专利名称：抗癌体内植入剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗癌体内植入剂，属于药物技术领域。
背景技术：
实体肿瘤的治疗主要包括手术、放疗及化疗等方法。在所用的各种化疗药物中，亚硝脲类抗癌药物的作用效果较为明显，已广泛应用于多种恶性肿瘤。然而，进一步研究发现，许多肿瘤细胞内的DNA修复功能在治疗之后明显增加。后者常导致肿瘤细胞对亚硝脲类抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。
最近发现，许多药物可以增加肿瘤细胞对亚硝脲类抗癌药物的敏感性，参见多兰等“O6-苄基鸟嘌呤类似物对人肿瘤细胞对烷化剂的细胞毒敏感性的作用”《癌症研究》51期3367-3372页(1991年)(Dolan et al.，Cancer Res.，51，3367-3372，1991)。然而，肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤微蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散，参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)。除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其侵润性生长，参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外侵润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y，et al.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。
由于决定治疗效果的主要因素是肿瘤局部的药物浓度以及肿瘤细胞对药物的敏感程度。而肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤微蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散。
发明内容本发明针对现有技术的不足，提供一种抗癌体内植入剂。
本发明抗癌体内植入剂，包括抗癌有效成分和药用辅料，抗癌有效成分为亚硝脲类抗癌药物和亚硝脲类抗癌药物增效剂。其中亚硝脲类抗癌药物增效剂包括氮芥类化合物、抗有丝分裂药物和抗代谢类抗癌药。
可选用的亚硝脲类药物为，但不限于，阿雌莫司汀(Alestramustine)、链佐星(streptozotocin，STZ)、阿莫司汀(Atrimustine)、氨莫司汀(Ambamustine)、尼莫司汀(ACNU，Nimustine)、苯达莫司汀(Bendamustine)、二硫莫司汀(Ditiomustine)、波呋莫司汀(Bofumustine)、卡莫司汀(卡氮芥、BCNU、carmustine)、依莫司汀(Elmustine)、依考莫司汀(Ecomustine)、加莫司汀(Galamustine，GCNU)、福莫司汀(Fotemustine)、雌莫司汀(Estramustine)、合莫司汀(hemustine，heCNU)、奈莫司汀(Pentamustine，Neptamustine)、甘露莫司汀(Mannomustine，MCNU)、洛莫司汀(lomustine，CCNU，环己亚硝脲，罗氮芥)、甲基洛莫司汀(methyl-CCNU)、司莫司汀(Semustine、甲环亚硝脲、Me-CCNU)、雷莫司汀(Ranimustine)、泼尼莫司汀(Prednimustine)、乌拉莫司汀(Uramustine，Uracil Mustard)、萨莫司汀(SarCNU)、牛磺莫司汀(Tauromustine)、他莫司汀(Tallimustine)及螺莫司汀(Spiromustine)等。
以上亚硝脲类药物还包括其盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。
亚硝脲类药物及其盐可单选或多选，但以链佐星(STZ)、雌莫司汀、司莫司汀、萨莫司汀、尼莫司汀、洛莫司汀和卡莫司汀为优选。
所述的氮芥类药物选自，但不限于，氧氮芥(Mechlorethaminoxide)、甘磷酰芥(Glyfosfin)、萘氮芥(Chlornaphazine)、氮芥(Mustine，Mechlorethamine，Chlormethine)、硝卡芥(Nitrocaphane，消瘤芥，AT-1258)、异芳芥(Betamerphalan)、邻脂苯芥(Ocaphane)、卡芥、甲氧芳芥(Methoxymerphalan)、硫茚氮芥、三氯氮芥(Trimustine)、磷胺氮芥、邻脂苯芥(Ocaphane)、桉巴氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、戊他仑斯丁、硝基可润、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥胆固醇、泼尼氮芥、塔罗氮芥、三氟氮芥、氮芥尿嘧啶、嘧啶苯芥。
以上氮芥类药物还包括其盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。
氮芥类药物及其盐可单选或多选。但以氮芥、甲氧芳芥、消瘤芥、盐酸氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥和氮芥尿嘧啶为优选。
