一种v的制作方法

专利名称：一种v的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种VE烟酸酯(维生素E烟酸酯)原料精制方法、相对应的质量指标及采用该精制原料所制备的制剂。
背景技术：
VE烟酸酯(维生素E烟酸酯)是生育酚(维生素E)和烟酸二者经酯化而形成的化合物，国内的生产厂家为“上海三维制药有限公司”、“北京赛科药业有限责任公司”、“西南合成制药股份有限公司”、“东北制药总厂”、“浙江巨泰药业有限公司”、“广州侨光制药有限公司”、“浙江医药股份有限公司新昌制药厂”、“海南西普制药有限公司”，其化学结构如下 维生素E烟酸酯为微循环活化剂。它不但具有维生素E(维生素E对四氯化碳肝毒性保护作用的评价1989，23(1)7～8；新型脂肪乳剂普外临床1993，8(6)325～327；维生素E对乙醇性肝损伤大鼠肝线粒体SOD和MDA的影响中西医结合肝病杂志1997，7(4)221～223；维生素E抗大鼠四氯化碳所致肝纤维化的实验研究中华消化杂志1998，18(2)101～104；维生素E乳剂对肝脏星状细胞口型前胶原和MMP/mRNA表达的影响世界华人消化杂志1999，7(12)1085；苦参素及联合维生素E的抗肝纤维化作用及机制中华传染病杂志2003，21(4)278～280中药；缺血再灌注时维生素E乳剂抗氧化作用的实验研究中华创伤杂志1999，15(6)433～434)和烟酸(烟酸注射液对脂肪栓塞综合征防治作用的实验研究中华医学杂志1996，76(1)9～12；烟酸对大鼠脑缺血再灌性记忆再现障碍的保护作用中国药理学与毒理学杂志1996，10(3)178～180；烟酸对大鼠急性坏死性胰腺炎合并肺损伤的防治作用首都医科大学学报1998，19(4)349～351；烟酸的降血脂及促纤维蛋白溶解作用临床医学1999，19(4)45～46)各自的生理作用，消除了因单独使用维生素E或烟酸所引起的毒副作用，而且疗效更持久、稳定。其药理作用促进微循环，改善组织血氧供应。抑制胆固醇合成，全面调节血脂水平。防止特异性血管的通透性亢进，防止溶血。抑制血小板凝聚，保持血管的弹性。亦具有抗心率失常作用(Schlieper P，Tawfik H.(Institut fur Pharmakologie，Universitat Dusseldorf，Fed.Rep.of Germany.Arzneimittelforschung).Antiarrhythmic activity of alpha-tocopherol nicotinateand related compounds and their physico-chemical properties.1987Aug；37(8)920-3)。临床可用于头痛、耳鸣、感觉麻木、眩晕；四肢僵直、感觉肢冷。脑震荡、轻微脑挫伤、脑外伤后遗症。视网膜炎、循环障碍的中心性视网膜炎、糖尿病视网膜炎。高血压、动脉硬化、中风、脂质代谢异常、冠状动脉不全的血液循环障碍引起的各种症状疾病。预防脑中风，延长寿命。日本弘前大学医学部卒中研究所长达6年的临床观察证实每日服用维生素E烟酸酯300mg能大大减少脑血管意外的发生，生存率提高两倍。北京医院等四家医院300例临床验证结果表明其有效率分别为降低血脂方面(93.75％)；降低胆固醇方面(63％)；改善脑血流图方面(93.75％)；对改善血液粘滞度的影响(68.75％)；对心率和血压无明显影响。
现有VE烟酸酯原料收载于部颁标准中(WS-10001-(HD-0473)-2002)，在标准中明确指明其外观性状为微黄色或淡黄色蜡状固体；另外，标准中的含量测定方法为容量分析法，具体操作如下取本品约0.4g，精密称定，加氯仿5ml与醋酐15ml溶解后，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显黄色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于53.58mg的C35H53NO3。该方法不仅操作麻烦，用药量大，使用有毒有机溶剂氯仿，而且不能区分原料中的杂质，不利于质量控制。采用我们建立的HPLC法进行检查，按照面积归一化法计算其纯度小于99％，不利于制备高质量的制剂，除此之外，现有的原料为微黄色或淡黄色蜡状固体，可能会有HPLC不能检查的杂质，有文献报道应用现有的原料发生过敏反应，其可能原因为原料不纯所致。至今未见报道原料的纯化(精制)方法，相对应的高质量原料制备的制剂也未能开发。

