专利名称：一种新的生产注射用盐酸吡硫醇的方法
技术领域：
本发明涉及一种新的生产药物的方法，更具体地说，涉及一种新的生产注射用盐酸吡硫醇的方法。
背景技术：
盐酸吡硫醇，其化学名称为3，3-(二硫代亚甲基)双(5-羟基-6-甲基-吡啶甲烷)二盐酸盐-水合物，为脑代谢改善药，系维生素B6的衍生物，能促进脑内葡萄糖及氨基酸代谢，改善全身同化作用，增加颈动脉血流量，增强脑功能。对边缘系统和网状结构亦有刺激作用。适用于脑外伤后遗症、脑炎及脑膜炎后遗症等的头晕胀痛、失眠、记忆力减退、注意力不集中、情绪变化的改善；亦用于脑动脉硬化、老年痴呆性精神症状。
目前市售注射用盐酸吡硫醇为原料药按照规格装量直接分装在抗生素瓶内，使用时用注射用水溶解后静脉滴注。
盐酸吡硫醇原料药在生产过程中重结晶时会带有一分子结晶水(占总分子量的3.9％)，这是该原料药的特性和生产工艺所决定而不可避免的，由于药物所含水分过大会影响药物储存期间的稳定性，所以《中国药典》(2000年版)规定盐酸吡硫醇原料药的水分不得大于4.5％，制剂的水分不得大于5.0％，这是由于直接分装制剂工艺无法降低原料药的水分的缘故，而且分装时必须严格控制环境的湿度，尽管如此，药典标准允许制剂的水分增加量只有0.05％。
所以，有必要研究开发新的生产注射用盐酸吡硫醇的方法，以降低制剂中的水分含量，提高药物储存期间的稳定性，延长保存时间。
发明内容
本发明提供了一种新的生产注射用盐酸吡硫醇的方法，其包括下述步骤(1)取处方量的盐酸吡硫醇溶于注射用水中；(2)对步骤(1)得到的溶液进行超滤；(3)对步骤(2)得到的滤液进行活性炭吸附；(4)对步骤(3)得到的溶液进行微孔滤膜过滤；(5)将步骤(4)得到的滤液无菌分装于西林瓶中；(6)冻干。
在如上所述的方法中，步骤(2)所述的超滤优选地是使用截留分子量小于5000道尔顿的超滤膜完成。超滤可以除去分子量大于5000道尔顿的所有杂质和细菌内毒素，提高产品纯度，尤其是细菌内毒素的除去，大大提高了本品的安全性。
在如上所述的方法中，在步骤(3)所述的活性炭吸附中，活性炭的用量优选地为0.1-1.0重量％。活性炭为强吸附剂，可以非特异性的吸附药液中的杂质，此步骤可进一步除去小分子量的杂质，产品更纯。
在如上所述的方法中，在步骤(4)所述的微孔滤膜过滤中，优选地使用孔径小于0.2μm的微孔滤膜。
在如上所述的方法中，在无菌分装之前，药液要先进行无菌过滤，过滤除菌的同时，药液中的不溶性微粒也随之除去，大大降低了静脉炎发生的几率。
另一方面，本发明还提供了由上述方法生产出的注射用盐酸吡硫醇。
通过上述方法生产出的产品质地疏松，加水后可迅速溶解，较无菌粉末更快溶解，能很快恢复药液的原有特性。因溶于水中后结晶水自然脱落，采用冷冻干燥工艺可以将制剂所含水分大大降低，产品更稳定，这是直接分装工艺无法做到的。
具体实施例方式
下面以实施例进一步解释本发明，但是本发明的保护范围并不仅仅限于这些实施例。本领域的技术人员在此基础上进行的各种改进仍然在本发明的保护范围内。
实施例1注射用盐酸吡硫醇的制备(1)配液取处方量的盐酸吡硫醇溶于适量的注射用水中。
(2)超滤超滤膜截留分子量为8000道尔顿，可以除去分子量大于8000道尔顿的所有杂质和细菌内毒素，提高产品纯度，尤其是细菌内毒素的除去，大大提高了本品的安全性。
(3)活性炭吸附活性炭用量0.3％，活性炭为强吸附剂，可以非特异性的吸附药液中的杂质，此步骤可进一步除去小分子量的杂质，产品更纯。
(4)除菌用0.2μm的微孔滤膜过滤除菌。
(5)分装无菌分装于西林瓶中(澄明度、装量检查)，半压塞。
(6)冻干(7)轧盖，成品检验，灯检，包装。
通过上述方法生产出的产品具有下述质量优势1、溶解性冻干粉针剂更疏松，产品更易复溶，溶解性更好。
2、不溶性微粒《中国药典》2005年版规定，不溶性微粒的标准为每个供试品容器含10μm以上的微粒不得过6000粒，含25μm以上的微粒不得过600粒。经检测，我公司注射用盐酸吡硫醇不溶性微粒含10μm以上的微粒小于50粒，含25μm以上的微粒小于5粒。
3、水分《中国药典》2005年版规定，注射用盐酸吡硫醇的水分含量要求不得超过5.0％。而通过上述方法生产的产品中的水分含量不超过2.0％，较《中国药典》的要求提高了2.5倍。
4、热原《中国药典》2005年版，对注射用盐酸吡硫醇的热原未做要求。而热原对于静脉滴注的药品来说，是一个非常重要的安全性指标，我公司的《注射用盐酸吡硫醇质量标准》中采用兔温法检测热原，规定将通过上述方法生产的产品制成每ml中含3.3mg的溶液，注射剂量按家兔体重每1kg注射8ml，应符合规定，此剂量为人用剂量的8倍(按每次用药0.2g计算)。
