一种治疗肝纤维化及子宫肌瘤的中药栓剂及其制备方法

专利名称：一种治疗肝纤维化及子宫肌瘤的中药栓剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗肝纤维化、慢性肾功能不全及子宫肌瘤的中药栓剂及其制备方法。
背景技术：
肝纤维化及其并发症对人体健康造成的损害日益受到重视，既有病毒性肝炎引起的肝纤维化，也有血吸虫、酒精、药物引起的肝纤维化，病因多样，但均引起肝实质性损害。西药治疗肝纤维化尚无突破性进展。中药活血化瘀治疗肝纤维化有一定的治疗优势。
慢性肾功能不全病(CRF)是各种原发或继发性肾脏疾病以进行性的肾单位毁损所致肾脏排泄功能、内环境稳定和内分泌功能等障碍为特征的临床疑难重症。是影响人类健康和导致人群死亡的常见病症之一。
我国的有关流行病资料表明，慢性肾衰的年死亡率为每百万人口68人，占人群死亡率的10％。虽有长期透析和肾移植等治疗手段，但不能解决本病早、中期的防治问题，且费用昂责，对国家和家庭均是沉重的负担。
我国能进行透析的病人仅占终末期肾病患者的10％，能进行肾移植的病人则更少。所以研究治疗性的非透析手段或药物，已成为当今肾脏病治疗学的重要研究课题。
中医中药在CRF的非透析治疗中有其独特优势。开发能有效阻断或延缓残存肾单位毁损速度，保护残余肾功能，改善尿毒症状的价廉物美的中药复方制剂，对降低慢性肾衰终末期的发生率，改营尿毒症患者尤其是无力支付长期透析和肾移植患者的生存质量，提高长期存活率具有重大的意义。
近年来，国内外学者对CRF残存肾脏组织进行性毁损的机理进行了大量研究，关于CRF的非透析治疗，国外主要是开发了一些化学结构明确，成分简单的药物，如肾灵(必须氨基酸和酮酸)、ACE抑制剂、活性维生素D3、促红细胞生成素等，由于价格昂贵，难以在国内广泛应用，且都分别只从某一方面缓解症状。ACE抑制剂虽能抑制CRF残肾纤维化，但个体差异较大，且有较多毒副作用。
慢性前列腺炎病理特征主要为腺体充血，腺液及炎性分泌物满留，腺小管梗塞，腺管、腺泡及间质炎性浸润，或有脓肿形成，或疲痕组织包围，或病灶周围纤维化等，从而影响局部血液循环。根据大鼠前列腺出现的病理改变与中医血瘀病变类似的角度出发，将本发明栓剂用于该病治疗，获得满意的药理学效果支持。
妇科盆腔炎盆腔炎是妇科炎症中最为常见的一种，又可分为急性盆腔炎和慢性盆腔炎两种。急性盆腔炎可致败血症、感染性休克等严重后果，慢性盆腔炎因久治不愈，反复发作，严重影响妇女的工作生活和身心健康。目前，用于治疗妇科炎症的中西药制剂有很多，但大多数疗效都不甚理想。
妇科子宫肌瘤是女性生殖器官中最常见的良性肿瘤，也是人体中常见的肿瘤之一。子宫肌瘤主要由子宫平滑肌细胞增生而形成。通常可分为浆膜下肌瘤、肌壁间肌瘤、粘膜下肌瘤或宫颈肌瘤、阔韧带肌瘤等，通称子宫肌瘤。多发生于35～50岁。
据资料统计，35岁以上妇女约20％发生子宫肌瘤，但多数患者因肌瘤小、无症状，而未能及时发现发现，治疗手段不能满足需要。

发明内容
本发明的目的是提供一种中药治疗肝纤维化、慢性肾功能不全、慢性前列腺炎、妇女子宫肌瘤、盆腔炎、痛经及能够辅助治疗肝癌的中药栓剂配方及制备方法。
本发明是这样实现的取下列重量份药材，郁金10～24当归120～18川芎9～11赤芍12～18川牛膝12～18 三棱5～45 莪术5～35地黄12～18桃仁8～12 红花7～12 丹参12～18 鳖甲12～30龟甲10～20木通7～12 连翘12～18金银花12～18等加水浸渍、煎煮、合并煎液、滤过、浓缩、醇沉、滤液回收乙醇，浓缩干燥得浸膏粉，与基质热融混合均貭，浇模制成栓剂。
所用药材的配比最佳为郁金120g当归150g川芎120g赤芍150g川牛膝150g 三棱120g莪术120g地黄150g桃仁90g 红花90g 丹参150g鳖甲200g龟甲150g木通90g 连翘150g金银花150g制成的栓剂每粒重1.5g或3.0g。每粒相当于生药材7g或15g。用法纳入直肠2cm处，早晚各一次。
可将药材分为两组分别制成增加人体抗病能力的I号栓和专门消癥散结的II号栓而交替使用，或根据需要单独使用，所述消癥散结的II号栓至少包括郁金、三棱、莪术。
亦可将药材分为两组分别制成增加人体抗病能力的I号栓和专门消癥散结的II号栓而交替使用，或根据需要单独使用，所述消癥散结的II号栓至少包括郁金、三棱、莪术、鳖甲。