所述的抗有丝分裂药物将使肿瘤细胞停止在细胞周期的不同环节。此类药物可为，但不限于，松胞菌素(podophyllotoxin)、氯化乙胺玫瑰碱、椭圆玫瑰树碱、甲基椭圆玫瑰树碱、米托氯明(Mitoclomine)、米托拉酮(Mitoflaxone)、米托胍腙(Mitoguazone)、米托萘胺(Mitonafide)、米托肼(Mitopodozide)、米托喹酮(Mitoquidone)、米托司培(Mitosper)、米托坦(Mitotane)、米托那明(Mitotenamine)、米托唑胺(Mitozolomide)、米托喃松、秋水仙碱水杨酸盐(colchisal)and other colchium salts；秋裂胺(Colchiceinamide)、秋水仙碱(Colchicine)、去甲秋水仙碱(colchiceine)、硫代-秋水仙碱(thio-colchicine)、秋水仙胺(Demecolcine)、秋水仙酰胺、秋水仙素、细胞松驰素(cytochalasins)(如A-E，H，J)，okadaic acid，甲氨甲酸萘酯(西维因，carbaryl)、萘酚(naphthol)、α-萘酚(1-naphthol)、β-萘酚(2-naphthol)、α-磷酸萘酚(1-naphthylphosphate)、malonate、阿考达唑(Acodazole)、丙考达唑(Procodazole)、吉拉达唑(Giracodazole)、诺考达唑(nocodazole)、丙二酸或丙二酸盐。
抗代谢类药物选自下列的一种或多种培美曲塞(Alimta)、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷(Doxifloridine，氟铁龙)、5-脱氧氟尿苷、氟脲苷(fluridine)、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶(Fluoracil，Fluracil)、丁基氟尿嘧啶、5-氟尿嘧啶(Fluorouracil，5-FU)、双喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巯嘌呤钠、巯嘌呤(Mercaptopurine，乐疾宁、6-MP)、巯咪嘌呤、6-巯基嘌呤、6-氨基嘌呤盐酸盐、甘氨硫嘌呤、硫鸟嘌呤(thioguanine，6-TG)、硫乌嘌呤、溶癌呤、硫酸肼、卫康醇、亚丝醌、芬可洛宁、异优散酮、抑素、氯屈磷酸、氯屈磷酸二钠、环亮氨酸、地查枸林、甲黄酸地查枸林、白瑞夸尔、奥昔嘌醇、澳马利特、溴巴酸(钠)、百利德定、溴脲苷、氟脲己胺、叶酸、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)，10-乙基去氮氨蝶呤(氨基扑发宁)、氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、5，10-双去氮四氢叶酸、甲满蝶呤、丁巯嘌呤、丁克他酰胺、胱氮杂乌苷、卡莫氟(Carmofur)、替加氟(Tegafur，喃氟啶、FT-207)、尿嘧啶替加氟、戊稀吲哚、硫若星、优福定(Tegafur-Uracil，UFT)、甲氧檗因、甲酰溶肉瘤素、氨(基)蝶呤(aminopterin)、氨蝶呤钠(Aminopterin Sodium)、8-氮鸟嘌呤(8-azaguanine)、二甲胺腺苷、(硝基)咪唑硫嘌呤(azathioprine)、尿嘧啶、巯甲脲嘧啶、重氮丝氨酸(azaserine)、雷替曲塞(Raltitrexed)、盐酸洛拉曲克、槐定碱、甲酰四氢叶酸、甲基四氢高叶酸、唑来磷酸、雷替曲占、替莫唑胺、比卡鲁胺、门冬酰胺酶(L-Asparaginase，左旋门冬酰胺)、左亚叶酸钙、亚叶酸钙(CalciumLevofolinate、甲酰四氢叶酸钙)、坤来斯巴、三嗪苯酰胺、曲麦克特、曲马多、氯巴比酸、5-重氮脲嘧啶、吡拉西坦、托泊替康、盐酸拓扑替康、ZD-9331、BHAC，SM108、阿糖胞苷(cytosine arabinoside、Cytarabine(Ara-C))、环胞苷(cyclotidine，Cyclocytidine)、羟基脲(Hydroxycarbamide，hydroxyurea)、羟基胍、5-氟尿嘧啶核苷、5-氟尿嘧啶脱氧核苷又称氟脲嘧啶脱氧核苷(floxuridine)、甘油柑碱、阿垒可散、HCFU、5’DFUR、TK-177、异恶唑醋酸、氨格鲁米特(乙苯胺哌啶酮，氨基导眠能，氨格鲁米特)、氨萘非特、氯胞苷、阿他美坦、氮杂胞苷(Azacitidine，5-氮杂胞苷，阿托胞苷，氮胞苷)、抗瘤氨酸(异芳芥，异位溶肉瘤素)、脱氧氮杂胞苷、右雷佐生(Dexrazoxane)、克雷斯托、克尼斯他酸、克拉利平、克拉利宾、加洛他滨(Galocitabine)、吉西他滨(Gemcitabine)、伊巴他滨(Ibacitabine)、依诺他滨(Enocitabine)、安西他滨(Ancitabine)、地西他滨(Decitabine)、氟西他滨(Flurocitabine)、卡培他滨(Capecitabine)、依诺他滨、咪唑他滨、克兰非鲁、卡拉酰胺、卡唑酰胺、卡巴萘醌、偶氮苯溴丙胺、姜黄素、姜黄素二酮、酮曲沙、三甲曲沙、斯泼古宁、去氧斯泼古宁、萘脲磷酸胺、氯化地特卡里、磷酸氟达那苷、氟苄噻酮、藤黄酸、戈舍瑞林、氮枸岭、海尼白瑞宁、肌苷二醛、氯苯氨啶、二溴甘露醇(Dibromomannitol，Mitobronitol)、二溴卫矛醇(Mitolactol)、柯替波斯地、益若蓝精、多潘(Chlorethylaminouracil，Dopan)、美洛格瑞、丙米腙、迷托醌、米托坦、法扎拉滨(Fazarabine)、氟达拉滨(fludarabine)、克拉屈滨(cladribine)，戊糖苷(pentostatin)、苯来宁、苯来美特、磷嘧阿泽胺、匹毛尼唑、聚烯瑞尼酸、蝶酰天冬氨酸、蝶酰三谷氨酸、嘌米舌泊、利波腺苷、双曲秦、裂裥多糖、溴茴丙烯酸钠、氨偶氮苄、曲丁磺酯、三乙密胺、三亚胺醌、曲西瑞宾、磷酸曲西瑞宾、雷藤素甲、曲普瑞林、九布洛