专利名称：豆腐果素缓释微丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种豆腐果素的剂型，特别是一种豆腐果素缓释微丸及其制备方法。
背景技术：
豆腐果苷(Helicid)，又名神衰果素，系从山龙眼科植物萝卜树(Helicidessatia Hook)果中提取的有效成分，化学名苯甲醛-O-β-D-阿洛吡喃糖苷(C13H16O7)，属于镇静安眠止痛药。它的结构与天麻素相似，但其镇静、安眠、止痛的作用较天麻素强。临床主要用于神经衰弱，神经衰弱综合征、血管性头痛、三叉神经痛等，特别对神经衰弱引起的头痛、头昏、睡眠障碍显效较快。
目前市售品种为普通片剂，一天需多次用药。而中国专利申请(公开号为CN 1478482A)虽公开了一种豆腐果素缓、控释制剂，但没有阐述该制剂及其制备方法在重现性、圆整性、均匀性等方面的问题。
另一方面，微丸作为药物的一种多单位剂型，具有许多优点，如受食物输送节律的影响很小，可以提高药物与胃肠道的接触面积，使药物吸收完全；在体内的滞留时间延长，血药浓度波动减小；另外，由于缓释或控释微丸的释药行为是组成一个剂量的各个小丸释药行为的总和，因此释药规律的重现性、一致性更佳。在目前各种具体药物的缓、控释微丸的制备中，根据各种药物活性成分的特点，选择合适的各种辅料，使上药及包衣均匀，进一步使缓、控释药物的效果及稳定性更佳，并能使该制备方法在工业化生产时重现性及一致性更佳，是现在缓释或控释微丸制备技术中亟待解决的问题及技术难点所在。
发明内容
本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种上药及包衣均匀、缓释效果更优的豆腐果素缓释微丸。
本发明通过下列技术方案来实现上述目的一种豆腐果素缓释微丸，其包括60％～80％的空白丸芯、12％～34％的药物层、0.2％～2％的隔离层和2％～15％的包衣层；其中药物层包括占整个微丸10％～30％的药物活性成分豆腐果素微粉和1.5％～4％的黏合剂，隔离层由隔离材料组成，包衣层包括占整个微丸2％～15％的包衣材料、0％～2％的增塑剂、0％～2％的致孔剂和0％～2％的抗粘剂；上述百分比均为重量百分比。
其中，药物活性成分豆腐果素微粉是指粉粒平均粒径不超过200μm的豆腐果素微粉，更佳的是95％粉粒粒径小于100μm，这不仅能使其配置成上药液时保持均匀稳定，而且也使得药物颗粒不易堵塞流化床的枪头，从而使上药更加均匀、快速。当然，众所周知，豆腐果素微粉粒径越小，则上述效果更佳。而为得到所需粒径大小的豆腐果素微粉，可从市场上购买，或将常规的豆腐果素原料用各种现有物理、化学等方法粉碎得到，本发明采用气流粉碎机来粉碎自制，得到95％微粒粒径在100μm以下的豆腐果素微粉。
空白丸芯作为本发明缓释微丸的核芯，也可根据最终微丸所需达到的粒径来选择其粒径大小，各种大小空白丸芯有市售，或根据现有技术自制。本发明选择粒径大小在0.4～1.2mm范围，更多的是0.8mm左右的市售空白丸芯。
本发明所说的黏合剂是指适宜将药物活性成分配置成上药悬浮液，并有助于药物活性成分粘附包覆于空白丸芯上的物质，其含量太少，特别是小于微丸重量的1.5％，则上药率低；反之，如含量太高，则上药悬浮液粘度太高而上药不均。本发明黏合剂优选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和甲基纤维素(MC)。
所说的隔离材料是指在药物层和包衣层之间形成一种屏障，隔离两者的物质，以免药物层与包衣层发生反应或是药物向包衣层渗透而影响微丸的稳定性；其含量太少，则隔离效差，反之，则影响释药速度。本发明优选羟丙基甲基纤维素(HPMC)和/或甲基纤维素(MC)。
包衣材料是形成包衣层的最主要物质，其含量太少，则不能控制释药速度且重现性比较差，反之，则不能达到理想的释药效果。本发明针对药物活性成分豆腐果素，其包衣增重，即包衣材料(固含量)相对于空白丸芯的重量百分比，较佳地控制在2～20％。本发明包衣材料优选乙基纤维素(EC)和/或丙烯酸树脂，其中丙烯酸树脂优选丙烯酸树脂RS、丙烯酸树脂RL和丙烯酸树脂NE30D中的一种或几种，更优选丙烯酸树脂RS/RL混合物，其中丙烯酸树脂RS与丙烯酸树脂RL的重量比为1～25∶1，最优选其比例为17∶1。
