专利名称：托拉塞米分散片及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种托拉塞米分散片及其制备方法和医药用途，属于医药技术领域。
背景技术：
托拉塞米(torasemide)是一个吡啶磺酰脲类袢利尿剂，其化学名称为N-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]-4-[(3-甲基苯基)氨基]-3-吡啶磺酰胺。结构式如下 分子式C16H20N4O3S分子量348.43袢利尿药被广泛用于治疗各类水肿，其常见不良反应为低血钾。托拉塞米不仅利尿作用强且钾损失少，这与其竞争性抑制醛固酮有关。
托拉塞米可用于充血性心力衰竭、肾病或肝病引起的水肿治疗及脑水肿的维持治疗，也可用于治疗高血压。本品口服或静注10mg，一日一次。如病情未控制，剂量可加倍，最高剂量不超过40mg，静脉给药不应超40mg，静脉给药不应超过1周。紧急情况如肺水肿时的初始剂量为20mg，随后根据病情可每隔30分钟重复给药，但日剂量不应超过200mg；对慢性肾功能衰竭患者一般初始剂量为20mg，如需加倍，日剂量不应超过200mg；高血压患者一般一日一日5mg，如果在4～6周内未达到目标血压，可增加剂量到一日一次10mg。
托拉塞米于1993年在欧洲、美国和日本等国家和地区上市，主要用于治疗水肿性疾病，如心力衰竭、肝硬化和肾脏疾病，也可治疗高血压。国内浙江诚意药业有限公司托拉塞米胶囊已上市销售。
中国专利申请公开CN1520403A、CN1452613A、CN1378448A中披露了托拉塞米存在的多晶型或无定形结构，中国专利申请公开CN1623987A公开了托拉塞米的制备方法。关于托拉塞米剂型的研究较少，未发现有关托拉塞米分散片制剂的研究和报道。目前临床上应用的托拉塞米制剂仅有胶囊剂。胶囊剂通常存在崩解速度慢、溶出度小、对药物吸收有一定的影响的缺点，同时对于不便于吞服的患者来说，胶囊剂也存在服药不便的缺点。
发明内容
针对现有技术中托拉塞米制剂的缺陷，本发明通过剂型改进，经过处方设计与优选，惊奇地发现，将托拉塞米与特定的药用辅料混合制成托拉塞米分散片，具体来说，以羧甲基淀粉钠和羟丙纤维素为崩解剂，微晶纤维素为稀释剂，制得托拉塞米分散片，不仅所制得的分散片稳定性良好，而且药物崩解快，溶出度高，分散均匀性好，从而将明显提高药物的生物利用度。
本发明的技术方案如下本发明的托拉塞米分散片，包含托拉塞米、崩解剂和稀释剂，其特征在于所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠和羟丙纤维素，所述的稀释剂为微晶纤维素。
根据上述所述的托拉塞米分散片，其中，以重量百分含量计算，托拉塞米5％～20％，优选为5％、10％或20％；羧甲基淀粉钠5％～10％，优选为6％；羟丙纤维素10％～20％，优选为15％；微晶纤维素30％～70％，优选50％～65％，更优选为50％、60％或65％。
根据上述所述的托拉塞米分散片，其还可以含有润滑剂或矫味剂。其中，所述的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇或微粉硅胶中的一种或几种；所述的矫味剂选自甜菊素、阿斯巴甜或糖精钠中的一种或几种。
根据上述所述的托拉塞米分散片，其中，羧甲基淀粉钠外加。
根据上述所述的托拉塞米分散片，其中，每片中含托拉塞米5～20mg，微晶纤维素50～65mg，羧甲基淀粉钠6mg，羟丙纤维素15mg，甜菊素6mg，滑石粉3mg；其中优选托拉塞米5mg，微晶纤维素65mg，羧甲基淀粉钠6mg，羟丙纤维素15mg，甜菊素6mg，滑石粉3mg；托拉塞米10mg，微晶纤维素60mg，羧甲基淀粉钠6mg，羟丙纤维素15mg，甜菊素6mg，滑石粉3mg；
