专利名称：奥沙利铂静脉注射剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种奥沙利铂静脉注射剂，属医药领域。
背景技术：
奥沙利铂是1996年法国赛诺菲(Sanofi)公司研发的第三代铂类抗癌药，目前仅有注射用冻干剂型上市。其冻干剂型是与大量乳糖配制剂的(奥沙利铂重量的9倍)。它是白色的粉末或饼状物。在配制使用时，可加入一定量的葡萄糖溶液，以便奥沙在所得制剂中的浓度在2.5与5.0mg/ml之间。奥沙利铂的纯活性物质微溶于水，极难溶于甲醇，几乎不溶于乙醇和丙酮，更明确地说，在水中饱和的奥沙利铂的最大溶解度在37℃时为7.9mg/ml，但是在20℃时下降至6mg/ml，在甲醇中的溶解度在20℃时仅为0.22mg/ml。Ibrahim等WO96/04904已经描述了药学上稳定的奥沙利铂制剂，易于通过灌注法被肠胃外给药，由浓度约2mg/ml的奥沙利铂水溶液组成，不含其他助剂。由于奥沙利铂在糖、盐溶液中不稳定，配好的溶液在葡萄糖溶液中，室温下仅保存24h。且注射用冻干粉针需临用前调配，增加了使用污染途径，临床使用也不方便。
奥沙利铂在单独或联合用药时，推荐剂量为130mg/m2，没有主要毒性出现时每3周(21天)给药1次。奥沙利铂注射液输注2～6小时。剂量的调整应以安全性、尤其是神经学的安全性为依据。不能直接静脉推注，也不能其他药品混合，所用溶液出现沉淀迹象时应停止使用。
甘露醇在制剂中既可以是药物，也可以是制剂用辅料，在用于利尿、脱水作用时，其用法用量是1～2g/kg(以50kg计)，在不到常用量的1/5时，它的药效作用不明显，而仅仅作为制剂用辅料使用。
由于化合物本身的性质，决定了其制备的新剂型的可操作性，也决定了不同辅料的选择，及最佳辅料的选择，而这些辅料的选择也决定了制剂的安全、稳定性。
目前尚无直接将奥沙利铂、甘露醇配伍，以克服奥沙利铂的制剂缺陷的相关报道。
发明内容
本发明的技术方案是提供了一种奥沙利铂注射剂，本发明的另一技术方案是提供了该注射剂的制备方法。
本发明提供了奥沙利铂静脉注射剂，其特征在于它含有奥沙利铂为活性成分，加入甘露醇为渗透压调节剂制备而成的静脉注射剂，其中奥沙利铂与甘露醇的重量配比为奥沙利铂1～5份、甘露醇10.2～51份。
进一步地，所述的奥沙利铂与甘露醇的重量配比为奥沙利铂1份、甘露醇51份。
其中，所述的注射剂是注射液、注射用粉针。
所述的注射剂是注射液，其pH值为3.0～4.5，优选地，pH值为4.0。
本发明还提供了该该奥沙利铂静脉注射剂的制备方法，它包括如下步骤a、称取重量配比的奥沙利铂与甘露醇；b、取甘露醇，加入40～50℃注射用水中，搅拌使全部溶解，加入活性炭，搅拌、抽滤、脱炭；c、取奥沙利铂加入40℃注射用水中，用5％草酸溶液调pH3.0～4.5；d、将b、c步骤制备的溶液混合，灭菌，即得本发明静脉注射剂。
本发明奥沙利铂静脉注射剂质量稳定、安全性高，其中甘露醇虽然比常规用量较大，但不具有明显的脱水、利尿的药理作用，仅作为等渗调节剂，该等渗调节剂的使用还可改善药物制剂的稳定性，制备的直接用静脉注射剂可克服粉针剂的缺陷，为临床提供了新的选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施例方式
实施例1 本发明药物的制备a、称取奥沙利铂与甘露醇奥沙利铂1.0g、甘露醇51g，加入注射用水至1000ml。
b、取甘露醇，加入40～50℃注射用水约600ml中，搅拌使全部溶解，加入0.6g针剂用活性炭，搅拌15min后、抽滤、脱炭；c、取奥沙利铂1.0g加入约40℃的300ml注射用水中，不断搅拌使溶后，将上述甘露醇溶液加入其中，混匀后，补加注射用水至950ml，用5％草酸溶液适量调pH3.0～4.5；4.0左右最佳；d、补加注射用水至1000ml混匀，测pH值，含量合格后，精滤，灌封，115℃热压灭菌30min，即可。
