专利名称：一种治疗急性痛风性关节炎的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗急性痛风性关节炎的药物组合物及其制备方法，具体涉及防治急性痛风性关节炎的中药组合物及其可工业化实施的制备方法。
背景技术：
痛风是由于遗传性或获得性病因导致嘌呤代谢障碍和血尿酸持续升高而引起的，是长期嘌呤代谢紊乱、血尿酸增高所致组织损伤的一组疾病。过去认为痛风是西方常见的流行病，发病率约占总人口的0.13-0.37％，近年来的流行病学调查发现，东方人痛风发病率甚至高于西方人。随着人们的生活水平提高，发病率呈逐年上升的趋势。据统计，在我国大中城市，发病率已接近国外水平。
西医治疗可缓解症状，只能治标不能治本，且毒副作用较大。常用的抗痛风药物有秋水仙碱和别嘌呤醇以及消炎痛、布络芬、扶他林等。
中医将痛风列为痹病。近年来中医药防止痛风逐渐显出其优越性，不良反应少。主要分为辨证论治、辩病论治。专方加减治疗和单方单药治疗。如“健肾祛痛灵”等以化湿、泄浊解毒、疏肝理气、益肾健脾、通络祛痛，使痛风病从根本上得到控制和根治。
发明内容
本发明提供一种治疗急性痛风性关节炎的中药组合物及其制备方法，其目的是要通过优化制剂处方以及应用现代提取工艺，来制备疗效稳定、质量可控的中药制剂。
为达到上述目的，本发明药物组合物采用的技术方案是一种治疗急性痛风性关节炎的药物组合物，主要由下列重量份数的原料药组成黄柏或黄连1-15份；黄芩 1-15份；大黄 1-15份；防己 1-13份；土茯苓5-25份；山慈菇5-25份。
上述技术方案中的有关内容解释如下1、上述药物组合物的原料药配方为本发明的必要组份，本发明可以在此基础上增加其它辅助性药物，而未改变本发明药物组合物的实质。所增加的辅助性药物可按现有普通技术来确定。所增加的辅助性药物可按现有普通技术来确定。
2、上述方案中，所述原料药中的黄柏分为关黄柏和川黄柏两大类，而选择其中的关黄柏效果最佳。
3、上述方案中，当黄柏选用关黄柏后，各原料药较好的用量范围为关黄柏2-6份；黄芩 2-5份；大黄 2-8份；防己 2-7份；土茯苓10-15份；山慈菇10-15份。
4、上述方案中，当黄柏选用关黄柏后，各原料药最佳的用量范围为关黄柏3-4份；黄芩 4份；大黄 4-6份；防己 4-5份；土茯苓12-14份；山慈菇11-13份。
为达到上述目的，本发明药物制备方法采用的技术方案是一种治疗急性痛风性关节炎的药物组合物的制备方法，在以上原料药配方的基础上，采用如下步骤先将关黄柏、黄芩、大黄、防己、土茯苓、山慈菇，用水和/或醇提取，然后浓缩提取液，干燥，最终得到药剂学上的任何一种制剂。
上述技术方案中的有关内容解释如下1、上述方案中，较好的做法是对原料药中的关黄柏、防己、黄芩、大黄用醇提取，土茯苓、山慈菇用水提取，然后浓缩提取液，合并水提液和醇提液，干燥。具体可以采用如下步骤(1)、取关黄柏、防己药材，加醇回流提取，得醇液，进一步浓缩醇液，得醇提浓缩液A；(2)、取大黄、黄芩药材，加醇回流提取并浓缩得醇提浓缩液B；(3)、取土茯苓、山慈菇药材，加水提取并浓缩得水提浓缩液C；(4)、将浓缩液A、B、C合并，干燥，制粒或制丸，装胶囊，得本发明药物组合物的活性组分。
本方案中，所述的醇液为乙醇液，重量百分比浓度为55％---95％，较好为60％---75％。所述干燥方法为减压干燥或喷雾干燥。所述的制粒方法为湿法制粒或干法制粒或喷雾干燥制粒或流化床制粒。所述的制丸方法为挤出滚圆法或离心-流化法或包衣锅法或沸腾床制粒包衣法。