发明内容
本发明的目的是对现有原料进行精制，建立符合工业化大生产的纯化(精制)方法，制订高质量原料的标准，并采用所纯化的高质量原料制备和研究相对应的各种高质量制剂。
本发明提供了一种具有保护血管、改善微循环、降血脂、清除自由基等作用的VE烟酸酯原料的精制方法，系将VE烟酸酯原料用适量的有机溶剂溶解，加入吸附剂或不加入吸附剂，室温至80℃保温搅拌5～500分钟，过滤除去吸附剂后，所得溶液于低温(5℃～零下50℃度)放置1～100小时，收集沉淀，干燥即得。所述的有机溶剂包括C1～C5醇类，如乙醇、甲醇；C3～C8有机酸酯类、C1～C4有机酸类、C2～C8醚类、C3～C8酮类；吸附剂为活性炭、硅胶、氧化铝、硅酸镁、聚酰胺、硅藻土中的一种或几种；纯化后的VE烟酸酯原料由原来的微黄色或淡黄色蜡状固体改变为白色至类白色的结晶性疏松状粉或细粒状，其振实密度为0.2～0.5，最佳值为0.3～0.4；在色谱柱Diamonsil ODS C18柱(ID 4.6mm×200mm，5μm)；流动相甲醇∶乙醚＝92∶8；室温；检测波长264nm条件下进行HPLC检查，纯度大于99％。X衍射特征峰2θ角为3.5～3.7、10.5～11.5、12.0～12.5、12.5～13.5、14.0～15.0、15.0～16.0、16.0～17.0、17.0～18.0、18.0～19.0、19.0～19.5、19.5～20.0、20.0～21.0、22.0～22.5、23.0～24.0；或X衍射特征峰2θ角为3.5～3.7、10.5～11.5、12.5～13.5、14.0～15.0、15.0～16.0、16.0～17.0、17.0～18.0、18.0～19.0、19.0～19.5、19.5～20.0、20.0～21.0、22.0～22.5、23.0～24.0、24.1～24.5；或X衍射特征峰2θ角为3.5～3.7、10.5～11.5、12.5～13.5、14.0～15.0、15.0～16.0、16.0～17.0、17.0～18.0、18.0～19.0、19.0～19.5、19.5～20.0、20.0～21.0、22.0～22.5、23.0～24.0。
考虑到生育酚分为α、β、γ、δ型，其中α-生育酚的生物活性最强，而γ-生育酚约为α-生育酚生物活性的10％。为了确保临床用药的质量，有必要控制其含量。根据大量的试验研究结果，我们将本发明专利的精制原料中α型VE烟酸酯含量控制在99％以上，以便确保药物的疗效。
采用所精制VE烟酸酯原料可以制备成不同制剂，包括乳剂(包括注射乳剂、口服乳剂)、硬胶囊、软胶囊(包括自乳化)、片剂、颗粒剂、混悬剂。
所述的乳剂(包括注射乳剂和口服乳剂)为一种VE烟酸酯乳剂，含有效剂量的VE烟酸酯作为药物，并含有药用辅料，其特征是药用辅料包括油、乳化剂、助乳化剂、甘油、pH调节剂；药∶油＝1∶3～1∶300。所述的油为C6～C28的植物油或动物油(包括经过结构改造和水解后的植物油)、甘油三酸酯，如椰子油、橄榄油、大豆油、红花油、海豹油、辛葵酸甘油酯(Delios)(称为中链三甘油酯MCT)；也包括脂肪酸的衍生物，如油酸乙酯，用量为1～30％(w/v)。乳化剂包括磷脂(蛋黄磷脂或大豆磷脂)(0.5％～5％)(w/v)、HS15(聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯、polyethylene glycol 660 hydroxystearate)(0.1％～5％)(w/v)、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)(0.1％～5％)(w/v)、DSPE-PEG、泊洛沙姆(0.05％～5％)(w/v)、吐温类(0.1％～5％)(w/v)、司盘类中的一种或几种混合物；口服乳剂还可以采用明胶、阿拉伯胶作为乳化剂；可以根据需要加入助乳化剂，如油酸、辛酸、葵酸、月桂酸、棕榈酸、亚油酸、亚麻油酸、硬脂酸、二十二碳六烯酸(DHA)、胆酸(包括猪、鹅、熊去氧胆酸)中的一种或几种混合物；pH调节剂是盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸钠、磷酸、磷酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠等中的一种或几种，最佳pH范围是4～9；所制乳剂的粒径范围是10nm～10um。