唑、优福定、维他命B-17、威麦宁、z-氮杂腺苷、扎西胞苷、依匹哌啶(Epipropidine)、阿莫诺期、阿多来新(Adozelesin)、阿克罗宁(Acronine)、阿拉诺新(Alanosine)、阿美蒽醌(Ametantrone)、阿那曲唑、阿那西戎、阿那昔酮(Anaxirone)、阿斯吲醒、阿西维辛(Acivicin)、阿替韦啶(Atevirdine)、艾多昔芬(idoxifene)、癌可萘、昂究吉宁、个鲁达卜辛、抗瘤酮、抗瘤酮A-10、阿沙芳、芦笋精、芥吲酸、白瑞夸尔(钠)、(盐酸)必桑郡、格拉司琼、托烷司琼、氮烯咪胺、恩丹西酮、胸腺素、曲马多、甲磺酸伊马替尼、双氯芬酸、沙利度胺、托氟杀星、托瑞米芬、安溴索、高乌甲素、耐普等因、胸腺肽、氟他胺、乙亚胺、胺苯、氧化新喹、N-甲基甲酰胺、牢可达唑、蒽甲硫脲、奥昔舒仑、氧化石蒜碱、泊芬撒尔、泊泽尼普定、戊必罗尔、螺氯丙醇、原白头翁素、佳代胞、雷替尼卜定、生索拉德、素道霉素、茄软酯碱、亚胺醌、斯替苯嘧啶、泰莫佐罗、台多西隆、硫奥里发新、硝氨丫啶或安丫啶。
上述抗代谢类药物优选6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、加洛他滨、伊巴他滨、依诺他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、克拉屈滨或戊糖苷。
硝脲类抗癌药物在抗癌体内植入剂的含量可从0.01％-99.99％，以1％-50％为佳，以5％-30％为最佳，而氮芥类化合物、抗有丝分裂药物和抗代谢类抗癌药在组合物中所占的比例也因具体情况而定，可从0.01％-99.99％，以1％-50％为佳，以5％-30％为最佳。均为重量百分比。
本发明组合物中氮芥类药物对实体肿瘤的治疗效果较好，抗有丝分裂药物能将使肿瘤细胞停止在细胞周期的不同环节。抗代谢类药物可以分别在不同环节阻止DNA的合成，抑制细胞分裂增值，通过影响细胞周期和DNA合成而发挥作用。
本发明药用辅料包括下列之一或其组合(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物，(2)水溶性低分子化合物，或/和(3)用于实现针剂和缓释剂等药物剂型的合适的添加剂及赋型剂。
上述生物可降解的多聚物包括天然的和/或合成的多聚物。合成的多聚物如，但不限于，聚酐类、聚羟基酸、聚酯(polyesters)、聚酰胺(polyamides)、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚磷腈(polyphosphazenes)、对羧苯基丙烷(p-CPP)、葵二酸(sebacic acid)等；天然的多聚物如，但不限于，蛋白质及多糖，包括透明质酸、胶原蛋白、明胶、白蛋白等。
上述聚酐类可选用，但不限于，芳香聚酐、脂肪族聚酐；其中芳香聚酐将解较慢，熔点高，有机溶剂中溶解度低，然而，芳香聚酐与脂肪族聚酐的共聚物却较为理想(美国专利4757128)。其中的代表物是聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)的共聚物)，而对羧苯基丙烷为芳香聚酐，葵二酸则是一个芳香二酸与一个脂肪二酸的共聚物。可选用的其它芳香或脂肪族聚酐的共聚物在其它美国专利中已有详细描述(US 4857311；4888176；4789724)。
上述聚羟基酸可选用，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羟基羧酸的共聚物(PLGA)；当PLA和PLGA混合时，其含量重量百分比分别为0.1-99.9％和99.9-0.1％。聚乳酸的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000为优选，以10,000-20000为最优选；聚乙醇酸的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000为优选，以10,000-20000为最优选；以上聚羟基酸可单选或多选。当单选时，以聚乳酸(PLA)或羟基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)为优选，共聚物的分子量可为，但不限于，1000-100,000，但以10,000-50000为优选；以10,000-20000为最优选；当多选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或共聚物为优选，以含不同分子量聚乳酸或葵二酸的复合多聚物或共聚物为最优选，如，但不限于，分子量为5000到10000的聚乳酸与分子量为20000到50000的聚乳酸混合、分子量为10000到20000的聚乳酸与分子量为30000到80000的PLGA混合、分子量为5000到10000的聚乳酸与葵二酸混合、分子量为30000到80000的PLGA与葵二酸混合。所指分子量均为由GPC测得的分子量峰值范围。
上述生物不可降解的多聚物包括，但不限于有机硅聚合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(Ethelene-vinyl acetate copolymer，EVAc)、聚丙烯腈(polyacrylonitriles)，聚氨基甲酸酯(polyurethanes)及聚磷腈(polyphosphazenes)等。组合物可通过直接扩散的方式将有效成分释放出来。
为调节药物释放速度或改变本发明抗癌体内植入剂的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖和盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖及甲壳素等，其中盐可为但不限于，钾盐和钠盐等。
