专利名称：一种治疗妇科疾病的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及一种治疗妇科疾病的药物及其制备方法。
背景技术：
妇科十味是精选香附、川芎、当归等地道妇科要药，遵循中医药理论和妇科疾病的特点而研制的具有舒肝理气，养血调经之功效的一首经典方。妇科十味片已列入《中国药典2005版一部。该产品治疗现代妇女肝郁血虚气滞引起的月经不调，行经腹痛，闭经等证疗效显著，通过临床观察，运用本品对临床常见的肝郁血虚气滞所致月经不调、痛经、闭经有良好的治疗效果。但原剂型技术特点是十一味药材提取物加适量辅料制成片剂。随着环境的不断变化及人类对药物适应性的变化，人们对于传统中药的生物利用度及药效有了更高的要求。
发明内容
本发明通过将妇科十味组方中药材提取物中加适量辅料，制成软胶囊、或分散片、或滴丸、或口崩片、或泡腾片、或微丸、或颗粒等药用剂型。
本发明的药物组合为香附(醋炙)、川芎、当归、元胡(醋炙)、白术、甘草、大枣、白芍、赤芍、熟地黄、碳酸钙经处理制成药材提取物，与药学上所称的辅料或基质制成软胶囊、或分散片、或滴丸、或口崩片、或泡腾片、或微丸、或颗粒等药用剂型。
或优选为香附24～72％，川芎1～3％，当归9～26％，元胡2～6％，白术1～4％，甘草、白芍、赤芍各1～2％，大枣5～15％，熟地黄、碳酸钙各3～9％与药学上所称的辅料或基质制成软胶囊、或分散片、或滴丸、或口崩片、或泡腾片、或微丸、或颗粒等药用剂型；或更优选为香附(醋炙)500g 川芎20g 当归180g元胡(醋炙)40g白术28.75g 甘草13.75g大枣100g白芍15g赤芍15g 熟地黄60g 碳酸钙65g与药学上所称的辅料或基质制成软胶囊、或分散片或滴丸、或颗粒、或口崩片、或泡腾片、或微丸等药用剂型；制成1000片、粒或其整数倍。
本发明是这样实现的制备软胶囊
①以上十一味，70％当归、香附、元胡、白芍、赤芍、碳酸钙粉碎成细粉；甘草、红枣加水煎煮三次，滤过，合并滤液；30％当归、白术、熟地黄、川芎用70％乙醇加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇；将以上两种滤液合并，减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的稠膏。按定量加入香附等六味细粉，与定量稠膏混匀即为药材提取物，或可继续干燥，粉碎成细粉；②调制囊液取上述药材提取物，加入分散介质、防腐剂、助悬剂、乳化剂等的一种或两种以上，搅拌均匀，研磨均质，即得软胶囊囊液；③取明胶、水混合，于水浴加热下溶解，加入甘油、附加剂等，搅拌均匀，脱气后，保温静置，制成囊材；④制成软胶囊用制备软胶囊设备将囊液包封于甘油、明胶、水等组成的囊材中。
制成软胶囊的分散介质为橄榄油或其他天然植物油，或是甘油三酯油类，或油酸山梨醇酯，或油酸甘油酯丙二醇按重量比为90∶10的混合物，或椰子油C8/C10甘油单酯或双酯，或椰子油C8/C10丙二醇酯，或椰子油甘油三酯，或纯化乙酰化的单甘油酯，或油酸甘油酯，或亚油酸甘油酯，或聚乙二醇月桂酸甘油酯，或纯化向日葵油单甘油酯中的一种或多种。
软胶囊的助悬剂为能增加分散介质粘度的固体物质，如蜂蜡、单硬脂酸铝、乙基纤维素、卡波树脂等。
软胶囊的防腐剂为甘油、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸苯酯中的一种或几种。
其辅料可优选按以下配比使用一种治疗妇科疾病的药材提取物100g，与分散介质30～240g、助悬剂0～45g、防腐剂0～5.5g，调制成稳定的囊液制成软胶囊。
其囊材为重量比为1∶0.22∶0.76∶0.12∶1.42的明胶∶阿拉伯胶∶甘油∶糖浆∶蒸馏水等混合制成。
制备分散片以上十一味，70％当归、香附、元胡、白芍、赤芍、碳酸钙粉碎成细粉；甘草、红枣加水煎煮三次，滤过，合并滤液；30％当归、白术、熟地黄、川芎用70％乙醇加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇。将以上两种滤液合并，减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的稠膏。按定量加入香附等六味细粉，与定量稠膏混匀即为药材提取物，或可继续干燥，粉碎成细粉。取上述药材提取物，加入辅料制粒，干燥，加入润滑剂等辅料，混匀，压片，即得分散片，或经包衣制成包衣分散片；取该片2片，置100ml水中振摇，在20℃±1℃水中，3分钟内应全部崩解并通过2号筛。
其分散片中的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联羧甲纤维素钠等的一种或几种，分散片中的粘合剂是40％乙醇～95％乙醇溶液、或淀粉浆，或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液或水溶液；或低取代羟丙基纤维素的10～20％的乙醇溶液；分散片中填充剂为淀粉，或乳糖或微晶纤维素，或预焦化淀粉等的一种或两种以上。
分散片中的润滑剂是硬脂酸镁，或微粉硅胶，或滑石粉等的一种或两种以上。