乳剂的制备工艺为1)在配制罐中制备油相在配制罐中，将注射用油加热至40-90℃，加入乳化剂(或加在水相中)，强烈搅拌至溶解，加入药物，强烈搅拌混匀。
2)在配制罐中制备水相将水和甘油在40～90℃下搅拌5min，使之完全混溶。
3)在40～80℃时，将油相加入水相(或水相加入油相)，强烈搅拌混匀，形成初乳。
4)调节pH值到4～9。
5)过均质仪，第一步调节匀化压力至520～600kg/cm2，第二步再调节至100～140kg/cm2，(或微射流仪，第一步调节匀化压力至4000-8000psi，第二步再调节至10000-16000psi)将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜，封装，灭菌，即得本品。
所述的软胶囊剂(包括自乳化)，其溶剂可以是C6～C18的植物油或动物油(包括经过结构改造和水解后的植物油)、甘油三酸酯，如椰子油、玉米油、橄榄油、大豆油、红花油、海豹油、辛葵酸甘油酯(Delios)(称为中链三甘油酯MCT)；也包括脂肪酸的衍生物，如油酸乙酯。自乳化软胶囊剂中所采用的油为C8～C10的中链油，除此之外，尚有乳化剂、助乳化剂。所说的乳化剂包括磷脂、高HLB表面活性剂，如聚氧乙烯蓖麻油、HS15(聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯、polyethylene glycol 660hydroxystearate)、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、泊洛沙姆、吐温类、蔗糖脂肪酸酯类、中的一种或几种混合物；助乳化剂(乙醇、丙二醇、聚乙二醇200-600、二甲基异山梨酯中的一种或几种混合物)；除此之外，还可以加入抗氧化剂，包括丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、α-生育酚、α-醋酸生育酚、α-硫辛酸、维生素C棕榈酸酯中的一种或几种混合物。
所述的硬胶囊剂，可以是直接填装精制原料粉颗粒，也可以加入适当的辅料混合后填装；片剂、颗粒剂、混悬剂按照常规方法、采用常规辅料制备。
毒性比较按照2g/Kg的剂量对小鼠进行灌胃，连续给药30天，考察市售原料和精制原料的毒性。结果，三家市售原料组均有动物死亡，而本专利的精制原料组健康，没有出现死亡。即本发明专利的精制原料安全性远高于市售原料，利于临床长期用药。
药理作用动物家兔50只，雌雄兼用；药物尼莫地平注射液、VE烟酸酯静脉注射亚微乳剂。
方法将家兔随机分为五组，用带线绣花针制造血栓，穿线前耳缘静脉注射尼莫地平0.20mg/kg，VE烟酸酯静脉注射亚微乳剂40mg/kg、20mg/kg、10mg/kg，共计注射两次(手术前40分钟和手术完毕)，结果用t-检验考察，实验结果见表1。
表1.VE烟酸酯静脉注射亚微乳剂对家兔体内血栓的作用

结果表明VE烟酸酯静脉注射亚微乳剂能够显著抑制家兔体内血栓的形成。高剂量VE烟酸酯静脉注射亚微乳剂可使血栓生成显著减少，与生理盐水组比较有非常显著的差异(P＜0.01)，尼莫地平、中剂量和低剂量VE烟酸酯静脉注射亚微乳剂与生理盐水比较有显著差异(0.01＜P＜0.05)，因此，注射用VE烟酸酯乳剂有良好的临床应用前景。
血浆及各组织中药物浓度测定制剂乳剂；给药途径静脉注射色谱柱Dismonsil C18柱(200mm×4.6mm，5μm)；流动相甲醇∶乙醚∶水＝89∶10∶1；流速1mL/min；柱温室温；检测波长264nm。内标为维生素E醋酸酯。其典型色谱如附图1。
血浆及各组织中各点的药物浓度见表2。
表2.血药浓度测定结果及体内分布

VE烟酸酯在不同组织中的药-时曲线图见图2、3。