实施例2 本发明奥沙利铂注射液不同等渗调节剂相溶性试验专利WO99/43355报道的规格为20ml:100mg奥沙利铂注射液的研究结果如F①奥沙利铂注射液的浓度范围为1～7mg/ml，较好浓度范围为1～5mg/ml，最佳浓度范围为2～5mg/ml。②奥沙利铂注射液在一般常用的枸橼酸、醋酸、tris、甘氨酸和磷酸缓冲液中不稳定，pH值调节剂一般采用草酸或草酸钠或二者的混合溶液，且以草酸为最佳。在药液中草酸的浓度范围一般为5×10-5～1×10-2mol/L，较好浓度范围为5×10-5～2×10-3mol/L，最佳浓度范围为2×10-4～4×10-4mol/L。③奥沙利铂注射液pH值范围一般为2～6，较好范围为2～5，最佳范围为3～4.5。④溶解奥沙利铂的最佳温度为40℃。⑤奥沙利铂注射液制备过程中，灌封的容器中充或不充惰性气体如氮气对其质量无影响。⑥奥沙利铂注射液在充或不充氮气的条件下于121℃分别热压灭菌15、30、45、120min对其质量无影响。据此，并参照国外奥沙利铂粉针剂的用法(临用时一般用5％葡萄糖注射液稀释)，本发明药物是以100mg/100ml奥沙利铂注射液的处方工艺，由于其注射量较大，应调节其为等渗溶液。我们选用临床上常用的等渗调节溶液5％葡萄糖注射液、0.9％的氯化钠溶液、5.1％的甘露醇溶液调节等渗，并对其质量进行了考察。
1、采用5％葡萄糖注射液调节等渗处方1奥沙利铂 1.0g葡萄糖50g5％草酸溶液适量(分别调节药液pH值至2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、不调整)注射用水加至1000ml工艺将50g葡萄糖投入煮沸的约100ml的注射用水中，搅拌使之完全溶解后，加入浓溶液0.1％针剂用活性炭即0.1g，煮沸15min后，抽滤脱炭。另将奥沙利铂1.0g加入40℃约500ml注射用水中，不断搅拌使溶后，将上述葡萄糖溶液加入其中，混匀后，补加注射用水至950ml，用5％草酸溶液适量分别调节药液pH值至2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、未调整，再补加注射用水至1000ml。测pH值、含量合格后，精滤，灌封，115℃热压灭菌30min，即可。
上述配制好的药液的质量考察结果见表1。
表1 以葡萄糖调节等渗的奥沙利铂注射液的质量考察结果
从表1可知以葡萄糖调节等渗的奥沙利铂注射液在不同pH值范围内灭菌前有关物质检查符合规定，但是灭菌后所有药液均有较大降解，有关物质的量超过2％以上；灭菌前后药液pH值及渗透压等基本上无变化。故以葡萄糖调节奥沙利铂注射液渗透压的系列处方均不符合规定，应予淘汰。
2、根据中华人民共和国国家知识产权局所公布的申请号为99803276.X的专利——稳定性奥沙利铂溶液制剂及其制备方法，文献中报道了奥沙利铂冻干产品重配时误用0.9％的氯化钠溶液，则会对活性成分有害，还会导致样品沉淀产生。申请号为00812119.2的专利——用于肠胃外给药的药学上稳定的奥沙利铂制剂，报道了错误使用含氯离子的再制溶液，会分解金属配合物的严重后果。因此以氯化钠调节奥沙利铂注射液渗透压的处方是不允许的。
3、采用5.1％甘露醇注射液调节等渗处方2奥沙利铂 1.0g甘露醇51g5％草酸溶液适量(调节药液pH值至2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、不调整)注射用水 加至 1000ml工艺取甘露醇51g，加入40～50℃约600ml的注射用水中，搅拌使之全部溶解后，加入0.3g针剂用活性炭，搅拌，静置15min后，抽滤脱炭。另将奥沙利铂1.0g加入约40℃的300ml注射用水中，不断搅拌使溶后，将上述甘露醇溶液加入其中，混匀后，补加注射用水至950ml，用5％草酸溶液适量调节pH值至2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、不调整，再补加注射用水至1000ml，测pH值、含量合格后，精滤，灌封，115℃热压灭菌30min，即可。上述配制好的药液的质量考察结果见表2。
表2 以甘露醇调节等渗的奥沙利铂注射液的质量考察结果