本发明疗效机理是黄柏清热燥湿，泻火解毒，为君药；辅以大黄、黄芩加强泻热行瘀之功，为臣药；防已利水清肿，祛风除湿，山慈菇、土茯苓消肿散结解毒，三者共为佐使药。诸药合用，具有清热燥湿泻火，行瘀通络止痛之效。
试验证明，本发明的技术方案依据中医理论将黄柏，大黄，黄芩，防己，山慈菇，土茯苓组方，通过清热解毒，泻热行瘀，消肿止痛等方面的协同作用，达到治疗急性痛风性关节炎的目的。所设计的系统提取分离工艺，使有效部位富集，制备了治疗急性痛风性关节炎的药品。
如下为本制剂的主要药效学数据1、本发明药物组合物对微晶型尿酸钠所致大鼠足肿胀的抑制作用采用微晶型尿酸钠致大鼠足肿胀法(容积法测量)制成痛风性关节炎模型，给大鼠连续3天灌胃给予相当于生药材8.0g/kg、4.0g/kg和2.0g/kg的本发明药物(又称“山黄胶囊”)后，高、中剂量组动物2～6小时的足肿胀度与模型对照组比较，均有显著降低(P＜0.05～0.001)，在致炎后的5h内基本恢复正常水平；低剂量组在给药后2h的肿胀率也有明显降低(P＜0.05)，24h后基本接近正常，表明灌胃一定剂量的本发明药物(又称“山黄胶囊”)对微晶型尿酸钠致大白鼠足肿胀具有一定的抑制作用，提示本品对痛风性关节炎有一定的防治作用。
2、本发明药物组合物对微晶型尿酸钠所致兔痛风性关节炎的防治作用给家兔灌胃给予相当于生药材4.0g/kg、2.0g/kg和1.0g/kg的本发明药物(又称“山黄胶囊”)后，采用微晶型尿酸钠致家兔急性痛风性关节炎，高剂量组动物2～6小时的足肿胀度与空白对照组比较，均有显著降低(P＜0.05～0.001)，且给药各剂量组动物血清中炎症介质IL-1β水平比模型组明显降低，病理组织学检查结果显示模型组动物关节滑膜炎症明显，滑膜细胞增生也明显，小血管增生及纤维蛋白渗出均明显，而山黄胶囊各给药组较模型组病理状况有明显改善。以上结果表明山黄胶囊对于微晶型尿酸钠引起的家兔急性痛风性关节炎有一定的防治作用。结果表明灌胃一定剂量的山黄胶囊对微晶型尿酸钠致家兔痛风性关节炎具有一定的抗炎作用。
3、本发明药物组合物对大白鼠琼脂肉芽肿的抑制作用采用大鼠慢性炎症性琼脂肉芽肿法，给大鼠连续10天灌胃山黄胶囊后，高、中剂量(8.0、4.0生药/kg)组动物的肉芽肿湿重与模型对照组相比，均有显著降低。提示山黄胶囊对大鼠慢性炎症性琼脂肉芽肿具有明显的抑制作用。
4、本发明药物组合物对二甲苯所致小白鼠耳廓肿胀的抑制作用采用小白鼠耳廓二甲苯致炎法，给小鼠灌胃山黄胶囊16g/kg，8g/kg和4g/kg，结果表明高、中剂量组动物的耳廓肿胀度与模型对照组比较，均有显著降低(P＜0.05)，提示本品对二甲苯所致小鼠急性耳廓肿胀有明显的抗炎作用。
5、本发明药物组合物对小白鼠的镇痛作用(扭体法)小白鼠灌胃给药16g/kg、8g/kg和4g/kg的山黄胶囊后，因腹腔注射0.5％醋酸引起的扭体次数比空白对照组均有显著减少(P＜0.001)，其中高、中剂量组的小鼠，发生扭体的潜伏期比空白对照组明显延长(P＜0.05～0.01)。表明本品对腹腔注射醋酸引起的小鼠疼痛具有镇痛作用。
6、本发明药物组合物对小白鼠的镇痛作用(热板法)小白鼠灌胃给药16g/kg、8g/kg和4g/kg的山黄胶囊后，高、中剂量组的动物因受热刺激产生疼痛反应的时间比空白对照组有显著延长，其中高剂量组的小鼠在灌胃给药后1～3小时、中剂量组小鼠灌胃给药后2～3小时均比空白对照组明显延长(P＜0.05～0.001)。表明本品对因受热刺激引起的小鼠疼痛具有镇痛作用。
