专利名称：一种含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体及制备方法
技术领域：
本发明属于兽用抗生素药物技术领域，具体为一种含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体及制备方法。
背景技术：
延胡索酸泰妙菌素是经担子菌Clitopilus pinsitus发酵产生的抗生素伯鲁罗母林(PLEUROMULIN)的衍生物的延胡索酸盐，属二萜类化合物，是一种动物专用抗生素。其它名称为支原净、泰妙灵，化学名称14-脱氧-14[(2-二乙氨基乙基)巯基乙酰氧甲酯]mutilin延胡索酸，分子式为C28H47NO4S·C4H4O4。其主要对革兰氏阳性菌以及支原体有很强的生物活性，能够调节核糖体水平从而抑制蛋白质合成。作为兽药，延胡索酸泰妙菌素主要用于猪和其他家禽痢疾、肺炎和支原体感染等疾病的预防和治疗，可由浙江升华拜克生物股份有限公司购得。
聚乙二醇，简称PEG，是一种在医药、兽药行业常用的水溶性载体材料，它的毒性小、无刺激性，具有优良的稳定性，在胃肠道内易于吸收，不干扰药物的含量分析，能显著地增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度。
聚乙烯吡咯烷酮，简称PVP，是一种非离子型水溶性载体材料，它无毒，具有优良的稳定性和生物相溶性，不干扰药物含量的分析，能显著地增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度。
目前市场上有10％、20％、80％延胡索酸泰妙菌素预混剂和45％延胡索酸泰妙菌素水可溶性粉剂。延胡索酸泰妙菌素呈微粉状态，比重小，作为动物预混剂最大的缺点是粉尘大，该粉尘对人和动物呼吸道刺激性强，有明显的副作用，且生物利用度低，如将延胡索酸泰妙菌素微粉直接与饲料混合给动物喂食，会引起动物剧烈咳嗽。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术中存在的上述问题，设计提供一种含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体及制备方法的技术方案，能显著减弱对人及动物呼吸道的刺激，并提高制剂的稳定性和药物的生物利用度。
一种含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体，其特征在于按下列组分配比，延胡索酸泰妙菌素10-90％，40℃以下为固体状态的医用水溶性载体材料10-90％。
所述的一种含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体，其特征在于按下列组分配比，延胡索酸泰妙菌素20-80％，40℃以下为固体状态的医用水溶性载体材料20-80％。
所述的一种含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体，其特征在于按下列组分配比，延胡索酸泰妙菌素40-85％，40℃以下为固体状态的医用水溶性载体材料15-60％。
所述的一种含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体，其特征在于按下列组分配比，延胡索酸泰妙菌素60-85％，40℃以下为固体状态的医用水溶性载体材料15-40％。
所述的一种含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体，其特征在于按下列组分配比，延胡索酸泰妙菌素80％，40℃以下为固体状态的医用水溶性载体材料20％。
所述的一种含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体，其特征在于所述40℃以下为固体状态的医用水溶性载体材料为聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、木糖醇、山梨醇、二水合乳糖醇、尿素、季戊四醇四乙酸酯、聚乙烯醇，以及常温下为固体状态的亲水-疏水平衡值(HLB值)大于10的非离子表面活性剂和两性离子表面活性剂中的一种或一种以上。