从表2可知以甘露醇调节等渗的奥沙利铂注射液除pH值未用5％草酸溶液调节的药液pH值下降幅度较大外，其余进行了pH值调节的药液在不同pH值范围内灭菌前后各项检查均符合规定，表明以甘露醇调节等渗的奥沙利铂注射液稳定性良好。在此基础上，并参照国外专利WO99/43355的报道，本发明奥沙利铂注射液的pH范围为3.0～4.5。
按照上述处方2的处方组成和制备工艺，在调节药液pH值为4.0左右的条件下，我们对奥沙利铂注射液在下述不同灭菌条件下的质量情况进行了考察，实验结果见表3。
表3 奥沙利铂注射液在同一pH值不同灭菌条件下的质量考察结果
从表3可知不同灭菌条件下奥沙利铂注射液各项检查均符合规定，考虑到国内输液制剂中的灭菌条件多采用115℃热压灭菌30min，故我们确定本研究开发的奥沙利铂注射液的灭菌条件为115℃热压灭菌30min。
4、稳定性的研究4.1光照及高温影响上述3采用5.1％甘露醇注射液调节等渗制得的制剂作影响因素考察，光照(照度4700lx)条件温度40℃、60℃、80℃；低温(0～4℃)试验方法取奥沙利铂注射液供试液，分别置于影响因素试验条件下；空气露置中，放置10天，分别于5天、10天取样，观察外观性状有无变化、检查pH值、颜色、有关物质及含量，并将考察结果与0天结果进行比较，考察供试品在各影响因素条件下放置是否稳定。
影响因素试验结果表明，奥沙利铂注射液在光照、高温40℃、60℃、80℃、低温(0～4℃)、空气中露置条件下，观察外观性状有无变化、检查颜色、pH值、有关物质及含量，并将考察结果与0天结果进行比较，除在光照、高温60℃、80℃条件下pH值略有升高、有关物质有所增加，高温60℃、80℃条件下颜色略有加深、且高温80℃条件下奥沙利铂的含量有所降低外，其他各项无明显变化。
4.2加速试验试验方法取模拟上市包装供试品，置于湿度RH75％和温度40℃的条件下，放置六个月，分别于1个月、2个月、3个月、6个月时取样，观察外观性状有无变化、检查pH值、有关物质及含量，并将考察结果与0月结果进行比较。
试验结果表明，奥沙利铂注射液在湿度RH75％和温度40℃的条件下放置六个月，经考察本发明药物外观性状、pH值、颜色、有关物质、含量等，结果与0月结果比较，本发明药物除有关物质有呈上升的趋势外，其他各项基本无明显变化，表明本发明药物较稳定。
4.3室温留样考察试验结果表明奥沙利铂注射液在室温留样条件下放置24个月，考察外观性状、pH值、颜色、有关物质(降解产物等)、左旋异构体、热原、无菌及测定含量结果，与0月进行比较，基本无明显变化，表明本发明药物基本稳定。
4.4稳定考察结论影响因素试验结果表明，奥沙利铂注射液在光照、高温40℃、60℃、80℃、低温(0～4℃)、空气中露置条件下，观察外观性状有无变化、检查颜色、pH值、有关物质及含量，并将考察结果与0天结果进行比较，除在光照、高温60℃、80℃条件下pH值略有升高、有关物质有所增加，高温60℃、80℃条件下颜色略有加深、且高温80℃条件下奥沙利铂的含量有所降低外，其他无明显变化。
加速试验结果表明，奥沙利铂注射液在温度40℃、湿度RH75％条件下放置六个月，经考察本发明药物外观性状、pH值、颜色、有关物质、含量等，结果与0月结果比较，本发明药物除有关物质有呈上升的趋势外，其他各项基本无明显变化，表明本发明药物在加速条件下放置六个月较稳定。
室温留样考察结果表明，奥沙利铂注射液在室温条件下贮藏24个月，经考察外观性状、颜色、pH值、有关物质、左旋异构体、热原、无菌及测定含量结果，与0月结果比较，基本无变化，表明本发明药物在室温条件下放置24个月，产品较稳定。
上述试验结果表明，本发明药物除pH值略有升高、有关物质有所增加外，其他各项无明显变化。表明本发明药物在光照条件下不太稳定，应避光保存。
实施例3 本发明注射剂的稳定性试验样品来源由实施例1方法制备。
批号20000318、20000320、20000322规格100ml奥沙利铂0.1g与甘露醇5.1g考察项目外观性状、pH值、颜色、有关物质、左旋异构体、含量检查方法按本发明药物奥沙利铂注射液质量标准考察。
