专利名称：一种药物化合物及其制备方法和在制药中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物化合物，尤其是涉及溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷药物化合物及其制备方法，以及该药物化合物在制备抗胆碱药物和制备治疗呼吸系统疾病药物中的应用。
背景技术：
抗胆碱药物能与乙酰胆碱或其拟似药竞争与胆碱受体结合，但无内在活性，阻碍拟胆碱药对胆碱受体的激动作用，而发挥抗胆碱作用，按作用机制可分为如下两类M胆碱受体阻断药，N胆碱受体阻断药。
抗胆碱药物对于呼吸系统疾病的治疗具有十分重要的作用。
在人体气道的副交感神经节、节后神经纤维及平滑肌中分别存在三种毒蕈碱受体亚型，即M1、M2、M3，它们具有不同的生理功能，其中M1受体主要是使胆碱能神经信号通过副交感神经节，M2受体位于交感神经节后，对乙酰胆碱的释放起负反馈调节作用，M3受体位于平滑肌及腺体上，介导乙酰胆碱能引起的呼吸道平滑肌收缩及粘液分泌。
现有的抗胆碱药物(如异丙托溴胺等)在治疗呼吸系统疾病时，其作用于人体气道时对三种毒蕈碱受体亚型几乎没有选择性，且容易透过人体的血脑屏障，长期用药可导致患者脑部蓄积中毒而影响学习记忆。
发明内容
本发明旨在克服上述缺陷，提供一种化学名为溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷药物化合物及其制备方法以及该化合物在制备抗胆碱药物和制备治疗呼吸系统疾病药物中的应用。
本发明药物化合物能够选择性地作用于M1，M3受体，对M2受体几乎没有作用，也就是说，在作用于三种毒蕈碱受体亚型时，与M1，M3受体亚型结合时的解离速度较慢，与M2受体亚型结合时的解离速度较快，从而能够减少患者的用药频率和治疗成本。
同时本发明所提供的化合物在治疗呼吸系统疾病时不易透过人体的血脑屏障，为呼吸系统疾病病人的长期用药提供了最根本的保障。
为实现上述发明目的，本发明采取的技术方案如下一种药物化合物，其特征在于具有以下化学结构式 其化学名称为溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷。
本发明药物化合物的制备方法包括如下反应步骤A、先分别将苯基环戊基环氧乙烷1克、3-奎宁醇1.5克溶于20毫升DMSO中，二者充分反应后，加氢化钠(按照1克苯基环戊基环氧乙烷加1克的比例)，搅拌反应3小时，冷却后乙醚提取，将醚层用3mol/L的盐酸提取，酸水用40％的NaOH中和，再用乙醚提取，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，蒸除溶剂，产物经蒸馏纯化后待用；B、将A步所得到的产物用无水乙醚溶解，加入过量的溴甲基环丙烷，反应过夜，倾去上清液，剩余固体用丙酮重结晶，得目标化合物。
药理学研究表明1、本发明所提供的化合物能有效阻断胆碱能受体的活性，对豚鼠特异性过敏性哮喘具有明显的抑制作用，尤其值得关注的是本发明的化合物与异丙托溴胺相比较而言，两者对M1、M2、M3三种受体亚型的亲和力是相似的，但是本发明所述的化合物与M1、M3受体的解离速度要比异丙托溴胺慢100多倍，同时本发明所述的化合物与M2受体的解离速度远远大于M1和M3受体的解离速度，也就是说本发明具有受体选择性，在临床上对呼吸道疾病患者具有更强、更持久的支气管扩张和保护作用。
2、放射性同位素[3H]标记试验证明本发明所提供的化合物另一值得关注的地方是其不能透过人体的血脑屏障，不能进入人体的中枢神经系统，因此不在脑内蓄积，不对人的学习记忆产生影响，这可以减少患者长期用药后不良反应的发生率。可用于治疗慢性阻塞性肺病、支气管哮喘、鼻炎和感冒等。
3、药理学研究又表明本发明所述的化合物作用与人体的消化道时，能使胃肠道绞痛迅速缓解，可用于治疗各种内脏绞痛。
4、药理学研究还表明本发明所述的化合物作用与人体的泌尿系统时，能松弛膀胱逼尿肌、增加括约肌张力，可治疗尿失禁。对尿频、尿急等刺激症状也有非常好的疗效。
本发明药物化合物可按药学上可以接受的载体及制剂学上的通用方法制成各种剂型，包括片剂、分散片、咀嚼片、胶囊、颗粒剂、口服液、干混悬剂等口服剂型，以及经口或胃肠道外给药形式的滴眼剂、涂眼剂、滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂，尤其是经口喷雾给药的喷雾剂。
本发明的优点在于本发明药物化合物能够选择性地作用于M1，M3受体，对M2受体几乎没有作用，从而能够减少患者的用药频率和治疗成本。
同时本发明所提供的化合物在治疗呼吸系统疾病时不易透过人体的血脑屏障，为呼吸系统疾病病人的长期用药提供了最根本的保障。
具体实施例方式