其辅料可优选按以下配比使用一种治疗妇科疾病的药材提取物100g，与填充剂0～350g、崩解剂3～150g、润滑剂0～25g配比；制备滴丸以上十一味，70％当归、香附、元胡、白芍、赤芍、碳酸钙粉碎成细粉；甘草、红枣加水煎煮三次，滤过，合并滤液；30％当归、白术、熟地黄、川芎用70％乙醇加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇。将以上两种滤液合并，减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的稠膏。按定量加入香附等六味细粉，与定量稠膏混匀即为药材提取物，或可继续干燥，粉碎成细粉。取滴丸基质加热融化，另取上述药材提取物与基质混合均匀，滴入冷却剂，制成滴丸；其滴丸中的基质是聚乙二醇6000，还可以是分子量由400～12000的聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸、硬脂酸钠或甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、虫腊等的一种或两种以上，或最佳为聚乙二醇6000∶聚乙二醇400(10∶0.25)的混合物。其滴丸制备中的冷却剂为二甲基硅油或液体石蜡或茶油或菜油等的一种或两种以上。
其辅料可优选按以下配比使用一种治疗妇科疾病的药材提取物100g，与用量为120～300g的滴丸基质配合使用，最佳使用200g。
制备口崩片剂本发明的口崩片是这样制成的
以上十一味，70％当归、香附、元胡、白芍、赤芍、碳酸钙粉碎成细粉；甘草、红枣加水煎煮三次，滤过，合并滤液；30％当归、白术、熟地黄、川芎用70％乙醇加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇。将以上两种滤液合并，减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的稠膏。按定量加入香附等六味细粉，与定量稠膏混匀即为药材提取物，或可继续干燥，粉碎成细粉。取上述药材提取物，与填充剂、崩解剂、助流剂、矫味剂混合均匀，直接压片即得，或再包衣制成包衣片；或取上述药材提取物，与填充剂、崩解剂等辅料的一种或两种以上，制成颗粒，加入助流剂等辅料混合均匀，压片，即得，或再包衣制成包衣片。
一种治疗妇科疾病的药材提取物100g、填充剂15～65g、崩解剂3～45g、矫味剂0～25g、润滑剂0.01～20g；所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联羧甲纤维素钠等的一种或几种；所述润滑剂为微粉硅胶，或硬脂酸镁等的一种或几种；所述矫味剂为阿巴司甜、甜菊甙、蔗糖、麦芽糖醇、柠檬酸等食用或药用矫味剂的一种或几种；优选是用阿巴司甜与柠檬酸1∶3。
制备泡腾片以上十一味，70％当归、香附、元胡、白芍、赤芍、碳酸钙粉碎成细粉；甘草、红枣加水煎煮三次，滤过，合并滤液；30％当归、白术、熟地黄、川芎用70％乙醇加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇。将以上两种滤液合并，减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的稠膏。按定量加入香附等六味细粉，与定量稠膏混匀即为药材提取物，或可继续干燥，粉碎成细粉。取上述药材提取物，与填充剂、崩解剂、泡腾酸碱对、助流剂、矫味剂混合均匀，直接压片即得，或再包衣制成包衣片；或取上述药材提取物，与填充剂、崩解剂等辅料的一种或两种以上，制成颗粒，加入泡腾酸碱对、助流剂等辅料混合均匀，压片，即得，或再包衣制成包衣片。
泡腾酸碱对为遇水能产生气体的酸和碱两种物质组成，如碳酸氢钠与等当量的柠檬酸或酒石酸等；填充剂为乳糖，或淀粉，或预胶化淀粉，或微晶纤维素等的一种或两种以上，最佳优选为乳糖∶甘露醇∶预焦化淀粉∶微晶纤维素4∶3∶1∶1的混合物；崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮，或羧甲基淀粉钠，或低取代羟丙基纤维素，或交联羧甲纤维素钠等的一种或几种；或最佳使用交联聚乙烯吡咯烷酮∶低取代羟丙基纤维素∶羧甲基淀粉钠＝4∶1∶1.5的混合物。
其辅料用量配比为一种治疗妇科疾病的药材提取物100g、填充剂15～90g、崩解剂3～50g、矫味剂0～25g、泡腾酸碱对5～75g、润滑剂0～20g。
制备颗粒剂以上十一味，70％当归、香附、元胡、白芍、赤芍、碳酸钙粉碎成细粉；甘草、红枣加水煎煮三次，滤过，合并滤液；30％当归、白术、熟地黄、川芎用70％乙醇加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇。将以上两种滤液合并，减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的稠膏。按定量加入香附等六味细粉，与定量稠膏混匀即为药材提取物，或可继续干燥，粉碎成细粉。取上述药材提取物，加入辅料，制成颗粒，干燥；即得。
颗粒剂辅料除可选用淀粉外，还可以是乳糖、糊精、淀粉、可压性淀粉、羧甲基淀粉、微晶纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、木糖醇等一种或两种以上。