本发明抗癌体内植入剂所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，但以水溶性高分子聚合物为主选，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLGA、乙醇酸和羟基羧酸的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羟基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羟基羧酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是对羧苯基丙烷(p-CPP)，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％，共混重量比是10/90-90/10，最好是重量比25/75-75/25。
药用辅料在《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了某些药用辅料。包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻止剂。以上药用辅料有的具有多重作用，因此有的同种物质被列为不同的类别。本发明抗癌体内植入剂可选用的支持物可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，并不完全根据其分类或定义来限制组合物的技术特征。
抗癌体内植入剂的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散或经多聚物降解的方式或如此两种方式将有效成分释放。除此之外，抗癌体内植入剂的有效成分也可均匀地包装于脂质体中，或以现有技术方法制成微球。
本发明的特点在于所用的药用辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它药用辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻止剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。
药用辅料还可为流质，如，但不限于芝麻油、混悬液、蒸馏水、生理冲液、以及半固态物质，如(但不限于)果冻、糊剂、软膏等，上述药用辅料适用于含或不含添加剂的组合物。
本发明抗癌体内植入剂可制成多种剂型。如，但不限于，针剂、浑悬液、软膏、胶囊、缓释剂、植入剂、缓释植入剂等；呈各种形状，如，但不限于，颗粒样、片状、球形、块状、针状、棒状及膜状。在各种剂型中，以体内缓释植入剂为优选。上述剂型和形状适用于含或不含添加剂的组合物。
由于本发明抗癌体内植入剂可使常规化疗、免疫治疗、高热治疗、光化学治疗、电疗、生物治疗、激素治疗、磁疗、超声治疗、放疗及基因治疗等方法的作用效果加强。因此在局部缓慢释放的同时可与上述非手术疗法合用，从而使其抗癌效果进一步加强。
当与上述非手术疗法合用时，本发明抗癌体内植入剂可与非手术疗法同时应用，也可在非手术疗法实施前几天内应用，其目的在于尽可能增强肿瘤的敏感性。不同类抗癌药物间有增效明显的作用，从而为根治各种人体及动物原发和转移实体肿瘤提供一种更有效的新的方法，具有非常高的临床应用价值及显著的经济和社会效益。
给药途径本发明抗癌体内植入剂可经各种途径应用，如动脉、皮下、肌肉、皮内、腔内、瘤内、瘤周等。给药途径取决于多种因素，如肿瘤所在部位、是否手术或转移、肿瘤体积大小、肿瘤类别、病人年龄、身体状况、生育状况及要求等。为于肿瘤所在部位获得有效药物浓度，可选择性地动脉灌注，腔内灌注(intracavitary)，腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管内(intraspinal)给药，也可脏器内放置，如肠腔内、膀胱内、宫腔内、阴道内、胃内及食道内等。在多种途径中，以局部给药，如以选择性动脉、瘤内、瘤周注射为主，以瘤内、瘤周或瘤腔缓慢释放的形式为优选，如可选用可种缓释泵及缓释胶囊或体内缓释植入剂。
当以局部给药时，如以瘤内、瘤周或瘤腔缓慢释放的形式为优选，局部给药时还可与全身化疗或放疗联合应用。
给药剂量抗癌药物的用量取决于很多因素，如，但不限于，肿瘤体积、病人体重、给药方式、病情进展情况及治疗反应。但其原则是在能够降低肿瘤细胞的修复能力，增加化疗作用效果的同时并不明显增加药物的毒性反应。
亚硝脲类抗癌药物的有效剂量为0.01-200毫克/公斤体重，以1-30毫克/公斤体重为理想，以2-20毫克/公斤体重为最理想；氮芥类化合物的有效剂量为0.01-80毫克/公斤体重，以1-50毫克/公斤体重为理想，以2-10毫克/公斤体重为最理想；抗有丝分裂药物和抗代谢类抗癌药的有效剂量均可为0.01-80毫克/公斤体重，以1-50毫克/公斤体重为理想，以2-10毫克/公斤体重为最理想。亚硝脲类抗癌药物的在组合物中的含量为1％-50％，其它药物的含量也可为1％-50％，本发明抗癌体内植入剂可以用于治疗人、宠物及各种动物的各种癌、肉瘤或癌肉瘤等实体肿瘤，包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
该抗癌体内植入剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。以上药用成分可单选或多选，可加入到含或不含添加剂的组合物，其含量因具体需要而定。
