专利名称：一种多糖类镇咳药及其制备方法
技术领域：
本发明所属医药领域中的天然药有效组分类别。
背景技术：
中国有几千年的文明史同时也是中药理论和应用的发展史。中国的国土辽阔，植物资源丰富，中医理应对世界做出更大的贡献，但由于中医的理论和制剂方式难以被西方认同，因此95％的世界植物药市场被以精加工为主的日本和韩国所占领，中国仅占有不到5％，而且还是以原料，粗加工制品为主，产品附加值低。中国加入世界贸易组织(WTO)之后，各国制药大厂将全面进入中国市场，中国的制药业面临着前所未有的危机。在新世纪里，中药现代化和国际化是使中国经济强盛的一大支柱。
在经济全球化的大格局下如何将最具有中国民族特色的产业打入国际市场形成新的经济增长点，出口创汇，建立我国传统医药大国的地位具已成为急待解决的问题。随着中国加入WTO，民族医药产业的生存环境发生了前所未有的剧烈变化，当前全世界对天然药物的需求不断增加，传统中药产业已经成为优势突出、最具潜力的经济增长领域，发展前景十分广阔。但是目前我国中药产品距离国际标准和市场要求还有相当距离，其一，中药制剂外观“粗、大、混、杂”，由于组方中的中药品种多样，成分混杂，中药有效成分不明确，缺少标志性成分，无法建立能够符合国外药品质量检测标准的体系。其二，中药的药理作用难以用现代生物医学理论进行解释。其三，由于传统组方的制约，生产制备工艺落后，使得生产出的中药制剂内含成分复杂，重金属和有害物质大大超过国际标准，严重阻碍了中药进入国际市场。要克服这些弊端，要实现中药的现代化和国际化，中医理论必须有所发展，必须在传统中医理论的基础上充分运用现代细胞学、生理学、生物化学和基础医学等理论和试验方法，赋予中医药理机制新的理论，筛选出有效部位或成分，提高中药原料的产品附加值，建立国际认可的质量标准和鉴定规范体系，需要研制出具有自主知识产权的中药并以治疗用药进入国际医药主流市场，扭转和改变中药在世界医药领域中的落后状况，为中药走向国际市场做有益的尝试。
目前外销国外的中药传统制剂有“乌鸡白凤丸”，“六味地黄丸”等丸剂；“板蓝根冲剂”等颗粒剂；念慈庵琵琶膏等膏剂和其它口服液，所有剂型都是由多种中药煎制浓缩而成，化学成分混杂，颜色黑暗，不符合国外药检部门制定的药检标准，药理机制无法用现代科学的理论解释，即便在国外也只是以少数华人群体为主要销售对象，以中药目前的状态根本无法进入国外医药主流市场。不改变中药研制的思路和方式，利用现代化的理论和科技手段在原有的传统基础上有所创新，中药现代化和国际化将很难找到一个突破口。本发明是在继承和发扬中医药优势和特色的基础上，依据中国传统的中医药理论和经验，利用现代化的生物医药理论和技术为指导，从中药中筛选出能够治疗咳嗽的有效成分并建立了提取工艺和配制组成方法，按照国际认可的医药标准和规范尝试开发出能够正式进入国际医药市场的中药产品。
本发明依据现代细胞生物学和神经生理学的理论指导开发中药新药，建立了自己独特的筛选新药的方法和理论。现代科学认为，人体是一个统一的整体。人的神经系统，包括脑、脊髓和周围神经共同构成了一个精密的信号发放和传导网络。大脑的指挥功能接受眼、耳、鼻、舌和外周皮肤所受到的化学和物理的刺激，通过整个神经系统的网络配合调整对刺激的反应。人体的神经像树枝那样密布于全身的各个角落。所有的神经又像电话线那样都通向“司令部”大脑。据统计，要是把一个人的所有极细小的神经纤维都连成一线，可以环绕地球赤道50圈。机体内的神经纤维好比“电话线”，由里层的“铜丝”和外面包裹着的“皮套”组成。里层的“铜丝”是神经细胞纤维，外层的“皮套”是神经鞘膜。神经信号的传导是通过神经鞘膜结节之间的神经细胞膜表面的膜电位的变化来实现的。神经鞘膜和神经细胞膜受到损伤后，就象电线的“皮套”破损，会引起电线的自发打火、短路、漏电等现象。神经细胞膜受损处的去极化阈会减低，产生异常的神经电生理信号，引起异常的神经反射性反应。主导咳嗽反射的神经纤维是A类神经纤维，神经纤维外膜受到损伤之后引发的病理性神经信号自发放电是咳嗽症状的的本质。本发明在于寻找和发现能够在体内修复A类神经外膜表面的物质，达到止咳的治“本”目的。