本发明的微丸或微丸胶囊是这样制成的(1)以上十一味，70％当归、香附、元胡、白芍、赤芍、碳酸钙粉碎成细粉；甘草、红枣加水煎煮三次，滤过，合并滤液；30％当归、白术、熟地黄、川芎用70％乙醇加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇。将以上两种滤液合并，减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的稠膏。按定量加入香附等六味细粉，与定量稠膏混匀即为药材提取物，或可继续干燥，粉碎成细粉。
(2)微丸的制备取上述药材提取物，与辅料混合均匀，制成直径小于2.0mm的微丸；将所得微丸干燥，或包衣后干燥，即得。
药材提取物100份、羧甲基淀粉钠5～70份、预焦化淀粉2～55份、润湿剂为2～13％聚乙烯吡咯烷酮的60～95％乙醇溶液；或优选为药材提取物100g，羧甲基淀粉钠35g，预焦化淀粉40g，润湿剂为11％聚乙烯吡咯烷酮的85％乙醇溶液。
制成本发明各种包衣制剂的包衣液为胃溶性包衣料，如欧巴代、丙烯酸树脂IV、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇、甲基纤维素一种或几种，或包衣液配方优选为聚乙烯吡咯烷酮10g、羟丙甲基纤维素15g、90％乙醇溶液200ml、滑石粉6g、硬脂酸镁2g、钛白粉4～6g、聚乙二醇60004g、色素1～2g。
本发明的药材提取也可采用如下步骤
香附(醋炙)500g川芎20g 当归180g元胡(醋炙)40g白术28.75g甘草13.75g 大枣100g白芍15g赤芍15g 熟地黄60g碳酸钙65g以上十一味，70％的当归、香附、元胡、赤芍提取挥发油，碳酸钙与木糖醇制成固体分散体并粉碎成细粉；当归、香附、元胡、赤芍等提取挥发油后的药渣与白术、甘草、红枣、白芍、熟地等加水煎煮三次，滤过，合并滤液；剩余的30％当归、白术、熟地黄、川芎用70％乙醇加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇。将以上两种滤液合并，减压浓缩，至相对密度1.35～1.40(50℃)的稠膏，加入挥发油及辅料继续干燥，粉碎成细粉即为制备各种口服剂型的提取物，而该种口服剂型如胶囊、片剂、颗粒、分散片、软胶囊等，其中均不含有生药粉。这种不含生药粉的妇科十味制剂，保留了原制剂的特点，但生物利用度更高，服用量更少。
本发明的效果1、本发明制剂中含有有效成分芍药苷。芍药苷具有养血柔肝止痛的功效，可用于血虚肝旺胁肋脘腹疼痛、四肢拘挛疼痛等作用，现代药理研究表明，芍药苷有较好的镇痛、抗炎作用。因此白芍和赤芍中的芍药苷可以控制本产品的质量。取以每片相当于生药量0.35g的药片20片，研细，配制为供试品溶液，另取芍药苷对照品，以高效液相法测定芍药苷含量每片不少于0.25mg。
测定芍药苷时用稀乙醇超声提取后，以乙腈-0.1％磷酸(12∶88)为流动相，十八烷基硅烷键合硅胶为填空剂。
取按本发明方法制得的软胶囊，按中国药典规定方法进行本品常温及加速稳定性试验，本品种芍药苷含量稳定。常温下12个月后，芍药苷含量为初测含量的91.7％。
本发明中的碳酸钙由于制成固体分散体，生物利用度更高。
2.本发明制剂用于月经不调，行经腹痛的疗效观察痛经是青春期少女月经来潮时发生的难以忍受的下腹阵发性疼痛，是临床常见的一种症状，常影响青春期少女的生活、学习和身心健康，而青春期少女痛经常为肝郁气滞、血虚所至。情志不舒，肝气郁久化热可至气滞血瘀、血虚妇科十味方具有养血舒肝而达到调经止痛目的。
根据组方特点，我们于2003年4月～2005年8月运用该药对现代少女痛经伴月经不调210例进行治疗观察，取得显著疗效，现介绍如下。
临床资料2.1诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》及《中医妇科学》(全国高等中医院校五版教材)制定。凡具备以下者列为观察对象(1)妇女在经期或经前出现周期性下腹疼痛，伴有月经不调等症；(2)经妇科检查、B超检查，生殖器官无明显器质性病变；(3)中医辨证属肝郁血虚气滞型主证经前或经期小腹胀痛拒按，经血量少、经色淡红或经色深红，质稠，五心烦热，咽燥口干或经行不畅、血色紫黑有块，瘀块下疼痛减轻；伴随症胸闷不舒，神疲乏力或乳房胀痛；舌脉象舌苔紫或有瘀斑或舌质红，少苔无苔或舌质淡伴有齿印，脉弦或脉虚无力或脉细数。
2.1.1根据痛经程度可分为3度(1)轻度经期或其前后小腹疼痛明显，伴腰部酸痛，但能坚持工作，无全身症状，有时需要服止痛药。
(2)中度经期或其前后小腹疼痛难忍，伴腰部酸痛，恶心呕吐，四肢不温，用止痛措施疼痛暂缓。
(3)重度经期或其前后小腹疼痛难忍，坐卧不宁，严重影响工作学习和日常生活，必须卧床休息，伴腰部酸痛，面色苍白，冷汗淋漓，四肢厥冷，呕吐腹泻，或肛门坠胀，采用止痛措施无明显缓解2.2纳入标准(1)符合上述诊断标准；(2)年龄13～40周岁；(3)经妇科检查、B超检查，生殖器官无明显器质性病变；(4)签署知情同意书。
2.3排除标准(包括不适应症或剔除标准)(1)经检查为生殖器官器质性病变引起的月经不调、痛经；(2)合并心血管、肝、肾、和造血系统等严重原发性疾病及精神病患者；(3)过敏体质或对多种药物过敏者。
2.4一般资料210例，随机分为两组。
