专利名称：注射用甲硫氨酸维b1冻干粉针剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及甲硫氨酸维B1药物制剂，具体为一种注射用甲硫氨酸维B1冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术：
脂肪肝是当今一种常见的临床疾病，中年人更是一个很大的患病群体。引起脂肪肝的原因很多，如营养障碍(过剩或不足)、大量饮酒、药物中毒、妊娠及许多慢性疾病等。大约半数脂肪肝患者没有明显症状，常见地表现有肝区闷疼不适、食欲不振、恶心、腹胀、体重下降等。脂肪肝有可能会导致肝硬化，据统计，长期饮酒者中，近60％发生脂肪肝，20％～30％最终会发展为肝硬化。对于非酒精性脂肪肝，发生肝纤维化的几率为25％，而导致肝硬化的概率较低，只有约1.5％～8％，且发展进程相对较慢，不易被发现。因此开发防治肝病的药物，其社会效益和经济效益非常显著。
防治肝病药物包括肝病治疗药和保肝药物。蛋白质中许多氨基酸，如蛋氨酸、胱氨酸、色氨酸、苏氨酸和赖氨酸等都有抗脂肪肝作用，高蛋白可提供胆碱、蛋氨酸等抗脂肪肝因子，使脂肪变为脂蛋白，有利于将其顺利运出肝脏，防止脂肪浸润，并且蛋白质有较高的食物特殊动力作用，可刺激新陈代谢，适当提高蛋白质的质量，有利于减轻体重。
甲硫氨酸维B1注射液是国内率先开发的甲硫氨酸与维生素B1的复方制剂，目前国内甲硫氨酸维B1注射液的生产批准情况见表1。
表1 国内同类品种一览表
甲硫氨酸为人体必需八种氨基酸之一，人体内不能合成，必须依靠外源补充。甲硫氨酸在人体内与ATP结合生成S-腺苷氨酸。甲硫氨酸还是体内胆碱生物合成的甲基供体，能放出活性甲基，促进磷脂酰胆碱合成，磷脂酰胆碱与积存在肝内的脂肪作用，变为易于吸收的卵磷脂，故可防治肝脂肪蓄积，促进肝细胞膜磷脂甲基化，减少肝内胆汁淤积，转硫基作用加强。有利于肝细胞恢复正常生理功能，促进黄胆消退和肝功能恢复。甲硫氨酸能促进体内脂肪代谢的转运，防止脂肪沉积的作用。甲硫氨酸还能阻断自由基的连锁反应，保护抗氧化酶的活性，还可增加谷胱苷肽过氧化物的活性，增加机体抗氧化能力。
维生素B1在体内与焦磷酸结合成辅羧酶，参与糖代谢中丙酮酸和a-酮戊二酸的氧化脱羧反应，是糖类代谢所必需。缺乏时，氧化受阻形成丙酮酸，乳酸堆积并影响机体能量供应。其症状主要表现在神经和心血管系统，出现感觉神经与运动神经均受影响的多发性周围神经炎，表现为感觉异常，神经痛，四肢无力，以及肌肉酸痛和萎缩等症状。心血管方面由于血中丙酮酸和乳酸增多，使小动脉扩张，舒张压下降，心肌代谢失调，故易出现心悸、气促、胸闷、心脏肥大、肝脏充血和周围水肿等心脏功能不全的症状。消化道方面表现为食欲下降导致衰弱和体重下降等。
甲硫氨酸维B1注射液用于改善肝脏机能，对多数的肝脏疾病，如急慢性肝炎、肝硬化，尤其是脂肪肝有较明显的疗效，能改善肝内胆汁郁积；可用于酒精、巴比妥类、磺胺类药物中毒时的辅助治疗；改善营养，增强体制。
但是，目前市场上应用的甲硫氨酸维B1注射液由于甲硫氨酸的水解作用等原因，使其稳定性降低，在贮存、运输过程中易致质量问题，影响药物疗效，严重者还会导致毒副作用增加。这是目前甲硫氨酸维B1注射液所存在的缺点。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种注射用甲硫氨酸维B1冻干粉针剂及其制备方法。
我们经研究，确定注射用甲硫氨酸维B1冻干粉针剂由药学上已知的活性成份甲硫氨酸、维生素B1和注射用水配制并经冷冻干燥而成，其中活性成份甲硫氨酸、维生素B1的重量配比为8～12∶1，注射用水余量，即其用量视配制的药液总量来确定，例如若配制1000瓶，每瓶1ml，药液总量就是1000ml，则注射用水就加至1000ml，依此类推。