实施例13-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷的制备在三口反应瓶中称取苯基-环戊基环氧乙烷1g、3-奎宁醇1.5g溶于20mlDMSO中，加氢化钠1g，搅拌反应3小时，冷却，乙醚提取，将醚层用3mol/L的盐酸提取，酸水用40％的NaOH中和，再用乙醚提取，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，蒸除溶剂，产物经蒸馏纯化后待用，收率57％。
实施例2溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷的制备将实施例1所得化合物5g，用无水乙醚溶解，加入过量的溴甲基环丙烷，反应过夜，倾去上清液，剩余固体用丙酮重结晶，得白色固体，收率67％。用YRT-3型熔点仪测得熔点为153-154℃。
实施例3溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷对离体豚鼠支气管的解痉作用取豚鼠猛击头部后股动脉放血处死，迅速取出从喉至气管分叉处气管，置于盛有克氏液的培养皿内，将气管剪成20×3cm2的气管螺旋条，将其下端固定于盛有15ml克氏液的麦氏浴槽底部，上端有一细线与张力换能器相连，张力换能器与二道生理记录仪连接，调节气管负荷为1.5～2g，并通入95％的氧气和5％的二氧化碳气体，恒温37度，稳定60～90分钟，以累计加药法向浴槽内加入不同浓度的Ach，记录各浓度收缩振幅，并找出最大效应，换洗浴液后，待气管重新稳定，向浴槽内加入受试药物，接触5分钟后再累计加药法加入Ach，同理共加入由低至高三个浓度受试药物，计算竞争拮抗指数PA2值，结果表明溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷对离体豚鼠离体气管的PA2值为6.84，而作对照用的硫酸阿托品的PA2值为10.42，说明本化合物对豚鼠离体气管有明显的松弛作用。
实施例4溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷、异丙托溴胺分别与受体结合的对比试验研究结果表明两者对M1、M2、M3三种受体亚型的亲和力是相似的，但是本发明所述的溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷化合物与M1、M3受体的解离速度要比异丙托溴胺慢100多倍，同时本发明所述的化合物与M2受体的解离速度远远大于M1和M3受体的解离速度，也就是说本发明化合物具有受体选择性，试验结果如下
实施例5气雾剂的制备本发明化合物0.3g乙醇300ml抛射剂700g罐封于定量阀门容器中，每瓶12g，每喷80mg、含本发明化合物20μg，抛射剂为134A。
权利要求
1.一种药物化合物，其特征在于具有以下化学结构式 其化学名称为溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷。
2.如权利要求1所述的药物化合物的制备方法，其特征在于包括如下反应步骤A、先分别将苯基环戊基环氧乙烷1克、3-奎宁醇1.5克溶于20毫升DMSO中，二者充分反应后，加氢化钠1克，搅拌反应3小时，冷却后乙醚提取，将醚层用3mol/L的盐酸提取，酸水用40％的NaOH中和，再用乙醚提取，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，蒸除溶剂，产物经蒸馏纯化后待用；B、将A步所得到的产物用无水乙醚溶解，加入过量的溴甲基环丙烷，反应过夜，倾去上清液，剩余固体用丙酮重结晶，得目标化合物。
3.如权利要求1所述的药物化合物在制备抗胆碱药物中的应用。
4.如权利要求1所述的药物化合物在制备治疗呼吸系统疾病药物中的应用。
5.如权利要求1所述的药物化合物，其特征在于按药学上接受的载体及制剂学上的通用方法制成各种剂型，包括片剂、分散片、咀嚼片、胶囊、颗粒剂、口服液、干混悬剂口服剂型，以及经口或胃肠道外给药形式的滴眼剂、涂眼剂、滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂，尤其是经口喷雾给药的喷雾剂。
全文摘要
本发明涉及溴化－1－环丙甲基－3－(2－苯基－2－环戊基－2－羟基乙氧基)奎宁环烷药物化合物及其制备方法，以及该药物化合物在制备抗胆碱药物和制备治疗呼吸系统疾病药物中的应用；本发明药物化合物能够选择性地作用于M1，M3受体，对M2受体几乎没有作用，且不易透过人体的血脑屏障，从而能够减少患者的用药频率和治疗成本，为呼吸系统疾病的长期用药提供了最根本的保障。
文档编号A61P11/00GK1785997SQ200510022079
公开日2006年6月14日 申请日期2005年11月17日 优先权日2005年11月17日
发明者朱登军 申请人:成都力思特制药股份有限公司