专利名称：他汀类药物的长效制剂的制作方法
技术领域：
本发明是一种可以长期释放他汀类药物，使他汀类药物能够起到更好疗效的新制剂，更确切地说就是他汀类药物的经皮给药系统和皮下植入给药系统。
背景技术：
他汀类药物，即羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑止剂(HMG-CoA-RI)，是二十世纪末期人类的重大发现之一，对心血脑管疾病具有良好的的防治作用。他汀类药物的主要特点是减少内源性胆固醇合成，防止动脉粥样硬化的发生和发展，适用于原发性高胆固醇血症。他汀类药物除了作为调脂药物，现在发现它还对骨质疏松症、老年痴呆症、心脏病、器官移植、中风和糖尿病都有一定的疗效。
现在，他汀类药物的使用方法主要是口服，且需要每天服用。而每日口服存在以下缺点一是服药后，由于在肝脏内的首过代谢作用(first-pass metabolism)和消化系统的消除作用，他汀类药物的生物利用度(bio-availability)和能够达到的整体循环有效度(general circulation)很低。比如阿托伐他汀在口服后1-2个小时内达到最高血浆浓度，其生物利用度最高只能达到14％(www.lipitor.com)；而辛伐他汀口服后约4个小时达到最高血浆浓度，服用12小时后血浆浓度仅仅是最高血浆浓度时的10％左右，且仅有5％左右的辛伐他汀能够达到整体循环有效度(www.zocor.com)。为了达到预期的治疗效果，病人必须服用高剂量的他汀类药物。但是越来越多的使用结果表明他汀类药物体对人体的肝脏、肾脏、和肌肉组织有着不容忽视的副作用，减低他汀类药物的用量是目前的当务之急。二是极易产生忘服的情况而影响治疗效果。
能够解决他汀类药物上述两个重大缺点的重要方法之一就是采用他汀类药物的长效制剂。虽然现在有关他汀类药物的研究一直是一个非常热门的课题，但是其中最重要的研发课题之一的长效制剂领域，迄今为止未见报道。如果进一步开发此类药物的更好的全新制剂以期获得更大的临床效果，无疑将为他汀类药物在激烈的市场竞争中又增添了重量级的筹码。
发明内容
(一)发明目的本发明的目的在于提供一种能够降低他汀类药物的实际使用量，避免他汀类药物在肝脏内的首过代谢作用和消化系统的消除作用，能够极大地降低他汀类药物的相关副作用，并且简便易用、一次性使用能保持长久治疗的长效制剂，即经皮给药系统和皮下植入给药系统两种制剂。
本发明的另一目的在于提供一种防止他汀类药物在储存药库层内结晶的方法。
(二)发明方案1、选用的他汀类药物本发明中选用的他汀类药物，在给药系统中可以是单一的一种，也可以是多种的组合。所述的他汀类药物包括包括所有的他汀类药物比如洛伐他汀(lovastatin)，辛伐他汀(simvastatin)，普伐他汀(pravastatin)，阿托伐他汀(atorvastatin)，瑞舒伐他汀(rosuvastatin)，氟伐他汀(fluvastatin)，匹伐他汀(pitavastatin)，和我们已申请的辉伐他汀(huivastatin，PCT/CN2004/001370)，还包括他汀类分子相应的钾盐，钠盐，和钙盐等盐类衍生物，还包括他汀类化合物药物的前体药(prodrug)，如我们在中国申请号为2003101030307和2003101030311的专利中描述的小分子化学药，还包括他汀类化合物的酯类衍生物等。
所述的他汀类化合物的酯类衍生物是指其4-位上的羟基酯，可以是乙酸酯，甲酸酯，丙酸酯，和丁酸酯等，如下面分子式(1)所示的洛伐他汀4-位上的羟基的酯类衍生物。
R＝氢，甲基，乙基，和丙基分子式(1)这些他汀类药物4-位上的羟基的酯类衍生物在pH值6.5-7.5之间的体外实验中显示，它们均可以被人体内常见的酯类水解酶水解转化为他汀类药物。比如4-位上是乙酸酯的辛伐他汀，在人体血液中的羧酸酯水解酶的作用下迅速转化为辛伐他汀。在pH＝7.4时，4-乙酸酯辛伐他汀的水解速度约为8.0毫摩尔/毫克酶/小时(3.3克/毫克酶/小时)。
