专利名称：左旋加替沙星的静脉给药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及左旋加替沙星的静脉给药制剂及其制备方法，特别涉及左旋加替沙星的输液制剂、针剂及冻干制剂。
背景技术：
左旋加替沙星，即S-(-)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪)-4-氧代-3-喹啉羧酸，是加替沙星抗菌剂的一种左旋体，具有光谱高效、光毒性低的特点。加替沙星旋光对映体在抗菌活性以及临床用药疗效方面并无太大区别(见Japanese Journal of Chemotherapy；27-30，Volume47，1999；112-123，Volume 47，1999；and 124-130，Volume 47，1999)。但左旋加替沙星在延长APD效应方面明显低于右旋加替沙星，即降低心脏毒性，更适用于用作药物。中国有左旋加替沙星的制备(见CN 1660838A)的报道，但未公开将其制成可供临床使用的制剂。国内尚无左旋加替沙星制剂的相关报道。
发明内容
加替沙星为新一代氟喹诺酮类抗菌素，临床使用表明加替沙星对多种常见致病菌有抗菌作用，如对厌氧菌、肺炎支原体及衣原体有很好的抗菌活性，但他们的左旋体能明显的降低心脏毒性，故将他们的左旋体用于制备抗感染的药物更具实用性。因此，单独含有左旋加替沙星制剂及其制备方法在临床实践中具有重要的意义。
急性毒理研究显示左旋加替沙星小鼠口服的小鼠口服LD50为1527±93mg/kg腹腔注射LD50为1260±87mg/kg静脉注射LD50为395±12mg/kg；消旋加替沙星小鼠口服LD50为1429±91mg/kg腹腔注射LD50为1100±86mg/kg静脉注射LD50为365±18mg/kg，可见左旋加替沙星毒性作用比消旋加替沙星更低，安全性相对要高。
将左旋加替沙星组、右旋加替沙星组和消旋加替沙星组分别静脉给药2周对非啮齿类动物Beagle犬的毒性试验表明左旋加替沙星较右旋及消旋加替沙星心脏毒性更低，用药更加安全。
体外药效研究表明左旋加替沙星对厌氧菌、肺炎支原体及衣原体的抗菌活性与消旋加替沙星基本相似。体内药效学研究表明左旋加替沙星对厌氧菌、肺炎支原体及衣原体的抗菌活性与消旋体相比，稍好或基本一致。
本发明的发明人通过试验证明左旋加替沙星在急毒、心脏毒性方面比右旋加替沙星、消旋加替沙星均低，左旋加替沙星在药代动力学特性方面优于消旋加替沙星，而左旋加替沙星药效与消旋加替沙星相比稍好或基本一致，故单独含有左旋加替沙星制剂及其制备方法在临床实践中具有重要的意义本发明将提供左旋加替沙星的静脉给药制剂及其制备方法。
为解决这一问题，故对左旋加替沙星制剂工艺及制剂稳定性进行了研究。
实验发现随pH值的降低，对左旋加替沙星的破坏也越大，经实验验证溶液的pH值在3.5-5.5(优选4.0)时溶液中的有关物质在可接受的范围内。
在制备不同剂型的静脉给药制剂过程中可加入不同的辅料。制备输液制剂时加入的辅料可以是渗透压调节剂，优选渗透压调节为下列中的一种或几种的任意配比组合氯化钠、葡萄糖、葡萄糖酸钠、葡萄糖酸钙、葡萄糖酸亚铁、葡萄糖酸镁、羧乙基淀粉、低分子右旋糖酐、甘油、碳酸氢钠、磷酸氢钠、硫酸镁、氯化钙、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、山梨酸、麦芽糖和果糖，更优选为氯化钠、葡萄糖或二者的任意配比组合，所述渗透压调节剂用量可由溶液的渗透压计算得到，溶液的渗透压范围为人体可耐受的0.5～3个等渗度。制备针剂时加入的辅料可以是有机溶媒，优选有机溶媒为丙二醇、乙醇或聚乙二醇，更优选为丙二醇，制备冻干粉针制剂时加入的辅料为乳糖、甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、水解明胶、山梨醇、氨基酸、氯化钠、氯化钙、蔗糖、聚维酮、枸橼酸钠盐、磷酸钠盐等中的一种或两种以上的混合物，优选乳糖、甘露醇、右旋糖酐、水解明胶。
