专利名称：一种泡腾药物组合物的制作方法
技术领域：
本项发明公开一种具有显著改善活性成分溶出、吸收的中药降脂制剂，采用泡腾制剂形式制成患者乐于接受的、易于服用的药物。
背景技术：
目前市场对药品，尤其是OTC药品的要求逐渐细化；在激烈的市场竞争当中，在保障药品安全、有效、可控的前提条件之下，赋予药品更多吸引患者的亮点，如改善制剂的顺应性，从制剂口感、用药方便性的方面作出改进，可以使药品获得更好的竞争力。
泡腾制剂不但可以改善药物的吸收，同时极大的方便患者用药，对于老年、儿童患者来说，尤为适宜；同时泡腾制剂具有良好的载药量，可以理想的承载制剂赋形剂，因此，可以通过处方的调整，使药剂获得独特的风味、口感，增强对患者的吸引力，减轻，甚至消除患者对药剂的排斥心理。
基于上述泡腾制剂的特征，结合红曲及其提取物独特的理化特征，特研制红曲的泡腾制剂。
根据红曲的基础研究显示，红曲当中的主要活性物质主要分为下述数类1、洛伐他汀及其同系物(Lovastatin，Monacolin K)，系红曲菌生成的次生代谢产物，具有显著的HMG-CoA还原酶抑制作用。从理化特征上来说，此类物质疏水性较强，水溶性差，普通常规制剂的溶出、释放不理想。
2、甾醇类物质，如麦角甾醇，此类物质可与胆固醇竞争吸收部位，干扰胆固醇的吸收，减少外源性胆固醇的吸收，达到降低血清胆固醇的作用。此类物质属于脂溶性物质，在水中的溶解性较差。
3、脂肪酸类物质，红曲当中含有相当数量的不饱和脂肪酸，对高脂血症患者，尤其是高甘油三酯患者具有显著的血脂澄清效应。
4、红曲色素类物质，红曲色素是多种无毒色素成分的混合物，红曲色素也是红曲中的活性物质，与洛伐他汀类成分相比，红曲色素的含量较高。红曲色素为混合物，不溶于水，可溶于乙醇、氯仿等有机溶剂，其主要成分为红曲素、黄红曲素、红斑红曲素、红曲玉红素、红斑红曲胺和红曲玉红胺等。
上述4类是当前研究认为红曲中的主要活性物质，均属于在水中溶解性差的物质，因此，选择合适的制剂载体，以改善红曲中活性物质在体内的吸收必将改善其治疗作用。综上所述，红曲的常规制剂难以解决上述问题，为获得预期的疗效，往往需要增加药物的服用剂量和服用次数，直接的后果便是造成患者在经济上的负担，同时增加药物不良反应发生的风险。采用泡腾制剂可以有效的解决上述常规制剂的不足，对指标性物质的溶出释放改善显著。
发明内容
一、红曲药材的预处理(包括粉碎和提取等)中药红曲系采用红曲霉属真菌接种于禾本科植物稻蒸熟种仁上，发酵形成的菌丝制得的药材。具有活血化瘀、健胃消食之功效，传统中医用于治疗食积饱胀、瘀滞腹痛等症，现代研究红曲当中含有一系列的降脂物质，用于治疗高血脂疗效确切。
红曲药材系真菌菌丝和粳米构成，属于固体发酵得到的产物，因此真菌的代谢产物组成不均一，因此需要进行粉碎和提取。
本项发明涉及的内容主要为新剂型的研制，红曲原料为市售产品。
红曲粉碎由于红曲当中的多数活性物质为疏水性的，因此微粒化处理，可以增加药物与胃液的接触，从而增加活性物质在体内的吸收，因此对红曲进行微粒化处理，采用常规粉碎机进行粉碎，优选通过120目筛的药材细粉入药。
红曲的提取不同批次间的红曲药材在主要活性物质，如洛伐他汀的含量上存在着变化；同时为增加活性成分在体内的吸收，如将红曲当中的活性物质提取后制成制剂，必将有效的改善活性成分的释放、吸收问题。因此我们结合相关文献资料对红曲的提取方法进行了研究。
药材红曲(普通市售原料)试剂乙醇、丙酮、水取红曲原料细粉(80目)，依次以乙醇、丙酮、50％乙醇、70％乙醇、80％丙酮溶液进行热回流提取，试验结果如下
从上述数据可以看出，乙醇的提取效果较佳，尤其是高浓度的乙醇溶液。比较冷浸和热回流提取，结果表明热回流提取较好。
二、红曲泡腾片的制备取红曲细粉、红曲提取物备用；其余采用赋形剂备用。通过对制剂成型性工艺考察，主要针对泡腾片的下述指标崩解时限、片剂硬度、稳定性试验为指标进行处方、生产工艺筛选。
