专利名称：一种防治高原反应症的药物组合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明提供了一种预防、治疗高原反应症的药物组合物，具体地说，它是以天然药材为原料制备而成的药物组合物，属药物领域。
背景技术：
海拨3000米以上的地区，称为高原地区。高原地区空气稀薄，含氧量比内地平均少25％～30％，因而形成了以低气压、缺氧、低温、太阳辐射强、温差大、大风、干燥等为显著特点的高原气候。从低海拔地区来高原的人群，由于气候等方面的急剧变化，超过了正常人机体自动调节的限度，在海拔4000米以上地段，约有60％-100％的人会发生急性缺氧反应或者疾病，其症状常见的有头痛、头昏、心慌、气短、食欲不振、恶心呕吐、腹胀、胸闷、胸痛、疲乏无力、面部轻度浮肿、口唇干裂、鼻衄等；危重时血压增高、心跳加快，甚至出现昏迷状态。有的人则会出现异常兴奋、多言多语、步态不稳、幻觉、失眠等。高原缺氧而表现出的种种症状，医学上称为高原适应不会症。
进入高原地区后，人体会根据环境变化作出相应的调整，其血液系统、呼吸系统、循环系统、免疫系统各部分机能都会出现不同程度的改变，以适应高原特殊的自然环境，或多或少都会出现头晕，失眠、全身疲力等症状。由于个人自身体质和代谢功能等方面的因素，部分人甚至会出现高原病，如急性高山病、高原肺水肿、高山脑水肿等。目前用于治疗高原反应的药品见效快，但副反应较为严重。如醋氮酰胺、利尿磺胺常用于防治因高原不适引起的水肿性疾病。而使用醋氮酰胺常见不良反应有困倦、面部和四肢麻木感，可引起肾脏并发症等。过多使用利尿磺胺可能出现轻微恶心、腹泻、药疹、瘙痒、视力模糊等不良反应，有时可发生起立性眩晕、乏力、疲倦、肌肉痉挛、口渴。而常用的抑制剂、肌肝片、葡萄糖等常受个体技能条件影响，服用量较大，效果不太明显。
红景天为景天科(Crassulaceae)景天属(Rhodiola Champ.ex Hook)植物，藏语名“苏罗马宝”，属于国家一类珍稀野生植物，全世界有90余种，我国有80余种。主要分布在青藏高原气候寒冷、土质干燥、海拔2500-5200M的山坡石隙、多石灌丛、草地及农田周边石堆地区。四川主要分布区为西部及西北部高原。红景天含有独特的红景天甙元酪醇以及18种氨基酸(其中8种为人体所必需的)、34种微量元素和7种维生素，具有滋补和药用功效。其中红景天所特有的红景天甙(Salidroside)及甙元酪醇，具有抗高原缺氧、抗疲劳、抗辐射、抗衰老、增强机体免疫力，双向调节机体功能等作用。医学专家经动物实验证明，红景天能有效提高动物在低氧条件下的生存时间，减轻因缺氧、强紫外线辐射等引起的高原反应，含服或泡服能起到理想的效果。目前也有将天然药物配伍使用治疗或预防高原反应的报道，但由于药物的选择不同，原料的用法、用量不同，侧重的适应症也不相同。但是目前还没有将红景天、红毛五加、藏红花配伍应用用于预防治疗高原病的报道。
发明内容
本发明的技术方案是提供了一种预防、治疗高原反应症的药物组合物，还提供了该药物组合物的制备方法。
本发明提供了一种预防、治疗高原反应症的药物组合物，其特征在于它是含有由下述重量配比的原料制备而成的药剂红景天90～75份、红毛五加30～25份、藏红花30～25份。
进一步地，它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂红景天90～75份、红毛五加30～25份、藏红花30～25份。
进一步地，它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂红景天80份、红毛五加25份、藏红花25份。