图1为血浆色谱2为VE烟酸酯在不同组织中的药-时曲线3为24小时内VE烟酸酯在不同组织中的血药浓度曲线下面积4为实施例1的X-射线衍射5为实施例2的X-射线衍射6为实施例3的X-射线衍射7为实施例4的X-射线衍射8为实施例5的X-射线衍射9为VE烟酸酯(Sigma)HPLC图谱图10为VE烟酸酯原料HPLC图谱图11为VE烟酸酯精制品HPLC图谱图1中A.空白血浆；B空白血浆+VE烟酸酯；C血浆样品+内标；峰1内标；峰2.VE烟酸酯小鼠体内分布实验结果表明VE烟酸酯在肝中分布最多，其余依次是脾、肾、心、肺和脑。由此可知，VE烟酸酯在血和肝中有很高的量，从而解释该药可显著抑制体内血栓形成的原因，且可以预测VE烟酸酯在肝脏保护、抗肝纤维化治疗方面将会发挥重要作用。另外，VE烟酸酯在心、脾、肺、脑中亦有一定的分布量，可用于预防与治疗这些组织的病变。
粒度测定本实验中应用PSS.NICOMpTM380作为测定粒径的仪器。
本发明的优点是建立了一种VE烟酸酯的纯化方法，所获得的产品由原来的淡黄色提高为白色或类白色；用所建立的HPLC方法控制药物的纯度大于99％，从而大大提高了用药安全性；以高质量的VE烟酸酯原料制备的乳剂研究了VE烟酸酯静脉注射后的体内药物动力学和组织分布，在国内外首次获得了这些参数，为临床应用提供可靠的依据。
具体实施方案实施例1取口服VE烟酸酯原料10g，于30℃溶于400mL乙醇中，加入活性炭0.5g，搅拌，充分混匀，抽滤除去活性炭，将滤液降温，搅拌10分钟，继续降温至-15℃，放置7小时，减压抽滤，回收溶剂，干燥，得到精制VE烟酸酯。收率76％，外观为类白色，HPLC测定有关物质0.73％，纯度为99.27％。其振实密度为0.33。
实施例2取口服VE烟酸酯原料10g，于20℃溶于300mL戊醇中，加入硅胶1g，搅拌，充分混匀，抽滤除去活性炭，将滤液降温，在-5℃左右加入粉状晶种，搅拌15分钟，继续降温至-5℃，放置8小时，减压抽滤，回收溶剂，得到精制VE烟酸酯。收率66％，外观为类白色，HPLC测定有关物质0.76％，纯度为99.24％。其振实密度为0.29。
实施例3取口服VE烟酸酯原料10g，于30℃溶于200mL甲醇中，加入活性炭2g，搅拌，充分混匀，抽滤除去活性炭，将滤液降温，搅拌20分钟，继续降温至-25℃，放置6小时，减压抽滤，回收溶剂，干燥，得到精制VE烟酸酯。收率81％，外观为白色粉末，HPLC测定有关物质0.66％，纯度为99.34％。振实密度0.38。
实施例4取口服VE烟酸酯原料10g，于30℃溶于50mL甲醇-乙酸乙酯(100∶1)中，加入活性炭0.05g、硅胶2g，搅拌，充分混匀，抽滤除去活性炭，将滤液降温，在5℃左右加入粉状晶种，搅拌15分钟，继续降温至-10℃，放置10小时，减压抽滤，回收溶剂，干燥，得到精制VE烟酸酯。收率76％，外观为白色粉末，HPLC测定有关物质0.61％，纯度为99.39％。其振实密度为0.41。
实施例5取口服VE烟酸酯原料10g，于20℃溶于100mL甲醇-甲酸-乙醚-丙酮(100∶0.1∶1∶1)中，加入活性炭0.2g、硅藻土1g，搅拌，充分混匀，抽滤除去活性炭，将滤液降温，搅拌5分钟，继续降温至-15℃，放置7小时，减压抽滤，回收溶剂，干燥，得到精制VE烟酸酯。收率81％，外观为白色粉末，HPLC测定有关物质0.83％，纯度为99.17％。其振实密度为0.46。
实施例6取口服VE烟酸酯原料10g，于35℃溶于150mL乙醇中，加入活性炭0.5g，搅拌，充分混匀，抽滤除去活性炭，将滤液降温，搅拌10分钟，继续降温至-25℃，放置6小时，减压抽滤，回收溶剂，干燥，得到精制VE烟酸酯。收率81％，外观为白色粉末，HPLC测定有关物质0.83％，纯度为99.17％。其振实密度为0.36。
实施例7取口服VE烟酸酯原料10g，于20℃溶于75mL丙酮中，加入活性炭0.2g，搅拌，充分混匀，抽滤除去活性炭，将滤液降温，在-5℃左右加入粉状晶种，搅拌5分钟，继续降温至-25℃，放置6小时，减压抽滤，回收溶剂，干燥，得到精制VE烟酸酯。收率81％，外观为白色粉末，HPLC测定有关物质0.83％，纯度为99.17％。其振实密度为0.31。
实施例8X-射线衍射测定(仪器日本理学D/max 2500PC型X-射线衍射仪)，X-射线衍射图谱见附图4-8，X-射线衍射数据见表3。
表3.X-射线衍射数据

实例9熔点测定仪测定熔点及DSC分析按照常规熔点测定方法测定精制原料的熔点；采用差示扫描量热仪(DSC)研究精制原料的热分析特征。结果见表4。
表4.VE烟酸酯的熔点与DSC分析


实例10维生素E烟酸酯HPLC纯度检查仪器P230高压恒流泵；UV200 II紫外可变波长检测器；色谱柱DiamonsilODS C18柱(ID 4.6mm×200mm，5μm)；流动相甲醇∶乙醚＝92∶8；室温；检测波长264nm；浓度0.2mg/ml。结果见附图。
