专利名称:活肝细胞素的组方及其应用的制作方法
技术领域:
本发明所涉及在于有效降低血液中高同型半胱氨酸值,稳定细胞膜、线粒体膜和内质网膜;促进DNA、蛋白质等甲基化,稳定细胞DNA,降低基因突变率和防止细胞突变,有效降低癌变率;促进肝细胞载脂蛋白的合成,促进甘油三脂和胆固醇的代谢,促进肝内脂肪向肝外转移,减少肝中脂肪蓄积;有效降低有肝功能障碍者的ALT、AST,消除黄疸、脂肪肝,改善肝脏病变;能明显改善患者疼痛、乏力、腹胀等症状和增加食欲;有效治疗(含酒精性、慢性、重症)肝炎、肝硬化、脂肪肝、通风、风湿痛、抑郁症等;对糖尿病、动脉粥样硬化、老年性痴呆有一定治疗和保健作用的生物制品类药物。
2、背景技术哺乳动物肝脏器提取物是一组具有较强生物学活性的小分子多肽,既含有促进体外培养单层细胞DNA合成,促进肝损伤动物肝细胞再生的物质,亦存在诱导某些肝癌细胞凋亡的活性组份,其组份对动物和人体的免疫系统有调节作用,这些作用机制可能与其提高重型肝炎存活率、抑制肝纤维化的进展、调节T淋巴细胞亚群以及配合化疗时可在一定程度上减轻化疗副作用,缩小肝块,延长生存期的临床效果有关。
哺乳动物胸腺器官提取物也是一组具有较强生物学活性的小分子多肽。胸腺是胸腔内最大的淋巴腺体,是调节免疫的要害中枢器官。胸腺的生理功能包括提供一个为胸腺细胞分化、成熟所需要的独特微环境和向周身输送T淋巴细胞两个方面。体外实验证明,胸腺肽对小鼠胸腺细胞和T淋巴细胞有加强植物凝集素(PHA或ConA)诱导增殖和分泌IL-2的效应;对小鼠胸腺细胞表面花生凝集素受体的阳性表达率有下调的作用(提示可促进细胞分化);对小鼠杀伤T细胞有增强的作用;胸腺肽有促进猪外周血和人脐带血淋巴细胞形成玫瑰花结百分率和由植物凝集素诱导的淋巴细胞转化的作用;胸腺肽有上调猪T淋巴细胞表面E受体的再生和表达的作用。体内实验证明,胸腺肽可明显纠正患严重腹泻恒河猴外周血淋巴细胞E玫瑰花结形成率低下的作用;有提高小鼠抗辐射损伤、抗白色念珠菌和麻风杆菌感染的效应。
Supplement Facts(C)补充化合物组方通过如图1所示途径,提示能直接提供甲基,促使体内的S-腺苷同型半胱氨酸转化成S-腺苷蛋氨酸,降低血及肝中同型半胱氨酸的水平;通过DNA甲基化和染色质DNA组蛋白甲基化来稳定细胞DNA,防止炎症引发肝细胞增殖时肝干细胞DNA受损、突变引起的癌症;通过提供甲基促进肝细胞内胆碱和卵磷脂合成,从而促进载脂蛋白的合成,促进肝内脂肪向肝外转移;通过抑制氧化应保护肝细胞,通过促进细胞内核苷酸的合成和精胺精眯的合成促进肝细胞生长,保护肝血窦内皮细胞,进而保护肝细胞和肝干细胞;通过促进卵磷脂和鞘磷脂的合成和抑制脂质膜的过氧化保护肝细胞膜、线粒体膜和内质网膜,可稳定细胞内的代谢功能,维持各种细胞器的完整性,抑制肝细胞凋亡。
甜菜碱,蛋氨酸,AdoMet,和AdoHcy代谢。AdoMet,S腺苷蛋氨酸;AdoHcy,S腺苷同型半胱氨酸;THF,四氢叶酸;5-MTHF,5-甲基四氢叶酸;MAT,蛋氨酸腺苷转移酶(E.C.2.5.1.6);GNMT,甘氨酸N-甲基转移酶(E.C.2.1.1.20);MTs,系列AdoMet依赖的甲基转移酶;SAHH,AdoHcy水解酶(E.C.3.3.1.1);CBS,-胱硫醚合成酶(E.C.4.2.1.22);MS,蛋氨酸合成酶(5-MTHF-同型半胱氨酸甲基转移酶)(E.C.2.1.1.13)BHMT,甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶(E.C.2.1.1.5)。
数字表示如下1,肌氨酸脱氢酶(E.C.1.5.99.1);2,N,N-二甲基甘氨酸脱氢酶(E.C.1.5.99.2);3,磷脂酶D(E.C.3.1.4.4);4,胆碱脱氢酶(E.C.1.1.99.1);5,甜菜碱乙醛脱氢酶(E.C.1.2.1.8);6,甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)(E.C.1.5.1.20);7,□-胱硫醚酶(E.C.4.4.1.1),8,谷氨酸-胱氨酸连接酶(E.C.6.3.2.2);9,谷胱甘肽合成酶(E.C.6.3.2.3);10,腺苷激酶(E.C.2.7.1.20);11,腺苷酸脱氨酶(E.C.3.5.4.4);12,AdoMet脱羧酶(E.C.4.1.1.50);13,亚精胺(精胺)合成酶(E.C.2.5.1.16和E.C.2.5.1.22);14,蛋氨酸转氨途径;15,磷脂酰乙醇胺甲基转移酶(PEMT)(E.C.2.1.1.17)。