剂型本发明抗癌体内植入剂可制成各种形状，其中有效成份的含量因不同需要而定。可制成各种剂型，如，但不限于，针剂、浑悬液、软膏、胶囊、植入剂、缓释剂及植入缓释剂等；呈各种形状，如，但不限于，颗粒样、片状、球形、块状、针状、棒状及膜状；可经各种途径给药，以动脉途径为佳，肿瘤体内直接放置为最佳。最佳剂型为生物可容性、可降解吸收的植入缓释剂，可因不同临床需要而制成各种形状。可用任意的方法制备。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，乾燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。其中溶解法可用于微球的制造，抗癌药物组合物也可包装于脂质体中。
本发明抗癌体内植入剂制备技术的特点在于将各类抗癌药物单独或联合包装于载体支持物中，按照一定比例将有效成份和载体支持物溶解(或混匀)，抽气干燥(或压片)，成形并消毒分装。同时包装时可通过分层包装等技术控制其释放时间。其原则是在尽可能减轻药物毒性的同时，最有效地增强各种药物间的作用效果。
本发明抗癌体内植入剂可通过许多方案予以应用。可将上述有效成分包装于药用辅料中，然后局部应用。该组合物可经各种途径给药，以局部给药，如选择性动脉注射和直接瘤体内注射为佳，其中又以局部缓慢释放为最佳。当局部应用时，组合物可直接置于原发或转移的实体肿瘤周围或瘤体内，也可直接置于原发或转移的实体肿瘤全部或部分切除后所形成的腔内。
本发明抗癌体内植入剂主要成份以生物可容性物质为支持物，故不引起异物反应。支持物体内放置后可降解吸收，故不再手术取出。因在肿瘤局部释放所含药物，从而选择性地提高并延长局部药物浓度，同时可降低由常规途径给药所造成的全身毒性反应。
试验一、亚硝脲类抗癌药物及其增效剂对体外肿瘤细胞生长的抑制作用。
为验证亚硝脲类抗癌药物及其增效剂的相互增效所用，本试验用多种体外培养的肿瘤细胞，包括CNS-1、C6、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。将不同类抗癌药物按表1所示之组合，抗癌药物按10ug/ml的浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数并计算其对肿瘤细胞生长的抑制率(％)。
表1
注解(A)CCNU，为亚硝脲类抗癌药物；(B)甲氧芳芥，为氮芥类化合物；(C)秋水仙碱和(D)诺考达唑均为抗有丝分裂药物；(E)5-氟尿嘧啶，为抗代谢类抗癌药。
试验二、亚硝脲类抗癌药物及其增效剂对体外肿瘤细胞生长的抑制作用。
按照试验一所述方法比较亚硝脲类抗癌药物及其增效剂对体外肿瘤细胞生长的抑制作用。结果见表2。
表2
注解(A)为ACNU，属亚硝脲类抗癌药物；(B)氧氮芥，为氮芥类化合物；(C)β-萘酚，抗有丝分裂药物；(D)培美曲塞和(E)鲁米曲塞均为抗代谢类抗癌药。
试验三、按照试验一所述方法比较亚硝脲类抗癌药物及其增效剂对体外肿瘤细胞生长的抑制作用。结果见表3。
表3
注解(A)SarCNU，为亚硝脲类抗癌药物；(B)吉拉达唑，抗有丝分裂药物；(C)吉西他滨和(D)地西他滨和(E)氟西他滨均为抗代谢类抗癌药。
试验四、按照试验一所述方法比较亚硝脲类抗癌药物及其增效剂对体外肿瘤细胞生长的抑制作用。结果见表4。
表4
注解(A)卡莫司汀，为亚硝脲类抗癌药物；(B)阿考达唑，抗有丝分裂药物；(C)甲氨蝶呤和(D)卡莫氟和(E)替加氟均为抗代谢类抗癌药。
在试验一到四中，选用了尼莫司汀(ACNU)、卡莫司汀(BCNU)、司莫司汀(CCNU)和萨莫司汀(SarCNU)等为代表的亚硝脲类抗癌药物；甲氧芳芥和氧氮芥为氮芥类化合物；β-萘酚、秋水仙碱、吉拉达唑、阿考达唑和诺考达唑等为代表的抗有丝分裂药物；5-氟尿嘧啶、培美曲塞、鲁米曲塞、吉西他滨、地西他滨、氟西他滨、甲氨蝶呤、卡莫氟和替加氟等为代表的抗代谢类抗癌药。用CNS-1、C6、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等细胞检验其对肿瘤生长的抑制作用。结果表明，所用的抗癌药物在5-10ul/ml浓度时对体外培养肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，但二者合用时具有明显的增效作用。
试验五、亚硝脲类抗癌药物及其增效剂对体外肿瘤细胞生长的抑制作用以大白鼠为试验对象，将2x105个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其随机分为以下10组(见表5)。所有药物均经瘤内放置，剂量为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表5)。
表5
注解(A)卡莫司汀，为亚硝脲类抗癌药物；(B)甲氧芳芥，为氮芥类化合物；(C)秋水仙碱，为抗有丝分裂药物；(D)5-氟尿嘧啶和(E)培美曲塞均为抗代谢类抗癌药。
试验六、亚硝脲类抗癌药物及其增效剂对体外肿瘤细胞生长的抑制作用以大白鼠为试验对象，将2×105个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其随机分为以下10组(见表6)。所有药物均经瘤内放置，剂量为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表6)。
表6
注解(A)尼莫司汀，为亚硝脲类抗癌药物；(B)吉拉达唑，为抗有丝分裂药物；(C)甲氨蝶呤、(D)吉西他滨和(E)鲁米曲塞均为抗代谢类抗癌药。
试验5到6的试验结果表明，与对照组相比，上述各类抗癌药物单独应用对体内肿瘤生长均有明显抑制作用(P＜0.05)。而联合应用具有明显的增效作用(P＜0.001)。
总之，本发明中所用的几类抗癌药物对亚硝脲类抗癌药物均有明显的相互增效作用，并具有普遍意义。此乃本发明的意外发现。因此，本发明所述的有效成分亚硝脲类抗癌药物可与其增效剂即氮芥类化合物、抗有丝分裂药物或抗代谢类抗癌药中的任意一种或一种以上成分组合，从而构成本发明的主要技术特征。