制备工艺中活性炭用于吸附杂质与热原，但对主药也有吸附；且随着活性炭浓度的增加，对主药的吸附量也加大，故对活性炭浓度进行筛选是十分必要的。实验得知活性炭浓度在0.05％-0.2％(优选为0.1％)时既能有效吸附杂质和热原也保证了制剂的主药量。
本发明的目的之一是提供便于临床使用的安全可靠的左旋加替沙星的静脉给药制剂，包括输液制剂、针剂及冻干粉针；目的之二是提供左旋加替沙星的静脉给药制剂的制备方法。
根据本发明的静脉给药制剂的给药剂量优选为50～600mg/天，更优选为200～400mg/天。
本发明还涉及左旋加替沙星的制备方法，其包括以下步骤
a)称取左旋加替沙星和辅料，加入部分注射用水，搅拌，溶解；b)用可供静脉输注的酸调pH至3.5～5.5，优选为4.0，加注射用水至所需量，加入针用活性碳搅匀，钛棒脱碳，再经微孔滤膜(优选筒式滤器)精滤；c)罐封；d)冷冻干燥制成冻干制剂；流动蒸汽灭菌或热压灭菌制成注射液。
在本发明优选的实施方式中优选所加入的注射用水的温度为30～60℃，更优选为40℃。所述可供静脉输注的酸可以为无机酸或有机酸，优选为盐酸、甲磺酸、酒石酸、枸橼酸、乳酸，更优选为盐酸。其中所述的针用活性炭浓度为0.05％～0.2％，优选为0.1％。优选约100℃流动蒸汽灭菌或100℃以上热压灭菌。
本发明的制备工艺可行，产品经室温长期稳定性考察稳定性良好。
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围具体实施方式
。
实施例1处方组成为左旋加替沙星游离碱100mg氯化钠830mg注射用水加至 100ml以制成100瓶左旋加替沙星氯化钠注射液制剂为例，具体制备方法是先称取处方量的左旋加替沙星游离碱和氯化钠，加40℃注射用水8L，搅拌，溶解；用0.1mol/L盐酸调pH为4.0；加注射用水至全量；向上述溶液中加入0.1％活性炭，搅拌，放置15分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤；灌封于100ml玻璃输液瓶中，于100℃流动蒸汽灭菌45分钟，即得左旋加替沙星氯化钠注射液。
实施例2处方组成为左旋盐酸加替沙星100mg(以左旋加替沙星游离碱计)氯化钠 830mg注射用水加至100ml以制成100瓶左旋盐酸加替沙星氯化钠注射液制剂为例，具体制备方法是先称取处方量的左旋盐酸加替沙星和氯化钠，加40℃注射用水8L，搅拌，溶解；用0.1mol/L盐酸调pH为4.0；加注射用水至全量；向上述溶液中加入0.1％活性炭，搅拌，放置15分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤；灌封于100ml玻璃输液瓶中，于100℃流动蒸汽灭菌45分钟，即得左旋盐酸加替沙星氯化钠注射液。
实施例3处方组成为左旋甲磺加替沙星100mg(相当于左旋加替沙星游离碱)氯化钠 830mg注射用水加至100ml以制成100瓶左旋甲磺加替沙星氯化钠注射液制剂为例，具体制备方法是先称取处方量的左旋甲磺酸加替沙星和氯化钠，加40℃注射用水8L，搅拌，溶解；用0.1mol/L甲磺酸调pH为4.0；加注射用水至全量；向上述溶液中加入0.1％活性炭，搅拌，放置15分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤；灌封于100ml玻璃输液瓶中，于100℃流动蒸汽灭菌45分钟，即得左旋甲磺酸加替沙星氯化钠注射液。