注射用肝细胞生长素和胸腺肽的制备及临床应用以及维生素合剂的应用都有报导,但它们都是单方应用,不能多肽因子的多肽信号传导成对地、配套地、更有效发挥作用。本发明巧妙地将A、B、C三者合一,充分调动各因子间多功能相互影响、相互作用、相互配合、相互促进,在促进甘油三脂和胆固醇的代谢,促进肝内脂肪向肝外转移,减少肝中脂肪蓄积的同时,有效降低血液中高同型半胱氨酸值,稳定细胞膜、线粒体膜和内质网膜,消除黄疸、脂肪肝,改善肝脏病变的化合物,活化由于脂肪蓄积而遭受压迫趋于病变的肝细胞,同时加强免疫功能。
3、主要内容本发明主要目的是作为治疗(含酒精性、慢性、重症)肝炎、肝硬化、脂肪肝、通风、风湿痛、抑郁症等;对肝纤维化、糖尿病、动脉粥样硬化、老年性痴呆、衰老症、调理内分泌等的预防和保健药物,其主要作用机理是
1、刺激细胞DNA合成,促进肝细胞再生,使损伤肝大量表达的Fas抗原明显减少,从而达到抑制Fas抗原表达,阻断ConA诱导肝细胞凋亡;2、胸腺细胞素和外周T淋巴细胞素有加强植物凝集素(PHA或ConA)诱导增殖和分泌IL-2的效应,可促进细胞分化,增强杀伤T细胞作用,简言之,可促进细胞免疫调节;3、稳定细胞膜、线粒体膜和内质网膜,抑制细胞色素C从线粒体中释放入细胞浆,从而抑制Caspase-9的活化,减轻内质网膜应激,抑制Caspase-12的活化最终抑制细胞凋亡和维持细胞活力;4、促进肝细胞载脂蛋白的合成,促进甘油三脂和胆固醇的代谢,促进肝内脂肪向肝外转移,减少肝中脂肪蓄积;5、有效降低血液中高同型半胱氨酸值,促进DNA、蛋白质等甲基化,稳定细胞DNA,防止细胞突变;6、促进神经递质(乙酰胆碱、肾上腺素和褪黑素)的合成,促进鞘磷脂合成维持神经系统功能。
本发明包括活肝细胞素可制成注射针剂、冻干粉针剂、口服片剂、胶嚷剂、散剂、口服液剂、溶液剂等剂型的引用。其组方主要包括哺乳动物肝脏中提取的具有明显降谷丙转氨酶、促肝细胞再生等明显生物学活性的多肽类(A)和哺乳动物胸腺中提取的具有明显生物学活性的多肽类(B)及其能有效降低血液中高同型半胱氨酸值,促进肝细胞载脂蛋白的合成,促进甘油三脂和胆固醇的代谢,促进肝内脂肪向肝外转移,减少肝中脂肪蓄积,消除黄疸、脂肪肝,改善肝脏病变的化合物(C)
本发明权力要求4中注射和静脉点滴用制剂分子量控制在2万道尔顿以下,其他剂型分子量控制在5万道尔顿以下。
4、实施实施例1一、选择30-40例重型肝炎病人,随机分两组。两组治疗前年龄、胆红素(TBIL)、凝血酶原活动度(PTA)、伴肝硬变、腹水、感染、肝性脑病等情况比较均无差异,有可比性。
二、治疗①、A组给予pHGF120-160mg加入10%葡萄糖注射液250ml静滴,每日一次;②、氨基酸,每日250ML,血浆冷沉淀,每周各一次;③、支持对症处理。
B组将①置换成活肝细胞素。
三、观察二组总疗效观察比较;二组合并感染情况比较;二组多脏器系统衰竭(MSOF)发生情况比较;二组治疗前后TBIL、PTA、胆碱脂酶(CHE)、补体、淋巴细胞转换体(LTT)、CD3、CD4、CD8比较。
实施例2用活肝细胞素治疗高黄疸型慢性活动性肝炎,并以同期高黄疸型慢活肝患者为对照组,观察结果表明平均复常天数、常见临床症状复常体,降低血清胆红素、谷丙转氨酶复常体均有显著性差异,血清白蛋白有明显提高。A/C比值变化无显著性差异。提高活肝细胞素对改善肝病临床症状,控制肝功能方面有明显效果,能阻止高黄疸慢性活肝向重肝发展。