我们发现配制注射用甲硫氨酸维B1冻干粉针剂时，活性成份甲硫氨酸、维生素B1的优选重量配比为10∶1，注射用水余量。
本发明注射用甲硫氨酸维B1冻干粉针剂，还可以加入药学上可接受的冻干粉针剂辅剂。所述辅剂可选自右旋糖酐、葡萄糖中的一种，优选右旋糖酐。
以下表2和表3显示了注射用甲硫氨酸维B1冻干粉针剂处方中甲硫氨酸、维生素B1，以及辅剂甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐和注射用水配制筛选情况
表2 规格1处方筛选结果
表3 规格2处方筛选结果
从上述的处方研究结果可见，用甘露醇作为支撑剂辅料的冻干效果较差，故本发明不采用甘露醇作为辅剂，采用右旋糖酐和不加辅料的冻干效果一致，均可得到疏松的块状冻干产品。
本发明还研究确定了注射用甲硫氨酸维B1冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤
a.按处方称取甲硫氨酸和维生素B1，加处方量80％的注射用水搅拌使溶解，水溶液的温度保持在45-52℃。
b.加入溶液量0.05％(g/ml)的药用炭，搅拌15～25分钟，粗滤脱炭。
c.测定溶液的pH值，用0.1mol/L的盐酸溶液或0.1mol/L的氢氧化钠溶液调pH值至4.8～5.2。
d.加注射用水至处方量，用0.22微米微孔滤膜过滤。
e.中间体含量检验。
f.灌装，半压塞。
g.冷冻干燥。
G1.采用速冻法，将药品放入已降温至-40℃的冷冻干燥箱中。药品温度降至-40℃后，保持5小时(高剂量规格保持6小时)。
G2.降低冷凝器温度至-60℃，抽至真空，通过搁板给药品加温使冻结产品的温度逐渐升温至约-20℃，在-20℃左右保持6小时(高剂量规格保持7小时)。
G3.继续加热使药品升温至25℃左右，并在此温度下保温，至真空度变化不大时，结束整个冻干过程。
h.充氮气、压塞，包装。
其中，步骤a还可以加入药学上可接受的冻干粉针剂辅剂。所述辅剂可选自右旋糖酐、葡萄糖中的一种，优选右旋糖酐。我们发现辅剂加入量以配制药液总量的10％(g/ml)为佳。
本品采用管制抗生素西林瓶分装药液进行冻干，采用多大规格的西林瓶、灌装多少量的药液，取决于本品在水溶液中的溶解情况，本品中维生素B1的用量少，且在水中易溶，其溶解度不会影响产品规格的选择，装量多少主要取决于甲硫氨酸的溶解度。
根据甲硫氨酸的性质，它在水中溶解，在热水中易溶，我们确定的配制温度为50℃，在这种条件下，不同浓度的药液溶解情况见表3。
表3 甲硫氨酸与维B1配伍后的溶解性研究(pH＝5.0 50℃)
根据上述结果，当甲硫氨酸的浓度为40mg/ml时其溶解性良好，当浓度高于50mg/ml时，配制好的溶液会在低温时析出结晶，甚至溶解不完全。因此两种规格制剂灌装药物浓度分别选择了40mg/ml和50mg/ml，灌装量分别确定为1ml和2ml，灌装量过低会造成装量差异的增大，装量过高会直接影响工艺成本。灌装用西林瓶选择7ml/支的规格。
本冻干粉针剂组方合理，制剂疏松多孔复溶性好，稳定性好，且适于工业化生产。临床上用于肝脏疾病，如急慢性肝炎、肝硬化，尤其是脂肪肝治疗，还可用于酒精、巴比妥类、磺胺类药物中毒时的辅助治疗。
实施例
实施例1规格每瓶含甲硫氨酸40mg、维生素B14mg，1000瓶冻干粉针剂配方
制备过程如下
按实施例1处方称取甲硫氨酸40g，维生素B14g，置洁净容器内，加入800ml注射用水，加热、搅拌使水溶液温度保持在45℃，加入0.4g针用炭，搅拌20分钟，粗滤脱炭，测得溶液的pH值为4.2，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调pH值至4.8，加注射用水至处方量，用0.22微米微孔滤膜过滤，中间体含量检验，然后将滤液灌装于7ml/支的西林瓶中，每瓶1ml，加塞，冻干，充氮气，压塞，包装。