含有以上有效成分的抗癌体内植入剂可制成任意剂型或形状，但以缓慢释放剂为优选。
本发明抗癌体内植入剂的制备方法如下1.将称重的药用辅料放入容器中，加一定量的有机溶剂溶解均匀，有机溶剂的量不严格限定，以充分溶解为宜。
2.加入称重之抗癌有效成份重新摇匀。抗癌有效成份与药用辅料的用量比例因具体要求而定。
3.去除有机溶剂。真空干燥或低温干燥法均可。
4.将干燥后的固体组合物根据需要制成各种形状。
5.分装后射线灭菌(射线剂量因体积而异)备用。也可用其它方法灭菌。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。
实施例一将称重(80mg)的药用辅料(分子量为10000的聚乳酸(PLGA))放入容器中，加一定量的有机溶剂溶解混匀(以充分溶解为准)后，加入10毫克卡莫司汀和10mg甲氧芳芥，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得到抗癌体内植入剂含10％卡莫司汀和10％甲氧芳芥。
实施例二按上述流程及实施例一所述方法制成抗癌体内植入剂，所不同之处是所含之抗癌有效成分为1-50％的阿雌莫司汀、链佐星、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、萨莫司汀、乌拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀或螺莫司汀与1-50％的甲氧芳芥、消瘤芥、氧氮芥、甘磷酰芥、萘氮芥、盐酸氮芥、异芳芥、邻脂苯芥、卡芥、硫茚氮芥、三氯氮芥、磷胺氮芥、邻脂苯芥、桉巴氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、戊他仑斯丁、硝基可润、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥胆固醇、泼尼氮芥、塔罗氮芥、三氟氮芥、氮芥尿嘧啶或嘧啶苯芥的组合。
实施例三将称重(80mg)的药用辅料(分子量为25000的聚乳酸(PLGA))放入容器中，加一定量的有机溶剂溶解混匀(以充分溶解为准)后，加入10mg尼莫司汀和10毫克诺考达唑，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得到抗癌体内植入剂含10％尼莫司汀和10％毫克诺考达唑。
实施例四按上述流程及实施例三所述方法制成抗癌体内植入剂，所不同之处是所含之抗癌有效成分为1-50％的阿雌莫司汀、链佐星、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、萨莫司汀、乌拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀或螺莫司汀与1-50％的松胞菌素、氯化乙胺玫瑰碱、椭圆玫瑰树碱、甲基椭圆玫瑰树碱、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙碱、水杨酸盐、秋裂胺、秋水仙碱、去甲秋水仙碱、硫代-秋水仙碱、秋水仙胺、秋水仙酰胺、秋水仙素、去甲秋水仙碱、硫代-秋水仙碱、秋水仙胺、秋水仙酰胺、秋水仙素、细胞松驰素、甲氨甲酸萘酯、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考达唑、丙考达唑、吉拉达唑、诺考达唑、丙二酸或丙二酸盐的组合。
实施例五将称重(80mg)的药用辅料(分子量为15000的EVAc)放入容器中，加一定量的有机溶剂溶解混匀(以充分溶解为准)后，加入10mg雌莫司汀和10毫克5-氟尿嘧啶，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得到抗癌体内植入剂含10％雌莫司汀和10％5-氟尿嘧啶。
实施例六按上述流程及实施例五所述方法制成抗癌体内植入剂，所不同之处是所含之抗癌有效成分为重量百分比1-50％的阿雌莫司汀、链佐星、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、萨莫司汀、乌拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀或螺莫司汀与重量百分比1-50％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、加洛他滨、吉西他滨、伊巴他滨、依诺他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、卡培他滨、依诺他滨、咪唑他滨、迷托醌、米托坦、氟达拉滨、克拉屈滨或戊糖苷的组合。
实施例七将称重70mg的药用辅料分子量为20000的EVAc放入容器中，加一定量的有机溶剂溶解混匀(以充分溶解为准)后，加入15mg萨莫司汀和15毫克甲氨蝶呤，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得到抗癌体内植入剂含15％卡莫司汀和15％甲氨蝶呤。均为重量百分比。
实施例八如实施例七所述，所不同的是抗癌有效成分为下列之一a)5-30％的尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、雌司莫司汀、司莫司汀、萨莫司汀或链佐星与5-30％的甲氧芳芥、消瘤芥或氧氮芥的组合；或
