盐，或头孢甲肟盐的水合物，或头孢甲肟酯，或头孢甲肟的前体药物和作为抑制剂的β-内酰胺酶抑制剂；其中，所述的头孢甲肟，或头孢甲肟盐，或头孢甲肟盐的水合物，或头孢甲肟酯，或头孢甲肟的前体药物与β-内酰胺酶抑制剂之间的配比按重量份计一般为1∶0.1～99；为达到更好的效果，两者之间的配比按重量份计最好为1∶0.25～4。其中，所述头孢甲肟、头孢甲肟盐、头孢甲肟盐的水合物、头孢甲肟酯、头孢甲肟的前体药物等均为医学上可以接受、公知的药物；所述β-内酰胺酶抑制剂则为克拉维酸(Clavulanic Acid)，或舒巴坦(Sulbactam)，或他唑巴坦(Tazobactam)，或克拉维酸可药用盐，或克拉维酸可药用盐的水合物，或克拉维酸酯，或克拉维酸的前体药物，或舒巴坦可药用盐，或舒巴坦可药用盐的水合物，或舒巴坦酯，或舒巴坦的前体药物，或他唑巴坦可药用盐，或他唑巴坦可药用盐的水合物，或他唑巴坦酯，或他唑巴坦的前体药物；其中所选用的克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦其药效学上可接受的盐、盐的水合物、酯或前体药物也都是医学上公知的药物。根据实际需要，还可以在抗菌素组合物中加入组合物药学上可接受的载体。本发明抗菌素组合物的给药剂型可以是液体剂型、固体剂型，也可制成普通制剂或是缓释制剂、控释制等，如将组合物制成注射用制剂，例如溶液剂、冻干粉针剂等，且这种注射用制剂可以是含水或非水的，还可在注射用制剂中加入一种和/或多种药效学上可接受的载体。本发明所述的抗菌素组合物中还可根据需要添加本领域常用的辅料，例如缓冲剂如磷酸二氢钾；pH调节剂如氢氧化钠或盐酸等；助溶剂如碱性氨基酸，或碱金属的无机酸盐，或碱土金属的无机酸盐，或碱金属的有机酸盐，或碱土金属的有机酸盐，如L-精氨酸，或碳酸钠，或碳酸氢钠等等。本发明抗菌素组合物在给药时，可以将分别独立的头孢甲肟和克拉维酸、或和舒巴坦、或和他唑巴坦各自化合物在使用前以所需重量配比范围混合后给药或分别给药。
选择克拉维酸或舒巴坦或他唑巴坦或其药效学上可接受的盐、盐的水合物、酯或前体药物作为头孢甲肟的β-内酰胺酶抑制剂，是因为申请人经过大量研究，证明了这些β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素联合应用后可增强后者的抗菌活性，能对产生β-内酰胺酶的耐药菌产生的β-内酰胺酶不可逆结合，具有广谱抑酶性，使其抗菌谱也有所扩大，从而保存头孢甲肟的抗菌活性，产生协同作用。因此本发明抗菌素组合物与单一头孢甲肟成分的药物相比，其抗菌谱更广、抗菌作用更强，对单独的头孢甲肟抗菌活性较低或耐药菌株有显著的杀灭效果。
具体实施例方式实施例1盐酸头孢甲肟、克拉维酸钾、舒巴坦和他唑巴坦各单一成份药物对实验例用的细菌最低抑菌浓度(MIC)，结果见表1表1
实验结果头孢甲肟对大肠杆菌和肺炎克雷伯菌有很好抗菌活性，对金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌活性较低、对不动杆菌无效。实验结果与公开的文献一致。
实施例2(1)取50g盐酸头孢甲肟和50g舒巴坦混合，过程中加入8g碳酸钠助溶剂，按公知的粉针剂制备工艺程序操作，制得实验用样品。
根据以上方法还可以得到盐酸头孢甲肟和舒巴坦、盐酸头孢甲肟和他唑巴坦、盐酸头孢甲肟和克拉维酸钾实验用样品。实验结果见表2表2
(2)取盐酸头孢甲肟和不同比例的抑制剂混合(以重量比计算)，过程中加入适量的碳酸钠或L-精氨酸助溶剂制得样品(盐酸头孢甲肟∶碳酸钠按重量比是1∶0.1；盐酸头孢甲肟∶L-精氨酸按重量比是1∶1)。采用本技术领域公知的实验方法，对以下各菌株的部分抑菌浓度FIC分布实验。实验结果见表3表3
注根据公知的部分抑菌浓度FIC指数，FIC指数＜0.5为协同作用；0.5～1为相加作用；1～2为无关作用；＞2为拮抗作用。