其中，所述的红景天为景天科Crassulaceae红景天属Rhodiola Champ.ex Hook植物根及根茎；所述的红毛五加为五加科Acanthopanax giraldii(Regel)Regel植物的皮；所述的藏红花为鸢尾科Crocus sativus L植物的干燥柱头。
本发明药物组合物是以红景天、红毛五加、藏红花原药材或提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。
其中，所述的药剂是胶囊剂、片剂、颗粒剂、丸剂或口服液。
进一步地，所述的胶囊剂每粒含红景天苷C14H2OO7不得少于2.4mg；所述的片剂每片含红景天苷C14H2OO7不得少于1.6mg；所述的颗粒剂每10g含红景天苷C14H2OO7不得少于4mg；所述的丸剂每丸含红景天苷C14H2OO7不得少于0.6mg；所述的口服液每10ml含红景天苷C14H2OO7不得少于3.2mg。
本发明还提供了该药物组合物的制备方法，它包括如下步骤
a、称取红景天90～75份、红毛五加30～25份、藏红花30～25份。
b、取红景天、红毛五加、藏红花用浓度70～75％的醇类浸泡提取，浸泡液过滤，浓缩成浸膏，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂；或c、取红景天用浓度70～75％的醇类浸泡提取，浸泡液过滤，浓缩成浸膏；d、取红毛五加、藏红花用浓度70～75％的醇类浸泡提取，浸泡液过滤，浓缩成浸膏，与步骤c所得的浸膏混合，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。所述的醇类为乙醇。
本发明药物原料红景天的主要有效成份是红景天素、红景天甙以及其甙元(酪醇)，等，具有抗疲劳、抗缺氧、抗辐射和抑制肿瘤等保健作用，且本身并无副作用。红景天具有益气活血，通脉平喘的功效；用于气虚血瘀，胸痹心痛，中风偏瘫，倦怠气喘。红毛五加具有祛风湿，补肝肾，强筋骨的功效；用于风湿痹痛，筋骨痿软，小儿行迟，体虚乏力，水肿，脚气。藏红花具有活血化瘀，凉血解毒，解郁安神的功效；用于经闭癥瘕，产后瘀阻，温毒发斑，忧郁痞闷，惊悸发狂。红毛五加具有很好的健体、防虚作用，藏红花具有解郁安神等功效，而高原反应常常会引起体虚乏力、惊悸、心慌等附加症状。本发明选择本发物原料配伍，除了从根本上防治高原反应以外，对减轻和消除高原反应的相关症状有较好的辅助作用。
本发明药物针对青藏高原地区低氧，依据传统南派藏医理论，精选青藏高原地区“高原生态药谷”的优良大花红景天，并配以红毛五加和藏红花精制而成。本发明原料组方中原料红毛五加和藏红花，对高原反应产生的气虚、惊悸等症状具有很好的辅助疗效。经药效学实验证明本发明药物高、中剂量能明显延长小鼠常压耐缺氧的时间，并能增加小鼠减压耐缺氧的能力，提高小鼠存活率；能明显增加小鼠对脑缺血缺氧(结扎颈总动脉)的耐受力；能明显延长小鼠游泳的时间。本发明药物能提高正常小鼠免疫低下模型小鼠单核网状皮细胞的吞噬功能；亦能显著提高正常小鼠免疫低下模型小鼠血清溶血素抗体水平，三个原料药配伍，发挥了协同增效的作用。
本发明药物抗缺氧、抗疲劳、抗免疫功能低下作用显著，安全，稳定，可控，为临床治疗预防高原反应症，缓解高原反应引起的各种症状提供了一种新的选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施例方式
实施例1本发明药物胶囊剂的制备a、取红景天180kg，红毛五加60kg，藏红花60kg，用浓度约70％的乙醇直接浸泡提取，浓缩成浸膏；b、取红景天提取物，红毛五加提取物，藏红花提取物各93kg，3kg，3kg混合，加辅料，搅拌均匀，经制粒、整粒、低温烘干、装胶囊，打光、分装、灭菌、质检、包装而成。