4-乙酸酯辛伐他汀 辛伐他汀所用的羧酸酯水解酶是从血浆中分离出的，分离方法以及4-乙酸酯辛伐他汀水解速度的测定方法采用文献中报道的方法(美国，生物化学杂志，The Journalof Biologieal Chemistry，1985，260，5225)。
2、经皮给药系统经皮给药系统(Transdermal therapeutic system，TTS)是指经皮肤给药而起全身治疗作用的控释制剂。TTS系统具有超越一般给药方法的独特优点，可以不经过肝脏的“首过效应”，没有胃肠道消化液的破坏，提供了可预定的、较长的作用时间，降低了药物毒性和副作用，维持稳定持久的药物血液浓度，进而提高疗效，减少给药次数，使给药更为方便。
本发明中的经皮给药系统包括以下几种传统的单一简单胶布贴片(adhesive device)包括含有他汀类药物的高分子聚合物压敏胶黏贴层和防水透气的衬垫层(vapor permeability and waterresistance backing)；还包括单层简单胶布贴片(monolithic device)包括压敏胶黏贴层，含有他汀类药物的能控制药物释放速度的高分子聚合物分散相质层(rate-controlling matrix)和防水透气的衬垫层；以及储存药库胶布贴片(reservoir device)包括压敏胶黏贴层，能控制药物释放速度的薄膜(rate-controlling membrane)，含有他汀类药物的高分子聚合物储存药库层，和防水透气的衬垫层；以及离子透入法贴片系统(Iontophoretic Delivery Patch)当使用他汀类药物的相应盐时，如钾盐，钠盐，和钙盐，已知的离子透入法贴片系统均可用在本发明中，如专利US2004/0077991 A1，US2004/0039328 A1，和US2004/0225253 A1中所描述的离子透入法贴片系统。
系统所含成分的说明(1)所述的压敏胶黏贴层可以含有他汀类药物有效成分，也可以不含有他汀类药物有效成分。压敏胶黏贴层是高分子聚合物，选择的指导方针是该材料能够分散或释放他汀类药物，不会使皮肤产生不适，并且不会和他汀类药物产生使药物变性的反应。压敏胶黏贴层需要有良好的黏粘性，长时间使用时能保持其黏粘性，在使用结束后撕掉时不会对皮肤造成损伤。压敏胶黏贴层可以是单层的，也可以是多层的。一般来说，该压敏胶黏贴层有一个玻璃化温度(glass transitiontemperature，TG)，具体数据可以用差示扫描量热仪(Differential ScanningCalorimeter，DSC)在-70℃到0℃之间扫描测定。
可以用于压敏胶黏贴层的高分子聚合物材料包括丙烯酸酯聚合物(acrylatepolymer)，硅聚合物(silicon polymer)，和橡胶(rubber polymer)等。
丙烯酸酯聚合物压敏胶材料包括聚异丁烯酸(methacrylic acid polymer)，聚丙烯酸丁酯(butyl acrylate polymer)，聚甲基丙烯酸正丁酯(butyl methacrylatepolymer)，聚丙烯酸己酯(hexyl acrylate polymer)，聚甲基丙烯酸己酯(hexylmethacrylate polymer)，聚丙烯酸-2-乙基丁基酯(2-ethylbutyl acrylate polymer)，聚甲基丙烯酸-2-乙基丁基酯(2-ethylbutyl methacrylate polymer)，聚丙烯酸异辛酯(isooctyl acrylate polymer)，聚甲基丙烯酸异辛酯(isooctyl methacrylate polymer)，聚丙烯酸-2-乙基己酯(2-ethylhexyl acrylate polymer)，聚甲基丙烯酸-2-乙基己酯(2-ethylhexyl methacrylate polymer)，聚丙烯酸癸酯(decyl acrylate polymer)，聚甲基丙烯酸癸酯(decyl methacrylate polymer)，聚丙烯酸十二酯(dodecyl acrylatepolymer)，聚甲基丙烯酸十二酯(dodecyl methacrylate polymer)，和它们相应的混合物等。