托拉塞米20mg，微晶纤维素50mg，羧甲基淀粉钠6mg，羟丙纤维素15mg，甜菊素6mg，滑石粉3mg。
本发明一种制备上述所述的托拉塞米分散片的方法，其包括如下步骤(1)将托拉塞米及辅料分别粉碎过100筛；(2)按处方量准确称取原辅料，先将微晶纤维素、羟丙纤维素、甜菊素混合均匀，再与托拉塞米混合均匀，加70％乙醇适量制软材，20目筛制粒，55℃干燥，60目筛整粒，再加羧甲淀粉钠、滑石粉混匀；(3)测颗粒含量，计算片重，压片。
上述所述的托拉塞米分散片的应用，其特征在于可用于制备利尿药物。其中，优选药物用于治疗因充血性心力衰竭、肾病或者肝病引起的水肿、脑水肿或者高血压等疾病。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但权利要求保护范围不限于实施例的范围。
实施例1(一)处方组成托拉塞米20g微晶纤维素 50g羧甲淀粉钠 6g羟丙纤维素 15g甜菊素 6g滑石粉 3g70％乙醇适量制成1000片(二)制备工艺1.将托拉塞米及辅料分别粉碎过100目筛，备用；2.按处方量准确称取原辅料，先将微晶纤维素、羟丙纤维素、甜菊素辅料混合均匀，再与主药混匀，加70％乙醇适量制软材，20目筛制粒，55℃干燥，60目筛整粒，再加羧甲淀粉钠、滑石粉混匀；3.测颗粒含量，计算片重；
4.压片，即得。
实施例2(一)处方组成托拉塞米10g微晶纤维素 60g羧甲淀粉钠 6g羟丙纤维素 15g甜菊素 6g滑石粉 3g70％乙醇适量制成1000片(二)制备工艺1.将托拉塞米及辅料分别粉碎过100目筛，备用；2.按处方量准确称取原辅料，先将微晶纤维素、羟丙纤维素、甜菊素辅料混合均匀，再与主药混匀，加70％乙醇适量制软材，20目筛制粒，55℃干燥，60目筛整粒，再加羧甲淀粉钠、滑石粉混匀；3.测颗粒含量，计算片重；4.压片，即得。
实施例3(一)处方组成托拉塞米5g微晶纤维素 65g羧甲淀粉钠 6g羟丙纤维素 15g甜菊素 6g滑石粉 3g70％乙醇适量制成1000片
(二)制备工艺1.将托拉塞米及辅料分别粉碎过100目筛，备用；2.按处方量准确称取原辅料，先将微晶纤维素、羟丙纤维素、甜菊素辅料混合均匀，再与主药混匀，加70％乙醇适量制软材，20目筛制粒，55℃干燥，60目筛整粒，再加羧甲淀粉钠、滑石粉混匀；3.测颗粒含量，计算片重；4.压片，即得。
实施例4(一)处方组成托拉塞米2.0g微晶纤维素 4.6g羧甲淀粉钠 0.5g羟丙纤维素 2.0g甜菊素 0.6g滑石粉 0.3g70％乙醇适量制成100片(二)制备工艺1.将托拉塞米及辅料分别粉碎过100目筛，备用；2.按处方量准确称取原辅料，先将微晶纤维素、羟丙纤维素、甜菊素辅料混合均匀，再与主药混匀，加70％乙醇适量制软材，20目筛制粒，55℃干燥，60目筛整粒，再加羧甲淀粉钠、滑石粉混匀；3.测颗粒含量，计算片重；4.压片，即得。
实施例5(一)处方组成托拉塞米1.5g微晶纤维素 5.6g
羧甲淀粉钠 0.6g羟丙纤维素 1.5g糖精钠 0.5g滑石粉 0.3g70％乙醇适量制成100片(二)制备工艺1.将托拉塞米及辅料分别粉碎过100目筛，备用；2.按处方量准确称取原辅料，先将微晶纤维素、羟丙纤维素、糖精钠辅料混合均匀，再与主药混匀，加70％乙醇适量制软材，20目筛制粒，55℃干燥，60目筛整粒，再加羧甲淀粉钠、滑石粉混匀；3.测颗粒含量，计算片重；4.压片，即得。