一、影响因素1、试验方法取供试品1批(批号为20000318)，分别置于影响因素试验条件下光照(照度4700lx)；高温40℃、60℃、80℃；低温(0～4℃)；空气露置中，放置10天，分别于5天、10天取样，观察外观性状有无变化、检查pH值、颜色、有关物质及含量，并将考察结果与0天结果进行比较，考察供试品在各影响因素条件下放置是否稳定。
2、试验结果2.1光照(照度4700lx)本发明药物经0天、5天及10天放置取样测定，结果见表4。
2.2高温40℃本发明药物经0天、5天及10天放置取样测定，结果见表5。
60℃本发明药物经0天、5天及10天放置取样测定，结果见表6。
80℃本发明药物经0天、5天及10天放置取样测定，结果见表7。
2.3低温(0～4℃)本发明药物经0天、5天及10天放置取样测定，结果见表8。
2.4空气露置中本发明药物经0天、5天及10天放置取样测定，结果见表9。
影响因素试验结果表明，奥沙利铂注射液在光照、高温40℃、60℃、80℃、低温(0～4℃)、空气中露置条件下，观察外观性状有无变化、检查颜色、pH值、有关物质及含量，并将考察结果与0天结果进行比较，除在光照、高温60℃、80℃条件下pH值略有升高、有关物质有所增加，高温60℃、80℃条件下颜色略有加深、且高温80℃条件下奥沙利铂的含量有所降低外，其他各项无明显变化。
二、加速试验1、试验方法取模拟上市包装供试品三批(批号为20000318、20000320、20000322)，置于湿度RH75％和温度40℃的条件下，放置六个月，分别于1个月、2个月、3个月、6个月时取样，观察外观性状有无变化、检查pH值、有关物质及含量，并将考察结果与0月结果进行比较。
2、试验结果本发明药物经1个月、2个月、3个月及6个月放置取样测定，结果见表10。
试验结果表明，奥沙利铂注射液三批(批号20000318、20000320、20000322)在湿度RH75％和温度40℃的条件下放置六个月，经考察本发明药物外观性状、pH值、颜色、有关物质、含量等，结果与0月结果比较，本发明药物除有关物质有呈上升的趋势外，其他各项基本无明显变化，表明本发明药物较稳定。
三、室温留样考察1、试验方法 取模拟上市包装供试品三批(批号20000318、20000320、20000322)，置于室温条件下放置，定期分别于1、3、6、9、12、18、24、36个月时取样，观察外观性状有无变化、检查pH值、颜色、有关物质、左旋异构体、热原、无菌，测定含量，并将考察结果与0月结果进行比较。
2、试验结果本发明药物经1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月及24个月放置取样测定，结果见表11、表12、表13。
试验结果表明奥沙利铂注射液在室温留样条件下放置24个月，经按11号资料质量标准考察外观性状、pH值、颜色、有关物质、左旋异构体、热原、无菌及测定含量结果，与0月进行比较，表明本发明药物基本稳定。
四、结论1、影响因素试验结果表明，奥沙利铂注射液在光照、高温40℃、60℃、80℃、低温(0～4℃)、空气中露置条件下，观察外观性状有无变化、检查颜色、pH值、有关物质及含量，并将考察结果与0天结果进行比较，除在光照、高温60℃、80℃条件下pH值略有升高、有关物质有所增加，高温60℃、80℃条件下颜色略有加深、且高温80℃条件下奥沙利铂的含量有所降低外，其他无明显变化。
2、加速试验结果表明，奥沙利铂注射液在温度40℃、湿度RH75％条件下放置六个月，经考察本发明药物外观性状、pH值、颜色、有关物质、含量等，结果与0月结果比较，本发明药物除有关物质有呈上升的趋势外，其他各项基本无明显变化，表明本发明药物在加速条件下放置六个月较稳定。
3、室温留样考察结果表明，奥沙利铂注射液在室温条件下贮藏24个月，经考察外观性状、颜色、pH值、有关物质、左旋异构体、热原、无菌及测定含量结果，与0月结果比较，基本无变化，表明本发明药物在室温条件下放置24个月，产品较稳定。室温留样考察仍在继续进行之中。
根据上述试验考查结果表明，奥沙利铂注射液保存条件为“遮光，密闭保存”，根据卫生部新药(西药)临床前研究指导原则要求规定，本发明药物有效期可暂定二年。