可以直接买到的聚丙烯酸类高分子聚合物材料有National Starch andChemical公司(Bridgewater，N.J.USA)的Duro-Tak牌产品，包括Duro-Tak87-2194，Duro-Tak 87-2196，Duro-Tak 87-1197，Duro-Tak 87-4194，Duro-Tak87-2510，Duro-Tak 87-2097和Duro-Tak 87-2852。其它的还有Monsanto公司(St.Louis，MO.USA)的GELVA-Multipolymer Solution(GMS)牌产品，如GMS737，GMS788，GMS1151，GMS3087和GMS7882等。
硅聚合物压敏胶材料包括作者Sobieski在《压敏胶材技术手册》(Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology，2nded.，508-517，“SiliconePressure Sensitive Adhesives”，Van Nostrand Reinhold，New York，1989)中所列示的高分子聚合物材料。可以直接买到的硅聚合物压敏胶材料是由Dow Corning公司(Midland，Mich.USA)出产的BIO-PSA 7-4503，BIO-PSA 7-4603，BIO-PSA7-4301，BIO-PSA 7-4202，BIO-PSA 7-4102，BIO-PSA 7-4106，和BIO-PSA 7-4303等。
橡胶压敏胶材料可以由不同的高分子聚合物材料混合而成，也可以由不同分子量的高分子聚合物材料混合而成，如聚异丁烯(polyisobutylene)橡胶，天然或是人工合成的聚异戊二烯(polyisoprene)橡胶，聚丁烯(polybutylene)和聚异丁烯(polyisobutylene)橡胶，苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物(styrene-butadiene blockcopolymer)和苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(styrene-isoprene-styrene blockcopolymer)橡胶，丁基橡胶(Butyl Rubber)，聚四氟乙烯橡胶(polytetrafluoroethylene)，聚氯乙烯(polyvinylchloride)橡胶，聚偏二氯乙烯(polyvinylidene chloride)橡胶，和聚氯二烯(polychlorodiene)橡胶，以及它们的共聚物等。
如果该压敏胶黏贴层含有他汀类药物有效成分的话，其含量的重量比是0.1％-10％。同时，在该层中可以加入适量的透皮促进剂(skin-penetrationenhancer)，防止他汀类药物结晶的结晶抑制剂(crystallization inhibitor)，抗氧化剂，抗老化剂(age-protecting agents)，增加压敏胶黏贴层黏粘性的增塑剂(plasticizer)和胶粘剂(tackifying agent)，以及抗感染的消炎物等一些添加剂。