咳嗽是一种多发病和常见病，除季节性暴发性流行性感冒以外，气管炎，老慢支等疾病都以咳嗽为主要临床症状。我国50岁以上中老年人老慢支发病率为15％～30％左右。由于环境污染，每年有40万人新增慢性支气管炎病人。无论是在国内还是在国外，咳嗽病人都占有庞大的基数，效果突出的镇咳药永远有着极大的市场需求。全球非处方药(OTC)中感冒咳嗽药所占市场销售份额最大，达21.3％。据有关方面预测，到2006年，全球非处方药销售将增加到710亿美元，而感冒咳嗽药将增至107亿美元。感冒镇咳药为OTC药，也是家庭必备的药品。在中国的年市场份额约为149亿元人民币。一种标本兼治的强力镇咳药将有着广大和持续的市场需求。
本发明就是要打破传统制药的思路，依据细胞生理学、分子生物学和生物化学为基础和指导思想，针对机体发病的细胞生理学和分子机理，以各种中药为资源从中筛选出有针对性的治疗药物。首先定位筛选的是一类能够与神经外膜表面结合的物质，由于这类物质的摄入，使得体内神经损伤的部位得到覆盖和修复，将因损伤部位引发的异常膜电位发放造成的病理根源去除掉，从根本上治疗由于神经损伤在临床上引发的相关病症。本发明从西洋参和银耳中筛选出有效的多糖成分，将从西洋参和银耳中提取的多糖物质混合在一起经加热后形成的次生物质制备成用于治疗咳嗽的镇咳口服药。
发明内容
咳嗽的发生机理是当呼吸道黏膜受到刺激后产生的一种神经保护性反射。呼吸道粘膜将受到刺激的信号经迷走神经、舌咽神经和三叉神经的感觉纤维传入延髓咳嗽中枢，又经喉下神经、膈神经及脊神经分别将反射冲动传送到咽肌、声门、膈肌及其他呼吸肌引起咳嗽动作。生理性咳嗽对呼吸道局部有保护和防御作用，可将呼吸道内的异物借反射性咳嗽而排除。当咳嗽频繁反复地发生而影响到正常的工作与休息时，咳嗽就变成为病理性症状。由于咳嗽是一种神经性反射，因此目前最有效的镇咳药就是中枢神经抑制剂或称中枢神经阻断剂，包括阿片、可待因、吗啡等。它们的作用只是阻断咳嗽反射向中枢的传导，而不是从根本上消除受损伤的神经外膜表面因产生异常膜电位而引发咳嗽反射的根源，因此含有中枢神经抑制剂的镇咳药虽然止咳效果非常显著，但是一种治标不治本的药。目前国内的止咳药主要以中药制剂为主，如琵琶止咳糖浆、神奇止咳露、急支糖浆、蛇胆川贝液等，它们无一不是由多种中药组成，其中化学成分复杂，色泽深重混浊，有些还含有中枢神经抑制剂如罂粟壳，可待因等成分，长期服用有成瘾性。目前这类止咳药根本无法达到美国和欧洲国家的药检标准，无法得到西方国家的认同，完全不具备走向世界的条件。同时参加国际比赛的运动员在赛前如服用止咳药不当，可能会被检出服用违禁成分而被取消参赛资格。本发明制备的多糖止咳药可有效避免此类事件的发生。
在自然界存在的生物大分子中包括核酸，蛋白质和多糖。多糖类物质目前研究的最少。核酸的主要功能是编码蛋白质；蛋白质在有机体内承担着结构和生化功能的作用；多糖为蛋白质附加了各种各样功能性作用。多糖是由自然界存在的几种单糖相互连接而成的大分子。由于单糖之间的结构差异小，单糖之间的连接和组合方式复杂，所以多糖类物质难以做结构确证和人工合成。因此主要是从天然产物中提取才能得到。从自然界浩瀚的植物资源中寻找新的药用成分一直是人们追寻的目标。
经过在天然药中的广泛筛选，发现和提取出一类能与A类神经细胞膜表面具有亲和力的多糖类物质。它能够将受损伤的神经细胞膜的表面覆盖起来，如同修补了破损的电线“皮套”，提高神经细胞膜的极化程度，降低神经细胞的兴奋性，消除产生异常膜电位信号发放的病灶，去除和缓解临床咳嗽的症状。经筛选发现，西洋参、银耳中含有的多糖类物质有此功能。经过提取、浓缩和干燥后的多糖类物质可单独存放。需要配制时可在相当于生药1∶4克的比例范围内经加水，加热后配制成镇咳药。与传统中药镇咳药制剂相比，本镇咳药有如下优点1.不含中枢神经抑制剂，内含有效成分是仅作用于外周神经系统的纯天然多糖类物质。尤其适合幼儿和参加国际比赛的运动员服用。