实例11高效液相色谱-质谱联用检查VE烟酸酯质量称取VE烟酸酯(Sigma)适量，用流动相稀释配制成5mg/mL的溶液，滤过，即得VE烟酸酯溶液。进样20μL，记录谱图。
由图可知，色谱图主要由三种物质A、B和C组成，物质A、B和C的出峰时间分别为35.86min、37.91min和33.14min。
从一级全扫描质谱图中可以找到m/z 536.4、m/z 558.3、m/z 1071.2和m/z 1093.3的离子，分别为[M+H]+、[M+Na]+、[2M+H]+和[2M+Na]+，由于C有两种同位素12C和13C，所以m/z 537.5和m/z 1094.3的离子为[M+1]+和[2M+Na]+。由二级全扫描质谱图中可以找到其二级碎片离子A物质为m/z 270和m/z 430.3的离子；B物质为m/z 270和m/z 430.2的离子；C物质为m/z 270、m/z 430.3、m/z 284.1和m/z 205.1的离子。由二级质谱图可知三种物质的分子量相同；A物质和B物质的质谱行为完全相同；C物质的主要二级碎片离子与A、B两物质相同。因为TN本身是外消旋体，所以可以推断A物质和B物质是VE烟酸酯的对映异构体。而C物质的谱图中m/z 270和m/z 430.3的碎片离子的相对丰度与A、B两物质的不同，且存在其它碎片离子(可以用TN的结构式解析出来)。所以可以推断，C物质是VE烟酸酯的同分异构体，且结构相似，认为可能是其非对映异构体。
实施例12VE烟酸酯乳剂的制备成分为有效剂量的VE烟酸酯2.5g，磷脂0.9g，泊洛沙姆0.3g，豆油12.5g，甘油2.2g，氢氧化钠适量，其余为注射用水，共100ml。
制造方法1)在配制罐中制备油相在配制罐中，将豆油加热至90℃，加入磷脂，强烈搅拌至溶解，降温至50℃，加入药物，强烈搅拌5min；2)在配制罐中制备水相将泊洛沙姆和甘油加入注射用水中，在70℃下搅拌5min，使之完全混溶；3)在40℃时，将油相加入水相，强烈搅拌12min，形成初乳；
4)用适量的氢氧化钠溶液，调节PH值至9；5)过均质仪，第一步调节匀化压力至600kg/cm2，第二步再调节至120kg/Gm2，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜，封装，灭菌，即得本品。
平均粒径为268nm，不含大于5um的乳粒。所得乳剂可以注射也可以口服。
实例13成分为有效剂量的VE烟酸酯2.5g，磷脂0.8g，HS150.4g，茶油20g，甘油2g，盐酸适量，其余为注射用水，共100ml。
制造方法1)在配制罐中制备油相在配制罐中，将茶油加热至80℃，加入磷脂，强烈搅拌至溶解，降温至45℃，加入药物，强烈搅拌5min；2)在配制罐中制备水相将HS 15和甘油加入注射用水中，在70℃下搅拌5min，使之完全混溶；3)在45℃时，将水相加入油相，强烈搅拌17min，形成初乳；4)用适量的盐酸溶液，调节PH值至4；5)过均质仪，第一步调节匀化压力至580kg/cm2，第二步再调节至140kg/cm2，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜，封装，灭菌，即得本品。
平均粒径为289nm，不含大于5um的乳粒。所得乳剂可以注射也可以口服。
实例14成分为有效剂量的VE烟酸酯2.5g，磷脂1.2g，中链油辛葵酸甘油酯与长链油大豆油(比例为1∶1)25g，甘油2.3g，磷酸钠适量，其余为注射用水，共100ml。
制造方法1)在配制罐中制备油相在配制罐中，将橄榄油加热至70℃，加入磷脂，强烈搅拌至溶解，降温至40℃，加入药物，强烈搅拌5min；2)在配制罐中制备水相将甘油加入注射用水中，在70℃下搅拌5min，使之完全混溶；3)在40℃时，将油相加入水相，强烈搅拌16min，形成初乳；4)用适量的磷酸钠溶液，调节PH值至7；5)过均质仪，第一步调节匀化压力至520/cm2，第二步再调节至100kg/cm2，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜，封装，灭菌，即得本品。
平均粒径为386nm，不含大于5um的乳粒。所得乳剂可以注射也可以口服。