实施例2产品稳定性1、检测方法注射用盐酸吡硫醇三批样品的批号20040301、20040302、20040303。考察项目为性状、酸度、溶液的澄清度与颜色、含量、有关物质、水分。
2、方案设计(一)影响因素试验(1)高温试验取20040301批注射用盐酸吡硫醇置于40℃、60℃的恒温箱中，放置10天，分别于5天、10天取样，观察性状，测定酸度、溶液的澄清度与颜色、含量、有关物质。
(2)强光照射试验取20040301批注射用盐酸吡硫醇，放置在4500±500LX的日光灯下，照射10天，分别于5天、10天取样。观察性状，测定酸度、溶液的澄清度与颜色、含量、有关物质。
(二)加速试验取20040301、20040302、20040303批注射用盐酸吡硫醇，在高温40℃，相对湿度75％的条件下放置6个月后，分别于1、2、3、6个月取样。观察性状，测定酸度、溶液的澄清度与颜色、含量、有关物质。
(三)长期试验取20040301、20040302、20040303批注射用盐酸吡硫醇，在温度25℃，相对湿度60％的条件下放置。于3、6、9、12、18、24个月时取样。观察性状，测定酸度、溶液的澄清度与颜色、含量、有关物质、水分。
3、实验结果(1)高温试验本品经高温40℃、60℃试验5天和10天后，其性状、酸度、溶液的澄清度与颜色、含量、有关物质检查与0天数据和图谱结果比较，无明显变化(试验结果见表1、表2)。
以上试验说明，本品在40℃和60℃高温下稳定。
(2)强光照射试验本品经光照10天后，其性状、酸度、溶液的澄清度与颜色、含量、有关物质与0天数据结果比较，无明显变化(结果见表3)。
以上试验说明，本品对光稳定性好。
(3)加速试验本品分别在高温40℃，相对湿度75％条件下放置6个月后，其性状、酸度、溶液的澄清度与颜色、含量、有关物质与0天数据结果比较，无明显变化(结果见表4)。
以上试验说明，本品在此条件下稳定。
(4)长期试验本品在25℃，相对湿度60％条件下放置24个月后，其性状、酸度、溶液的澄清度与颜色、含量、有关物质、水分与0天数据结果比较，无明显变化(结果见表5)。
以上试验说明，本品在此条件下稳定，内包材对药品质量没有影响，水分含量无明显变化，说明本品包装严密。
表1高温40℃试验结果
1#1号标准浊度管，下同2#2号标准比色液，下同表2高温60℃试验结果
表3强光照射试验结果
表4加速试验结果(40℃，相对湿度75％)
表5长期试验结果(25℃，相对湿度60％)
权利要求
1.一种新的生产注射用盐酸吡硫醇的方法，其包括下述步骤(1)取处方量的盐酸吡硫醇溶于注射用水中；(2)对步骤(1)得到的溶液进行超滤；(3)对步骤(2)得到的滤液进行活性炭吸附；(4)对步骤(3)得到的溶液进行微孔滤膜过滤；(5)将步骤(4)得到的滤液无菌分装于西林瓶中；(6)冻干。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述的超滤是使用截留分子量小于8000道尔顿的超滤膜完成。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)所述的活性炭吸附中，活性炭的用量为0.1-1.0重量％。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)所述的微孔滤膜过滤中，使用孔径小于0.2μm的微孔滤膜。
5.由权利要求1-4中的任一项所述的方法生产出的注射用盐酸吡硫醇。
全文摘要
本发明涉及一种新的生产注射用盐酸吡硫醇的方法，其包括下述步骤(1)取处方量的盐酸吡硫醇溶于注射用水中；(2)对步骤(1)得到的溶液进行超滤；(3)对步骤(2)得到的滤液进行活性炭吸附；(4)对步骤(3)得到的溶液进行微孔滤膜过滤；(5)将步骤(4)得到的滤液无菌分装于西林瓶中；(6)冻干。在上述方法中，在对药液进行无菌过滤除菌的同时，药液中的不溶性微粒也随之除去，大大降低了静脉炎发生的几率。通过上述方法生产出的产品质地疏松，加水后可迅速溶解，较无菌粉末更快溶解，能很快恢复药液的原有特性。产品所含水分大大降低，产品更稳定。
文档编号A61P9/00GK1748701SQ200510080480
公开日2006年3月22日 申请日期2005年7月5日 优先权日2005年7月5日
发明者张春丽 申请人:北京凯因生物技术有限公司