7、本发明药物组合物对大白鼠的镇痛作用(甩尾法)大白鼠灌胃给药8g/kg、4g/kg的山黄胶囊1h～3h，经用甩尾法试验发现动物的痛阈值以甩尾时间计比空白对照组均有显著延长(P＜0.01～0.001)；山黄胶囊低剂量2g/kg给药2h后显示出明显的镇痛作用(P＜0.05)，3h后则不明显(P＞0.05)。以上结果表明山黄胶囊对大鼠具有明显的镇痛作用。
小鼠急性毒性试验山黄胶囊给小鼠灌胃给药未见明显的急性毒性反应，无法按常规方法测定半数致死量(LD50)。小鼠一日灌胃给药的最大给药量为144.0g生药/kg，此剂量相当于拟临床人用量的240倍，未见明显的毒性反应。
大鼠长期毒性试验大鼠连续灌胃给药3个月的长期毒性试验研究表明，用相当于生药材22.5、15.0和10.0g/kg剂量的山黄胶囊给SD大鼠连续灌胃90天，其中大剂量约为临床人拟用剂量的37.5倍，未发现动物有活动减少、毛松乱、精神萎糜不振等现象，对大鼠的进食量、脏器系数、血液学及病理组织学检查等均未见明显的毒性反应。但血液生化学检查显示大剂量组给药3个月的AST明显升高，大、中剂量组体重增长明显低于空白对照组，且大剂量组大鼠的粪便软稀(但基本成形)，说明本品大剂量、长时间服用可能有一定毒性反应；但小剂量组则未见有明显毒性，表明本品大鼠长期毒性试验的小剂量(10.0g生药/kg)以下为安全剂量，大、中剂量长期使用可能有一定毒性，提请临床使用时注意剂量设计和血液生化指标的监测。恢复期各给药组动物的AST均无异常改变，且恢复期体重已基本恢复至正常，提示毒性反应的现象停药后可以自然恢复，不会造成严重损害。结果表明本品在临床拟用剂量下使用基本安全。
经毒理药理学试验，本发明的技术方案和配方无明显的毒副作用，服用安全，本品具有明显的镇痛、抗炎、消肿作用。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述实施例1一种治疗急性痛风性关节炎的药物组合物及其制备方法(1)、药物组合物处方由下列重量份数的原料药组成关黄柏40g；黄芩 40g；大黄 40g；防己 40g；土茯苓120g；山慈菇120g。
(2)、制备方法取关黄柏与防己加60％醇回流提取2次，每次1.5小时，第一次加10倍量乙醇，第二次加8倍量乙醇。取大黄、黄芩加65％醇回流提取三次，第一次加10倍量乙醇，第二、三次各加8倍量乙醇，每次1.5h。取土茯苓、山慈菇加水提取，第一次加12倍量水，第二次加10倍量水，煎煮2次，每次1小时。醇提液分别回收乙醇后合并，与水提浓缩液合并，喷雾干燥，制粒，装胶囊，或者喷雾干燥后，离心-流化法制备微丸，装胶囊。
实施例2一种治疗急性痛风性关节炎的药物组合物及其制备方法(1)、药物组合物处方由下列重量份数的原料药组成关黄柏50g；黄芩 30g；大黄 60g；防己 40g；土茯苓100g；
山慈菇100g。
(2)、制备方法处方关黄柏、黄芩、大黄、防己用醇提取，浓缩，固液分离，土茯苓、山慈菇用水提取，固液分离，干燥，制粒，装胶囊。
实施例3一种治疗急性痛风性关节炎的药物组合物及其制备方法(1)、药物组合物处方由下列重量份数的原料药组成关黄柏60g；黄芩 70g；大黄 40g；防己 40g；土茯苓100g；山慈菇110g。
(2)、制备方法处方各药用水提取，浓缩，固液分离，干燥，制粒，装胶囊。