实施例2规格每瓶含甲硫氨酸100mg、维生素B110mg，1000瓶冻干粉针剂配方
制备过程如下
按实施例2处方称取甲硫氨酸100g，维生素B110g，置洁净容器内，加入1600ml注射用水，加热水、搅拌使水溶液温度保持在50℃，加入0.8g针用炭，搅拌20分钟，粗滤脱炭，测得溶液的pH值为3.9，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调pH值至5.0，加注射用水至处方量，用0.22微米微孔滤膜过滤，中间体含量检验，然后将滤液灌装于7ml/支的西林瓶中，每瓶2ml，加塞，冻干，充氮气，压塞，包装。
实施例3规格每瓶含甲硫氨酸40mg、维生素B14mg，1000瓶冻干粉针剂配方
制备过程如下
按实施例3处方称取甲硫氨酸40g，维生素B14g，右旋糖酐100g，置洁净容器内，加入800ml注射用水，加热水、搅拌使水溶液温度保持在52℃，加入0.4g针用炭，搅拌20分钟，粗滤脱炭，测得溶液的pH值为4.0，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调pH值至5.2，加注射用水至处方量，用0.22微米微孔滤膜过滤，中间体含量检验，然后将滤液灌装于7ml/支的西林瓶中，每瓶1ml，加塞，冻干，充氮气，压塞，包装。
实施例4规格每瓶含甲硫氨酸100mg、维生素B110mg，1000瓶冻干粉针剂配方
制备过程如下
按实施例4处方称取甲硫氨酸100g，维生素B140g，右旋糖酐200g，置洁净容器内，加入1600ml注射用水，加热水、搅拌使水溶液温度保持在50℃，加入0.8g针用炭，搅拌20分钟，粗滤脱炭，测得溶液的pH值为3.8，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调pH值至5.0，加注射用水至处方量，用0.22微米微孔滤膜过滤，中间体含量检验，然后将滤液灌装于7ml/支的西林瓶中，每瓶2ml，加塞，冻干，充氮气，压塞，包装。
实施例5规格每瓶含甲硫氨酸48mg、维生素B14mg，1000瓶冻干粉针剂配方
制备过程如下
按实施例5处方称取甲硫氨酸48g，维生素B14g，置洁净容器内，加入800ml注射用水，加热、搅拌使水溶液温度保持在45℃，加入0.4g针用炭，搅拌20分钟，粗滤脱炭，测得溶液的pH值为4.2，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调pH值至4.8，加注射用水至处方量，用0.22微米微孔滤膜过滤，中间体含量检验，然后将滤液灌装于7ml/支的西林瓶中，每瓶1ml，加塞，冻干，充氮气，压塞，包装。
实施例6规格每瓶含甲硫氨酸80mg、维生素B110mg，1000瓶冻干粉针剂配方
制备过程如下
按实施例6处方称取甲硫氨酸80g，维生素B110g，右旋糖酐200g，置洁净容器内，加入1600ml注射用水，加热水、搅拌使水溶液温度保持在50℃，加入0.8g针用炭，搅拌20分钟，粗滤脱炭，测得溶液的pH值为3.8，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调pH值至5.0，加注射用水至处方量，用0.22微米微孔滤膜过滤，中间体含量检验，然后将滤液灌装于7ml/支的西林瓶中，每瓶2ml，加塞，冻干，充氮气，压塞，包装。
上述实施例所制得的产品质量情况如下
表3 4批样品的冻干结果检查
因素影响试验为确证该处方制备所得样品的稳定性，我们对样品(040305)进行因素影响试验的考察(由于原辅料和制备工艺大致相同，未进行高浓度规格样品的因素影响试验)，选取光照(4500lx±500lx)、高温(60℃)、高湿度(RH90％±2％)三种条件下对该处方的影响。