所述的一种含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体，其特征在于所述40℃以下为固体状态的医用水溶性载体材料为聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或其组合物。
所述的一种含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体，其特征在于所述的聚乙二醇分子量为1000-20000。
一种含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体的制备方法，其特征在于(1)按所述组分和配比称取原料，加入容器中，并加入乙醇或甲醇或丙酮，加热至50-100℃，搅拌下溶解并混匀，降温使之固化；(2)将步骤(1)得到的固化物进行粉碎后过筛，收集40-80目固体分散体颗粒，干燥，除尽溶媒即得固体分散体。
(3)小于40目、大于80目的固体分散体颗粒与下批物料混合处理。
所述的一种含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体的制备方法，其特征在于加入的乙醇或甲醇或丙酮量为组分原料的30-60％。
在本发明专利申请文件中的配比均为重量百分含量。
上述一种含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体，可增加延胡索酸泰妙菌素的比重，显著减弱它对人及动物呼吸道的刺激，并可提高制剂的稳定性。药效学实验表明，用聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮制备的含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体还提高了药物的生物利用度，且其制备方法简单、合理。
具体实施例方式
以下所述实施例详细说明了本发明。在实施例中，除另有说明外，所有百分比均为重量百分比。
实例1含90％延胡索酸泰妙菌素、10％PEG的固体分散体准确称取100g延胡索酸泰妙菌素、10.27g分子量大于1000的PEG和量取50ml丙酮装入容器中，在70℃水浴中搅拌溶解并混匀，待物料熔融呈均一粘稠状物时，倒入烧杯中，在搅拌条件下，降温使之固化后，将固化物粉碎，过筛，收集40-60目固体分散体颗粒，常温减压干燥，除尽溶媒，即得含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体；小于40目、大于60目筛的固体分散体颗粒与下批物料混合处理。
实例2含90％延胡索酸泰妙菌素、10％PVP的固体分散体准确称取100g延胡索酸泰妙菌素、10.27g PVP和量取50ml乙醇装入容器中，在75℃水浴中搅拌溶解并混匀，待物料熔融呈均一粘稠状物时，倒入烧杯中，在搅拌条件下，降温使之固化后，将固化物粉碎，过筛，收集40-60目固体分散体颗粒，常温减压干燥，除尽溶媒，即得含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体；小于40目、大于60目筛的固体分散体颗粒与下批物料混合处理。
实例3含45％延胡索酸泰妙菌素、55％PEG的固体分散体准确称取100g延胡索酸泰妙菌素、120.53g分子量大于1000的PEG和量取50ml甲醇装入容器中，在70℃水浴中搅拌溶解并混匀，待物料熔融呈均一粘稠状物时，倒入烧杯中，在搅拌条件下，降温使之固化后，将固化物粉碎，过筛，收集50-60目固体分散体颗粒，常温减压干燥，除尽溶媒，即得含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体；小于50目、大于60目筛的固体分散体颗粒与下批物料混合处理；使用时，直接与饲料混合使用，添加剂量每1000kg饲料，猪40-100g，连用5-10天，可有效预防和治疗支原体感染。
实例4含45％延胡索酸泰妙菌素、55％PVP的固体分散体准确称取100g延胡索酸泰妙菌素、120.53g PVP和量取50ml乙醇装入容器中，在75℃水浴中搅拌溶解并混匀，待物料熔融呈均一粘稠状物时，倒入烧杯中，在搅拌条件下，降温使之固化后，将固化物粉碎，过筛，收集40-60目固体分散体颗粒，常温减压干燥，除尽溶媒，即得含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体；小于40目、大于60目筛的固体分散体颗粒与下批物料混合处理；使用时，直接与饲料混合使用，添加剂量每1000kg饲料，猪40-100g，连用5-10天，可有效预防和治疗支原体感染。