本发明可将药材分为两组分别制成增加人体抗病能力的I号栓和专门消癥散结的II号栓而交替使用，或根据需要单独使用。
I号栓所用药材重量比可简化为如下的配比当归12～18 川芎9～11赤芍12～18川牛膝12～18 地黄12～18 桃仁8～12红花7～12 丹参12～18 鳖甲12～30龟甲10～20 木通7～12连翘12～18金银花12～18II号栓所用药材可简化为如下的配比郁金10～24 三棱5～45莪术5～35本发明还可将药材分为两组分别制成增加人体抗病能力的I号栓和专门消癥散结的II号栓而交替使用，或根据需要单独使用。
1号栓所用药材重量比为如下的配比当归川芎赤芍川牛膝地黄桃仁丹参木通连翘金银花II号栓所用药材为如下的配比郁金三棱莪术鳖甲红花 龟甲、本发明的基貭根据权利要求1所属的基貭可以是半合成脂肪酸酯类油溶性基貭，也可以为聚乙二醇类水溶性基貭。亦可以为甘油明胶。
本发明的给药途径每日1～2粒，将栓纳入肛门约2厘米处。久病或妇女月经期间可暂停止使用。
本发明所述的制法取以上药材十六味，加水8～12倍量，浸渍2～12小时后，煎煮三次，第一次1小时，第二、三次各45分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.20～1.30(50℃)的清膏，缓缓加入等量乙醇(80～95％)，搅匀，静置12～36小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏或干膏粉，与基貭在45～65℃条件下混和，均貭，将其倾入栓模中，冷却，即得表面光滑，色泽棕黑而光洁的栓剂。
本发明的有益效果在于本品是治疗肝纤维化、慢性肾功能不全、慢性前列腺炎、妇女子宫肌瘤、盆腔炎、痛经及能够辅助治疗肝癌的纯中药栓剂，通过局部吸收特点及全身吸收而达到治疗作用，从中医学应用理论描述，本栓剂具有消癥散结扶正化瘀的功效。
本发明根据肝纤维化、慢性肾功能衰竭、前列腺肿大、妇科盆腔炎、子宫肌瘤、痛经、肝肿瘤的病位及生理特征，将药物剂型设计为栓剂，使药物组合与剂型优势充分结合，收到了意想不到的突出效果。
栓剂为现代给药剂型，其吸收途径较为特殊，药物可避免因肝脏首过效应而减效，因而药物作用更加充分，药效增加。直肠的解剖与生理直肠是大肠的末端，长约20cm，直肠粘膜表面无绒毛，皱褶少，故直肠不是药物吸收的合适部位，但近肛门端血管丰富，故也是某些剂型如栓剂、灌肠剂的特殊用药部位，吸收效果良好。
如对于肝纤维化、慢性肾功能衰竭、前列腺肿大、妇科盆腔炎、子宫肌瘤、痛经、肝肿瘤的辅助治疗。等疾病的疗效，较口服制剂有出乎意料的收效。并且该剂型的使用极为方便，不干扰患者的饮食节律和习惯，因而使用者有较高的依从性。
具体实施例方式实施例1郁金120g当归150g川芎120g赤芍150g川牛膝150g 三棱120g莪术120g地黄150g桃仁90g 红花90g 丹参150g鳖甲200g龟甲150g木通90g 连翘150g金银花150g半合成脂肪酸酯36型220g半合成脂肪酸酯38型60g制法取以上药材十五味，加水10倍量，浸渍3小时后，煎煮三次，第一次1小时，第二、三次各45分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.25(50℃)的清膏，缓缓加入等量乙醇(95％)，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏或干膏粉，与基貭(半合成脂肪酸酯36型及半合成脂肪酸酯38型)在45～65℃条件下混和，均貭，将其倾入栓模中，冷却，即得表面光滑，色泽棕黑而光洁的栓剂。
制得规格为每粒重1.5g的栓300粒或3.0g的栓150粒。所得栓剂融变时限小于30分钟。本品每粒含有芍药苷(C3H28O11)计，不少于45mg。
本品标示含量测定照高效液相色谱法(中国药典2000版第一部附录D)测定色谱条件与系统适应性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇—水(25∶75)为流动向，检测波长为230nm。理论塔板数按芍药苷峰计算应不低于1500。