表4 光照对奥沙利铂注射液稳定性的影响试验结果
*为标示量的百分含量。
上述试验结果表明，本发明药物除pH值略有升高、有关物质有所增加外，其他各项无明显变化。表明本发明药物在光照条件下不太稳定。
表5 高温(40℃)对奥沙利铂注射液稳定性的影响试验结果 *为标示量的百分含量。
上述试验结果表明，本发明药物在高温40℃条件下基本稳定。
表6 高温(60℃)对奥沙利铂注射液稳定性的影响试验结果 *为标示量的百分含量。
上述试验结果表明，本发明药物除颜色略有加深、pH值略有升高、有关物质有所增加外，其他各项无明显变化。表明本发明药物在高温60℃条件下不太稳定。
表7 高温(80℃)对奥沙利铂注射液稳定性的影响试验结果
*为标示量的百分含量。
上述试验结果表明，本发明药物在高温80℃条件下颜色略有加深、pH值有所升高、有关物质明显增加且含量明显降低，表明本发明药物在高温80℃条件下不稳定。
表8 低温(0～4℃)对奥沙利铂注射液的影响试验结果 *为标示量的百分含量。
上述试验结果表明，本发明药物在低温(0～4℃)条件下基本稳定。
表9 室温露置空气中对奥沙利铂注射液稳定性的影响试验结果 *为标示量的百分含量。
上述试验结果表明，本发明药物在露置空气中基本稳定。
表10 奥沙利铂注射液恒温恒湿(40℃、RH75％)加速试验结果
*为标示量的百分含量。
上述试验结果表明，本发明药物除有关物质有上升的趋势外，其他各项无明显变化，表明本发明药物在加速试验条件下较稳定。
实施例4 本发明药物的制备称取奥沙利铂与甘露醇奥沙利铂1.0g、甘露醇10.2g，按实施例1的方法制备。
实施例5 本发明药物的制备称取奥沙利铂与甘露醇奥沙利铂5.0g、甘露醇10.2g，按实施例1的方法制备。
实施例6 本发明药物的制备称取奥沙利铂与甘露醇奥沙利铂5.0g、甘露醇51g，按实施例1的方法制备。
通过上述试验证明本发明奥沙利铂静脉注射剂质量稳定、安全性高，制备的直接用静脉注射剂可克服粉针剂的缺陷，为临床提供了新的选择。
表11 奥沙利铂注射液室温留样考察结果(批号20000318)
表12 奥沙利铂注射液室温留样考察结果(批号20000320)
表13 奥沙利铂注射液室温留样考察结果(批号20000322) *:为标示量的百分含量。
上述试验结果表明，本发明药物在室温条件下留样考查基本稳定。
权利要求
1.奥沙利铂静脉注射剂，其特征在于它含有奥沙利铂为活性成分，加入甘露醇为渗透压调节剂制备而成的静脉注射剂，其中奥沙利铂与甘露醇的重量配比为奥沙利铂1～5份、甘露醇10.2～51份。
2.根据权利要求1所述的奥沙利铂静注射剂，其特征在于所述的奥沙利铂与甘露醇的重量配比为奥沙利铂1份、甘露醇51份。
3.根据权利要求1或2所述的奥沙利铂静脉注射剂，其特征在于所述的注射剂是注射液、注射用粉针。
4.根据权利要求3所述的奥沙利铂静脉注射剂，其特征在于所述的注射剂是注射液，其pH值为2～6。
5.根据权利要求4所述的奥沙利铂静脉注射剂，其特征在于所述的注射液pH值为3.0～4.5。
6.一种制备权利要求1-5任一项所述的奥沙利铂静脉注射剂的方法，它包括如下步骤a、称取重量配比的奥沙利铂与甘露醇；b、取甘露醇，加入40～50℃注射用水中，搅拌使全部溶解，加入活性炭，搅拌、抽滤、脱炭；c、取奥沙利铂加入40℃注射用水中，用5％草酸溶液调pH3.0～4.5；d、将b、c步骤制备的溶液混合，灭菌，即得本发明静脉注射剂。
全文摘要
本发明提供了一种奥沙利铂静脉注射剂，其特征在于它含有奥沙利铂为活性成分，加入甘露醇为渗透压调节剂制备而成的静脉注射剂。本发明还提供了该注射剂的制备方法。本发明奥沙利铂静脉注射剂质量稳定、安全性高，其中甘露醇仅作为等渗调节剂，该等渗调节剂的使用还可改善药物制剂的稳定性，制备的直接用静脉注射剂可克服粉针剂的缺陷，为临床提供了新的选择。
文档编号A61K9/08GK1954811SQ20051002194
公开日2007年5月2日 申请日期2005年10月26日 优先权日2005年10月26日
发明者郝承吉, 张祝君, 卓义, 秦方云 申请人:四川美大康佳乐药业有限公司