治疗组(本发明制剂)180例均系门诊病人，年龄最小者15岁，最大者38岁。其中30岁以下者164例，占91.1％，30岁以上者16倒，占8.9％；病程最短者半年，最长者7.5年；经前痛者45例(25.0％)，经期痛者126例(70.0％)，经后痛者9例(5.0％)；重度疼痛94例(52.2％)，中度疼痛71例(39.5％)，轻度疼痛15例(8.3％)，多数伴有不同程度的月经不调。
对照组(妇科十味片)30例，年龄15～37岁。其中30岁以下者26例，占86.7％，30岁以上者4倒，占13.3％；其病程长短及痛经程度均与对照组无显著差异(P＞0.05)，有可比性。
3治疗方法3.1治疗组本发明制剂，每次4片/粒，每日3次。
随机分成6组，分别使用本发明制剂的软胶囊、滴丸、分散片、微丸胶囊、口崩片、颗粒。(服用量均相当于1.4g生药的量)。
3.2对照组妇科十味片(哈药集团三精千鹤制药)有限公司每次5片，每日3次。
两组病人均于行经前1周开始服药、连续服用至月经来潮第3天为1个治疗周期，连续3个周期为1个疗程，均服药两个疗程后判定疗效。
4疗效观察4.1疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》及《中医妇科学》(全国高等中医院校五版教材)制定4.1.1疾病疗效判定按治愈、有效、无效3级评定治愈服药后腹痛及其他症状消失，月经周期、经量、经期恢复正常，停药3个月未复发；有效治疗后腹痛明显减轻，月经周期、经量、经期较治疗前改善，其余症状好转，或半年内复发者；无效腹痛或月经周期、经量、经期无改善者。
4.1.2单项症状疗效判定标准如下腹疼痛、坠胀，腰酸等。
(1)治愈下腹疼痛、坠胀消失，伴有轻度腰酸；(2)有效下腹疼痛、坠胀基本消失，伴有腰酸；(3)无效下腹疼痛、坠胀，腰酸无明显减轻。
4.2治疗结果4.2.1两组临床疗效见表1表1治疗组与对照组疗效比较
采用T检验，治疗组与对照组总显效率比较P＜0.05，具有显著性意义。
4.2.2两组下腹疼痛、坠胀，腰酸疗效比较治疗组180例，治愈(下腹疼痛、坠胀，腰酸)93例，有效74例，无效13例，总有效率92.8％。对照组30例，治愈(下腹疼痛、坠胀，腰酸)14例，有效10例，无效6例，总有效率80.0％。两组总有效率比较P＜0.05，具有显著性意义。
5.典型病例李××，21岁，未婚，教师。痛经7年余，经血量少，经期延后。于2004年2月3日前来就诊。患者14岁初潮时即痛经，经行不畅，随情绪的波动而加重或减轻，经血量少、色淡红。常于经前3～5天出现下腹、乳房胀痛、胸闷不舒、唉气等症状，月经第一天下腹剧痛难忍、拒按，伴有腰酸、神疲等症状，甚至出现手足发冷，恶心呕吐、虚脱等症。经多家医院检查均诊断为“原发性痛经”。曾服“元胡止痛片”、“益母草冲剂”等多种药物治疗，效果不佳。查体子宫、附件正常；B超检查无明显器质性病变。Lmp2004年1月10日。
药用本发明制剂的分散片，每次4片，一日3次。经服药2个疗程后，腰酸腹痛等症状明显减轻，经量增加，经期正常，嘱其继续于经前一周左右至月经来潮第3天服用本品1～2疗程，其后门诊随访至今无复发。
具体实施例方式实施例1一种治疗妇科疾病的药物提取物的制备香附24～72％川芎1～3％当归9～26％元胡2～6％
白术1～4％甘草、白芍、赤芍各1～2％大枣5～15％熟地黄、碳酸钙各3～9％以上十一味，70％当归、香附、元胡、白芍、赤芍、碳酸钙粉碎成细粉；甘草、红枣加水煎煮三次，滤过，合并滤液；30％当归、白术、熟地黄、川芎用70％乙醇加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇。将以上两种滤液合并，减压浓缩至相对密度1.25～1.45(50℃)的稠膏。按定量加入香附等六味细粉，与定量稠膏混匀即为药材提取物，或可继续干燥，粉碎成细粉。
实施例2一种治疗妇科疾病的药物提取物的制备香附(醋炙)500g 川芎20g当归180g元胡(醋炙)40g白术28.75g 甘草13.75g 大枣100g白芍15g赤芍15g熟地黄60g 碳酸钙65g以上十一味，70％当归、香附、元胡、白芍、赤芍、碳酸钙粉碎成细粉；甘草、红枣加水10倍量煎煮三次，每次1.5小时，滤过，合并滤液；30％当归、白术、熟地黄、川芎用70％醇6倍量加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇。将以上两种滤液合并，减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的稠膏。按定量加入香附等六味细粉，与定量稠膏混匀即为药材提取物，或可继续干燥，粉碎成细粉。
实施例3一种治疗妇科疾病的药物提取物的制备香附(醋炙)500g 川芎20g当归180g元胡(醋炙)40g白术28.75g 甘草13.75g 大枣100g白芍15g赤芍15g熟地黄60g 碳酸钙65g以上十一味，70％的当归、香附、元胡、赤芍用水蒸气蒸馏法提取挥发油备用；木糖醇加热融溶，加入碳酸钙细粉，冷却，粉碎，制成固体分散体并粉碎成细粉；当归、香附、元胡、赤芍等提取挥发油后的药渣与白术、甘草、红枣、白芍、熟地等加水煎煮10倍量三次，每次1.5小时，滤过，合并滤液；剩余的30％当归、白术、熟地黄、川芎用70％乙醇8倍量加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇。将以上两种滤液合并，减压浓缩，至相对密度1.35～1.40(50℃)的稠膏，加入挥发油及辅料继续干燥，粉碎成细粉即为制备各种口服剂型的提取物。