实例15成分为有效剂量的VE烟酸酯2.5g，HS15 5g，泊洛沙姆2g，红花油12.5g，甘油24g，醋酸钠适量，其余为注射用水，共1000ml。
制造方法1)在配制罐中制备油相在配制罐中，将红花油加热至45℃，加入药物，强烈搅拌5min；2)在配制罐中制备水相将HS15、泊洛沙姆和甘油加入注射用水中，在70℃下搅拌15min，使之完全混溶；3)在45℃时，将水相加入油相，强烈搅拌22min，形成初乳；4)用适量的醋酸钠溶液，调节PH值至7.5；5)过微射流仪，第一步调节匀化压力至6000psi，第二步再调节至14000psi，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜，封装，灭菌，即得本品。
平均粒径为186nm，不含大于5um的乳粒。所得乳剂可以注射也可以口服。
实例16成分为有效剂量的VE烟酸酯2.5g，HS156g，红花油25g，甘油21g，氢氧化钠适量，其余为注射用水，共1000ml。
制造方法1)在配制罐中制备油相在配制罐中，将红花油加热至45℃，加入药物，强烈搅拌5min；2)在配制罐中制备水相将HS15和甘油加入注射用水中，在85℃下搅拌5min，使之完全混溶；3)在45℃时，将水相加入油相，强烈搅拌14min，形成初乳；4)用适量的氢氧化钠溶液，调节PH值至8；5)过均质仪，第一步调节匀化压力至600kg/cm2，第二步再调节至140kg/cm2，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜，封装，灭菌，即得本品。
平均粒径为262nm，不含大于5um的乳粒。所得乳剂可以注射也可以口服。
实例17成分为有效剂量的VE烟酸酯5g，磷脂1.4g，中链油15g，甘油1.2g，氢氧化钠适量，其余为注射用水，共100ml。
制造方法1)在配制罐中制备油相在配制罐中，将中链油加热至80℃，加入磷脂，强烈搅拌至溶解，降温至45℃，加入药物，强烈搅拌5min；2)在配制罐中制备水相将甘油加入注射用水中，在80℃下搅拌5min，使之完全混溶；3)在45℃时，将水相加入油相，强烈搅拌18min，形成初乳；4)用适量的氢氧化钠溶液，调节pH值至8.5；5)过微射流仪，第一步调节匀化压力至8000psi，第二步再调节至16000psi，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜，封装(50mg/ml、100mg/2ml、500mg/10mi)，灭菌，即得本品。
平均粒径为238nm，不含大于5um的乳粒。所得乳剂可以注射也可以口服。
实例18成分为有效剂量的VE烟酸酯2.5g，泊洛沙姆14g，豆油12.5g，甘油48g，磷酸钠适量，其余为注射用水，共2000ml。
制造方法1)在配制罐中制备油相在配制罐中，将豆油加热至45℃，加入药物，强烈搅拌5min；2)在配制罐中制备水相将泊洛沙姆和甘油加入注射用水中，在80℃下搅拌5min，使之完全混溶；3)在45℃时，将水相加入油相，强烈搅拌15min，形成初乳；4)用适量的磷酸钠溶液，调节PH值至6；5)过均质仪，第一步调节匀化压力至600kg/cm2，第二步再调节至140kg/cm2，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜，封装，灭菌，即得本品。
平均粒径为127nm，不含大于5um的乳粒。所得乳剂可以注射也可以口服。
实例19硬胶囊剂将实施例1或实施例2或实施例3或实施例4或实施例5或实施例6所得精制品与10％微粉硅胶混合均匀后，直接装填于硬胶囊中即得。每个规格50mg或100mg。
实例20片剂将实施例1或实施例2或实施例3或实施例4或实施例5或实施例6所得精制品与20％多孔淀粉、10％微晶纤维素、5％PVPP、10％微粉硅胶混合均匀后，直接压片即得。每个规格50mg或100mg。
实例21颗粒剂将实施例1或实施例2或实施例3或实施例4或实施例5或实施例6所得精制品与20％蔗糖、5％糊精、5％羧甲基纤维素钠、2％HPMC混合均匀后，按照湿法制粒，干燥、整粒即得。每个规格50mg或100mg。
实例22混悬剂将实施例1或实施例2或实施例3或实施例4或实施例5或实施例6所得精制品与50％蔗糖、5％HPMC混合均匀后，加入0.1％尼泊金乙酯，或0.1苯甲酸，并加入蒸馏水，用胶体磨分散即得。每个规格50mg或100mg。