对照品溶液的制备 取芍药苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含有0.1mg芍药苷的溶液，即得。
供试品溶液的制备 取制得栓剂3粒研碎，精密称取1g，置分液漏斗中，加水8ml，摇匀，用醋酸乙酯90ml分六次加入，振摇提取，合并乙酸乙酯液，用20ml水洗涤两次，分取乙酸乙酯液，回收溶剂至干，残渣用乙醚洗涤两次，每次20ml，倾去乙醚液，50℃水浴挥干乙醚。残渣加4ml甲醇使融解，移至15ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法分别精密量取对照品溶液与供试品溶液5ml，注入液相色谱仪，测定，即得。
实施例2郁金120g当归150g川芎120g赤芍150g川牛膝150g 三棱120g莪术120g地黄150g桃仁90g 红花90g 丹参150g鳖甲200g龟甲150g木通90g 连翘150g金银花150g半合成脂肪酸酯36型 240g半合成脂肪酸酯38型 80g制得规格为每粒重2.0g的栓200粒。
制法取以上药材十五味，加水8倍量，浸渍2小时后，煎煮三次，第一次1小时，第二、三次各45分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.25(50℃)的清膏，缓缓加入等量乙醇(95％)，搅匀，静置36小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏或干膏粉，与基貭(半合成脂肪酸酯36型及半合成脂肪酸酯38型)在75℃条件下混和，均貭，将其倾入栓模中，冷却，即得表面光滑，色泽棕黑而光洁的栓剂。
实施例3分组使用栓剂的制备I号栓当归150g 川芎120g赤芍150g川牛膝150g地黄150g桃仁90g红花90g 丹参150g鳖甲200g龟甲150g 木通90g 连翘150g金银花150g半合成脂肪酸酯36型 180g半合成脂肪酸酯38型 40g制得规格为每粒重2.0g的栓150粒。
II号栓郁金120g 三棱120g 莪术120g半合成脂肪酸酯36型 80g半合成脂肪酸酯38型 80g制得规格为每粒重2.0g的栓50粒。
取I号栓处方中的15味药材，加水8～12倍量，浸渍12小时后，煎煮三次，第一次1小时，第二、三次各45分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.20～1.30(50℃)的清膏，缓缓加入等量乙醇(80％)，搅匀，静置12小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏或干膏粉，与基貭在45～85℃条件下混和，均貭，将其倾入栓模中，冷却，即得表面光滑，色泽棕黑而光洁的I号栓剂。
取II号栓处方中的药材，粉碎至20目粗粉，用45％％乙醇回流提取1.5小时，提取液回收乙醇，浓缩成稠膏或干膏粉，与基貭在45℃条件下混和，均貭，将其倾入栓模中，冷却，即得表面光滑，色泽浅棕黄而光洁的II号栓剂。
实施例4分组使用栓剂的制备I号栓当归150g川芎120g赤芍150g川牛膝150g地黄150g桃仁90g 丹参150g龟甲150g木通90g 连翘150g金银花150g 红花90g半合成脂肪酸酯36型 180g半合成脂肪酸酯38型 40g
制得规格为每粒重2.0g的栓200粒。
II号栓郁金120g 三棱120g 莪术120g 鳖甲200g半合成脂肪酸酯36型 80g半合成脂肪酸酯38型 80g制得规格为每粒重2.0g的栓100粒。
取I号栓处方中的15味药材，加水10倍量，浸渍4小时后，煎煮三次，第一次1小时，第二、三次各45分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.20～1.30(50℃)的清膏，缓缓加入等量乙醇(85％)，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏或干膏粉，与基貭在70℃条件下混和，均貭，将其倾入栓模中，冷却，即得表面光滑，色泽棕黑而光洁的I号栓剂。
取II号栓处方中的药材，粉碎至40目粗粉，用75％乙醇回流提取20小时，提取液回收乙醇，浓缩成稠膏或干膏粉，与基貭在75℃条件下混和，均貭，将其倾入栓模中，冷却，即得表面光滑，色泽浅棕黄而光洁的II号栓剂。