临床应用实例采用本发明研制的“山黄胶囊”以内服为主，治疗急性痛风性关节炎30例，并以别嘌噙醇治疗的30例作为对照，取得满意疗效，现报告如下1.临床资料观察60例均为本院门诊病人，随机分为两组。治疗组30例，男26例；女，4例；年龄38～67岁，平均49岁；病程25天～15年，平均3年4个月，其中侵犯跖趾关节21例，踝关节13例，其他关节6例，血尿酸408.5～658.0umol/L，平均530umol/L。对照组30例，男28例，女2例；年龄41～68岁，平均50.5岁；病程15天～6年，平均3年2个月，其中侵犯跖趾关节25例，踝关节7例，其他5例；血尿酸411.0～687.5umol/L，平均528umol/L(血尿酸正常值为150～430umol/L)。所有病例治疗前后均行肝功能检查，肝功能正常。两组病例年龄分布、病程、血尿酸值等无显著差异，两组临床资料具有可比性。
2.诊断标准2.1参照类风湿病协会1977年制定的诊断标准(1)急性关节炎发作一次以上，在1天内达到发作高峰；(2)急性关节炎局限于个别关节；(3)整个关节呈暗红色；(4)第1拇趾足庶关节肿痛；(5)单侧跗关节炎急性发作；(6)有痛风石；(7)高尿酸血症；(8)非对称性关节肿瘤；(9)发作可自行中止。凡具备该标准4条以上，并可排除继发性痛风者，即可诊断。
2.2中医辨证属热痹(湿热瘀痹阳)者；证见关节(单足或双足跖趾关节多见)红、肿、热痛，屈伸不利；遇热加剧，得冷稍舒；多夜间发作，痛剧，严重者累及踝及其他小关节，伴发热、口干、尿黄赤、苔黄腻、脉滑数。
3.治疗方法治疗组“山黄胶囊”方剂(组成黄柏、黄芩、大黄、防己、土茯苓、山慈菇)2粒，每日3次口服。
对照组以别嘌噙醇0.1g，每日3次口服；Vit B1 20mg，每日3次口服，发热及泌尿系结石者对症处理。
两组均以治疗7天为1个疗程，2个疗程后统计治疗结果。
4.疗效观察4.1疗效标准痊愈临床症状全部消失，关节活动自如，血尿酸降至正常。
显效临床症状好转，关节活动灵活，血尿酸较前降低10％以上。
无效临床症状缓解不明显，血尿酸与治疗前无显著变化。
4.2治疗结果所有病例均2个疗程内做出评定，治疗结果如表。
给秩和检验P＜0.05，有显著性差异，疗效治疗组优于对照组。
4.2.1治疗前血尿酸下降结果比较治疗后血尿酸平均下降130.18±12.20umol/L，其中降至正常者16例，下降10％以上者11例，无明显变化者2例。
治疗前后血尿酸下降，经统计学处理P＜0.05。
治疗前后肝肾功能化验均正常。
治疗前后使用配对设计数值资料的t检验。
4.2.2关节肿痛改善比较。
经过2个疗程治疗后，关节疼痛消失16例，好转11例，无效2例。
5.讨论急性关节炎多是痛风的首发症状表现为以下肢局部关节红肿热痛为特征为炎症反应，病理上特征性表现为尿酸钠结晶所引起的关节及其周围软组织的急性炎症反应。临床治疗以抗炎为主，缺乏特效的根治方法。西药别嘌噙醇虽可控制症状，降低血尿酸；但有一度的胃肠道反应，肝脏损害，骨骼抑制等副作用，且易复发。
中医药治疗痛风具有独特的理论体系和临床优势。按照其症型特点，多属“痹症”范畴，综合文献报告，中医对急性痛风性关节炎的认识，多倾向于两种观点一是认为中老年肥胖男性，饮食不节，平素过食膏梁厚味，湿热内蕴，兼外感风邪，气血不畅，湿热瘀阻经络而发病。二是认为本病由于风寒监邪侵入经络，浸注关节，日久化热，湿热瘀阻经脉而成，其病机关键为风湿热瘀，痹阻经络(湿热瘀阻)，故治疗上宜清热燥湿泻火，行瘀通络止痛。
现代医学研究黄柏、防己为具有清热作用的消炎中药，可以减轻痛风性关节炎急性发作时的炎症反应。大黄所含的大葱素对黄嘌噙氧化酶具有较强的抑制作用，可减少尿酸的合成。此外大黄可通便，可促进尿酸从大便排出，土茯苓有一定的排尿酸作用，山慈菇有秋水化碱样作用，可抑制白细胞趋化，减轻急性痛风性关节炎炎症反应，此外山慈菇具有软坚散结作用，对尿酸盐结晶及痛风石形成者效果显实验证明，依照中医理论将黄柏、黄芩、大黄、防己、土茯苓、山慈菇组方，通过清热解毒，泻热行瘀，消肿止痛等方面协同作用，达到了治疗急性痛风性关节炎目的。