(2)所述的能控制药物释放速度的薄膜可以是一种致密性薄膜(densemembrane)，可让他汀类药物和其它辅助他汀类药物透过，也可以是一种多微孔的(microporous)物质，其微孔中能让他汀类药物和其它辅助他汀类药物的物质能够透过。能控制药物释放速度的薄膜被设计成能够每天负责将5-40毫克的他汀类药物以接近恒速的方式从贴片输送到皮肤表面，而贴片中他汀类药物的含量被设计成能满足7天到10天的需求量。聚硅氧烷(polysiloxane)，特别是聚二甲基硅氧烷[poly(dimethyl siloxane)，PDMS]最适合于用来制备能控制药物释放速度的薄膜，有时需要添加一些聚氧化乙烯(poly ethylene oxide，PEO)来增加他汀类药物如普伐他汀等的透过速度，或者用来降低他汀类药物如辛伐他汀等的透过速度。
(3)所述的含有他汀类药物的高分子聚合物储存药库层主体由高分子聚合物材料和他汀类药物组成，其它成分有透皮促进剂，防止他汀类药物结晶的结晶抑制剂，抗氧化剂，抗老化剂，防腐剂，和抗感染的消炎物等，有时也加入一些增加黏粘性的增塑剂和胶粘剂等。这些高分子聚合物材料可以是羊毛脂(woolwax)，也可以是上面所述的用于制造压敏胶黏贴层的高分子聚合物材料包括丙烯酸酯聚合物，硅聚合物，和橡胶等。
他汀类药物在高分子聚合物储存药库层内的重量比含量可以介于6％--90％，一般情况下是介于10％--50％。选择高分子聚合物材料的指导方针是该材料能够分散和释放他汀类药物，并且不会和他汀类药物产生使药物变性的反应。
本发明中可以用作透皮促进剂的物质可以是阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，和非离子表面活性剂等。如氮酮(Azone)，丙二醇(PG)、油酸(OA)和亚油酸，N，N-二甲氨基异丙酸十二烷酯，N，N-二甲氨基乙酸十二烷，倍半油酸山梨坦(sorbitan sesquioleate)，十八十六醇(cetostearyl alcohol)，多己二稀酸60(polysorbate 60)，山梨醇酐单硬脂酸酯(sorbitan monostearate)，各种植物油和醇如薄荷脑、薄荷醇、薄荷油等。或者是它们之间的多组分系统，如二组分系统的氮酮-丙二醇系统和油酸等。
为了提高他汀类药物在高分子聚合物储存药库层内的溶解度，可以向其内加入一些共溶剂，如卵磷脂(lecithin)，视网膜衍生物(retinal derivatives)，生育醇(tocopherol)，二丙二醇(dipropylene glycol)，三醋汀(triacetin)，丙二醇(Propylene Glycol)，饱和及不饱和脂肪酸，液体石蜡(mineral oil)等。
(4)所述的防水透气的衬垫层可以是单层的也可以是多层的，其构成物质一般是机织面料(woven fabric)，非机织面料(non-woven fabric)，和树脂膜(resin film)。树脂膜包括聚氨基甲酸酯(polyurethane)，聚乙烯(polyethylene)，有机硅树脂(silicone resin)，天然及合成橡胶，聚羟基乙酸(polyglycolic acid)，聚乳酸(polylactic acid)，聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)，聚乙烯吡咯烷酮，胶原质(collagen)，凝胶(gelatin)，透明质酸(hyaluronic Acid)，海藻酸钠(sodiumAlginate)，甲壳素(chitin)，壳聚糖(chitosan)，纤维蛋白(fibrin)，和纤维素(cellulose)等。选择材料和构成的指导方针是制成不透水，但是水蒸汽等气体可以通过的衬垫层。