当然，在包衣层中，还可以根据使用的不同包衣材料，添加各种不同的其它辅料，如在以乙基纤维素(EC)为包衣材料时，添加致孔剂，而在以丙烯酸树脂为包衣材料时，则添加增塑剂和抗粘剂等，当然，也可以根据需要，添加其它辅料，如色素、抗静电材料等。总之可以是本领域技术人员所能考虑到的任何情况。本发明的增塑剂优选柠檬酸三乙脂(TEC)和/或邻苯二甲酸二乙脂(DEP)，致孔剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇(PEG)和羟丙基纤维素(HPC)中的一种或几种，该抗粘剂选自滑石粉、二氧化硅和硬脂酸镁中的一种或几种。
其中，本发明选作黏合剂、隔离材料和致孔剂的羟丙基甲基纤维素(HPMC)采用低黏度的HPMC，黏度在2～20cps，更优选6cps，因粘度太高会影响释药速率。
在本发明较佳实施例中，豆腐果素缓释微丸包括70％～75％的空白丸芯、18％～21％的药物层、1％～1.5％的羟丙基甲基纤维素隔离层和3％～9％的包衣层；其中药物层包括占整个微丸重量16％～18％的药物活性成分豆腐果素微粉和2％～3％的羟丙基甲基纤维素，包衣层包括包衣材料乙基纤维素和占乙基纤维素重量15％左右的致孔剂羟丙基甲基纤维素，或者包衣材料丙烯酸树脂RS/RL混合物(RS/RL为17∶1)、和分别占丙烯酸树脂重量20％及2％左右的增塑剂柠檬酸三乙脂和抗粘剂滑石粉。
本发明的另一目的是提供一种上述豆腐果素缓释微丸的制备方法。
本发明的制备方法选用现有流化床底喷包衣技术，其包括利用流化床将空白丸芯依次用配置好的上药悬浮液、重量百分比为3～5％的隔离材料溶液、包衣液喷涂包覆，再热处理制成本发明的缓释微丸；其中该上药悬浮液由药物活性成分豆腐果素微粉、黏合剂和水配置成，该豆腐果素微粉在上药液中的重量含量为10～50％；该包衣液的重量含量(固含量)为10～15％，含或不含增塑剂、致孔剂和/或抗粘剂等其它辅料。
其中，流化床选择的各种喷涂条件，如上药、喷涂隔离材料及包衣时的物料温度，喷速，以及热处理温度和时间等都可以同常规。本发明上药、喷涂隔离材料时的物料温度选择35℃左右，而包衣则根据不同包衣材料来选择温度，本发明一般在25～35℃；而三层喷涂的喷速均调节在0.5～10ml/min，特别是0.5～5ml/min范围内；而热处理温度则一般在室温至60℃之间。
本发明的豆腐果素缓释微丸上药、包衣均匀，具有更佳的稳定性和缓释效果；而且制备方法简单，更利于工业化生产，重现性和一致性更佳。
具体实施例方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
其中，所用的材料与仪器来源为豆腐果素(云南云溪万方天然药物有限公司)，羟丙基甲基纤维素HPMC(6cps，日本信越)，乙基纤维素水分散体Surelease(卡乐康公司)，丙烯酸树脂Eudragit RS、RL和NE30D(德固赛公司)，空白丸芯(上海爱的发有限公司，法国)，TEC(德固赛公司)，DEP(上海青浦合成试剂厂)，PEG(上海光明化工厂)，HPC和MC(日本信越)，未特殊说明的均为常规市售产品，气流粉碎机(C0331Jetpharma，瑞士)，流化床Mini Glatt(德国Glatt)。
本发明的豆腐果素微粉用上述气流粉碎机粉碎，使95％微粒粒径小于100μm。
实施例1称取主药豆腐果素微粉12g，与已溶解2g HPMC的水溶液混合，配制成主药含量为25％(w/w)的水溶液，搅拌30分钟；取0.8mm的空白丸芯50g，置流化床底喷设备中，物料温度为35℃，喷速0.5～5ml/min上药；取HPMC1g，配置浓度为5％(w/w)的水溶液，相同条件喷涂包覆隔离层；取乙基纤维素水分散体Surelease，配制乙基纤维素固含量为12％(w/w)的包衣液，其中乙基纤维素的量为2g，即包衣增重4％，包衣液中加入致孔剂HPMC0.3g，将以上上药喷涂隔离层的微丸置流化床底喷设备，物料温度35℃，喷速0.5～5ml/min，包衣结束后60℃热处理12h。