实施例5将当归、川芎、赤芍、川牛膝、地黄、桃仁、丹参、龟甲、木通、连翘、金银花为一组为I号栓，将郁金、三棱、莪术、鳖甲、红花一组制成II号栓，二者交替使用。可起到攻邪而不伤正的效果。
实施例6供实验用用的中药消癥散结扶正化瘀的中药栓的干浸膏制法郁金120g 当归150g川芎120g赤芍150g川牛膝150g三棱120g莪术120g地黄150g桃仁90g 红花90g 丹参150g鳖甲200g龟甲150g 木通90g 连翘150g金银花150g制法取以上药材十六味，每次加水10倍量，浸渍3小时后，煎煮三次，第一次1小时，第二、三次各45分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.25(50℃)的清膏，缓缓加入等量乙醇(95％)，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏或干膏粉，即得每克干膏粉相当于生药21.5g的提取物。
实验例7应用分组提取、多种溶剂提取工艺组合的栓剂的制备郁金120g当归150g川芎120g赤芍150g川牛膝150g 三棱120g莪术120g地黄150g桃仁90g 红花90g 丹参150g鳖甲200g
龟甲150g木通90g连翘150g金银花150g半合成脂肪酸酯36型 260g半合成脂肪酸酯38型 80g取红花、当归、郁金、川芎、三棱、桃仁、莪术加8倍量65％乙醇回流提取2小时，提取液回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.35(20℃)的稠膏，药渣与其余药材合并，每次加水10倍量，浸渍3小时后，煎煮三次，第一次1小时，第二、三次各45分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.25(50℃)的清膏，缓缓加入等量乙醇(95％)，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏或干膏粉，与基貭(半合成脂肪酸酯36型及半合成脂肪酸酯38型)在45～65℃条件下混和，均貭，将其倾入栓模中，冷却，即得表面光滑，色泽棕黑而光洁的栓剂。
制得规格为每粒重1.5g的栓300粒或3.0g的栓150粒。所得栓剂融变时限小于30分钟。
实施例8中药消癥散结扶正化瘀的中药栓对肝纤维化大鼠的治疗药理作用方法 将70只大鼠随机分为4组A组为正常组(n＝10)，B组为肝纤维化模型组(n＝20)，C组为消癥散结扶正化瘀的中药栓(XZFZ栓)治疗低剂量组(n＝20)，D组为消癥散结扶正化瘀的中药栓(XZFZ栓)治疗高剂量组(n＝20)。
B，C，D组大鼠用CCl4腹腔注射，诱导大鼠肝纤维化模型，C，D组大鼠于造模第4周开始用XZFZ栓提取干膏粉，剂量分别为0.6，1.2/100g，每日2次；A，B组给以生理盐水1ml/kg，第8周处死全部大鼠。
免疫组化技术检测转化生长因子(TGF-β1)，Smad3及Smad7在肝内的表达及定位；常规生化方法检测肝功能；放射免疫方法检测透明质酸(HA)含量；Van Gieson染色和HE染色观察肝组织病理形态学改变。
结果 肝纤维化模型大鼠经中药消癥散结扶正化瘀的中药栓治疗后肝组织内TGF-β1及Smad3表达降低，而Smad7的表达增加，与模型组大鼠比较差异显著(P＜0.05)，TGF-β1及Smad3的免疫阳性反应信号主要位于纤维间隔中的细胞浆，Smad7则主要在肝细胞浆表达。与模型组比较.
中药消癥散结扶正化瘀的中药栓治疗后大鼠血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)，HA含量显著减低(p＜0.05)；肝小叶结构趋于正常，纤维间隔明显变薄(P＜0.01)。
结论 消癥散结扶正化瘀的中药栓，能有效减轻肝纤维化大鼠的肝脏损伤及纤维化程度，其机制与抑制肝内TGF-β1民及Smad3表达、促进Samd7表达有关。