(5)对于本发明中的经皮给药贴片系统，在多数情况下，还包括一层可以撕掉的暂时保护层。这层暂时保护层(Peelable release liner)贴在压敏胶黏贴层上，在使用前撕掉。暂时保护层可以是纸质(paper)，含硅聚酯棉(siliconizedpolyester)薄膜，和塑料薄膜等。
3、皮下植入给药系统本发明中的另一种给药制剂是缓释给药皮下植入给药系统。其对慢性病症而言是最好的用药方法之一，因为该方法免除了患者不遵医嘱按时服药的可能，使医生因为患者始终在用药而放心。现在常用的缓释给药皮下植入其中方法之一是注射能被分解的高分子聚合物含药药库(erodible polymer depot)，该方法能够达到几个星期的用药量；另一种缓释给药皮下植入是一种能够储存很长时间用药量的小装置，根据需要该装置内的储存量可以提供最长长达一年的药物需求量。
本发明中的缓释给药皮下植入给药系统包括两个部分。外表是非分解性的高分子聚合物薄膜如乙烯-醋酸乙烯共聚物等，或者是标准不锈钢薄板或钛合金的薄板小管。合适的透药细孔上有能控制药物释放速度的薄膜，其构成如上面贴片中所述的能控制药物释放速度的薄膜。另一组成部分是含有他汀类药物的药芯，其主要是由他汀类药物有效成分和填充材料如环糊精，水凝胶(hydrogel)，和其它高分子聚合物材料等组成。其它附加成分可以有防止他汀类药物结晶的结晶抑制剂，抗氧化剂，抗老化剂，助溶剂，防腐剂，和其它必需的用于稳定他汀类药物的助剂等。这里的高分子聚合物材料可以是乙烯-醋酸乙烯共聚物或者上面所述的贴片中用于制备含有他汀类药物的高分子聚合物储存药库层的高分子聚合物。
本发明中的皮下植入法给药系统可以是一圆柱型，方型，长方型，或圆型等不同的外型造型，由含有他汀类药物的高分子聚合物的药芯和一层外表包裹薄膜两部分组成。外表包裹薄膜可以是药物透过性膜，也可以是药物非透过性膜；如果是药物非透过性膜，膜上需要打出合适的透药细孔。
4、防止他汀类药物结晶的方法对这两种长效制剂而言，因为他汀类药物是需要长年使用的药物，尽量提高它们在传递系统内的浓度是本制剂中最重要的的技术与要求。他汀类药物一般来说需要达到过饱和浓度状态甚至于需要达到超饱和(supersaturated)浓度状态，在这种条件下他汀类药物很容易结晶沉淀。对于透皮吸收和皮下植入药物传递系统而言，一旦有效成份结晶沉淀出来，药物就很难再被传送到体内，同时对于透皮吸收药物传递系统而言，这种有效成份结晶沉淀出来的问题会造成使用者的皮肤搔痒，影响药物的治疗效果。
本发明解决了他汀类药物在经皮吸收和皮下植入药物传递系统的药库内结晶沉淀的问题。
我们发现，当他汀类药物被简单的转化为他汀类化合物的酯类衍生物时，其在经皮吸收和皮下植入药物传递系统的储药库内结晶沉淀的趋势大大降低，甚至于这种衍生物自己在室温条件下已呈液体状态，如辛伐他汀的下面酯类衍生物。
分子式(2) 分子式(3)本发明中除了采用他汀类药物的衍生物如4-位上的羧酸酯的辛伐他汀分子式(2)和其它的衍生物如分子式(3)所示来防止他汀类药物在储存药库结晶的问题外，其它可以用于防止他汀类药物结晶的物质还包括多种聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)，如嵌段共聚物和均聚物等，均聚物如聚乙烯吡咯烷酮(povidone)和聚维酮(polyvidone)等，嵌段共聚物如醋酸乙烯的共聚物等。可以直接买到的PVP产品如德国BASF AG公司(Ludwigshafen，Germany)Kollidon牌的产品Kollidon 10，Kollidon 17PF，Kollidon 25，Kollidon 90，Kollidon 30，和VA 64等。
另外我们发现当他汀类药物的脱羟基副产物衍生物的含量不小于1.0％时，他汀类药物的在储存药库结晶的趋势大大降低。如下面的辛伐他汀的脱羟基副产物在所使用的他汀类原料药中的含量是1.0％时，在辛伐他汀的含量是10.0％(重量比)的储存药库中没有观测到结晶的问题。一般这种脱羟基副产物衍生物在他汀类药物中是允许存在的，只要总杂质的含量不超过2.0％(对辛伐他汀而言)。