实施例4一种治疗妇科疾病的药物软胶囊制剂香附(醋炙)500g川芎20g当归180g元胡(醋炙)40g
白术28.75g甘草13.75g大枣100g白芍15g赤芍15g 熟地黄60g 碳酸钙65g上述提取物100g蜂蜡 15g橄榄油210g丙二醇2g大豆卵磷脂8g制成 1000粒①以上十一味，126g当归、香附、元胡、白芍、赤芍、碳酸钙粉碎成细粉；甘草、红枣加水煎煮三次，滤过，合并滤液；54g当归、白术、熟地黄、川芎用70％乙醇加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇。将以上两种滤液合并，减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的稠膏。按定量加入香附等六味细粉，与定量稠膏混匀即为药材提取物，或可继续干燥，粉碎成细粉。
②调制囊液取上述药材提取物，加入分散介质、防腐剂、助悬剂、乳化剂等的一种或两种以上，搅拌均匀，研磨均质，即得软胶囊囊液；③取明胶、水混合，于水浴加热下溶解，加入甘油、防腐剂、附加剂，搅拌均匀，抽真空脱气后，保温静置，制成囊材备用；④制成软胶囊用制备软胶囊设备将囊液包封于甘油、明胶、水等组成的囊材中。
实施例5一种治疗妇科疾病的药物软胶囊制剂药材提取物100g桃仁油15g大豆油90g蜂蜡∶乙基纤维素重量比1.5∶3.512g对羟基苯甲酸乙酯 0.7g制成 1000粒①以上十一味，70％的当归、香附、元胡、赤芍用水蒸气蒸馏法提取挥发油备用；木糖醇加热融溶，加入碳酸钙细粉，冷却，粉碎，制成固体分散体并粉碎成细粉；当归、香附、元胡、赤芍等提取挥发油后的药渣与白术、甘草、红枣、白芍、熟地等加水煎煮10倍量三次，每次1.5小时，滤过，合并滤液；剩余的30％当归、白术、熟地黄、川芎用70％醇8倍量加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇。将以上两种滤液合并，减压浓缩，至相对密度1.35～1.40(50℃)的稠膏，加入挥发油及辅料继续干燥，粉碎成细粉即为制备软胶囊的提取物。
②调制囊液取上述药材提取物，加入分散介质、防腐剂、助悬剂、乳化剂等的一种或两种以上，搅拌均匀，研磨均质，即得软胶囊囊液；③其囊材配方为重量比1∶0.23∶0.76∶0.12∶1.42的明胶∶阿拉伯胶∶甘油∶糖浆∶蒸馏水等混合制成。取明胶、水于水浴加热下溶解，混合均匀，加入甘油、防腐剂、附加剂，搅拌均匀，抽真空脱气后，保温静置，制成囊材胶液；④制成软胶囊用制备软胶囊设备将囊液包封于甘油、明胶、水等组成的囊材中。
实施例6一种治疗妇科疾病的药物软胶囊制剂香附(醋炙)500g川芎20g当归180g元胡(醋炙)40g白术28.75g甘草13.75g 大枣100g白芍15g赤芍15g 熟地黄60g 碳酸钙65g将药材按实施例1～3制成提取物(包括挥发油及稠膏)300g。
桃仁油50g大豆油240g制成 3000粒实施例7一种治疗妇科疾病的药物分散片的制备以上十一味，126g当归、香附、元胡、白芍、赤芍、碳酸钙粉碎成细粉；甘草、红枣加水煎煮三次，滤过，合并滤液；54g当归、白术、熟地黄、川芎用70％乙醇加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇。将以上两种滤液合并，减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的稠膏。按定量加入香附等六味细粉，与定量稠膏混匀即为药材提取物，或可继续干燥，粉碎成细粉。
乳糖100g微晶纤维素 65g甘露醇 45g羧甲基淀粉钠10g聚乙烯吡咯烷酮 35g十二烷基硫酸钠 2.5g硬脂酸镁3.0g
按实施例1～3制成药材提取物，与乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、甘露醇等用75％乙醇制粒，干燥，加入聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠，硬脂酸镁混合均匀，压制成3000片，即得。
实施例8一种治疗妇科疾病的药物分散片的制备以上十一味，126g当归、香附、元胡、白芍、赤芍、碳酸钙粉碎成细粉；甘草、红枣加水煎煮三次，滤过，合并滤液；54g当归、白术、熟地黄、川芎用70％乙醇加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇。将以上两种滤液合并，减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的稠膏。按定量加入香附等六味细粉，与定量稠膏混匀即为药材提取物，或可继续干燥，粉碎成细粉。
乳糖 30g羟丙基甲基纤维素 8g微晶纤维素25g交联聚乙烯吡咯烷酮12g微粉硅胶 2.3g按实施例3制成药材提取物，与乳糖、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、等用11％聚乙吡咯烷酮的乙醇溶液润湿制粒，干燥，加入聚乙烯吡咯烷酮，微分硅胶混合均匀，压片，包衣制成3000片，包衣液为聚乙烯吡咯烷酮 12g羟丙甲基纤维素 4～8g90％乙醇溶液200ml滑石粉 4～8g硬脂酸镁2g钛白粉 4～6g聚乙二醇60004g色素1～2g。