实施例2本发明药物片剂的制备a、取红景天180kg、红毛五加60kg、藏红花60kg，用浓度70～75％的乙醇回流提取12～14小时，过滤，滤液浓缩成浸膏；b、取b步骤浸膏加入氧化镁0.02kg、滑石粉0.03kg、药用淀粉0.3kg混匀，干燥，粉碎，混匀，过筛整粒，压片即得。
实施例3本发明药物颗粒剂的制备a、取红景天150kg、红毛五加50kg、藏红花50kg，用浓度70～75％的乙醇回流提取12～14小时，过滤，滤液浓缩成浸膏；b、取b步骤浸膏加入辅料混合均匀，制成软材，用制粒机制颗粒，干燥、整粒，分装于无毒聚氯乙烯塑料包装袋中，装盒即得。
实施例4本发明药物丸剂的制备a、取红景天180kg、红毛五加60kg、藏红花60kg，用浓度70～75％的乙醇回流提取12～14小时，过滤，滤液浓缩成浸膏；b、取b步骤浸膏加入辅料混合均匀，制成软材，用包衣锅制丸，干燥整粒，包装即得。
实施例5本发明药物口服液的制备a、取红景天150kg、红毛五加60kg、藏红花60kg，粉碎成细粉。用浓度70～75％的乙醇回流提取12～14小时，过滤。
b、滤液减压蒸馏乙醇，离心，抽滤，得到红景天提取液，残存乙醇减压蒸馏除去。
C、加入蒸馏水，调节提取液为1∶1浓度，加入稳定剂，放置12h，滤过。滤液定容，灌封，灭茵即得。
实施例6本发明药物胶囊剂的制备
a、取红景天190kg，红毛五加55kg，藏红花55kg，用浓度约70％的乙醇直接浸泡提取，浓缩成浸膏；b、取红景天提取物，红毛五加提取物，藏红花提取物混合，加辅料，搅拌均匀，经制粒、整粒、低温烘干、装胶囊，打光、分装、灭菌、质检、包装而成。
实施例7本发明药物颗粒剂的制备取红景天180kg，红毛五加60kg，藏红花60kg，黄精60kg按实施例3制备方法制备而得。
以下通过药效学试验证明本发明药物的有益效果1实验材料1.1药物取实施例1制备得本发明胶囊剂，每1g胶囊粉末含原药材4.17g，临床本发明胶囊剂成人(60kg)用量为6g，原药材(即1.44g胶囊粉末)批号040611，实验时将粉末用蒸馏水配成2.25％、1.125％、0.375％浓度备用，小鼠给药量为0.2ml/10g体重。表中剂量按原药材量计算。
诺迪康胶囊，华西药业集团有限公司产品，批号030155，表中剂量按胶囊粉末重量计算。
剌五加片，广东龙川制药厂产品，批号020901。
注射用环磷酰胺，江苏恒瑞医药有限公司产品，批号030616。
1.2试剂2，4一二硝基氯苯，成都化学试剂厂产品；红岩墨水，重庆红岩墨水有限公司产品产品。
1.3仪器Beckman700型生化分析仪(美国)。
1.4动物昆明种小白鼠，雌雄兼用，体重18~22g，成都中医药大学实验动物中心和国家医药管理局四川抗生素工业研究所动物实验室提供。
2方法与结果2.1本发明药物胶囊剂对正常小鼠常压缺氧的影响选取健康昆明种小鼠60只，体重18～22g，雌雄各半，按体重、性别随机分为5组，每组12只，各组动物每日灌胃给药1次，空白对照组给予生理盐水，连续6d，末次给药后30min进行实验，将小鼠单个放入装有5g钠石灰的250ml广口瓶内，盖上瓶盖，涂以凡士林以保证密封，观察并记录小鼠缺氧死亡时间，比较给药组与对照组小鼠的耐缺氧时间，结果见表1。
表1本发明药物胶囊剂对正常小鼠常压缺氧的影响(x±s，n＝12)