2.是一个能够运用现代生物医学理论和实验来阐明和验证药理机制的中药。本镇咳药所针对的适应症病理机制明确，药物的来源和化学组成部分明确，药理和药效明确，药物毒理清楚。
3.作为镇咳药的植物提取物原料所包涵的技术含量高、附加值高、产业化成熟度较高、是有巨大市场发展潜力的医药品种。
4.组成的镇咳药作用机制是通过将受损伤的神经细胞膜包被覆盖起来，从根本上消除引发异常膜电位发放的根源。所以对于因病理性损伤神经细胞膜或神经末梢而引起异常放电导致咳嗽是一种标本兼治的镇咳药。用药的适应症明确，起效快，没有毒副作用。
5.经提取的多糖类有效成分组成的镇咳药去除了大部分与疗效不相干的物质，富集了有效成分，因此制成的口服液色泽清亮透明，口感厚润，没有异味，不用添加任何的矫味剂或化学添加剂。与目前现有止咳药的外观相比有天壤之别。
6.由于是经提取的中药多糖类有效成分组成的制剂，因此制剂不仅没有任何的毒、副作用，相反动物服用后变得更加充满活力，毛色油光水滑，表明对机体有滋润作用。
7.所用中药来源广成本低，提取工艺简单稳定可控，配制方法简单易行。组成成分是多糖类物质，所属的化学性质稳定，耐热。制剂经过高温灭菌后，在常温条件下保持2年以上不变质，不改变药效。因此提取出的成分和配制成的制剂保质期长，便于储存和运输。
9.配制完成的制剂和各种提取出来的多糖类物质均可建立各自的质量标准和指纹图谱以供鉴定。
10.配制的镇咳药对老慢支、气管炎、伤风感冒、上呼吸道感染引起的咳嗽和咽喉疼痛具有明显的治疗作用。经广泛查询，目前在国际和国内还从未有类似的理论和应用的报道，以本发明提出的机制和方式制备镇咳药在国内外均属首创。
11.提取物为多糖类物质，配制成的制剂和各个提取物均可建立其特定的鉴定指纹图谱和质量标准，符合美国FDA上临床药检申请标准，因此可向国外申报新药和向国外出口精制原料提取物。
12.本镇咳药的独特之处在于能从分子细胞学、细胞电生理学和基础医学的角度解释有效成分的药理机制，对中药的现代化和开拓国际化市场具有重要的意义。所用植物是西洋参和银耳。
提取工艺上述中药可分别按照如下普通的常规方式提取出多糖类物质。
1.把要提取的中药粉碎成2-4毫米大小的颗粒。
2.此步骤的目的是去除中药中含有的脂溶性物质。可采用但并不局限于用超声提取法和热煮法等方式。用10-20倍体积的59～95％的乙醇浸泡并加热至90-100℃2～8小时，然后滤净溶液保留滤渣。
3.此步骤的目的是为从上一步经过抽提去除脂溶性物质后的药渣中提取出多糖类物质。可用但并不局限于用超临界CO2萃取法或水煮提取法。用5-20倍滤渣体积的水浸泡并加热至90-100℃1～3小时，收集提取液。此过程可重复提取2～3次。超滤、过滤或离心去除滤渣或沉淀，合并提取液并减压浓缩至适当体积。
4.向浓缩提取液中加入乙醇并使溶液达到75-85％的乙醇浓度，将溶液静置在4℃冷室过夜以沉淀出多糖类物质。将沉淀出的多糖类物质用无水乙醇洗涤两次，然后经低压干燥或喷雾干燥即制成无定型粉末状多糖提取物。
本文所列的西洋参和银耳均可采用上述提取方式分别提取出多糖类物质。取等量的西洋参多糖和银耳多糖提取物用水溶解并加热至90-100℃1小时，按照相当于各生药重量各1克的比例，将西洋参和银耳多糖提取物配制成成人一次服用的口服液剂量，服用方法为每天3次。可根据幼儿体重适当减少服用量。
本多糖制剂还可制成颗粒剂、胶囊、丸剂或片剂镇咳药。用本方法制成的镇咳口服液色泽清亮、口感厚润、无怪异味味道、疗效明确、起效快、无任何毒副作用。