(3)实验结果由表2和3可见，头孢甲肟和抑制剂的比例在1∶0.1～99之间时、抑制剂可有效地抑制菌株。否则抑制剂不足保护头孢甲肟免受水解。
因此，本发明抗菌素组合物产生协同作用、没有发现拮抗，对原抗菌活性较低或耐药菌株的敏感性效果显著提高。从实验结果说明，本发明的抗菌素组合物的抗菌谱不但有互补作用、更产生协同作用，对单独的头孢甲肟抗菌活性较低或耐药菌株有显著的杀灭效果。
(4)毒性实验实施例1所述的盐酸头孢甲肟、克拉维酸钾、舒巴坦和他唑巴坦各单一成份药物对小鼠注射给药LD50为＞7800mg/kg，＞4000mg/kg，＞6500mg/kg，＞5000mg/kg。实施例2(1)中所述的盐酸头孢甲肟和舒巴坦、盐酸头孢甲肟和他唑巴坦、盐酸头孢甲肟和克拉维酸钾实验用样品组合物对小鼠注射给药LD50为＞7600mg/kg，＞6800mg/kg，＞6300mg/kg。说明注射用头孢甲肟组合物的毒性不大。
权利要求
1.抗菌素组合物，其特征在于它包括下述组份作为活性成分的头孢甲肟，或头孢甲肟盐，或头孢甲肟盐的水合物，或头孢甲肟酯，或头孢甲肟的前体药物和作为抑制剂的β-内酰胺酶抑制剂。
2.根据权利要求1所述的抗菌素组合物，其特征在于头孢甲肟，或头孢甲肟盐，或头孢甲肟盐的水合物，或头孢甲肟酯，或头孢甲肟的前体药物与β-内酰胺酶抑制剂之间的配比按重量份计为1∶0.1～99。
3.根据权利要求2所述的抗菌素组合物，其特征在于头孢甲肟，或头孢甲肟盐，或头孢甲肟盐的水合物，或头孢甲肟酯，或头孢甲肟的前体药物与β-内酰胺酶抑制剂之间的配比按重量份计为1∶0.25～4。
4.根据权利要求1～3中任何一项所述的抗菌素组合物，其特征在于所述β-内酰胺酶抑制剂为克拉维酸，或舒巴坦，或他唑巴坦，或克拉维酸可药用盐，或克拉维酸可药用盐的水合物，或克拉维酸酯，或克拉维酸的前体药物，或舒巴坦可药用盐，或舒巴坦可药用盐的水合物，或舒巴坦酯，或舒巴坦的前体药物，或他唑巴坦可药用盐，或他唑巴坦可药用盐的水合物，或他唑巴坦酯，或他唑巴坦的前体药物。
5.根据权利要求1～3中任何一项所述的抗菌素组合物，其特征在于所述组合物还包括组合物药学上可接受的载体。
6.根据权利要求1～3中任何一项所述的抗菌素组合物，其特征在于所述组合物为注射剂形式。
7.根据权利要求1～3中任何一项所述的抗菌素组合物，其特征在于所述组合物中还包括助溶剂。
8.根据权利要求7所述的抗菌素组合物，其特征在于所述助溶剂为碱性氨基酸，或碱金属的无机酸盐，或碱土金属的无机酸盐，或碱金属的有机酸盐，或碱土金属的有机酸盐。
9.根据权利要求8所述的抗菌素组合物，其特征在于所述助溶剂为L-精氨酸，或碳酸钠，或碳酸氢钠。
10.根据权利要求1～3中任何一项所述的抗菌素组合物，其特征在于将分别独立的头孢甲肟和克拉维酸、或和舒巴坦、或和他唑巴坦各自化合物，在使用前以1∶0.1～99重量配比范围混合后给药或分别给药。
全文摘要
本发明将公开抗菌素组合物，它包括下述组份作为活性成分的头孢甲肟，或头孢甲肟盐，或头孢甲肟盐的水合物，或头孢甲肟酯，或头孢甲肟的前体药物和作为抑制剂的β－内酰胺酶抑制剂；所述β－内酰胺酶抑制剂为克拉维酸，或舒巴坦，或他唑巴坦，或克拉维酸可药用盐，或克拉维酸可药用盐的水合物，或克拉维酸酯，或克拉维酸的前体药物，或舒巴坦可药用盐，或舒巴坦可药用盐的水合物，或舒巴坦酯，或舒巴坦的前体药物，或他唑巴坦可药用盐，或他唑巴坦可药用盐的水合物，或他唑巴坦酯，或他唑巴坦的前体药物。两组份的配比按重量份计为1∶0.1～99。本发明抗菌素组合物的抗菌谱广、抗菌作用强，对单独的头孢甲肟抗菌活性较低、耐药菌株有显著的杀灭效果。
文档编号A61K31/546GK1709263SQ20051002116
公开日2005年12月21日 申请日期2005年6月21日 优先权日2005年6月21日
发明者黄文豪 申请人:黄文豪