实例5含80％延胡索酸泰妙菌素、20％PEG的固体分散体准确称取100g延胡索酸泰妙菌素、24.05g分子量大于1000的PEG和量取50ml甲醇或丙酮装入容器中，在75℃水浴中搅拌溶解并混匀，待物料熔融呈均一粘稠状物时，倒入烧杯中，在搅拌条件下，降温使之固化后，将固化物粉碎，过筛，收集40-60目固体分散体颗粒，常温减压干燥，除尽溶媒，即得含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体；小于40目、大于60目筛的固体分散体颗粒与下批物料混合处理；使用时，直接与饲料混合使用，添加剂量每1000kg饲料，猪40-100g，连用5-10天，可有效预防和治疗支原体感染。
实例6含80％延胡索酸泰妙菌素、20％PVP的固体分散体准确称取100g延胡索酸泰妙菌素、24.05gPVP和量取50ml甲醇装入容器中，在70℃水浴中搅拌溶解并混匀，待物料熔融呈均一粘稠状物时，倒入烧杯中，在搅拌条件下，降温使之固化后，将固化物粉碎，过筛，收集40-60目固体分散体颗粒，常温减压干燥，除尽溶媒，即得含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体；小于40目、大于60目筛的固体分散体颗粒与下批物料混合处理；使用时，直接与饲料混合使用，添加剂量每1000kg饲料，猪40-100g，连用5-10天，可有效预防和治疗支原体感染。
实例7含20％延胡索酸泰妙菌素、80％PEG的固体分散体准确称取100g延胡索酸泰妙菌素、396.20g分子量大于1000的PEG和量取50ml丙酮装入容器中，在73℃水浴中搅拌溶解并混匀，待物料熔融呈均一粘稠状物时，倒入烧杯中，在搅拌条件下，降温使之固化后，将固化物粉碎，过筛，收集45-55目固体分散体颗粒，常温减压干燥，除尽溶媒，即得含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体；小于45目、大于55目筛的固体分散体颗粒与下批物料混合处理；使用时，直接与饲料混合使用，添加剂量每1000kg饲料，猪40-100g，连用5-10天，可有效预防和治疗支原体感染。
实例8含20％延胡索酸泰妙菌素、80％PVP的固体分散体准确称取100g延胡索酸泰妙菌素、396.20g PVP和量取50ml乙醇装入容器中，在74℃水浴中搅拌溶解并混匀，待物料熔融呈均一粘稠状物时，倒入烧杯中，在搅拌条件下，降温使之固化后，将固化物粉碎，过筛，收集40-60目固体分散体颗粒，常温减压干燥，除尽溶媒，即得含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体；小于40目、大于60目筛的固体分散体颗粒与下批物料混合处理；使用时，直接与饲料混合使用，添加剂量每1000kg饲料，猪40-100g，连用5-10天，可有效预防和治疗支原体感染。
申请人还就延胡索酸泰妙菌素、PVP或PEG的配比分别为25％、75％；30％、70％；35％、65％；40％、60％时进行生产试验，均取得了本发明所述的有益效果。上述固体分散体主要用于家畜、家禽支原体和革兰氏阳性菌引起的呼吸疾病综合症的防治，可直接与饲料混合使用，也可兑水分散后饮用。也可在无菌条件下将该固体分散体制备成兽用粉针注射剂，该粉针注射剂使用时兑入注射用水，分散后以注射方式给药。还可与其它固体分散介质混合制备成动物用口服预混剂，口服预混剂的其它固体分散介质为葡萄糖、蔗糖、乳糖、木糖、木糖醇、玉米粉、玉米芯粉、淀粉、稻柯粉、豆饼粉、豆粕粉、碳酸钙中的一种或几种。
该固体分散体制成的粉针注射剂，或与其它固体分散介质混合制成的预混剂，其具体实施方式
如实施例9-14所述。
实例9含45％延胡索酸泰妙菌素、11％PEG的预混剂取100g含80％延胡索酸泰妙菌素、20％PEG的固体分散体置于容器中，将77.78g葡萄糖置于容器内，搅拌均匀，即得含45％延胡索酸泰妙菌素的预混剂；使用时兑水饮用，每1升水，猪45mg-60mg，饮用5天，鸡125mg-250mg，饮用3天，可有效预防和治疗支原体感染。