分子式(4)脱羟基辛伐他汀再者，我们发现在他汀类药物在储存药库中的含量接近10％(重量比)时，在无任何添加的防止他汀类药物结晶的物质时，经皮给药系统切片时其切边易于出现他汀类药物的结晶现象。为此，我们提供如下新的生产方式进行解决先在贴片布上用不含他汀类药物的高分子聚合物(和用于做储存药库的高分子聚合物的组成是完全一致的)做出贴片布，圆形部分是空白的，然后将含有他汀类药物的高分子聚合物的储存药库在此圆形部分内做成，最后切片时切在不含他汀类药物的部分。
(三)有益效果这两种长效制剂方法能够大大地减少患者的服药次数，维持稳定持久的药物血液浓度，进一步提高他汀类药物的疗效，给患者提供非常方便更加安全的用药手段。两种制剂均可以一次提供用药而有效给药期长达七天到几个月。
(四)给药方式贴片系统每次用一片，贴片可以是不经常磨擦的表面皮肤部位，比如耳后无毛发的部位，手臂，腿部，和腹部等地方。贴片前贴片部位用水清洗干净后晾干，或者用酒精擦净后晾干，然后撕掉贴片表面的保护层，将贴片贴于处理好的皮肤上，用力压紧。七天后换新片，可以使用同一块皮肤，也可以另外换一块皮肤。
皮下植入给药系统需要在医院内由专业的医生操作，根据需要选用不同含量的储药库，植入地点由医生根据患者的具体情况选择。
图1是储存药库胶布贴片(reservoir device)层结构示意图。
图2是皮下植入法给药系统侧面剖开示意图，非按比例绘制。
图3是防止经皮给药系统切边上他汀类药物结晶的生产方式示意图。
附图中，1--防水透气的衬垫层，2--含有他汀类药物的高分子聚合物储存药库层，3--能控制药物释放速度的薄膜，4--压敏胶黏贴层；5--透药细孔，6--包裹薄膜；7--空白贴片布，8--含有他汀类药物的高分子聚合物的储存药库的贴片布，9--贴片。
具体实施例方式
下面给出的具体实施例是为了更好的说明本发明，不表示本发明仅限于这几个实例。本发明的适用范围在上述说明中给出。下列实施例中的含量一般是重量比，且是指的干重，除非特别指出。
实施例1经皮给药系统或皮下植入给药系统的制备1.氮气保护下，将430克的乙醇和215克的乙酸乙酯加入到1960克的聚丙烯酸类高分子聚合物材料(Durotak 387-2287，1004克的固体物)溶液中，在室温下搅拌直至混合均匀。
2.按表一所示的比例，加入他汀类药物，用来防止他汀类药物在储存药库结晶的物质，和抗氧化剂。如果是用于经皮给药系统，另外加入增粘剂，和透皮促进剂。如果是用于皮下植入给药系统，可以外加部分水凝胶。所得的混合物搅拌均匀后放入封闭的桶内待用以防止溶剂挥发。
表一
试样1-1和试样1-3所制的含有他汀类药物的高分子聚合物压敏胶层在40℃条件下放置10天后，均未发生辛伐他汀结晶现象。
3.制备制剂(1)如果目标产品是传统的单一简单胶布贴片，步骤2制备的含有他汀类药物的高分子聚合物压敏胶层溶液直接涂在防水透气的衬垫层上，然后采用红外线灯或回流热空气干燥后，切分成需要的形状组成，每片含他汀类药物介于70毫克到0.4克之间，干燥后的压敏胶层厚度介于30微米到3.0毫米之间。
(2)如果目标产品是单层简单胶布贴片，步骤2制备的含有他汀类药物的高分子聚合物压敏胶层溶液直接涂在控制他汀类药物释放速度的高分子聚合物分散相质层上，该层是聚二甲基硅氧烷薄膜，然后采用红外线灯或回流热空气干燥后，压敏胶层的另一面加上防水透气的衬垫层，切分成需要的形状组成，每片含他汀类药物介于70毫克到0.4克之间。干燥后的含有他汀类药物的高分子聚合物储存药库压敏胶层厚度介于30微米到3.0毫米之间。
(3)如果目标产品是储存药库胶布贴片，步骤2制备的含有他汀类药物的高分子聚合物压敏胶层溶液直接涂在控制他汀类药物释放速度的高分子聚合物分散相质层上，该层是聚二甲基硅氧烷薄膜，然后采用红外线灯或回流热空气干燥。