实施例9一种治疗妇科疾病的药物滴丸的制备香附(醋炙)500g川芎20g当归180g元胡(醋炙)40g白术28.75g甘草13.75g 大枣100g白芍15g赤芍15g 熟地黄60g 碳酸钙65g将药材按实施例1～3制成提取物100g。
聚乙二醇6000235g
聚乙二醇400015g泊洛沙姆5g制成5000粒。
以上十一味，126g当归、香附、元胡、白芍、赤芍、碳酸钙粉碎成细粉；甘草、红枣加水煎煮三次，滤过，合并滤液；54g当归、白术、熟地黄、川芎用70％乙醇加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇。将以上两种滤液合并，减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的稠膏。按定量加入香附等六味细粉，与定量稠膏混匀即为药材提取物，或可继续干燥，粉碎成细粉。
取滴丸基质加热融化，加入上述药材提取物、泊洛沙姆与之混合均匀，在95℃条件下保温，混合均匀，滴入冷却剂中成形，除去冷却液即得滴丸，或再经包衣工艺制成包衣滴丸。
滴制时保持冷却柱有效柱长90厘米，冷却液5℃，滴速每份钟55滴，滴管口外径2.5mm，内径2.2mm，则滴制出的滴丸无脱尾，外观光洁园整。
包衣液可按如下配比制成聚乙烯吡咯烷酮30g羟丙甲基纤维素8g95％乙醇溶液 200ml硬脂酸镁 2g钛白粉6g聚乙二醇6000 2g色素 3g实施例11一种治疗妇科疾病的药物口崩片的制备以上十一味，126g当归、香附、元胡、白芍、赤芍、碳酸钙粉碎成细粉；甘草、红枣加水煎煮三次，滤过，合并滤液；54g当归、白术、熟地黄、川芎用70％乙醇加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇。将以上两种滤液合并，减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的稠膏。按定量加入香附等六味细粉，与定量稠膏混匀即为药材提取物，或可继续干燥，粉碎成细粉。
乳糖 40g微晶纤维素20g甘露醇30g羧甲基淀粉钠 12g
聚乙烯吡咯烷酮20g阿巴司甜3.5g柠檬酸 7.0g硬脂酸镁 7.0g取上述药材提取物，与乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、甘露醇等用75％乙醇制粒，干燥，加入挥发油聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠，阿巴司甜、硬脂酸镁混合均匀，压制成3000片，即得。
实施例12一种治疗妇科疾病的药物口崩片的制备以上十一味，126g当归、香附、元胡、白芍、赤芍、碳酸钙粉碎成细粉；甘草、红枣加水煎煮三次，滤过，合并滤液；54g当归、白术、熟地黄、川芎用70％乙醇加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇。将以上两种滤液合并，减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的稠膏。按定量加入香附等六味细粉，与定量稠膏混匀即为药材提取物，或可继续干燥，粉碎成细粉。
羧甲基淀粉钠 17g聚乙烯吡咯烷酮22g硬脂酸镁 0.03g取上述药材提取物与羧甲基淀粉钠用75％乙醇制粒，干燥，加入聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁混合均匀，压制成3000片，即得。
实施例13一种治疗妇科疾病的药物颗粒的制备以上十一味，126g当归、香附、元胡、白芍、赤芍、碳酸钙粉碎成细粉；甘草、红枣加水煎煮三次，滤过，合并滤液；54g当归、白术、熟地黄、川芎用70％乙醇加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇。将以上两种滤液合并，减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的稠膏。按定量加入香附等六味细粉，与定量稠膏混匀即为药材提取物，或可继续干燥，粉碎成细粉。
乳糖45g甘露醇 27g预焦化淀粉 17g交联聚乙烯吡咯烷酮 7g低取代羟丙基纤维素17g碳酸氢钠 12g柠檬酸9g酒石酸17g
制成250袋。
按实施例1～3制成药材提取物与乳糖、甘露醇、预焦化淀粉、碳酸氢钠等用75％乙醇制粒，干燥，加入柠檬酸、酒石酸等，即得。
实施例14一种治疗妇科疾病的药物颗粒的制备香附(醋炙)500g川芎20g 当归180g元胡(醋炙)40g白术28.75g甘草13.75g大枣100g白芍15g赤芍15g 熟地黄60g 碳酸钙65g糊精 12g淀粉 25g微晶纤维素30g制成250袋。
将上述药材按实施例3制成药材提取物，与糊精、淀粉、微晶纤维素用75％乙醇制粒，干燥，即得。
实施例15一种治疗妇科疾病的药物微丸的制备香附(醋炙)500g川芎20g 当归180g元胡(醋炙)40g白术28.75g甘草13.75g大枣100g白芍15g赤芍15g 熟地黄60g 碳酸钙65g将上述药材按实施例3制成药材提取物，羧甲基淀粉钠20g预焦化淀粉 12g木糖醇 100g11％聚乙烯吡咯烷酮的85％乙醇溶液 25～35ml(1)取上述药材提取物，与羧甲基淀粉钠、预焦化淀粉等混合均匀，用泛丸法制成直径小于2.0mm的微丸；(2)将所得微丸干燥，或包衣后干燥，即得。或将微丸填充胶囊制成微丸胶囊。