实施例9消癥散结扶正化瘀中药栓剂用于治疗肝纤维化林临床试验慢性肝炎、肝纤维化，中医多称之为“积聚”、“箔痛”，祖国医学认为其发病机理以湿热部阻，气滞血液，经络受阻，肝、脾、肾功能失调互相混杂而致。本发明人研制开发了通过研究证实消癥散结扶正化瘀中药栓剂具有益气活血，软坚散结，化瘀通络，清热解毒，消炎镇痛的功效；其组方特点为活血化瘀，该药运用临床抗肝纤维化观察，在恢复肝功能、蛋白比值，逆转肝纤维化，改善症状，回缩脾脏等方面有较好的功效。
1.资料与方法1.1一般资料 本组病例120例，诊断符合中华医学会传染病与寄生虫病学会肝病分会于2000年9月修订的《病毒性肝炎防治方案》中慢性乙型肝炎和肝硬化的诊断标准。
采用随机方法分为治疗组80例，对照组40例。
其中治疗组中，女50例，男30例，年龄24～60岁之间，平均年龄43岁，病程2～6年，平均5.3年，其中慢性肝炎轻度5例，中度12例，重度14例，肝硬化早期8例，中期11例。
对照组男13例，女27例，年龄20～62岁，平均年龄42岁，病程2～5.8年，平均5年，慢性肝炎轻度6例，中度11例，重度10例，肝硬化早期7例，中期6例。经统计学处理，两组在性别、年龄、病程等方面比较差异无显著性，具有可比性。
1.2治疗方法对照组采用保肝对症治疗，静点肝利欣40ml，每日1次，复方丹参注射液30ml，每日1次，有黄疸者加用门冬氨酸钾镁20ml，每日1次。对照治疗中药采用大黄遮虫丸，每次3g，每日2次。
治疗组在上述基础上，治疗中药改用消癥散结扶正化瘀中药栓剂(XZFZ栓)，每次1粒，塞肛，每日2次，早晚各一次。
以上疗程均为3个月。对两组病理治疗前后的肝功、AST、ALT、TbiL、ACL(酶动力学法检测)、HA、PIII(放射免疫测定法)，肝胆B超进行对比，疗效判定。
1.3统计学方法 数据以X±s表示，采用SPSS10.0软件分析2.结果2.1疗效判断标准 临床症状消失，肝功正常，蛋白比例正常，血清HA、PCIII正常，B超肝内回声由粗糙变为增强均匀，为显效；临床症状好转，肝功能轻度异常(不超过正常值2倍以上)，白蛋白值32.0g/L以上，血清HA、PCIII下降为治疗前50％以上为有效；达不到以上标准者为无效。
2.2两组疗效比较 见表1、表2、表3。治疗组80例，显效42例，有效18例，无效20例，总有效率75％；对照组40例，显效10例，有效14例，无效16例，总有效率为60％，两组显效率和总有效率比较差异有非常显著性(P＜0.01)。
表一两组治疗前后赶功能指标变化比较

表二治疗前后肝纤维化指标变化比较

表三两组治疗前后B超肝内回声变化情况比较

结论说明
肝纤维化的发生是多种慢性肝病特别是病毒性肝炎的常见病理变化，是肝细胞变性、坏死导致的炎症反应，刺激纤维组织增生及肝细胞再生而形成的。这种以细胞外间质异常过度沉积为主要特征的病理改变，将损伤正常肝组织的结构和功能，是肝硬化的前期改变。
肝纤维化及肝硬化病人，肝细胞内糖蛋白含量成倍增多。因此，检测病人血清中PCIII、HA的值，是诊断肝纤维的一个依据。如果能使肝内胶原和层粘连蛋白含量减少，抑制胶原合成，增强胶原酶活性，促进胶原蛋白降解，减少肝内胶原蛋白沉积，就可以阻断和逆转肝纤维化和肝硬比。
消癥散结扶正化瘀中药栓剂从微观有作用于细胞生理的协同，从宏观具有定向归经、活血清热扶正的特点，故疗效显著。
实施例10消癥散结扶正化瘀中药栓剂(XZFZSS栓)对对前列腺增生症血浆内皮素(ET)的影响良性前列腺增生症(BPH)是老年性常见病，为了正是XZFZSS栓治疗效果，对116例BPH患者进行临床对照研究。
1资料与方法1.1一般资料 本组116例BPH患者主诉有排尿困难症状，经肛门指诊、B超等检查确诊为BPH的患者，国际前列腺评分(EPSS)＞13分，剩余尿量(Ru)＞50mL，2周内未服过其他治疗BPH药物，按简单随机化原则分为2组。
对照组(A组)58例，年龄50～67岁，平均(582±2.8)岁；病程3～8年，平均(4.5±4.7)年。
治疗组(B组)58例，年龄49～66岁，平均(55.9±3.6)岁；病程2～9年，平均(4.8±5.4)年。
另选择体检健康人(作为参考值)20例，年龄50～70岁，平均(56.9±4.2)岁。2组年龄、病程、病情经统计学处理无差异(P＞0.05)，具有可比性。
2治疗方法A组服用高特灵2mg，1次/晚；癃闭舒0.9g(市售产品，石家庄科迪药业有限公司)，2次/d。
B组在A组治疗基础上，每晚临睡前应用XZFZSS栓早晚各一粒，塞肛，8周为1个疗程。