实施例4处方组成为左旋加替沙星游离碱100mg葡萄糖5000mg注射用水加至 100ml以制成100瓶左旋加替沙星葡萄糖注射液制剂为例，具体制备方法是先称取处方量的左旋加替沙星游离碱和葡萄糖，加40℃注射用水8L，搅拌；用0.1mol/L甲磺酸调pH为4.0；加注射用水至全量；向上述溶液中加入0.12％活性炭，搅拌，放置15分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤；灌封于100ml玻璃输液瓶中，于100℃流动蒸汽灭菌45分钟，即得左旋加替沙星葡萄糖注射液。
实施例5处方组成为左旋盐酸加替沙星100mg(以左旋加替沙星游离碱计)
葡萄糖500mg注射用水加至 100ml以制成100瓶左旋盐酸加替沙星葡萄糖注射液制剂为例，具体制备方法是先称取处方量的左旋盐酸加替沙星和葡萄糖，加40℃注射用水8L，搅拌；用0.1mol/L盐酸调pH为4.0；加注射用水至全量；向上述溶液中加入0.10％活性炭，搅拌，放置15分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤；灌封于100ml玻璃输液瓶中，于100℃流动蒸汽灭菌45分钟，即得左旋盐酸加替沙星葡萄糖注射液。
实施例6处方组成为左旋盐酸加替沙星100mg(以左旋加替沙星游离碱计)甘油2600mg注射用水加至100ml以制成100瓶左旋盐酸加替沙星甘油注射液制剂为例，具体制备方法是先称取处方量的左旋盐酸加替沙星和甘油，加40℃注射用水8L，搅拌；用0.1mol/L酒石酸调pH为4.5；加注射用水至全量；向上述溶液中加入0.10％活性炭，搅拌，放置15分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤；灌封于100ml玻璃输液瓶中，于100℃流动蒸汽灭菌45分钟，即得左旋盐酸加替沙星甘油注射液。
实施例7处方组成为左旋加替沙星游离碱100mg丙二醇50mg注射用水加至 10ml以制成100瓶左旋盐酸加替沙星注射液制剂为例，具体制备方法是先称取处方量的左旋加替沙星游离碱和丙二醇，加40℃注射用水800ml，搅拌；用0.1mol/L盐酸调pH为4.5；加注射用水至全量；向上述溶液中加入0.10％活性炭，搅拌，放置15分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤；灌封于安瓿瓶中，于100℃流动蒸汽灭菌45分钟，即得左旋加替沙星注射液。
实施例8处方组成为左旋甲磺酸加替沙星100mg(以左旋加替沙星游离碱计)丙二醇50mg注射用水加至 10ml以制成100瓶左旋左旋甲磺酸加替沙星注射液制剂为例，具体制备方法是先称取处方量的左旋甲磺酸加替沙星和丙二醇，加40℃注射用水800ml，搅拌；用0.1mol/L甲磺酸调pH为4.0；加注射用水至全量；向上述溶液中加入0.10％活性炭，搅拌，放置15分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤；灌封于安瓿瓶中，于100℃流动蒸汽灭菌45分钟，即得左旋甲磺酸加替沙星注射液。
实施例9处方组成为左旋甲磺酸加替沙星100mg(以左旋加替沙星游离碱计)右旋糖酐4080mg注射用水加至 6ml以制成100瓶注射用左旋甲磺酸加替沙星取处方量的左旋甲磺酸加替沙星、右旋糖酐40，加入500ml的注射用水，搅拌使全部溶解，用0.1％甲磺酸调pH为4.0，补充注射用水至全量；加入0.1％活性炭，搅拌15分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤。经检测，滤液符合规定后分装于管制抗生素西林瓶内，放置真空冷冻干燥箱内进行冷冻干燥48小时，加盖丁基胶塞，并扎封铝盖即得注射用左旋甲磺酸加替沙星。
实施例9处方组成为左旋加替沙星游离碱200mg甘露醇200mg右旋糖酐40200mg注射用水 加至9ml