1.考察方法取批号040310样品，分别置于上述条件下，于0、5、10天取样检查。
2.检查项目外观性状、复溶性、pH、有关物质、水分、含量。
3.检查方法依据中国药典及国家食品药品监督管理局国家药品标准WS-10001(HD-1387)-2003相应的方法进行检查。
4.考察结果参见表4。
表4 供试样品(批号040310)因素影响试验结果
上述研究结果表明，高湿、强光照射和高温10天，对本品的质量基本没有影响，含量、有关物质和酸度基本没有发生变化。
附图
为发明工艺流程图。
权利要求
1.一种注射用甲硫氨酸维B1冻干粉针剂，其特征在于由活性成份甲硫氨酸、维生素B1和注射用水配制并经冷冻干燥而成
活性成份甲硫氨酸、维生素B1的重量配比为8～12∶1，注射用水余量。
2.根据权利要求1所述注射用甲硫氨酸维B1冻干粉针剂，其特征在于活性成份甲硫氨酸、维生素B1的重量配比为10∶1，注射用水余量。
3.根据权利要求1所述注射用甲硫氨酸维B1冻干粉针剂，其特征在于还加入药学上可接受的冻干粉针剂辅剂。
4.根据权利要求3所述注射用甲硫氨酸维B1冻干粉针剂，其特征在于所述辅剂为右旋糖酐、葡萄糖中的一种，优选右旋糖酐。
5.注射用甲硫氨酸维B1冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤
a.按处方称取甲硫氨酸和维生素B1，加处方量80％的注射用水搅拌使溶解，水溶液的温度保持在45-52℃。
b.加入溶液量0.05％(g/ml)的药用炭，搅拌20分钟，粗滤脱炭。
c.测定溶液的pH值，用0.1mol/L的盐酸溶液或0.1mol/L的氢氧化钠溶液调pH值至4.8～5.2。
d.加注射用水至处方量，用0.22微米微孔滤膜过滤。
e.中间体含量检验。
f.灌装，半压塞。
g.冷冻干燥。
h.充氮气、压塞，包装。
6.根据权利要求5所述的注射用甲硫氨酸维B1冻干粉针剂的制备方法，其特征在于进行步骤a时还加入药学上可接受的冻干粉针剂辅剂。
7.根据权利要求6所述的注射用甲硫氨酸维B1冻干粉针剂的制备方法，其特征在于所述辅剂为右旋糖酐、葡萄糖中的一种，优选右旋糖酐。
8.根据权利要求5、6、7任意一项所述的注射用甲硫氨酸维B1冻干粉针剂的制备方法，其特征在于冷冻干燥包括以下
a.采用速冻法，将药品放入已降温至-40℃的冷冻干燥箱中。药品温度降至-40℃后，保持5小时(高剂量规格保持6小时)。
b.降低冷凝器温度至-60℃，抽至真空，通过搁板给药品加温使冻结产品的温度逐渐升温至约-20℃，在-20℃左右保持6小时(高剂量规格保持7小时)。
c.继续加热使药品升温至25℃左右，并在此温度下保温，至真空度变化不大时，结束整个冻干过程。
全文摘要
本发明公开了一种注射用甲硫氨酸维B1冻干粉针剂及制备方法，该冻干粉针剂由甲硫氨酸、维生素B1、冻干粉针剂辅剂、注射用水配制并经冷冻干燥而成，甲硫氨酸、维生素B1的重量配比为8～12∶1，注射用水余量。粉针剂辅剂用量为配制药液总量的10％(g/ml)；其制备方法按制剂处方配料，取甲硫氨酸、维生素B1加适量注射用水及粉针剂辅剂，加热、搅拌使水溶液温度保持在45～52℃，加入适量针用炭，搅拌，脱炭，调节pH值，加注射用水至处方量，微孔滤膜过滤，中间体含量检验，灌装，加塞，冻干，充氮气，压塞，包装。本冻干粉针剂组方合理，制剂疏松多孔复溶性好，稳定性好，临床上用于肝脏疾病，如急慢性肝炎、肝硬化，尤其是脂肪肝治疗，还可用于酒精、巴比妥类、磺胺类药物中毒时的辅助治疗。
文档编号A61P1/16GK1785190SQ200510037280
公开日2006年6月14日 申请日期2005年9月13日 优先权日2005年9月13日
发明者王海燕 申请人:王海燕, 杜永华