专利名称：奥硝唑滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于抗阿米巴、滴虫及厌氧菌的药物组合物，特别涉及以奥硝唑为原料制备而成的一种药物组合物口服制剂。
背景技术：
奥硝唑是继甲硝唑、替硝唑之后第三代硝基咪唑类衍生物，具有良好的抗厌氧菌和抗原生质(如滴虫等)感染作用。其发挥抗微生物作用，是通过其分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基或通过自由基的形成，与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。可广泛用于治疗由厌氧菌、阿米巴原虫、贾滴虫、毛滴虫等感染引起的各种疾病。妇科临床常见的感染性疾病包括细菌性阴道病、滴虫病、盆腔炎、念珠菌性阴道炎，由淋球菌、梅毒螺旋体等引起的性传播疾病以及妇科手术中的感染。上述感染性疾病的致病菌多数包括厌氧菌。因此，奥硝唑在妇科感染中的应用非常广泛。
目前，我国硝基咪唑类药物应用非常广泛，是抗厌氧菌的首选药物。奥硝唑与前两代产品相比，主要有两方面优势，第一是抗菌活性较高，体外试验已经证实了这一点，这也是临床试验中，奥硝唑的临床治愈率高于其他两种药物的关键所在。第二是耐受性，替硝唑和甲硝唑在动物试验中被证实有致癌、致畸作用，而奥硝唑则没有，同时奥硝唑其他的副反应也较少。因此在长期用药、孕妇用药、哺乳期用药方面，奥硝唑有绝对的优势。另外由于奥硝唑安全范围较大，使用过程中无需检测血药浓度，而甲硝唑与替硝唑则需要检测血药浓度，可见奥硝唑相对于前两代硝基咪唑在临床使用方面具有绝对的优势，必将成为临床预防和治疗厌氧菌感染的主要用药(贾萍.奥硝唑在妇科临床中的应用.成都医药2004年2月第30卷第1期第59页)。
根据国家药品标准WS1-(X-454)-2003Z所载，现有用于临床的奥硝唑制剂有片剂、胶囊和注射液等。由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应明显和生物利用度低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。
采用固体分散技术制备而成的滴丸，从药物的结构方式上彻底改变了常规口服制剂所存在的缺陷。由于预先使药物的活性成分与基质熔融为一体并形成液态，使得药物活性成分充分溶解并均匀的分散在基质熔融液的化学晶格中，从而使得药物分子(团)的有效表面积大大增加，提高了药物活性成分溶解后与胃肠道黏膜的接触面积；同时由于基质的易溶性，使得滴丸在服用后能够迅速溶解，并被胃肠道黏膜所吸收，起到了高速、高效的优良作用。另外由于滴丸的药物含量高，体积小，溶解速度快，溶解后口感好，还可采用舌下给药的方式，能使药物有效成分不经胃肠道和肝脏而通过舌下黏膜直接吸收并进入循环系统，有效地避免了常规口服制剂的首过效应，也避免了某些药物对胃肠道产生刺激的副作用。
然而，由于滴丸的制备工艺尚不很成熟，其相关设备也还未达到标准化的程度，利用现有技术制备滴丸时，产品质量受药物的理化性质、基质的种类及其与药物混合的比例、冷凝剂及其温度等因素影响，圆整率、丸重差异等指标与国家药品标准中所规定的有关滴丸制剂的质量指标相差较大，这样的产品在使用中严重影响着用药量的准确性，在生产中也使得产品的合格率降低，增加了生产成本，从而也间接的增加了患者的用药成本，因而使得其实用性也随之降低。
发明内容
本发明的目的，在于补充现有技术的不足，提供一种能够符合国家有关药品质量标准规定的奥硝唑滴丸，本发明所涉及的奥硝唑滴丸，同时也具有生物利用度高，快速释药，快速显效，药物含量高，计量准确、服用方便，价格低廉，且在生产中无污染的特点。本发明所涉及的奥硝唑滴丸，以奥硝唑为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成。采用以下技术方案，即可得到本发明所涉及的奥硝唑滴丸[制备方法]1.药物原料奥硝唑1.1化学名称1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑1.2分子识C7H10CIN3O31.3化学结构式 2.基质聚乙二醇类、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨醇酐类、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶，上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；3.药物原料与基质的配比以g或kg为单位，奥硝唑∶基质＝1∶1～1∶9；其中更为优选的配比为奥硝唑∶基质＝1∶1～1∶5；
4.按照配方所规定的原、辅料及比例，准确称取奥硝唑和基质，预先将基质置于加热容器内边搅拌边加热使熔融，然后在搅拌的同时逐渐加入奥硝唑，直至得到含有奥硝唑和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；5.采用自制的或通用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50℃～90℃，冷凝剂的温度冷却，并保持在上部40℃～10℃，底部10℃～-5℃的状态；6.待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定达到上述状态时，将含有奥硝唑和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中收缩成形，即得。
注冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种或两种以上的混合物。
奥硝唑是继甲硝唑、替硝唑之后第三代硝基咪唑类衍生物，具有良好的抗厌氧菌和抗原生质(如滴虫等)感染作用。其发挥抗微生物作用，是通过其分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基或通过自由基的形成，与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。可广泛用于治疗由厌氧菌、阿米巴原虫、贾滴虫、毛滴虫等感染引起的各种疾病。妇科临床常见的感染性疾病包括细菌性阴道病、滴虫病、盆腔炎、念珠菌性阴道炎，由淋球菌、梅毒螺旋体等引起的性传播疾病以及妇科手术中的感染。上述感染性疾病的致病菌多数包括厌氧菌。因此，奥硝唑在妇科感染中的应用非常广泛。
根据国家药品标准WS1-(X-454)-2003Z所载，现有用于临床的奥硝唑制剂有片剂、胶囊和注射液等。由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应明显和生物利用度低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。
采用固体分散技术制备而成的滴丸，从药物的结构方式上彻底改变了常规口服制剂所存在的缺陷。然而，由于滴丸的制备工艺尚不很成熟，其相关设备也还未达到标准化的程度，利用现有技术制备滴丸时，产品质量受药物的理化性质、基质的种类及其与药物混合的比例、冷凝剂及其温度等因素影响，圆整率、丸重差异等指标与国家药品标准中所规定的有关滴丸制剂的质量指标相差较大，这样的产品在使用中严重影响着用药量的准确性，在生产中也使得产品的合格率降低，增加了生产成本，从而也间接的增加了患者的用药成本，因而使得其实用性也随之降低。
本发明所涉及的奥硝唑滴丸与利用现有技术中所公开的制备方法制备而成的滴丸以及奥硝唑的其它口服制剂相比具有以下有益效果1.利用本发明所提供的制备方法制备而成的奥硝唑滴丸，所制得的产品圆整率高、丸重差异小，完全能够满足国家药品标准中规定的关于滴丸制剂的质量标准，因此使得临床上用药量的准确性大为提高，生产成本降低，因此也具备了真正的工业实用性。
2.本发明所涉及的奥硝唑滴丸，利用表面活性剂为基质，与奥硝唑一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
3.本发明所涉及的奥硝唑滴丸，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用，也不会在胃内产生任何残留的有害物质，从而使得患者用药更为安全，同时还具有用药方便、准确的特点。
4.本发明所涉及的奥硝唑滴丸把含有药物活性成分的提取物与熔融的基质相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
5.制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。
具体实施例方式
现以几组具体实施例，就本发明所述奥硝唑滴丸的制备方法作进一步说明。
1.药物原料奥硝唑2.单一基质选自聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盘40、硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等载体中的一种；3.组合基质以g或kg为单位，按重量份计，选择聚乙二醇、硬脂酸聚烃氧40酯、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精、吐温等载体进行组合试验；3.1两种不同基质的组合以g或kg为单位，按重量份计，取1份的硬脂酸聚烃氧40酯或倍他环糊精或羧甲基淀粉钠或吐温，与1～10份的聚乙二醇进行组合，其中的聚乙二醇是指聚乙二醇1000～聚乙二醇20000中的任意一种或两种以上的混合物；3.2三种不同基质的组合以g或kg为单位，按重量份计，取1份的硬脂酸聚烃氧40酯与0.5～5份的羧甲基淀粉钠(或倍他环糊精或吐温)与1～10份的聚乙二醇进行组合，其中的聚乙二醇是指聚乙二醇1000～聚乙二醇20000中的任意一种或两种以上的混合物；3.3四种不同基质的组合以g或kg为单位，按重量份计，取1份的硬脂酸聚烃氧40酯与0.5～5份的羧甲基淀粉钠(或倍他环糊精)与0.5～5份的吐温与1～10份的聚乙二醇进行组合，其中的聚乙二醇是聚乙二醇1000～聚乙二醇20000中的一种或两种以上的混合物；4.药物原料与基质的配比(以g或kg为单位，按重量份计)药物原料∶基质＝1∶1～1∶9；5.按照[制备方法]4～7给出的过程进行制备，即可得到不同规格的奥硝唑滴丸。
实验一 单一基质的试验为了观察奥硝唑与不同基质配合所制得的奥硝唑滴丸在质量上的差异，以g或kg为单位，按照1∶1、1∶3、1∶9的比例，将奥硝唑分别与聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盘40、硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等基质相配合，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到3组奥硝唑与不同基质的实验，并得到3组不同的实验结果见表1～表3。