实例23软胶囊剂或自乳化软胶囊剂将实施例1或实施例2或实施例3或实施例4或实施例5或实施例6所得精制品与C6～C18的植物油或动物油(包括经过结构改造和水解后的植物油)、甘油三酸酯，如椰子油、玉米油、橄榄油、大豆油、红花油、海豹油、辛葵酸甘油酯(Delios)(称为中链三甘油酯MCT)；也包括脂肪酸的衍生物，如油酸乙酯。自乳化软胶囊剂中所采用的油为C8～C10的中链油，除此之外，尚有乳化剂、助乳化剂。所说的乳化剂包括磷脂、高HLB表面活性剂，如聚氧乙烯蓖麻油、HS15(聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯、polyethylene glycol 660 hydroxystearate)、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、DSPE-PEG、泊洛沙姆、吐温类、蔗糖脂肪酸酯类、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯、聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯中的一种或几种混合物；助乳化剂(乙醇、丙二醇、聚乙二醇200-600、二甲基异山梨酯中的一种或几种混合物)；除此之外，还可以加入抗氧化剂，包括丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、α-生育酚、α-醋酸生育酚、α-硫辛酸、维生素C棕榈酸酯中的一种或几种混合物。压丸即得。每个规格50mg或100mg。
权利要求
1.VE烟酸酯原料精制方法，其特征在于将VE烟酸酯原料用有机溶剂溶解，加入吸附剂或不加入吸附剂，室温至80℃保温搅拌5～500分钟，过滤除去吸附剂后，所得溶液于低温5℃～零下50℃度放置1～100小时，收集沉淀，干燥即得，纯化后的VE烟酸酯原料为白色至类白色的结晶性疏松状粉或细粒状，其振实密度为0.2～0.5。
2.根据权利要求1所述的VE烟酸酯原料精制方法，其特征在于所述有机溶剂包括C1～C5醇类，乙醇、甲醇；C3～C8有机酸酯类、C1～C4有机酸类、C2～C8醚类、C3～C8酮类；吸附剂为活性炭、硅胶、氧化铝、硅酸镁、聚酰胺、硅藻土中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的VE烟酸酯原料精制方法，其特征在于纯化后的VE烟酸酯原料在色谱柱Diamonsil 0DS C18柱(ID 4.6mm×200mm，5μm)；流动相甲醇∶乙醚＝92∶8；室温；检测波长264nm条件下进行HPLC检查，纯度大于99％；X衍射特征峰2θ角为3.5～3.7、10.5～11.5、12.0～12.5、12.5～13.5、14.0～15.0、15.0～16.0、16.0～17.0、17.0～18.0、18.0～19.0、19.0～19.5、19.5～20.0、20.0～21.0、22.0～22.5、23.0～24.0；或X衍射特征峰2θ角为3.5～3.7、10.5～11.5、12.5～13.5、14.0～15.0、15.0～16.0、16.0～17.0、17.0～18.0、18.0～19.0、19.0～19.5、19.5～20.0、20.0～21.0、22.0～22.5、23.0～24.0、24.1～24.5；或X衍射特征峰2θ角为3.5～3.7、10.5～11.5、12.5～13.5、14.0～15.0、15.0～16.0、16.0～17.0、17.0～18.0、18.0～19.0、19.0～19.5、19.5～20.0、20.0～21.0、22.0～22.5、23.0～24.0。
4.一种VE烟酸酯乳剂，其特征在于含有效剂量的纯化后的VE烟酸酯作为药物，并含有药用辅料，药用辅料包括油、乳化剂、等渗调节剂、pH调节剂、抗氧剂、助乳化剂或不含有助乳化剂、；药∶油＝1∶3～1∶300。