注与空白对照组比较。*P＜0.05。**P＜0.01(下同)2.2本发明药物胶囊剂对正常小鼠减压缺氧的影响选取健康昆明种小鼠100只，体重18～22g，雌雄各半，按体重、性别随机分为5组，每组20只，各组动物每日灌胃给药1次，空白对照组给予生理盐水，连续6d，末次给药后30min进行实验，每次取各组4只小鼠置于减压缺氧装置的密闭玻璃容器中，真空泵减压至350mmHg，待试验动物死亡半数时恢复常压，记录时间，统计各组动物的存活率，按x2检验进行统计分析，结果见表2。
表2本发明药物胶囊剂对正常小鼠减压缺氧的影响(x±s，n＝20)
2.3本发明药物胶囊剂对小鼠脑循环障碍性缺氧的影响选取健康昆明种小鼠70只，体重25～30g，雌雄兼用，按体重、性别随机分为5组，每组14只，各组动物每日灌胃给药1次，空白对照组给予生理盐水，连续6d末次给药后30min将小鼠乙醚麻醉后进行颈部手术，分离两侧颈总动脉，结扎后观察药物对生存时间的影响，比较给药组与对照组小鼠的生存时间，结果见表3。
表3本发明药物胶囊剂对小鼠脑循环障碍性缺氧的影响(x±s)
2.4抗疲劳试验选取健康昆明种小鼠55只，体重18～22g，雌雄各半，按体重、性别随机分为5组，每组11只，各组动物每日灌胃给药1次，空白对照组给予等容积生理盐水，连续6d，末次给药后30min将小鼠放入水槽进行游泳试验，水深30cm，水温16℃每只小鼠尾部负重为体重的10％。记录每只小鼠游泳持续时间(自放入水内至头部不能浮出水面10s的时间)，结果见表4。
表4本发明药物胶囊剂对小鼠游泳时间的影响(x±s，n＝11)
2.5本发明药物胶囊剂对正常小鼠网状内皮细胞吞噬功能的影响(碳粒廓清法)选取健康昆明种小鼠72只，雌雄各半，体重18～22g，按体重、性别随机分为6组，每组12只，阳性药环磷酰胺组动物每日腹腔注射给药，其余各组动物每日灌胃给药1次(空白对照组给予生理盐水)，连续给药8d，末次给药后30min进行实验，每只小鼠尾静脉注射中华墨汁(用生理盐水按1∶5比例稀释)0.1ml/10g体重，注射后分别于1min(t)和2min(t2)从小鼠眶后静脉丛取血20ul，加入2ml 0.I％Na~CO，溶液中摇匀，在BeckMan700型生化分析仪上580nm处比色，测定光密度值(OD，和OD2)并在第2次取血后将小鼠处死，剖取肝脏和脾脏，称重，按公式计算廓清指数(K)和校正指数(A)，结果见表5。K＝(10gOD，-logOD2)/(t2-t)A＝体重/肝重+脾重×√x表5本发明药物胶囊剂对正常小鼠网状内皮细胞吞噬功能的影响(x±s，n＝12)
2.6本发明药物胶囊剂对正常小鼠血清溶血素抗体水平的影响选取健康昆明种小鼠72只，雌雄各半，体重18～22g，按体重、性别随机分为6组，每组12只，各组动物每日灌胃给药1次，空白对照组给予生理盐水，连续10d，第2天给药前每只小鼠腹腔注射5％CEBC悬液0.2ml进行免疫。各组动物末次给药后0.5h进行实验。小鼠摘眼球取血，离心，分离血清，将血清稀释100倍，取稀释血清1ml加入反应管中，再加入0.5％CEBC混悬液0.5ml，然后在冰水中加入0.5ml补体溶液(10％3只豚鼠混合血清)，将反应管中溶液摇匀，置于37℃的恒温水浴中反应30min，反应过程中振摇2次，反应结束后将反应管取出于冰水中终止反应，离心，取上清液于Becldtan700型生化分析仪540nm处比色。以上清液的吸光度(OD)代表小鼠血清溶血素抗体水平的高低，结果见表7。
表6本发明药物胶囊剂对正常小鼠血清溶血素抗体水平的影响(x±s，n＝12)