1.3观察方法 治疗前后进行前列腺症状评分(IPss)和生活质量评分(QOL)、Ru测定及治件前后各查1次血浆内皮素(ET)。
1.4指标改善率 以Ru减少事30mL或减少＞30％或IPSS评分降低＞25％为显著改善的判定标1.5统计学方法 计数资料采用t检验，计量资料采用x2检验，变量相关性采用Logistic比回归分析检验。
2结果A组改善率81.8％，B组改善率95.4％，2组改善率比较差异均有显著性(P＜0.05)；治疗前BPH患者ET(172.3±4.83)ng/L，水平明显高于健康体检组(51.1±5.62)ng/L，2者比较差异非常显著(P＜0.0])。治疗后ET水平B组降低优于A组(P＜0.05)，详见表1。
A、B2组治疗前后血浆内皮素ET比较(X±S)ug/L

注与本组治疗前比较，P＜0.01)与对照织比较、P＜0.05)中医学认为前列腺增生症(BPH)病机为湿、热、瘀互结，而瘀是其中最重要原因之一。现代研究发现直肠厂段的静脉丛与泌尿生殖静脉丛之间有2～6条小的痔生殖静脉相交通，这些交通支将直肠回流的静脉血液单向输送到前列腺周围的泌尿生殖静脉从。
近年从中西医结合角度探讨本病实质，认为BPH的病因虽然较复杂，但在病理方面却有共同点，即多种病因均可导致前列腺腺管、腺泡及间质充血、水肿，腺管阻塞、腺液滞留及间质纤维化，出现前列腺硬结和硬化。其临床症状与体征均提示本病多属中医血瘀证。近年来许多研究表明血瘀证的发生、发展与血管内皮的功能异常密切相关。目前较公认血管内皮细胞具有十分重要的生理效果，其结构及功能受损是临床多种疾病发生发展的病理基础，而ET作为血管内皮细胞损伤的特异性指标之一，具有强烈的收缩血管作用，引起局部血流的变异而产生疾病。
研究显示，患者血浆BPH水平较健康者明显升高，推断BPH患者可能存在内皮细胞的损伤，因此我们认为ET可作为BPH病理改变的一个参考指标。同时许多研究发现活血化瘀(或)和其他中医治法合用，可降低异常升高的血浆ET水平；本发明说明2组治疗后ET水平降低行显著性差异。说明XZFZSS栓能降低患者血浆中的ET水平，使受损的内皮细胞修复，从而改善前列腺问质纤维化。另外，2组病例均未发生良反应。
实施例11消癥散结扶正化瘀中药栓剂(XZFZ栓)抗肾衰药理作用试验本发明的效果之本发明栓剂对肾衰大鼠肾功能及血NO、TNF-a的影响。为进一步探讨其作用机理，观察本发明栓剂对腺膘吟所致慢性肾功能衰竭大鼠血NO、TNF-a。的影响。
1实验材料1.1实验动物 Wister含大鼠60只，体重180-240g c江省中医药大学实验动物中心提供。
1.2实验药物消癥散结扶正化瘀中药栓剂，每粒3g，自制对照药物尿毒清颗粒5g/袋，广州康臣药业有限公司生产。
腺膘吟(Adenine)50g/瓶，美国SIGMA公司生产。
1.3主要试剂一氧化氮试剂盒南京建成生物工程研究所肿瘤坏死因子放免药盒中国人民解放军总医院科技开发中心放免研究所。
2实验方法2.1分组及造模方法60只大鼠购入后，适应性喂养一周，称重，随机分为5组，每组12只，1组正常组，2组模型组；3组本发明栓剂低剂量组；4组本发明栓剂高剂量组；5组尿毒清阳性治疗对照组。
除1组以外，用腺膘吟给大鼠ig。腺膘吟用前用生理盐水配成浓度25％混浊液，按250(mg·kg)/d给予，1组给予等量生理盐水ig，造模用药21日，于第22天1组、2组用代谢笼收集24h尿，测尿蛋白，并从眼底静脉丛取血1.5～2mL，测BUN、Scr、Hb，结果证实造模成功。
2.2给药方法及取材造模结束后，即第23日开始治疗，本发明栓剂分别配成15％、45％混浊液，尿毒清研后配成20％溶液。
本发明栓剂浸膏低剂量组1.5(g·kg)/d，分2次ig；高剂量组为其4倍，本发明栓剂浸膏6.0(g·kg)/d，分2次ig，尿毒清按2.0(g·kg)/dig，1组、2组给予2mL生理盐水ig，共治疗31日，治疗过程中大鼠自由进食、水。治疗中模型组死亡大鼠1只。治疗终止时24h代谢笼取尿，测24h尿蛋白定量。电子秤称重，禁食、水12h，摘眼球取血5～6mL，分别送检BUN、Scr、P、Ca，血Hb，NO。放免检测肿瘤坏死因子。
2.3统计学处理方法 计量资料用t检验，计数资料用x2检验。