实例10含45％延胡索酸泰妙菌素、11％PVP的预混剂取100g含80％延胡索酸泰妙菌素、20％PVP的固体分散体置于容器中，将77.78g乳糖置于容器内，搅拌均匀，即得含45％延胡索酸泰妙菌素的预混剂；使用时兑水饮用，每1升水，猪45mg-60mg，饮用5天，鸡125mg-250mg，饮用3天，可有效预防和治疗支原体感染。
实例11含20％延胡索酸泰妙菌素、5％PEG的预混剂取1g含80％延胡索酸泰妙菌素、20％PEG固体分散体置于容器中，将3g葡萄糖置于容器内，搅拌均匀，即得含20％延胡索酸泰妙菌素的预混剂；使用时兑水饮用，每1升水，猪45mg-60mg，饮用5天，鸡125mg-250mg，饮用3天，可有效预防和治疗支原体感染。
实例12含20％延胡索酸泰妙菌素、5％PVP的预混剂取1g含80％延胡索酸泰妙菌素、20％PVP固体分散体置于容器中，将3g乳糖置于容器内，搅拌均匀，即得含20％延胡索酸泰妙菌素的预混剂；使用时兑水饮用，每1升水，猪45mg-60mg，饮用5天，鸡125mg-250mg，饮用3天，可有效预防和治疗支原体感染。
实例13用80％延胡索酸泰妙菌素、20％PEG的固体分散体制备的粉针注射剂将含80％延胡索酸泰妙菌素、20％PEG，粒径在150um-250um的固体分散体颗粒，在无菌操作条件下，分装在5ml的西林瓶中，每瓶分装1g，并在无菌操作条件下加塞，扎盖；使用时兑入注射用水，1g加3ml的注射用水分散后，给猪肌肉注射，注射剂量每公斤体重10mg-30mg，每12-24小时注射一次，连续注射3-7天，可有效控制支原体感染，治愈率95％以上。
实例14用80％延胡索酸泰妙菌素、20％PVP的固体分散体制备的粉针注射剂将含80％延胡索酸泰妙菌素、20％PVP，粒径在150um-250um的固体分散体颗粒，在无菌操作条件下，分装在5ml的西林瓶中，每瓶分装1g，并在无菌操作条件下加塞，扎盖；使用时兑入注射用水，1g加3ml的注射用水分散后，给猪肌肉注射，注射剂量每公斤体重10mg-30mg，每12-24小时注射一次，连续注射3-7天，可有效控制支原体感染，治愈率95％以上。
上述各实施例中所涉及的固体分散体及制成预混剂、粉针注射剂，能显著减弱对人及动物呼吸道的刺激，并提高制剂的稳定性和药物的生物利用度。按延胡索酸泰妙菌素量进行计算，上述实施例1-14产品对小鼠的急性LD50平均值为413.88mg/kgb.w，其LD5095％可信限平均值为348.2-491.94mg/kgb.w。
1.使用延胡索酸泰妙菌素的固体分散体对自然感染猪支原体肺炎的药效试验。
试验方法感染支原体肺炎的猪随机分成4组，每组12只，分别用实施例1-9的延胡索酸泰妙菌素的固体分散体，按延胡索酸泰妙菌素含量计，以200mg/kg、100mg/kg、50mg/kg、0mg/kg饲料浓度，作为高剂量组、中剂量组、低剂量组，自然感染对照组进行试验，连续给药10天，停药后继续观察5天。试验数据的平均值如表1所示。
表1 使用延胡索酸泰妙菌素的固体分散体对自然感染猪支原体肺炎的药效试验
实验结论各用药组在控制支原体肺炎的同时还有明显的增重改善效果，其中固体分散体高剂量组、固体分散体中剂量组增重改善效果尤为明显，增重改善率分别为44.93％、36.23％，试验结果表明，延胡索酸泰妙菌素的固体分散体按100-200mg/kg给药效果好，能有效阻止猪因肺炎支原体感染引起的发育障碍。
2.使用延胡索酸泰妙菌素的固体分散体对感染败血霉形体的鸡疗效试验。
试验方法感染败血霉形体的鸡随机分成4组，每组30只，另一组为健康组，用不含任何抗菌药物的全价饲料喂养10天，各试验组鸡的平均体重和处理见表1；分别用实施例1-9的延胡索酸泰妙菌素的固体分散体，按延胡索酸泰妙菌素含量计，分别以400、200、100mg/kg饲料浓度作为高剂量组、中剂量组、低剂量组进行试验，连续给药5天，停药后连续观察15天，各组鸡的平均死亡率、增重如表2所示；各组随机抽10只进行剖检，药物治疗对抗体、气囊损伤影响的平均值如表3所示。
表1 各组试验鸡处理及体重
表2使用延胡索酸泰妙菌素的固体分散体对鸡败血霉形体感染疗效
表3使用延胡索酸泰妙菌素的固体分散体治疗对抗体、气囊损伤的影响
试验结论100mg/kg、200mg/kg、400mg/kg的延胡索酸泰妙菌素的固体分散体给药可减少鸡败血霉形体感染死亡率，临床症状及试验结束后剖检的病理变化均比感染对照组减轻，延胡索酸泰妙菌素的固体分散体按200-400mg/kg给药效果好，增重明显。
权利要求