具体实施例方式
下面举实施例对本发明做进一步的说明，但并不局限于此说明实施例11.取西洋参1公斤切成薄片，用5倍体积的60％的乙醇煮至微沸保持4小时，滤净溶液收集滤渣。
2.将滤渣用15倍的水煮2小时，收集溶液，重复此过程一次，合并提取液。
3.将提取液减压浓缩至1升体积。
4.提取液中加入4倍体积95％的乙醇，搅拌均匀在4℃静置过夜。次日将沉淀液离心，取沉淀物用无水乙醇洗涤两次然后减压干燥即得粉末状西洋参多糖提取物。
可参照此方法提取银耳多糖类物质。将西洋参和银耳多糖提取物用水溶解并在隔水式浴锅中90-100℃熬制1小时，按照相当于生药各1克的比率分装于20毫升的口服液瓶中，压盖、消毒后包装每10瓶一盒。常温下保存，有效期2年。成年人每日3次，每次一瓶。体重在20公斤以下的儿童减半。
药理作用采用国家认可的中药药理模型(参考“中药药理研究方法学”陈奇主编，人民卫生出版社出版，2000年7月第1版第4次印刷，636-637页)，用小鼠的咳嗽模型来验证本镇咳药的药效并与目前药店提供的止咳药做对比。药效学试验采用按照实施例1所提供的方式制备镇咳药。
小鼠吸入刺激性化学药物的气雾后，刺激呼吸道感受器，反射性地引起咳嗽。凡是能抑制咳嗽中枢或降低呼吸道感受器敏感性的药物均有止咳的作用。
本实验用于止咳药的筛选，小鼠价廉易得，方法简便快速，耗药量少，易于操做。
每组动物有昆明小鼠20只，分别灌饲0.1ml的蒸馏水，含可待因的镇咳药(联邦制药厂出品)0.1ml和本多糖镇咳药0.1ml。2小时后，用恒压喷雾装置将25％的氢氧化氨溶液喷入动物容器内(气雾颗粒直径要求为2-7μm)诱发咳嗽。典型咳嗽是小鼠腹肌收缩，同时张大口并有咳嗽声发出。分别测定各组动物从喷射氨水到产生咳嗽的潜伏期及咳嗽次数，结果如下[实验1]
每组动物有昆明小鼠12只，分别灌饲0.1ml的蒸馏水，川贝琵琶露(潘高寿)0.1ml和本多糖镇咳药0.1ml。2小时后，用恒压喷雾装置将25％的氢氧化氨溶液喷入动物容器内(气雾颗粒直径要求为2-7μm)诱发咳嗽。典型咳嗽是小鼠腹肌收缩，同时张大口并有咳嗽声发出。分别测定各组动物从喷射氨水到产生咳嗽的潜伏期及咳嗽次数，结果如下
动物试验证明，按照本发明所制备的多糖类镇咳药比联邦制药厂出品的止咳药和潘高寿公司出品的川贝琵琶露在延长咳嗽的潜伏期和减少因刺激而诱发的咳嗽次数方面效果更为显著。
志愿受试的咳嗽病人100人，其中年龄小于18岁的未成年人23人。药效评判标准以咳嗽病人的临床症状及叙述为准，以服药后第二天不咳嗽为非常有效；还有些咳嗽但比服药前减轻很多为有效；与服药前没差别为无效。
服用本多糖镇咳药后的结果
根据对受试病人的用药观察，镇咳药经服用后45分钟即显效。多糖类镇咳药的药效比联邦药厂生产的含有可待因的止咳药更为有效。说明本多糖镇咳药的药理机制不同于含有中枢神经抑制剂(如可待因、吗啡等)的镇咳机理，即治标不治本，仅仅是阻断咳嗽反射向中枢神经系统的传导而不是去消除产生咳嗽反射的根源。本多糖镇咳药的药理机制是以修复主导咳嗽反射的A类神经细胞膜或末梢，减少异常膜电位发放，从根本上消除引发咳嗽的神经反射源，因此本多糖镇咳药是一种标本兼治的强力镇咳新药。动物试验和对咳嗽患者的疗效结果进一步确认了本新药发明所依据的理论和研发方式。
权利要求
1.一种镇咳药，它的特征是由西洋参和银耳组成。
2.有效成分可以是从西洋参和银耳中提取的多糖类成分组成。
3.以西洋参和银耳多糖提取物制成的镇咳药可以制成口服液、胶囊、颗粒剂、片剂等不同的镇咳剂型。
全文摘要
一种镇咳药是由从西洋参和银耳中提取的多糖类物质组成。
文档编号A61K9/08GK1868497SQ200510071038
公开日2006年11月29日 申请日期2005年5月23日 优先权日2005年5月23日
发明者韩苏, 谢益宽 申请人:韩苏, 谢益宽