b)5-30％的尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、雌司莫司汀、司莫司汀、萨莫司汀或链佐星与5-30％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、加洛他滨、吉西他滨、卡培他滨、迷托醌、米托坦、氟达拉滨、克拉屈滨或戊糖苷的组合；或c)5-30％的尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、雌司莫司汀、司莫司汀、萨莫司汀或链佐星与5-30％的松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、秋水仙碱、秋水仙胺、α-萘酚、β-萘酚、阿考达唑、丙考达唑、吉拉达唑、诺考达唑或丙二酸的组合。
以上均为重量百分比。
实施例九将称重80mg的药用辅料分子量为35000的聚乳酸(PLGA))放入容器中，加一定量的有机溶剂溶解混匀(以充分溶解为准)后,加入10mg雌莫司汀和10毫克诺考达唑，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得到抗癌体内植入剂含10％尼莫司汀和10％毫克诺考达唑。均为重量百分比。
实施例十如实施例九所述，所不同的是抗癌有效成分为下列之一a)5-30％的尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、雌司莫司汀、司莫司汀、萨莫司汀或链佐星与5-30％的甲氧芳芥、消瘤芥或氧氮芥的组合；或b)5-30％的尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、雌司莫司汀、司莫司汀、萨莫司汀或链佐星与5-30％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、加洛他滨、吉西他滨、卡培他滨、迷托醌、米托坦、氟达拉滨、克拉屈滨或戊糖苷的组合；或c)5-30％的尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、雌司莫司汀、司莫司汀、萨莫司汀或链佐星与5-30％的松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、秋水仙碱、秋水仙胺、α-萘酚、β-萘酚、阿考达唑、丙考达唑、吉拉达唑、诺考达唑或丙二酸的组合。
以上均为重量百分比。
实施例十一将称重80mg的药用辅料-聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)放入容器中，加一定量的有机溶剂溶解混匀(以充分溶解为准)后，加入10mg卡莫司汀和10毫克5-氟尿嘧啶，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得到抗癌体内植入剂含10％卡莫司汀和10％毫克5-氟尿嘧啶。均为重量百分比。
实施例十二如实施例十一所述，所不同的是抗癌有效成分为下列之一a)5-30％的尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、雌司莫司汀、司莫司汀、萨莫司汀或链佐星与5-30％的甲氧芳芥、消瘤芥或氧氮芥的组合；或b)5-30％的尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、雌司莫司汀、司莫司汀、萨莫司汀或链佐星与5-30％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、加洛他滨、吉西他滨、卡培他滨、迷托醌、米托坦、氟达拉滨、克拉屈滨或戊糖苷的组合；或c)5-30％的尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、雌司莫司汀、司莫司汀、萨莫司汀或链佐星与5-30％的松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、秋水仙碱、秋水仙胺、α-萘酚、β-萘酚、阿考达唑、丙考达唑、吉拉达唑、诺考达唑或丙二酸的组合。
以上均为重量百分比。
实施例十三按上述实施例一到十二所述方法制成的抗癌体内植入剂，所不同之处是所用药用辅料选自下列之一或其组合a)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；b)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物)，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)的重量比为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白。
实施例十四按实施例一所述方法制成抗癌体内植入剂，但所不同的是所含抗癌有效成分为(a)10％卡莫司汀和10％甲氧芳芥；或(b)10％卡莫司汀和10％6-巯基嘌呤；或(c)10％卡莫司汀和10％5-氟尿嘧啶；或(d)10％卡莫司汀和10％甲氨蝶呤；或(e)10％卡莫司汀和10％卡莫氟；或(f)10％卡莫司汀和10％替加氟；或(g)10％卡莫司汀和10％吉拉达唑；或(h)10％卡莫司汀和10％诺考达唑的组合。
以上均为重量百分比。
实施例十五抗癌体内植入剂体外释放特性比较将实施例十四中的含药多聚物放在室温生理盐水中浸泡，测不同时间药物(卡莫司汀)的释放量，并计算累计释放百分数(％)。见表7所示。
表7
实施例十六抗癌体内植入剂体外释放特性比较将实施例十四中的含药多聚物放于小白鼠皮下，定时取出测定药物含量，根据剩余药物量，并计算累计释放百分数(％)。见表8所示。
表8
由表7可以看出，所试不同药物体外释放无明显差异，第一天释放20％左右，第14天释放85-90％。
由8上表可以看出，所试不同药物体内释放也无明显差异，第一天释放10％左右，第28天释放95％以上。但体内外释放却有明显差异，体外释放较体内释放为快。在体内可维持一个月，体外则15天左右。