权利要求
1.一种治疗妇科疾病的药物，其特征在于所用药材为香附(醋炙) 川芎 当归 元胡(醋炙) 白术 甘草大枣白芍 赤芍 熟地黄 碳酸钙经处理制成药材提取物，与药学上所称的辅料或基质制成软胶囊、或分散片、或滴丸、或口崩片、或泡腾片、或微丸、或颗粒剂等药用剂型。
2.根据权利要求1所述的一种治疗妇科疾病的药物，其特征在于重量百分比优选为香附24～72％，川芎1～3％，当归9～26％，元胡2～6％，白术1～4％，甘草、白芍、赤芍各1～2％，大枣5～15％，熟地黄、碳酸钙各3～9％与药学上所称的辅料或基质制成软胶囊、或分散片、或滴丸、或口崩片、或泡腾片、或微丸等药用剂型；或更优选为香附(醋炙)500g 川芎20g 当归180g元胡(醋炙)40g白术28.75g 甘草13.75g 大枣100g白芍15g赤芍15g 熟地黄60g碳酸钙65g。
3.根据权利要求1所述的一种治疗妇科疾病的药物软胶囊的制备方法，其特征在于①以上十一味，126g当归、香附、元胡、白芍、赤芍、碳酸钙粉碎成细粉；甘草、红枣加水煎煮三次，滤过，合并滤液；54g当归、白术、熟地黄、川芎用70％醇加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇，将以上两种滤液合并，减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的稠膏，按定量加入香附等六味细粉，与定量稠膏混匀即为药材提取物，或可继续干燥，粉碎成细粉；②调制囊液取上述药材提取物，加入分散介质、防腐剂、助悬剂、乳化剂等的一种或两种以上，搅拌均匀，研磨均质，即得软胶囊囊液；③取明胶、水混合，于水浴加热下溶解，加入甘油、防腐剂、附加剂，搅拌均匀，抽真空脱气后，保温静置，制成囊材备用；④制成软胶囊用制备软胶囊设备将囊液包封于甘油、明胶、水等组成的囊材中。
4.根据权利要求3一种治疗妇科疾病的药物软胶囊，其特征在于制成软胶囊的辅料用量可优选为一种治疗妇科疾病的药物提取物100g，与分散介质30～350g、助悬剂0～65g、防腐剂0～7.5g，调制成稳定的囊液制成软胶囊。
5.根据权利要求1所述的一种治疗妇科疾病的药物分散片，其特征在于该分散片制备方法为以上十一味，126g当归、香附、元胡、白芍、赤芍、碳酸钙粉碎成细粉；甘草、红枣加水煎煮三次，滤过，合并滤液；54g当归、白术、熟地黄、川芎用70％乙醇加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇，将以上两种滤液合并，减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的稠膏，按定量加入香附等六味细粉，与定量稠膏混匀即为药材提取物，或可继续干燥，粉碎成细粉；取上述干膏，加入辅料制粒，干燥，加入挥发油、润滑剂等辅料，混匀，压片，即得分散片，或经包衣制成包衣分散片；取该片2片，置100ml水中振摇，在20℃±1℃水中，3分钟内应全部崩解并通过2号筛。
6.根据权利要求5中所述的一种治疗妇科疾病的药物分散片，其特征在于其辅料可优选为一种治疗妇科疾病的药物提取物100g，与填充剂0～350g、崩解剂3～150g、润滑剂0～25g配比；其分散片中的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联羧甲纤维素钠等的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的一种治疗妇科疾病的药物滴丸，其特征在于以上十一味，126g当归、香附、元胡、白芍、赤芍、碳酸钙粉碎成细粉；甘草、红枣加水煎煮三次，滤过，合并滤液；54g当归、白术、熟地黄、川芎用70％乙醇加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇，将以上两种滤液合并，减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的稠膏，按定量加入香附等六味细粉，与定量稠膏混匀即为药材提取物，或可继续干燥，粉碎成细粉，取滴丸基质加热融化，另取上述药材提取物与基质混合均匀，滴入冷却剂，制成滴丸；其滴丸中的基质是聚乙二醇6000，还可以是分子量由2000～12000的聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸、硬脂酸钠或甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、虫腊等的一种或两种以上，或最佳为聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000∶泊洛沙姆(1∶11∶0.5)的混合物；其滴丸制备中的冷却剂为二甲基硅油或液体石蜡或茶油或菜油等的一种或两种以上。