实施例6(对比试验)处方及工艺按表1设计的处方，以100片的处方量分别称取托拉塞米及各辅料，分别过100目筛，先将微晶纤维素、乳糖、羟丙纤维素或甜菊素等辅料混匀，再与主药混匀，加70％乙醇制软材，20目筛制粒，55℃干燥1小时，60目筛整粒，再与羧甲淀粉钠或滑石粉等辅料混匀，压片。
取实施例1～4的托拉塞米分散片，与表1处方1-3制得的分散片进行崩解时限和分散均匀性考察试验。考察结果见表2。
表1处方组成
表2崩解时限考察结果
注崩解时限与分散均匀性均按中国药典2000年二部附录IA测定。
上述试验的结果表明，用羧甲基淀粉钠和羟丙纤维素为崩解剂，微晶纤维素为稀释剂，制得的托拉塞米分散片崩解快，分散性好，达到分散片的特征要求。
实施例7稳定性试验取实施例1制得的托拉塞米分散片，按中国药典2000年版二部附录中的稳定性试验原则，将样品分别置强光(4700Lx)、高温(60℃)、高湿(RH92.5％)条件下考察5天和10天，并对各项考察指标与0天比较，结果见表3。
表3稳定性试验结果
由稳定性试验结果可知，本品在强光、高温(60℃)条件下外观、含量、崩解时限、分散均匀性无明显变化；在高湿条件下，含量、分散均匀性及崩解时限均无明显改变。本品在高湿条件下有吸潮现象，可进行密闭包装。
权利要求
1.一种托拉塞米分散片，包含托拉塞米、崩解剂和稀释剂，其特征在于所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠和羟丙纤维素，所述的稀释剂为微晶纤维素。
2.根据权利要求1所述的托拉塞米分散片，其中，以重量百分含量计算，托拉塞米5％～20％，羧甲基淀粉钠5％～10％，羟丙纤维素10％～20％，微晶纤维素30％～70％。
3.根据权利要求1或2所述的托拉塞米分散片，其特征在于所述的分散片还含有润滑剂或矫味剂。
4.根据权利要求3所述的托拉塞米分散片，其特征在于所述的润滑剂为滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇或微粉硅胶中的一种或几种；所述的矫味剂为甜菊素、阿斯巴甜或糖精钠中的一种或几种。
5.根据权利要求1-4任一项所述的托拉塞米分散片，其特征在于羧甲基淀粉钠外加。
6.根据权利要求1-5任一项所述的托拉塞米分散片，其特征在于每片中含托拉塞米5～20mg，微晶纤维素50～65mg，羧甲基淀粉钠6mg，羟丙纤维素15mg，甜菊素6mg，滑石粉3mg。
7.一种制备根据权利要求1-6任一项所述的托拉塞米分散片的方法，其包括如下步骤(1)将托拉塞米及辅料分别粉碎过100目筛；(2)按处方量准确称取原辅料，先将微晶纤维素、羟丙纤维素、甜菊素混合均匀，再与托拉塞米混合均匀，加70％乙醇适量制软材，20目筛制粒，55℃干燥，60目筛整粒，再加羧甲淀粉钠、滑石粉混匀；(3)测颗粒含量，计算片重，压片。
8.根据权利要求1-6任一项所述的托拉塞米分散片的用途，其特征在于用于制备利尿药物。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于所述的药物用于治疗因充血性心力衰竭、肾病或者肝病引起的水肿、脑水肿或者高血压等疾病。
全文摘要
本发明涉及一种托拉塞米分散片，其包含托拉塞米、崩解剂和稀释剂，其特征在于所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠和羟丙纤维素，所述的稀释剂为微晶纤维素。所述的分散片崩解快，分散均匀性好，溶出度高，产品稳定。可用于治疗因充血性心力衰竭、肾病或者肝病引起的水肿、脑水肿或者高血压等疾病。
文档编号A61K9/20GK1771945SQ200510117649
公开日2006年5月17日 申请日期2005年11月8日 优先权日2005年11月8日
发明者周卓和 申请人:周卓和