根据上述优选出泡腾片的制剂处方红曲提取物50g红曲药材细粉 200g碳酸氢钠 500g酒石酸400g橙味香精 30g橘味香精 10g乳糖 200gSDS 40g吐温-80 20g滑石粉6g5％的PVP无水乙醇溶液 适量制成1000片制法取上述主药和赋形剂，在60℃条件下干燥，备用；取红曲药材细粉，加入乳糖、SDS、酒石酸等赋形剂，混合均匀，取吐温-80溶于5％的PVP无水乙醇溶液当中，制粒，干燥，过筛整粒，往上述药物颗粒当中加入碳酸氢钠、滑石粉等，混合均匀，压片，即得。
红曲泡腾片按照下述质量标准进行质检崩解时限取本品1片置200ml 15～25℃水中，应有气泡放出，待气体停止溢出时，应崩解，无明显的颗粒遗留，检查六片，均应在五分钟内崩解。
溶出取本品照溶出度测定法(中国药典2000年版附录X C第二法)，以含2％十二烷基磺酸钠的磷酸盐缓冲液(pH7.0)900ml溶液为溶剂，转速为每分钟50转，经30分钟时，取溶出液10ml，滤过，取续滤液，用高效液相色谱法测定(对照品溶液用同批样品配置，取10片本品，研细，混匀，精密称取1片量，置25ml量瓶中，加甲醇20ml，超声15分钟，冷却至室温后，用甲醇稀释至刻度，滤过，精密量取续滤液5ml，置200ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度)。计算每粒的溶出量，限度为标示量的80％，应符合规定。
三、红曲泡腾颗粒剂的制备红曲泡腾颗粒剂的处方筛选，主要考察制剂混悬性和主要活性物质的溶出、稳定性方面进行。
根据上述筛选泡腾颗粒的制剂处方红曲药材(微粒化处理) 1000g 主药微晶纤维素 400g 助悬剂羟乙基纤维素 100g 助悬剂碳酸氢钙 1000g柠檬酸 800g蔗糖 1000gPVP 100g阿司帕坦 30g橘子香精 1.5g5％的PVP无水乙醇溶液 适量制成1000袋制法取红曲药材进行微粒化处理，将处方量的PVP溶解于乙醇当中喷入红曲药材中，干燥，备用；取柠檬酸、蔗糖、微晶纤维素、羟乙基纤维素干燥后加入经预处理的主药当中，混合均匀，制粒，备用；将其余辅料碳酸氢钙的加入上述颗粒中，混匀分装，即得。
红曲泡腾颗粒按照下述质量标准进行质检溶出同泡腾片剂。
四、红曲泡腾制剂的特点红曲制成泡腾制剂，可以获得下述特征(1)溶解快，与水接触时，酸碱反应，产生二氧化碳，短时间即可崩解分散；(2)服用方便，产生的泡腾溶液，适宜儿童、老年人和不易吞服固体制剂人群使用；(3)生物利用度高，以短时液体剂存在，药物有效成份在水中时间很短，不致分解失效；(4)携带方便；(5)泡腾剂具有良好的感观效应，由于制剂通过产气促进崩解，服用时类似饮用汽水，患者极易接受。
红曲泡腾制剂最大的优点还是极大的改善主要活性物质的释放度，不同红曲制剂溶出比较数据比较如下以洛伐他汀为参照溶出曲线比较
说明书附
图1为不同红曲制剂以洛伐他汀为参照成分的溶出曲线。
以为参照溶出曲线比较。
说明书附图2不同红曲制剂以红曲色素为参照成分的溶出曲线。
具体实施例方式
实施例1、红曲泡腾片制备1制剂处方红曲提取物 20g碳酸氢钠100g枸橼酸 70g橙味香精5g甘氨酸 10gHPC 20g微晶纤维素 100gSDS 20g制成1000片制法取上述主药和赋形剂，分别进行干燥，备用；将干燥后的全部主药和赋形剂混合均匀，直接压片，即得。
实施例2、红曲泡腾片制备2制剂处方红曲药材300g碳酸氢钾300g苹果酸 200g薄荷脑 3g糖精钠 10gPEG2000 30g黄原胶 50g5％的PVP无水乙醇溶液适量制成1000片制法按照上述制剂处方，取红曲药材加入黄原胶、PEG2000混合，加入球磨机当中进行粉碎2h，干燥，备用；将苹果酸加入上述样品当中，混合均匀，以5％的PVP无水乙醇溶液制粒，干燥，整粒，加入其余辅料，混合均匀，压片，即得。
实施例3、红曲泡腾片制备3处方红曲药材 300g碳酸钙 300g琥珀酸 250g菠萝香精 5g糖精钠 10g磷脂 50g羟丙甲纤维素 40g胶态二氧化硅 20g制成 1000片制法按照上述制剂处方，取红曲药材粉碎，过100目筛，加入约1000ml 70％乙醇，以及处方量的磷脂，热回流处理2h，喷雾干燥，得到红曲预处理药材，备用；加入其余赋形剂，直接压片，即得。