8.根据权利要求1一种治疗妇科疾病的药物口崩片，其特征在于以上十一味，126g当归、香附、元胡、白芍、赤芍、碳酸钙粉碎成细粉；甘草、红枣加水煎煮三次，滤过，合并滤液；54g当归、白术、熟地黄、川芎用70％乙醇加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇，将以上两种滤液合并，减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的稠膏，按定量加入香附等六味细粉，与定量稠膏混匀即为药材提取物，或可继续干燥，粉碎成细粉；取上述药材提取物，与填充剂、崩解剂、助流剂、矫味剂混合均匀，直接压片即得，或再包衣制成包衣片；或取上述干膏，与填充剂、崩解剂等辅料的一种或两种以上，制成颗粒，加入挥发油、助流剂等辅料混合均匀，压片，即得，或再包衣制成包衣片。
9.根据权利要求8一种治疗妇科疾病的药物口崩片，其特征在于其辅料用量配比为一种治疗妇科疾病的药物提取物100g、填充剂0～150g、崩解剂3～60g、矫味剂0～25g、润滑剂0.01～20g；所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联羧甲纤维素钠等的一种或几种；所述助流剂为微粉硅胶，或硬脂酸镁等的一种或几种；所述矫味剂为阿巴司甜、甜菊甙、蔗糖、麦芽糖醇、柠檬酸等食用或药用矫味剂的一种或几种；优选是用阿巴司甜与柠檬酸1∶1.2。
10.根据权利要求1一种治疗妇科疾病的药物泡腾片，其特征在于以上十一味，126g当归、香附、元胡、白芍、赤芍、碳酸钙粉碎成细粉；甘草、红枣加水煎煮三次，滤过，合并滤液；54g当归、白术、熟地黄、川芎用70％乙醇加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇，将以上两种滤液合并，减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的稠膏，按定量加入香附等六味细粉，与定量稠膏混匀即为药材提取物，或可继续干燥，粉碎成细粉，取上述药材提取物，与填充剂、崩解剂、泡腾酸碱对、助流剂、矫味剂混合均匀，直接压片即得，或再包衣制成包衣片；或取上述干膏，与填充剂、崩解剂等辅料的一种或两种以上，制成颗粒，加入挥发油、泡腾酸碱对、助流剂等辅料混合均匀，压片，即得，或再包衣制成包衣片。
11.根据权利要求10一种治疗妇科疾病的药物泡腾片，其特征在于泡腾酸碱对为遇水能产生气体的酸和碱两种物质组成，如碳酸氢钠与等当量的柠檬酸或酒石酸等；填充剂为乳糖，或淀粉，或预胶化淀粉，或微晶纤维素等的一种或两种以上，最佳优选为乳糖∶甘露醇∶预焦化淀粉∶微晶纤维素3∶4∶1∶1的混合物；崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮，或羧甲基淀粉钠，或低取代羟丙基纤维素，或交联羧甲纤维素钠等的一种或几种；或最佳使用交联聚乙烯吡咯烷酮∶低取代羟丙基纤维素∶羧甲基淀粉钠＝3∶1∶0.5的混合物；其辅料用量配比为一种治疗妇科疾病的药物提取物100g、填充剂0～100g、崩解剂3～60g、矫味剂0～25g、泡腾酸碱对5～80g、润滑剂0～20g。
12.根据权利要求1一种治疗妇科疾病的药物微丸，其特征在于(1)以上十一味，126g当归、香附、元胡、白芍、赤芍、碳酸钙粉碎成细粉；甘草、红枣加水煎煮三次，滤过，合并滤液；54g当归、白术、熟地黄、川芎用70％乙醇加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇；将以上两种滤液合并，减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的稠膏，按定量加入香附等六味细粉，与定量稠膏混匀即为药材提取物，或可继续干燥，粉碎成细粉；(2)微丸的制备取上述药材提取物，与辅料混合均匀，制成直径小于2.0mm的微丸；将所得微丸干燥，或包衣后干燥，即得。
13.根据权利要求1一种治疗妇科疾病的药物颗粒剂，其特征在于以上十一味，126g当归、香附、元胡、白芍、赤芍、碳酸钙粉碎成细粉；甘草、红枣加水煎煮三次，滤过，合并滤液；54g当归、白术、熟地黄、川芎用70％乙醇加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇；将以上两种滤液合并，减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的稠膏，按定量加入香附等六味细粉，与定量稠膏混匀即为药材提取物，或可继续干燥，粉碎成细粉；取上述药材提取物，加入辅料，制成颗粒，干燥；颗粒剂辅料除可选用淀粉外，还可以是乳糖、糊精、淀粉、可压性淀粉、羧甲基淀粉、微晶纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、木糖醇等一种或两种以上。
全文摘要
一种治疗妇科疾病的药物及制备方法，它具有溶解性好，人体生物利用度高等特点，由香附(醋炙)、川芎、当归、元胡(醋炙)、白术、甘草、大枣、白芍、赤芍、熟地黄、碳酸钙等十一味药材经提取制成药材提取物，与分散介质、助悬剂、防腐剂、乳化剂、制成软胶囊；或与填充剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂制成分散片；或制成其他口服制剂。经工艺研究，本发明的制剂在加速稳定性试验中，含有的芍药苷含量能够保持较高含量。
文档编号A61K9/20GK1814110SQ20051010186
公开日2006年8月9日 申请日期2005年11月26日 优先权日2005年11月26日
发明者叶耀良, 廖志钟 申请人:叶耀良