如上所述，抗癌体内植入剂可用现有的方法制成各种剂型，因此，以上实施例仅用于说明，而并非局限本发明的应用。
权利要求
1.一种抗癌体内植入剂，包括抗癌有效量的抗癌有效成分和药用辅料，其特征在于抗癌有效成分为亚硝脲类抗癌药物和亚硝脲类抗癌药物增效剂，其中亚硝脲类抗癌药物增效剂包括氮芥类化合物、抗有丝分裂药物和抗代谢类抗癌药。
2.根据权利要求1所述之抗癌体内植入剂，其特征在于所述亚硝脲类抗癌药物选自阿雌莫司汀、链佐星、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、萨莫司汀、乌拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀或螺莫司汀。
3.根据权利要求1所述之抗癌体内植入剂，其特征在于所述氮芥类化合物选自甲氧芳芥、消瘤芥、氧氮芥、甘磷酰芥、萘氮芥、盐酸氮芥、异芳芥、邻脂苯芥、卡芥、硫茚氮芥、三氯氮芥、磷胺氮芥、邻脂苯芥、桉巴氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、戊他仑斯丁、硝基可润、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥胆固醇、泼尼氮芥、塔罗氮芥、三氟氮芥、氮芥尿嘧啶、嘧啶苯芥。
4.根据权利要求1所述之抗癌体内植入剂，其特征在于抗有丝分裂药物选自松胞菌素、氯化乙胺玫瑰碱、椭圆玫瑰树碱、甲基椭圆玫瑰树碱、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙碱、水杨酸盐、秋裂胺、秋水仙碱、去甲秋水仙碱、硫代-秋水仙碱、秋水仙胺、秋水仙酰胺、秋水仙素、去甲秋水仙碱、硫代-秋水仙碱、秋水仙胺、秋水仙酰胺、秋水仙素、细胞松驰素、甲氨甲酸萘酯、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考达唑、丙考达唑、吉拉达唑、诺考达唑、丙二酸或丙二酸盐。
5.根据权利要求1所述之抗癌体内植入剂，其特征在于抗代谢类药物选自6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、加洛他滨、吉西他滨、伊巴他滨、依诺他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、卡培他滨、依诺他滨、咪唑他滨、迷托醌、米托坦、氟达拉滨、克拉屈滨和戊糖苷中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述之抗癌体内植入剂，其特征在于抗癌有效成分为a)尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、雌司莫司汀、司莫司汀、萨莫司汀或链佐星与甲氧芳芥、消瘤芥或氧氮芥的组合；或b)尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、雌司莫司汀、司莫司汀、萨莫司汀或链佐星与6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、加洛他滨、吉西他滨、卡培他滨、迷托醌、米托坦、氟达拉滨、克拉屈滨或戊糖苷的组合；或c)尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、雌司莫司汀、司莫司汀、萨莫司汀或链佐星与松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、秋水仙碱、秋水仙胺、α-萘酚、β-萘酚、阿考达唑、丙考达唑、吉拉达唑、诺考达唑或丙二酸的组合。
7.根据权利要求1所述之抗癌体内植入剂，其特征在于药用辅料选自高分子多聚物、高分子多聚物的混合物或共聚物、水溶性低分子化合物。
8.根据权利要求1所述之抗癌体内植入剂，其特征在于所用药用辅料选自下列之一或其组合a)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸；b)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；d)对羧苯基丙烷与葵二酸的共聚物，对羧苯基丙烷与葵二酸的重量比为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白。
9.权利要求1所述之抗癌体内植入剂用于制备治疗起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠或直肠的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤的药物。
全文摘要
一种抗癌体内植入剂，属于抗癌药技术领域。抗癌有效成分为亚硝脲类抗癌药物和亚硝脲类抗癌药物增效剂。其中亚硝脲类抗癌药物增效剂包括氮芥类化合物、抗有丝分裂药物和抗代谢类抗癌药。以上药物组合可更有效地抑制肿瘤细胞内的DNA修复功能，并能降低肿瘤细胞对抗癌药物的耐受性，而药用辅料主要为生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，在其降解吸收的过程中能将抗癌药物缓慢释放于肿瘤局部，因此在明显降低其全身毒性反应的同时还可于肿瘤局部维持有效药物浓度。肿瘤局部放置该抗癌体内植入剂不仅能够降低抗癌药物的全身毒性反应，同时还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。
文档编号A61K45/06GK1679950SQ20051004243
公开日2005年10月12日 申请日期2005年2月3日 优先权日2005年2月3日
发明者孔庆忠, 孙娟, 张红军, 宋邦强 申请人:山东蓝金生物工程有限公司, 孔庆忠