3实验结果3.1大鼠造模后BUN、Scr、Hb、24h尿蛋白定量检测表1大鼠造模后BUN、Scr、Hb、24h尿蛋白定量

注3.2治疗后各组大鼠肾功能检测(表2)

3.3治疗后各组大鼠Hb、24h尿蛋白定量、体重的比较(表3)

3.4各组大鼠肿瘤坏死因子，一氧化氮比较(表4)


4结论本发明栓剂能改善CRF大鼠肾功能，使BUN、Scr下降，缓解贫血状态，纠正Ca、P代谢紊乱，肾功能衰竭有延缓的趋势。同时能明显升高CRF大鼠血NO，降低TNF-a。。NO是一种扩血管物质，对肾功能有明显的保护作用，它对肾脏的影响①利尿、利钠；②调节肾脏血液动力学，参与维持正常肾血流量和肾小球滤过率；③抑制系膜细胞生长和肾小球内血栓形成。同时NO合成增加可激活金属蛋白酶活性，促进细胞外基质蛋白分解，防止肾小球系膜区外基质蛋白积聚，防止肾小球硬化。
CRF时，NO合成减少；本发明栓剂能升高NO水平，从而调节改善异常的血液动力学。TNF-a。是激活的单核—巨噬细胞分泌的一种细胞因子，具有多种免疫调节效应，参与了CRF的进展过程；TNF-a能调节肾小球系膜细胞有丝分裂，促进肾小球微循环改变，使肾小球处于高滤过状态，还可使肾小球基底膜电荷屏障受损，导致蛋白质泄漏，加重蛋白尿。在进展性肾病各个阶段，肾小管基因C3表达强度不但与小管间质损伤严重程度有关，而且与小球功能减退呈正相关，而TNF-a。能诱导肾脏近曲小管表达C3mRNA增强，从而导致肾脏功能进行性减退。本发明栓剂能降低升高的TNF-a，延缓CRF进展。
实施例12消癥散结扶正化瘀中药栓剂(XZFZ栓)子宫肌瘤、盆腔炎、痛经的药效学研究消癥散结扶正化瘀中药栓为中药复方栓剂，具有破瘀消癥，补血调经之功能，对于子宫肌瘤、盆腔炎、痛经。我们对其主要药效学进行了研究。
1材料1.1试验药物 XZFZ栓，样品为稠膏状，每ml稠膏含生药8g，妇科千金片20031201。
1.2动物 昆明种♀小鼠20～22g，Wistar♀大鼠150～200g，1.3试剂及仪器 E2放免试剂盒和T放免试剂盒均为美国DPC产品。FMA-87型全自动放免Y计数器，上海技术监督局实验工厂。ET-613自动计数放免测量仪，北京检验仪器
2方法与结果2.1对小鼠的镇痛作用 分组及给药方法同2.1，给药30加n后，各鼠均腹腔注射0.5％醋酸0.2心只，记录10加n内出现扭体反应动物数。结果表明，XZFZ栓具有显著的镇痛作用，见表3。
表3 XZFZ栓对小鼠的镇痛作用

与生理盐水对照组组比较，有显著差异(P＜0.01)。
2.2对小鼠足趾肿胀的影响 分组及药量见表4，各组在小鼠左右两足跖固定部位测量周长两次，取均值作为周长正常值，在左右足跃皮下注射1％鹿角菜胶0.02ml致炎。致炎后灌胃给药，然后在不同时间测量左右两足跖固定部位周长，计算致炎前后周长差值为肿胀度。
结果表明，XZFZ栓具有显著的抗炎作用，见表4。
表4 XZFZ栓对小鼠足肿胀的影响

n＝10，与生理盐水对照组比，有显著差异。P＜0.012.3对大鼠棉球肉芽肿的影响 参照文献方法，分组、给药方法及结果见表5。
结果表明，XZFZ栓具有明显抑制肉芽组织增生的作用。
表5 XZFZ栓对大鼠棉球肉芽肿的影响


与生理盐水对照组比，有显著差异。P＜0.012.4对雌性大鼠血清雌二醇及睾丸酮的影响 参照文献方法，分组、给药方法及结果见表6。试验结果表明，XZFZ栓可显著的提高睾酮水平，降低雌二醇水平c表6 XZFZ栓对雌性大鼠血清中雌二醇(E2)和辜酮(T)含量的影响

n＝10，与生理盐水组比较 有显著差异(P＜0.05)结论子宫肌瘤主要由于宫平滑肌细胞增生而成，一般认为可能是长期雌激素刺激有关。临床上以月经过多，经期延长，带下增多，腹内肿块为主要表现。针对这一病症，XZFZ栓主要是通过治本解除病因，调整体内激素水平，通过治标，活血消积，调经止痛。
现代药理证实，药方中莪术、三棱具有抗肿瘤作用，鳖甲，红花可抑制肿瘤生长。本实验结果表明，XZFZ栓能升高大鼠血清中的睾酮水平，降低雌二醇水平。对小鼠能促进其凝血、止血和抑制肝素的抗凝作用，能抑制醋酸引起小鼠扭体疼痛反应，还能抗炎消肿抑制肉芽组织增生。
权利要求