3结论本发明药物高、中剂量能明显延长小鼠常压耐缺氧的时间(P＜0.01)，并能增加小鼠减压耐缺氧的能力，提高小鼠存活率(P＜0.05、P＜0.01)；能明显增加小鼠对脑缺血缺氧(结扎颈总动脉)的耐受力(P＜0.05、P＜0.01)；能明显延长小鼠游泳的时间(P＜0.05)。本发明药物能提高正常小鼠免疫低下模型小鼠单核网状皮细胞的吞噬功能(P＜0.05、P＜0.01)；亦能显著提高正常小鼠免疫低下模型小鼠血清溶血素抗体水平(P＜0.05、P＞0.01)。
上述药效学试验说明，本发明药物的抗缺氧、抗疲劳、抗免疫功能低下作用是明确，且安全范围大，质量稳定、可控，为临床防治高原病提供了新的选择。
权利要求
1.一种预防、治疗高原反应症的药物组合物，其特征在于它是含有由下述重量配比的原料制备而成的药剂红景天90～75份、红毛五加30～25份、藏红花30～25份。
2.根据权利要求1所述的预防、治疗高原反应症的药物组合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂红景天90～75份、红毛五加30～25份、藏红花30～25份。
3.根据权利要求2所述的预防、治疗高原反应症的药物组合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂红景天80份、红毛五加25份、藏红花25份。
4.根据权利要求1-3任一项所述的预防、治疗高原反应症的药物组合物，其特征在于它是以红景天、红毛五加、藏红花为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。
5.根据权利要求4所述的预防、治疗高原反应症的药物组合物，其特征在于所述的药剂是胶囊剂、片剂、颗粒剂、丸剂或口服液。
6.根据权利要求5所述的预防、治疗高原反应症的药物组合物，其特征在于所述的胶囊剂每粒含红景天苷C14H2OO7不得少于2.4mg；所述的片剂每片含红景天苷C14H2OO7不得少于1.6mg；所述的颗粒剂每10g含红景天苷C14H2OO7不得少于4mg；所述的丸剂每丸含红景天苷C14H2OO7不得少于0.6mg；所述的口服液每10ml含红景天苷C14H2OO7不得少于3.2mg。
7.一种制备权利要求1～6任一项所述的预防、治疗高原反应症的药物组合物的方法，它包括如下步骤a、称取红景天90～75份、红毛五加30～25份、藏红花30～25份。b、取红景天、红毛五加、藏红花用浓度70～75％的醇类浸泡提取，浸泡液过滤，浓缩成浸膏，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂；或c、取红景天用浓度70～75％的醇类浸泡提取，浸泡液过滤，浓缩成浸膏；d、取红毛五加、藏红花用浓度70～75％的醇类浸泡提取，浸泡液过滤，浓缩成浸膏，与步骤c所得的浸膏混合，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。
8.权利要求1～6所述的药物组合物在制备预防、治疗高原反应症的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供了一种预防、治疗高原反应症的药物组合物及其制备方法。该药物组合物是含有以红景天、红毛五加、藏红花为原料制备而成的药剂。本发明药物制备方法简单，患者可根据临床需要选择适宜的剂型，携带方便，可随时服用。本发明药物针对高原反应症引起的缺氧、疲劳、免疫功能低下的症状疗效显著，质量安全、稳定、可控，为临床治疗预防高原反应症，缓解高原反应引起的各种症状提供了一种新的选择。
文档编号A61K9/10GK1957968SQ20051002201
公开日2007年5月9日 申请日期2005年11月4日 优先权日2005年11月4日
发明者张静波 申请人:四川宇妥藏药药业有限责任公司