实施例2上药与包隔离层方法同上；取丙烯酸树脂RS/RL用水配制丙烯酸树脂固含量为15％的包衣液，树脂量为5g，即包衣增重10％，RS/RL(w/w)为17/1，包衣液中加入增塑剂TEC 1g，滑石粉0.1g，置流化床底喷设备中，物料温度25℃，喷速0.5～10ml/min，包衣结束后40℃热处理12h。
实施例3称取主药豆腐果素微粉6.5g，与已溶解1g PVP的水溶液混合，配制成主药含量为10％(w/w)的水溶液，搅拌30分钟；取0.8mm的空白丸芯50g，置流化床底喷设备中，物料温度为35℃，喷速0.5～5ml/min上药；取HPMC0.125g，配置浓度为5％(w/w)的水溶液，相同条件喷涂包覆隔离层；取丙烯酸树脂NE30D，配制丙烯酸树脂固含量为10％(w/w)的包衣液，其中丙烯酸树脂NE30D为3.75g，即包衣增重7.5％，包衣液中加入增塑剂DEP0.825g，硬脂酸镁0.3g，将以上上药喷涂隔离层的微丸置流化床底喷设备，物料温度25℃，喷速0.5～5ml/min，包衣结束后40℃热处理12h。
实施例4称取主药豆腐果素微粉30g，与已溶解4g PVP的水溶液混合，配制成主药含量为50％(w/w)的水溶液，搅拌30分钟；取0.8mm的空白丸芯60g，置流化床底喷设备中，物料温度为35℃，喷速0.5～10ml/min上药；取HPMC2g，配置浓度为5％(w/w)的水溶液，相同条件喷涂包覆隔离层；取丙烯酸树脂RS/RL用水配制丙烯酸树脂固含量为15％的包衣液，树脂量为3g(3％)，即包衣增重5％，RS/RL(w/w)为1/1，包衣液中加入增塑剂DEP 0.8g(0.8％)，二氧化硅0.2g(0.2％)，将上述上药喷涂隔离层的微丸置流化床底喷设备，物料温度25℃，喷速0.5～5ml/min，包衣结束后40℃热处理12h。(微丸100g)实施例5称取主药豆腐果素微粉12g，与已溶解1.5g HPMC的水溶液混合，配制成主药含量为30％(w/w)的水溶液，搅拌30分钟；取0.8mm的空白丸芯50g，置流化床底喷设备中，物料温度为35℃，喷速0.5～5ml/min上药；取HPMC 1g，配置浓度为5％(w/w)的水溶液，相同条件喷涂包覆隔离层；取丙烯酸树脂RS/RL混合物用水配制丙烯酸树脂固含量为15％的包衣液，树脂量为10g，即包衣增重20％，RS/RL(w/w)为10/1，增塑剂TEC 1.5g，二氧化硅0.4g，将上述上药并喷涂隔离层的微丸置流化床底喷设备，物料温度25℃，喷速0.5～10ml/min，包衣结束后40℃热处理12h。
实施例6以MC为黏合剂，余上药方法如实施例3；取MC 0.75g，配置浓度为3％(w/w)的水溶液，相同条件喷涂包覆隔离层；取乙基纤维素水分散体Surelease，配制乙基纤维素固含量为12％(w/w)的包衣液，其中乙基纤维素的量为5g，即包衣增重10％，包衣液中加入致孔剂HPC 0.75g，将以上上药喷涂隔离层的微丸置流化床底喷设备，物料温度35℃，喷速0.5～5ml/min，包衣结束后60℃热处理12h。
上述致孔剂还可换用PEG，制得同样效果的缓释微丸。
用筛析法测定上述实施例制得的微丸粒径分布，结果见下表1。下表中的上药丸芯是指仅有药物层的丸芯。
表1 丸芯上药法制备得豆腐果素载药小丸得粒径分布(n＝3)
并用常规方法[陈挺，陈庆华，盐酸苯丙醇胺微丸的制备工艺研究，上海医药工业杂志，1999，30(8)]进行上述实施例的工艺评价，结果见表2。
表2 丸芯上药法制备豆腐果素小丸的工艺评价(n＝3)
试验实施例1取实施例1、2对本发明豆腐果素缓释微丸进行体外药物溶出试验，结果见表3、4。
表3实施例1、2制得的同一批微丸释放结果(n＝3)
由表中数据可见，本发明的豆腐果素缓释微丸缓释均匀，具有较佳且稳定的缓释效果，说明本发明微丸具有较佳的均匀性。
表4实施例1制得的不同批微丸间的释放结果(n＝3)
由表中数据可见，本发明同一处方不同批次制成的豆腐果素缓释微丸缓释均匀，结果重复性好，说明本发明微丸再现性佳。