1.一种治疗肝纤维化及子宫肌瘤的中药栓剂，其特征为由下列重量份的药材郁金10～24当归12～18 川芎9～11赤芍12～18川牛膝12～18 三棱5～45莪术5～35地黄12～18桃仁8～12 红花7～12丹参12～18 鳖甲12～30龟甲10～20木通7～12连翘12～18 金银花12～18经提取、精制，与基貭混合而制成经直肠给药的栓剂。
2.根据权利要求1所述的一种治疗肝纤维化及子宫肌瘤的中药栓剂，其特征为用于治疗治疗肝纤维化、慢性肾功能衰竭、慢性前列腺炎之前列腺肿大及妇科盆腔炎、子宫肌瘤、痛经及肝肿瘤的辅助治疗。
3.根据权利要求1所述一种治疗肝纤维化及子宫肌瘤的中药栓剂，所用药材的配比最佳为郁金120g当归150g川芎120g赤芍150g川牛膝150g 三棱120g莪术120g地黄150g桃仁90g 红花90g 丹参150g鳖甲200g龟甲150g木通90g 连翘150g金银花150g。
4.根据权利要求1所属述一种治疗肝纤维化及子宫肌瘤的中药栓剂的基貭可以是油溶性基貭，也可以为水溶性基貭。
5.根据权利要求1所属述一种治疗肝纤维化及子宫肌瘤的中药栓剂的基貭，最佳使用为油溶性基貭。
6.根据权利要求1所述可将药材分为两组分别制成增加人体抗病能力的I号栓和专门消癥散结的II号栓而根据需要交替使用，或根据需要单独使用，所述消癥散结的II号栓至少包括郁金、三棱、莪术。
7.根据权利要求1所述可将药材分为两组分别制成增加人体抗病能力的I号栓和专门消癥散结的II号栓而交替使用，或根据需要单独使用，所述消癥散结的II号栓至少包括郁金、三棱、莪术、鳖甲。
8.根据权利要求1所述可将药材分为两组分别制成增加人体抗病能力的I号栓和专门消癥散结的II号栓而交替使用，或根据需要单独使用，I号栓所用药材重量比可为如下的配比当归12～18川芎9～11 赤芍12～18川牛膝12～18 地黄12～18桃仁8～12红花7～12 丹参12～18鳖甲12～30龟甲10～20木通7～12 连翘12～18金银花12～18II号栓所用药材可为如下的配比郁金10～24三棱5～45 莪术5～35。
9.根据权利要求1所述，其栓剂的制备方法为取处方中药材，加水8～12倍量，浸渍2～12小时后，煎煮三次，第一次1小时，第二、三次各45分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.20～1.30(50℃)的清膏，缓缓加入等量乙醇(80～95％)，搅匀，静置12～36小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏或干膏粉，与基貭在45～85℃条件下混和，均貭，将其倾入栓模中，冷却，即得表面光滑，色泽棕黑而光洁的栓剂。
10.根据权利要求6或7所属，其栓剂制备方法为取I号栓处方中的15味药材，加水8～12倍量，浸渍2～12小时后，煎煮三次，第一次1小时，第二、三次各45分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.20～1.30(50℃)的清膏，缓缓加入等量乙醇(80～95％)，搅匀，静置12～36小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏或干膏粉，与基貭在45～85℃条件下混和，均貭，将其倾入栓模中，冷却，即得表面光滑，色泽棕黑而光洁的I号栓剂；取II号栓处方中的药材，粉碎至20～60目粗粉，用45％～95％乙醇回流提取1.5～3.5小时，提取液回收乙醇，浓缩成稠膏或干膏粉，与基貭在45～85℃条件下混和，均貭，将其倾入栓模中，冷却，即得表面光滑，色泽浅棕黄而光洁的II号栓剂。
全文摘要
本发明涉及一种消癥散结扶正化瘀的中药栓剂及其制备方法，由郁金、当归、川芎、赤芍、川牛膝、三棱、莪术、地黄、桃仁、红花、丹参、鳖甲、龟甲、木通、连翘、金银花等十六味中药经浸渍、煮提、醇沉除杂、回收乙醇并浓缩，与基质热融混合，于模具内冷却而制成。该发明的有益效果是提供了一种中药治疗慢性肾功能衰竭、肝纤维化、肝肿瘤、妇科盆腔炎、子宫肌瘤、及前列腺肿大的栓剂药物，依据中医传统理论配伍，药物在病变部位有效浓度高，毒副作用低，安全性高。
文档编号A61K35/56GK1814244SQ20051004168
公开日2006年8月9日 申请日期2005年2月4日 优先权日2005年2月4日
发明者宋春光, 黄明, 王稳奇, 夏昭星 申请人:宋春光