由步骤2相同方法制备的不含他汀类药物压敏胶黏贴层(预制干燥的)贴于(增黏剂在该层的含量可以高于他汀类药物的高分子聚合物储存药库层)控制药物释放速度的薄膜的另一面，然后含有他汀类药物的高分子聚合物储存药库压敏胶层的另一面加上防水透气的衬垫层，切分成需要的形状组成，每片含他汀类药物介于70毫克到0.4克之间。干燥后的含有他汀类药物的高分子聚合物储存药库压敏胶层厚度介于30微米到3.0毫米之间。
(4)如果目标产品是皮下植入给药系统，步骤2制备的含有他汀类药物的高分子聚合物压敏胶层溶液用直径介于2.55-8.38毫米的吸筒吸入，采用红外线灯或回流热空气干燥后推出成型的固体棒，然后切成4.0厘米的段。5.0厘米长的匹配直径尺寸的乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA小管，管壁厚度介于0.14毫米到0.17毫米之间)小管(如固体棒的直径是2.55毫米，该EVA小管的直径也是2.55毫米)在浸泡在二氯甲烷内一分种后，将含有他汀类药物的高分子聚合物固体棒放入EVA小管。该含药EVA小管在室温下慢速流动的空气中放置过夜后，在70℃下封闭两端。
实施例2 体外药物透过性试验体外药物透过性试验使用人的皮肤进行。皮肤被夹到扩散池(Franz cell)上。单层简单胶布贴片(4.8平方厘米，1.0毫米厚的储存药库，辛伐他汀)贴在皮肤上，药物透过量在37℃测定，药物接受介质为1.0％的氯化钠水溶液，采用常规方法测定累积透过药量。结果见表二表二
实施例3 式(2)的辛伐他汀衍生物的合成氮气保护下，将干燥好的16.0克的辛伐他汀悬浮于300毫升的二氯甲烷内。白色固体很快消失溶解而得到透明溶液。再冷却到5-10℃温度，然后加入0.5个摩尔当量的溴化锂，1.3个摩尔当量的三乙基氨，1.4个摩尔当量的2，2-二甲基-丁酰基氯。反应混合物在氮气保护下搅拌0.5到一个小时后，在室温下搅拌反应。反应结束后加入100毫升的水，搅拌30分钟后分出有机层。有机层用饱和盐水洗一次(100毫升)，饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤四次(每次100毫升)，饱和盐水洗两次(每次100毫升)后，用硫酸钠干燥，过滤蒸去溶剂后得到式(2)的辛伐他汀衍生物。
熔点(m.p.)6.2-6.6℃1H-NMR(δ，CDCl3)5.93(d，1H)，5.71(dd，1H)，5.44(br，1H)，5.29(m，1H)，5.18(m，1H)，4.38(m，1H)，2.68(m，3H)，2.17-2.41(m，4H)，1.32-1.98(m，11H)，1.09(br，12H)，1.06(d，3H)，0.84(d，3H)，0.78(m，6H)。
实施例4 式(3)的辛伐他汀衍生物的合成氮气保护下，将干燥好的10.0克的辛伐他汀溶解于100毫升的二氯甲烷内。冷却到5-10℃温度，加入10个摩尔当量2，2-二甲氧基丙烷和0.4克的对甲苯磺酸后，在室温下继续搅拌一小时后，加入3克碳酸氢钠继续搅拌30分钟。反应结束后加入100毫升的水，再搅拌30分钟后分出有机层。有机层用饱和盐水洗一次(100毫升)，饱和的碳酸钠水溶液洗涤三次(每次100毫升)，饱和盐水洗两次(每次100毫升)后，用硫酸钠干燥，过滤蒸去溶剂后得到式(3)的辛伐他汀衍生物。
熔点(m.p.)4.7-5.1℃1H-NMR(δ，CDCl3)5.99(d，1H)，5.78(dd，1H)，5.54(br，1H)，5.33(m，1H)，4.29(m，1H)，3.71(br，1H)，3.65(s，3H)，1.8-2.6(m，5H)，1.45(s，3H)，1.35(s，3H)，1.1-1.7(m，11H)，1.12(s，3H)，1.11(s，3H)，1.08(d，3H)，0.90(d，3H)，0.88(t，3H)。