1.一种含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体，其特征在于按下列组分配比，延胡索酸泰妙菌素10-90％，40℃以下为固体状态的医用水溶性载体材料10-90％。
2.如权利要求1所述的一种含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体，其特征在于按下列组分配比，延胡索酸泰妙菌素20-80％，40℃以下为固体状态的医用水溶性载体材料20-80％。
3.如权利要求1所述的一种含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体，其特征在于按下列组分配比，延胡索酸泰妙菌素40-85％，40℃以下为固体状态的医用水溶性载体材料15-60％。
4.如权利要求1所述的一种含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体，其特征在于按下列组分配比，延胡索酸泰妙菌素60-85％，40℃以下为固体状态的医用水溶性载体材料15-40％。
5.如权利要求1所述的一种含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体，其特征在于按下列组分配比，延胡索酸泰妙菌素80％，40℃以下为固体状态的医用水溶性载体材料20％。
6.如权利要求1所述的一种含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体，其特征在于所述40℃以下为固体状态的医用水溶性载体材料为聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、木糖醇、山梨醇、二水合乳糖醇、尿素、季戊四醇四乙酸酯、聚乙烯醇，以及常温下为固体状态的亲水-疏水平衡值(HLB值)大于10的非离子表面活性剂和两性离子表面活性剂中的一种或一种以上。
7.如权利要求1所述的一种含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体，其特征在于所述40℃以下为固体状态的医用水溶性载体材料为聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或其组合物。
8.如权利要求6或7所述的一种含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体，其特征在于所述的聚乙二醇分子量为1000-20000。
9.一种含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体的制备方法，其特征在于(1)按所述组分和配比称取原料，加入容器中，并加入乙醇或甲醇或丙酮，加热至50-100℃，搅拌下溶解并混匀，降温使之固化；(2)将步骤(1)得到的固化物进行粉碎后过筛，收集40-80目固体分散体颗粒，干燥，除尽溶媒即得固体分散体；(3)小于40目、大于80目的固体分散体颗粒与下批物料混合处理。
10.如权利要求9所述的一种含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体的制备方法，其特征在于加入的乙醇或甲醇或丙酮量为组分原料的30-60％。
全文摘要
一种含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体及制备方法，属于兽用抗生素药及制备方法技术领域。其特征在于按下列组分配比，延胡索酸泰妙菌素10－90％，40℃以下为固体状态的医用水溶性载体材料10－90％。按所述组分和配比称取原料，加入容器中，并加入乙醇或甲醇或丙酮，加热至50－100℃，搅拌下溶解并混匀，降温使之固化；将得到的固化物进行粉碎后过筛，收集40－80目固体分散体颗粒，干燥，除尽溶媒即得；小于40目、大于80目的固体分散体颗粒与下批物料混合处理。该固体分散体，可增加延胡索酸泰妙菌素的比重和显著减弱它对人及动物呼吸道的刺激，并可提高制剂的稳定性和药物的生物利用度，且其制备方法简单、合理。
文档编号A61K9/20GK1768736SQ20051006101
公开日2006年5月10日 申请日期2005年10月9日 优先权日2005年10月9日
发明者沈德堂, 储消和, 刘萍 申请人:浙江升华拜克生物股份有限公司