试验实施例2稳定性数据对本发明实施例1豆腐果素缓释微丸进行稳定性考察，结果表明本品在高温(40℃)、高温高湿(40℃×RH75％)条件下3个月，室温(25℃、RH60％)条件下6个月，其释放度变化与原始数据比较无明显变化，如表5所示。
表5 实施例1同一批号小丸稳定性考察后的释放度变化(n＝3)
权利要求
1.一种豆腐果素缓释微丸，其包括60％～80％的空白丸芯、12％～34％的药物层、0.2％～2％的隔离层和2％～15％的包衣层；其中药物层包括占整个微丸10％～30％的药物活性成分豆腐果素微粉和1.5％～4％的黏合剂，隔离层由隔离材料组成，包衣层包括占整个微丸2％～15％的包衣材料、0％～2％的增塑剂、0％～2％的致孔剂和0％～2％的抗粘剂；上述百分比均为重量百分比。
2.如权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于该黏合剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纤维素。
3.如权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于该隔离材料为羟丙基甲基纤维素和/或甲基纤维素。
4.如权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于该包衣材料选自乙基纤维素和丙烯酸树脂。
5.如权利要求4所述的缓释微丸，其特征在于该丙烯酸树脂选自丙烯酸树脂RS、丙烯酸树脂RL和丙烯酸树脂NE30D中的一种或几种。
6.如权利要求5所述的缓释微丸，其特征在于该丙烯酸树脂为丙烯酸树脂RS/RL混合物，其中丙烯酸树脂RS与丙烯酸树脂RL的重量比为1～25∶1。
7.如权利要求6所述的缓释微丸，其特征在于该丙烯酸树脂RS与丙烯酸树脂RL的重量比为17∶1。
8.如权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于该增塑剂为柠檬酸三乙脂和/或邻苯二甲酸二乙脂，该致孔剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇和羟丙基纤维素中的一种或几种，该抗粘剂选自滑石粉、二氧化硅和硬脂酸镁中的一种或几种。
9.如权利要求1～8任一项所述的缓释微丸，其特征在于其包括70％～75％的空白丸芯、18％～21％的药物层、1％～1.5％的羟丙基甲基纤维素隔离层和3％～9％的包衣层；其中药物层包括占整个微丸重量16％～18％的药物活性成分豆腐果素微粉和2％～3％的羟丙基甲基纤维素，包衣层包括包衣材料乙基纤维素和占乙基纤维素重量15％的致孔剂羟丙基甲基纤维素，或者包衣材料丙烯酸树脂RS/RL混合物、和分别占丙烯酸树脂重量20％及2％的增塑剂柠檬酸三乙脂和抗粘剂滑石粉。
10.一种如权利要求1～8任一项豆腐果素缓释微丸的制备方法，其包括利用流化床，将空白丸芯依次用上药悬浮液、重量百分比为3％～5％的隔离材料溶液、包衣液喷涂包覆，再热处理制成本发明的缓释微丸；其中该上药悬浮液含有药物活性成分豆腐果素微粉和黏合剂，该豆腐果素微粉的重量含量为10～50％，该包衣液为固含量为10～15％的包衣材料水溶液，含或不含增塑剂、致孔剂和/或抗粘剂。
全文摘要
本发明公开了一种豆腐果素缓释微丸，其包括 60％～80％的空白丸芯、12％～34％的药物层、0.2％～2％的隔离层和2％～15％的包衣层；其中药物层包括占整个微丸 10％～30％的药物活性成分豆腐果素微粉和1.5％～4％的黏合剂，隔离层由隔离材料组成，包衣层包括占整个微丸2％～15％的包衣材料、0％～2％增塑剂、0％～2％致孔剂和0％～ 2％抗粘剂。本发明还公开了其利用流化床喷涂包覆的制备方法。该产品上药、包衣均匀，重现性和一致性更佳，具有更佳的稳定性和缓释效果。
文档编号A61K9/16GK1977851SQ200510111120
公开日2007年6月13日 申请日期2005年12月2日 优先权日2005年12月2日
发明者陆伟根, 卢文芸 申请人:上海医药工业研究院