实验二 两种不同基质的组合试验为了观察奥硝唑与两种不同基质配合所制得的奥硝唑滴丸在质量上的差异，以g或kg为单位，取1份的硬脂酸聚烃氧40酯(S40酯)或倍他环糊精(β环糊精)或羧甲基淀粉钠或吐温，分别与1份、5份、10份的聚乙二醇进行组合，再将奥硝唑与组合基质分别以1∶1、1∶3、1∶9的比例相配合，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到3组奥硝唑与不同组合基质的实验，并得到3组不同的实验结果见表4～表6。
实验三 三种不同基质的组合试验为了观察奥硝唑与三种不同基质配合所制得的奥硝唑滴丸在质量上的差异，以g或kg为单位，取1份的硬脂酸聚烃氧40酯(S40酯)分别与0.5份、3份、5份的β环糊精(或羧甲基淀粉钠或吐温)，及1份、5份、10份的聚乙二醇进行组合，再将奥硝唑与组合基质分别以1∶1、1∶3、1∶9的比例相配合，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到3组奥硝唑与不同组合基质的实验，并得到3组不同的实验结果见表7～表9。
实验四 四种不同基质的组合试验为了观察奥硝唑与四种不同基质配合所制得的奥硝唑滴丸在质量上的差异，以g或kg为单位，取1份的硬脂酸聚烃氧40酯(S40酯)分别与0.5份、3份、5份的β环糊精(或羧甲基淀粉钠)，及0.5份、3份、5份的吐温，及1份、5份、10份的聚乙二醇进行组合，再将奥硝唑与组合基质分别以1∶1、1∶3、1∶9的比例相配合，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到3组奥硝唑与不同组合基质的实验，并得到3组不同的实验结果见表10～表12。
表1奥硝唑与单一基质的组合实验(奥硝唑∶基质＝1∶1)
表2奥硝唑与单一基质的组合实验(奥硝唑∶基质＝1∶3)
表3奥硝唑与单一基质的组合实验(奥硝唑∶基质＝1∶10)
表4奥硝唑与两种基质的组合实验(奥硝唑∶基质＝1∶1)
表5奥硝唑与两种基质的组合实验(奥硝唑∶基质＝1∶3)
表6奥硝唑与两种基质的组合实验(奥硝唑∶基质＝1∶9)
表7奥硝唑与三种基质的组合实验(奥硝唑∶基质＝1∶1)
表8奥硝唑与三种基质的组合实验(奥硝唑∶基质＝1∶3)
表9奥硝唑与三种基质的组合实验(奥硝唑∶基质＝1∶9)
表10奥硝唑与三种基质的组合实验(奥硝唑∶基质＝1∶1)
表11奥硝唑与三种基质的组合实验(奥硝唑∶基质＝1∶3)
表12奥硝唑与三种基质的组合实验(奥硝唑∶基质＝1∶9)
1.由表中的结果可以看到当奥硝唑与基质的比例为1∶1时，其圆整率、丸重差异和硬度等指标均不理想，而溶散时限所受影响不明显。
2.当奥硝唑与基质的比例为1∶3时，圆整率、丸重差异和硬度等指标稍均开始进入较佳的状态。
3.当奥硝唑与基质的比例为1∶9时，圆整率、丸重差异和硬度等提高已不明显。
4.复合基质的总体效果优于单一基质。
5.附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
权利要求
1.一种抗阿米巴、滴虫及厌氧菌的药物组合物奥硝唑滴丸，以奥硝唑为药物原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成，其中1.1所述基质选自聚乙二醇类、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨醇酐类、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶，上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；1.2以g或kg为单位，奥硝唑∶基质＝1∶1～1∶9。1.3按照配方所规定的原、辅料及比例，准确称取奥硝唑和基质，预先将基质置于加热容器内边搅拌边加热使熔融，然后在搅拌的同时逐渐加入奥硝唑，直至得到含有奥硝唑和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；1.4调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50℃～90℃，冷凝剂的温度冷却，并保持在上部40℃～10℃，底部10℃～-5℃的状态；1.5待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定达到上述状态时，将含有奥硝唑和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中收缩成形，即得。
2.如权利要求1所述的奥硝唑滴丸，其特征在于所述奥硝唑与所述基质的混合比例为1∶1～1∶5。
3.如权利要求1所述的醋柳黄酮滴丸，其特征在于所述的冷凝剂是甲基硅油或/和液体石蜡或/和植物油。
全文摘要
本发明公开了一种用于抗阿米巴、滴虫及厌氧菌的药物组合物，特别涉及以奥硝唑为原料制备而成的一种口服制剂。本发明的目的，在于补充现有技术的不足，提供一种既能够符合国家有关药品质量标准规定，同时也具有生物利用度高，快速释药，快速显效，药物含量高，计量准确、服用方便，价格低廉，且在生产中无污染的奥硝唑滴丸。本发明所涉及的奥硝唑滴丸，以奥硝唑为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成。
文档编号A61K9/20GK1751680SQ20051010247
公开日2006年3月29日 申请日期2005年9月14日 优先权日2005年9月14日
发明者曲韵智, 徐俊福 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司