以制成100瓶注射用左旋加替沙星，取处方量的左旋加替沙星游离碱、甘露醇、右旋糖酐40及加注射用水，搅拌使全部溶解，用0.1mol/L盐酸调pH为4.0；加入0.1％活性炭，搅拌15分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤。经检测，滤液符合规定后分装于管制抗生素西林瓶内，放置真空冷冻干燥箱内进行冷冻干燥48小时，加盖丁基胶塞，并扎封铝盖即得注射用左旋加替沙星。
权利要求
1.左旋加替沙星的静脉给药制剂，其中含有左旋加替沙星及静脉给药制剂可接受的辅料。
2.根据权利要求1的左旋加替沙星的静脉给药制剂，其中左旋加替沙星为左旋加替沙星游离碱、左旋加替沙星的酸加成盐、左旋加替沙星碱金属盐、左旋加替沙星游离碱水合物、左旋加替沙星的酸加成盐的水合物、左旋加替沙星碱金属盐的水合物。
3.根据权利要求1的左旋加替沙星的静脉给药制剂，其中所述制剂为输液制剂，其中所用辅料含有渗透压调节剂，优选为下列中的一种或几种的任意配比组合氯化钠、葡萄糖、葡萄糖酸钠、葡萄糖酸钙、葡萄糖酸亚铁、葡萄糖酸镁、羧乙基淀粉、低分子右旋糖酐、甘油、碳酸氢钠、磷酸氢钠、硫酸镁、氯化钙、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、山梨酸、麦芽糖和果糖，更优选为氯化钠、葡萄糖或二者的任意配比组合。
4.根据权利要求2的左旋加替沙星的静脉给药制剂，其中所述左旋加替沙星的酸加成盐的酸选自有机酸或无机酸，优选为盐酸、甲磺酸、乳酸，更优选为盐酸。
5.根据权利要求2的左旋加替沙星的静脉给药制剂，其中所述左旋加替沙星碱金属盐的碱金属选自钠、钾、钙、镁或铝。
6.根据权利要求3的左旋加替沙星的静脉给药制剂，其中所述渗透压调节剂用量可由溶液的渗透压计算得到，溶液的渗透压范围为人体可耐受的0.5～3个等渗度。
7.根据权利要求1的左旋加替沙星的静脉给药制剂，其中所述制剂为针剂，其中所用的辅料含有有机溶媒，优选为下列中的一种或几种的任意配比组合丙二醇、乙醇和聚乙二醇，更优选为丙二醇。
8.根据权利要求1的左旋加替沙星的静脉给药制剂，其中所述制剂为冻干剂，其中所用辅料为乳糖、甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、水解明胶、山梨醇、氨基酸、氯化钠、氯化钙、蔗糖、聚维酮、枸橼酸钠盐、磷酸钠盐等中的一种或两种以上的混合物，优选乳糖、甘露醇、右旋糖酐、水解明胶。
9.根据权利要求1-8任一项的左旋加替沙星的静脉给药制剂的制备方法，其包括以下步骤a)称取左旋加替沙星和辅料，加入部分注射用水，搅拌，溶解；b)用可供静脉输注的酸调pH至3.5～5.5，优选为4.0，加注射用水至所需量，加入针用活性碳搅匀，钛棒脱碳，再经微孔滤膜(优选筒式滤器)精滤；c)罐封；d)冷冻干燥制成冻干制剂；流动蒸汽灭菌或热压灭菌制成注射液。
10.根据权利要求9所述的左旋加替沙星的静脉给药制剂的制备方法，其中所述可供静脉输注的酸为无机酸或有机酸，优选为盐酸、甲磺酸、酒石酸、枸橼酸、乳酸，更优选为盐酸。
全文摘要
本发明提供了左旋加替沙星的静脉给药制剂，包括输液制剂、针剂及冻干粉针剂。本发明还特别涉及其制备方法，其包括以下步骤a.称取左旋加替沙星和辅料，加入部分注射用水，搅拌，溶解；b.用可供静脉输注的酸调pH3.5～5.5，加注射用水至所需量，加入针用活性炭搅匀，放置15分钟(范围)，钛棒脱炭，再经微孔滤膜精滤；c.灌封；d.冷冻干燥制成冻干制剂；流动蒸汽灭菌或热压灭菌制成注射液。
文档编号A61K9/08GK1813746SQ20051011967
公开日2006年8月9日 申请日期2005年11月26日 优先权日2005年11月26日
发明者苏红军 申请人:西安新安医药科技有限公司