权利要求
1.一种治疗急性痛风性关节炎的药物组合物，其特征在于主要由下列重量份数的原料药组成黄柏或黄连1-15份；黄芩 1-15份；大黄 1-15份；防己 1-13份；土茯苓5-25份；山慈菇5-25份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述原料药中黄柏为关黄柏。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述各原料药的用量为关黄柏 2-6份；黄芩 2-5份；大黄 2-8份；防己 2-7份；土茯苓 10-15份；山慈菇 10-15份。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述各原料药的用量为关黄柏 3-4份；黄芩 4份；大黄 4-6份；防己 4-5份；土茯苓 12-14份；山慈菇 11-13份。
5.根据权利要求2-4之一所述的药物组合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤先将关黄柏、黄芩、大黄、防己、土茯苓、山慈菇，用水和/或醇提取，然后浓缩提取液，最终得到药剂学上的任何一种制剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物的制备方法，其特征在于对原料药中的关黄柏、防己、黄芩、大黄用醇提取，土茯苓、山慈菇用水提取，然后浓缩提取液，合并水提液和醇提液，干燥。
7.根据权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)、取关黄柏、防己药材，加醇回流提取，得醇液，进一步浓缩醇液，得醇提浓缩液A；(2)、取大黄、黄芩药材，加醇回流提取并浓缩得醇提浓缩液B；(3)、取土茯苓、山慈菇药材，加水提取并浓缩得水提浓缩液C；(4)、将浓缩液A、B、C合并，干燥，制粒或制丸，得本发明药物组合物的活性组分。
8.根据权利要求7所述的药物组合物的制备方法，其特征在于所述的醇液为乙醇液，重量百分比浓度为55％---95％。
9.根据权利要求7所述的药物组合物的制备方法，其特征在于所述的制粒方法为湿法制粒或干法制粒或喷雾干燥制粒或流化床制粒。
10.根据权利要求7所述的药物组合物的制备方法，其特征在于所述的制丸方法为挤出滚圆法或离心-流化法或包衣锅法或沸腾床制粒包衣法。
全文摘要
一种治疗急性痛风性关节炎的药物组合物及其制备方法，其特征在于处方主要由下列重量份数的原料药组成黄柏或黄连1－15份；黄芩1－15份；大黄1－15份；防己1－13份；土茯苓5－25份；山慈菇5－25份。制备方法包括如下步骤先将关黄柏、黄芩、大黄、防己、土茯苓、山慈菇，用水和/或醇提取，然后浓缩提取液，最终得到药剂学上的任何一种制剂。本发明依据中医理论将黄柏，大黄，黄芩，防己，山慈菇，土茯苓组方，通过清热解毒，泻热行瘀，消肿止痛等方面的协同作用，达到治疗急性痛风性关节炎的目的。
文档编号A61P19/00GK1824204SQ20051002268
公开日2006年8月30日 申请日期2005年12月21日 优先权日2005年12月21日
发明者葛惠男, 惠礽华, 包广勤, 江国荣, 姜宏, 王纯庠, 张露蓉, 孟祥奇, 贾晓斌, 彭蕴茹, 沈明勤, 陈彦, 石磊, 魏惠华, 王志刚 申请人:苏州市中医医院, 江苏省中医药研究院