实施例4、红曲泡腾颗粒剂制备1制剂处方红曲药材 1500g西黄耆胶 400g羧甲基淀粉钠 300g碳酸氢钠 150g柠檬酸 150g吐温-80100g7％的PVP无水乙醇溶液 适量制成 1000袋制法取红曲药材，粉碎，将处方量的吐温溶解于适量水中，喷雾红曲药材细粉当中，干燥，备用；将处方当中的其余辅料与上述主药混合均匀，7％的PVP无水乙醇溶液制粒，干燥，分装，即得。
实施例5、红曲泡腾颗粒剂制备2制剂处方红曲提取物 100g糖粉 100g微晶纤维素 300g碳酸钙 500g己二酸 400g7％的PVP无水乙醇溶液 适量制成 1000袋制法取上述主药和赋形剂混合均匀，以黏合剂制粒，干燥，分装，即得。
实施例6、红曲泡腾颗粒剂制备3制剂处方红曲提取物100g西黄耆胶 400g碳酸钙200g硼酸 150g7％的PVP无水乙醇溶液 适量制成 1000袋制法取上述主药和赋形剂混合均匀，以黏合剂制粒，干燥，分装，即得。
权利要求
1.一种含有红曲的药物组合，其特征在于所述药物组合由红曲或红曲提取物，医学上可以接受的酸源物质，医学上可以接受的二氧化碳源物质组成。
2.一种含有红曲的药物组合，其特征在于所述药物组合由红曲或红曲提取物10～100份，医学上可以接受的酸源物质10～100份，医学上可以接受的二氧化碳源物质10～100份组成。
3.根据权利要求1所述的药物组合，其特征在于所述酸源物质选自柠檬酸、酒石酸、枸橼酸、琥珀酸、己二酸、硼酸、苹果酸或其酸式盐中的一种或数种；所述二氧化碳源物质可以选自碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐的一种或数种，具体为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙。
4.根据权利要求1所述的药物组合，所述红曲选自红曲菌属任一种真菌的发酵产物，具体选自红曲霉、紫红曲霉、发白红曲霉、巴克红曲霉、烟灰色红曲霉、红色红曲霉、锈色红曲霉、变红红曲霉、毛霉状红曲霉中的任意一种或几种；红曲可以选择适当溶媒提取制得提取物，所述溶媒优选乙醇、甲醇、丙酮不同浓度的水溶液。
5.一种含有权利要求1所述组合的药物制剂，为泡腾制剂形式，具体制剂载体选自颗粒剂、片剂；每单元剂量含有红曲或红曲提取物20～1500毫克，其余部分为药学上所必须的赋形剂。
6.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于所述制剂当中含有适量具有助悬作用的赋形剂。
7.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于所述具有助悬作用的赋形剂在制剂当中所占的比例为1％～50％，助悬剂可以选自西黄耆胶、黄原胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、卡波普、聚维酮、交联聚维酮、胶态二氧化硅、硅酸镁铝当中的一种或几种的混合物。
8.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于所述制剂当中加入适当数量的助溶剂，助溶剂主要选自表面活性剂，具体选自聚乙二醇类、聚山梨醇类、卡波普、聚维酮、磷脂、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油类中的一种或数种。
9.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征红曲或红曲提取物采用微粉化工艺进行处理，优选通过120目以上筛子的细粉。
10.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于所述制剂中的红曲、或红曲提取物可以通过适当工艺制成固体分散体，以改善最终制剂的溶出。
全文摘要
本项发明公开一种具有显著改善活性成分溶出、吸收的中药降脂制剂，采用泡腾制剂形式制成患者乐于接受的、易于服用的药物。
文档编号A61P3/06GK1736398SQ200510085458
公开日2006年2月22日 申请日期2005年7月21日 优先权日2005年7月21日
发明者张帆 申请人:张帆