实施例3以常规抗脂肪肝治疗药物作为对照组,以常规运动治疗加活肝细胞素治疗药物作为实验组观察血清丙氨酸转氨酶(SALT)、血清天门冬氨酸转氨酶(SAST)、碱性磷酸梅、血清总蛋白、白蛋白、球蛋白、胆固醇、甘油三脂、载脂蛋白,并用B超/CT检查脂肪肝。
实验组症状体明显改善,B超、CT检查脂肪肝表现明显好转。肝功能、血脂各项指标改善率>20%以上。
权利要求
1.一种活肝细胞素的组方及其应用,其特征是,活肝细胞素的组方含有分子量5万道尔顿以下的、由哺乳动物肝脏中提取的具有明显降谷丙转氨酶、促肝细胞再生等明显生物学活性的多肽类(A);含有分子量5万道尔顿以下的、由哺乳动物胸腺中提取的具有明显促进细胞增殖能力,维持细胞活力,促进免疫功能有明显效果等明显生物学活性的多肽类(B);含有如下表所示能有效降低血液中高同型半胱氨酸值,稳定细胞膜、线粒体膜和内质网膜,促进肝细胞载脂蛋白的合成,促进甘油三脂和胆固醇的代谢,促进肝内脂肪向肝外转移,减少肝中脂肪蓄积,消除黄疸、脂肪肝,改善肝脏病变的化合物(C)Sodium Selenite ≤200mg Folic Acid ≤1mgZine(Gluconate) ≤50mg Biotin ≤1mgMaganese(Gluconate) ≤50mg Niacin ≤50mgChromium ≤1mgVitamin B2 ≤50mgCopper(Gluconate);≤1mgVitamin≤100mgIodine(Kelp) ≤1mgVitamin B12 ≤1mgIron ≤50mg Vitamin C≤2gPotassium(Gluconate) ≤200mg Vitamin D≤500IUMagnesium(Oxide) ≤600mg Vitamin E(d-Alpha Tocopherol)≤250IUCalcium ≤600mg Milk Thistle ≤200mgHawthornt≤50mg Inositol ≤500mgGarlic ≤50mg PAPA(Para Amino-Benzoic Acid)≤190mgd-I-Methionine ≤500mg Pantothenic Acid ≤190mgAdrenal Substance≤50mg Betaine HCL ≤40gThmus Substance ≤500mg Cyateine HCL ≤400mg精氨酸 5g 頡氨酸 5g。
2.根据权利要求1所述的活肝细胞素的组方及其应用,其特征是,活肝细胞素用作制备治疗脂肪肝、酒精性肝炎、慢性肝炎、痛风、风湿病、抑郁症等药物的应用。
3.根据权利要求1所述的活肝细胞素的组方及其应用,其特征是,活肝细胞素用作制备对肝纤维化、糖尿病、动脉粥样硬化、老年性痴呆、衰老症、调理内分泌等的预防和保健药物的应用。
4.根据权利要求1或2或3所述的活肝细胞素的组方及其应用,其特征是,活肝细胞素可制成注射针剂、冻干粉针剂、口服片剂、胶嚷剂、散剂、口服液剂、溶液剂等剂型。
5.根据权利要求1所述的活肝细胞素的组方及其应用,其特征是,A(1~100%)UB(1~100%)UC(≤100%)为组方范围,其中,A、B分子量均在5万道尔顿以下,总提取混合后总分子量亦在5万道尔顿以下。
全文摘要
本发明公开了活肝细胞素的组方及其应用。活肝细胞素的组方主要包括哺乳动物肝脏中提取的多肽类(A)和哺乳动物胸腺中提取的多肽类(B)及其多组化合物(C)。其主要药理作用在于有效降低血液中高同型半胱氨酸值,稳定细胞膜、线粒体膜和内质网膜。促进DNA、蛋白质等甲基化,稳定细胞DNA,降低基因突变率和防止细胞突变,有效降低癌变率;促进肝细胞载脂蛋白的合成,促进甘油三脂和胆固醇的代谢,促进肝内脂肪向肝外转移,减少肝中脂肪蓄积;有效降低有肝功能障碍者的ALT、AST,消除黄疸、脂肪肝,改善肝脏病变。本发明能有效治疗(含酒精性、慢性、重症)肝炎、肝硬化、脂肪肝、通风、风湿痛、抑郁症等;对糖尿病、动脉粥样硬化、老年性痴呆有一定治疗和保健作用。
文档编号A61P1/16GK1759845SQ200510064418
公开日2006年4月19日 申请日期2005年4月15日 优先权日2005年4月15日
发明者钟健琳 申请人:钟健琳