实施例5 防止经皮给药系统切边上他汀类药物结晶的生产方式如图3所示，第一步是在贴片布上用不含他汀类药物的高分子聚合物做出圆形部分是空白的空白贴片布7；第二步是将含有他汀类药物的高分子聚合物的储存药库放在上述空白圆形部分，得到含有他汀类药物的高分子聚合物的储存药库的贴片布8；第三步是切片时切在不含他汀类药物的部分，得到贴片9。
权利要求
1.一种他汀类药物的经皮给药系统，是单一简单胶布贴片系统，包括含有他汀类药物的高分子聚合物压敏胶层和防水透气的衬垫层。
2.一种他汀类药物的经皮给药系统，是单层简单胶布贴片系统，包括压敏胶黏贴层、含有他汀类药物的能控制药物释放速度的高分子聚合物分散相质层和防水透气的衬垫层。
3.一种他汀类药物的经皮给药系统，是储存药库胶布贴片系统，包括压敏胶黏贴层(4)、控制药物释放速度的薄膜(3)、含有他汀类药物的高分子聚合物储存药库层(2)、和防水透气的衬垫层(1)。
4.如权力要求3所述的他汀类药物的经皮给药系统，所述的压敏胶黏贴层是聚丙烯酸类高分子聚合物材料(Durotak 387-2287)，控制药物释放速度的薄膜是聚二甲基硅氧烷薄膜，含有他汀类药物的高分子聚合物储存药库层主体由羊毛脂和他汀类药物组成。
5.一种他汀类药物的皮下植入法给药系统，包括含有他汀类药物的高分子聚合物储存药库层(2)、透药细孔(5)、包裹薄膜(6)。
6.本发明中的他汀类药物包括所有的他汀类药物，比如洛伐他汀(lovastatin)，辛伐他汀(simvastatin)，普伐他汀(Pravastatin)，阿托伐他汀(atorvastatin)，瑞舒伐他汀(rosuvastatin)，氟伐他汀(fluvastatin)，匹伐他汀(pitavastatin)，辉伐他汀(huivastatin)，以及它们相应的钾盐，钠盐，和钙盐等盐类衍生物，还包括他汀类药物侧链4-位上的羟基酯类衍生物等。
7.如权利要求6所述的他汀类药物，其在储存药库层内的重量比含量介于6％--90％。
8.如权利要求7所述的他汀类药物，其在储存药库层内的重量比含量介于10％--50％。
9.一种防止他汀类药物在储药层内结晶的方法，是使用他汀类药分子前体药，或多种聚乙烯吡咯烷酮，或他汀类药物的脱羟基副产物衍生物；所述的他汀类药分子前体药如分子式(1)的4-位上的羟基的酯类衍生物，或如分子式(2)的酯类衍生物，或如分子式(3)的酯类衍生物。 式(1) 式(2)R＝H，甲基，乙基，和丙基 式(3)
10.一种防止经皮给药系统切边上他汀类药物结晶的生产方式，包括以下步骤a用不含他汀类药物的高分子聚合物做出圆形部分是空白的贴片布，得到空白贴片布(7)；b将含有他汀类药物的高分子聚合物的储存药库放在上述空白圆形部分，得到含有他汀类药物的高分子聚合物的储存药库的贴片布(8)；c切片时切在不含他汀类药物的部分，得到贴片(9)。
全文摘要
本发明公开了一种他汀类药物的长效制剂，即他汀类药物的经皮给药系统和皮下植入给药系统，解决了现有他汀类药物生物利用度较低、病人容易忘服的问题。本发明中的他汀类药物包括所有的他汀类药物以及相应的盐类衍生物、4－位上的羟基酯类衍生物等，本发明中的经皮给药系统包括单一简单胶布贴片、单层简单胶布贴片、储存药库胶布贴片等，皮下植入给药系统包括非分解性的高分子聚合物薄膜和含有他汀类药物的药芯。本发明能够大大地减少患者的服药次数，维持稳定持久的药物血液浓度，进一步提高他汀类药物的疗效，给患者提供非常方便更加安全的用药手段，两种制剂均可以一次提供用药而有效给药期长达七天到几个月。
文档编号A61K45/00GK1778296SQ200510085860
公开日2006年5月31日 申请日期2005年7月19日 优先权日2005年7月19日
发明者朱作霖, 叶红平, 孙萌 申请人:淮北市辉克药业有限公司