5.根据权利要求4所述的VE烟酸酯乳剂，其特征在于所述的油为C6～C28的植物油或动物油，包括经过结构改造和水解后的植物油、甘油三酸酯，椰子油、橄榄油、大豆油、红花油、海豹油、辛葵酸甘油酯或Delios，称为中链三甘油酯；也包括脂肪酸的衍生物，油酸乙酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、亚油酸乙酯、油酸山梨醇酯、油酸甘油酯、椰子油C8/C10甘油单酯或双酯、椰子油C8/C10丙二醇双酯、椰子油C8/C10甘油三酯、椰子油C8/C10甘油三酯、纯化乙酰化的单甘油酯、纯化向日葵油单甘油酯等中的一种或几种混合物，用量为1～30％(w/v)；所述的乳化剂包括磷脂(0.5％～5％)(w/v)、HS15(聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯、polyethylene glycol 660 hydroxystearate)(0.1％～5％)(w/v)、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)(0.1％～5％)(w/v)、泊洛沙姆(0.05％～5％)(w/v)、吐温类(0.1％～5％)(w/v)、司盘类中的一种或几种混合物；口服乳剂还可以采用明胶、阿拉伯胶、西黄嗜胶、人血清白蛋白作为乳化剂；可以根据需要加入/或不加入助乳化剂，如油酸、辛酸、葵酸、月桂酸、棕榈酸、亚油酸、亚麻油酸、硬脂酸、二十二碳六烯酸(DHA)、胆酸(包括猪、鹅、熊去氧胆酸)中的一种或几种混合物；还可以加入防腐剂，尼泊金酯类、苯甲酸类。
6.根据权利要求3所述的VE烟酸酯乳剂，其特征在于其等渗调节剂是甘油、葡萄糖、甘露醇、木糖醇中的一种或几种混合物；pH调节剂是盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸钠、磷酸、磷酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠等中的一种或几种，pH范围是3～9；抗氧剂为惰性气体、EDTA及其盐类、α-生育酚、α-醋酸生育酚、α-硫辛酸、维生素C及其衍生物，维生素C棕榈酸酯中的一种或几种混合物。
7.一种VE烟酸酯软胶囊剂，其特征在于所述的软胶囊剂或自乳化软胶囊剂，其溶剂可以是C6～C18的植物油或动物油、甘油三酸酯，如椰子油、玉米油、橄榄油、大豆油、红花油、海豹油、辛葵酸甘油酯或Delios，称为中链三甘油酯；也包括脂肪酸的衍生物，如油酸乙酯；自乳化软胶囊剂中所采用的油为C8～C10的中链油，除此之外，尚有乳化剂、助乳化剂；所说的乳化剂包括磷脂、高HLB表面活性剂，如聚氧乙烯蓖麻油、HS15(聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯、polyethylene glycol 660hydroxystearate)、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、DSPE-PEG、泊洛沙姆、吐温类、蔗糖脂肪酸酯类、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯、聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯中的一种或几种混合物；助乳化剂(乙醇、丙二醇、聚乙二醇200-600、二甲基异山梨酯中的一种或几种混合物)；除此之外，还可以加入抗氧化剂，丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、α-生育酚、α-醋酸生育酚、α-硫辛酸、维生素C棕榈酸酯中的一种或几种混合物。
8.一种VE烟酸酯硬胶囊剂，其特征在于硬胶囊剂可以是直接填装精制原料粉颗粒，也可以加入适当的辅料混合后填装。
9.一种VE烟酸酯制剂，其特征在于用纯化后的VE烟酸酯原料按照常规方法制备片剂、颗粒剂、混悬剂、注射或口服乳剂、脂质体，脂质纳米粒，包括自乳化软胶囊、片剂、颗粒剂、混悬剂。
10.一种如权利要求1所述的精制VE烟酸酯的用途，其特征在于VE烟酸酯可用于制备预防与治疗血栓形成、高血脂症、动脉粥样硬化防治、肝保护或修复及其他心脑血管疾病预防与治疗的药物，包括用于制备治疗高血压、脑动脉硬化、脑中风、脑外伤后遗症、脂质代谢异常、冠脉功能不全和血液循环障碍引起的各种疾病的药物。
全文摘要
本发明公开了一种V
文档编号A61K9/10GK1757637SQ20051004692
公开日2006年4月12日 申请日期2005年12月18日 优先权日2005年12月18日
发明者邓意辉, 郑少辉 申请人:沈阳药科大学